Bloedstollend
Bloedstollend Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Experimentele Vasculaire Geneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam op vrijdag december door
Joost Meijers
Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press. Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam. Dit is oratie , verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam.
Omslag: Crasborn BNO, Valkenburg a/d Geul Opmaak: JAPES, Amsterdam Foto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam ISBN e-ISBN © Vossiuspers UvA, Amsterdam, Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel B Auteurswet j° het Besluit van juni , St.b. , zoals gewijzigd bij het Besluit van augustus , St.b. en artikel Auteurswet , dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus , AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel Auteurswet ) dient men zich tot de uitgever te wenden.
Mevrouw de Rector Magnificus, Mevrouw de Decaan, Leden van de Raad van Bestuur van het AMC, Hoogleraren van de Universiteit van Amsterdam en van de zusterfaculteiten, Zeer geachte collega’s, vrienden en familie, Toen ik zo’n jaar of acht was, wist ik precies wat ik later als ik groot was wilde worden. Ik wilde bij de politie! Niet om boeven te vangen of bonnen uit te delen, maar dan kon ik de hele dag met bloedstollende snelheid in een Porsche rondrijden op de autosnelweg. Dat leek me wel een nuttige besteding van mijn tijd! Zoals u nu aan mij kunt zien, is mijn droom niet uitgekomen. Ik ben geen verkeersagent geworden, en dat is maar goed ook. De politie heeft al heel lang geleden de Porsches de deur uitgedaan en bovendien is het met de huidige verkeersdrukte zelfs de politie met zwaailicht niet gegund om hard over de snelweg te racen. Toch is er iets van mijn verwachtingen overgebleven, namelijk dat mijn huidige werkzaamheden naar mijn idee net zo adrenaline opwekkend zijn als het racen in een Porsche, en dat ga ik u proberen duidelijk te maken in mijn lezing. Wat doet een hoogleraar Experimentele Vasculaire Geneeskunde? Of misschien wel beter gezegd, wat zal mijn invulling hier van zijn? Net zoals de meeste hoogleraren in een academisch ziekenhuis betekent dat het uitvoeren van onderzoek, geven van onderwijs en betrokken zijn bij de patiëntenzorg. Laat ik beginnen met uit te leggen waar Experimentele Vasculaire Geneeskunde voor staat. De Vasculaire Geneeskunde is het vakgebied dat zich bezighoudt met alles wat in de bloedvaten gebeurt. Of om de vrije definitie van mijn collega, de klinische hoogleraar Vasculaire Geneeskunde prof. Büller aan te houden: ‘Vasculaire Geneeskunde is alles behalve kanker…, maar dat doen we ook!’ Belangrijke ziekten die bij het vakgebied van de Vasculaire Geneeskunde horen zijn bloedingen en veneuze- en arteriële trombose. Trombose betekent afsluiting van de vaten, en dat kan gebeuren in de aderen (veneus) of slagaderen (arterieel). Bij een afsluiting in een slagader wordt het achterliggende weefsel niet meer voorzien van zuurstof en voedingsstoffen, waardoor het afsterft. Dit kan ernstige gevolgen hebben als dit in het hart of brein plaatsvindt, en we spreken dan van een hartinfarct of herseninfarct. Een afsluiting van een ader zorgt ervoor dat afvalstoffen niet kunnen worden afgevoerd, en als dat in een
been gebeurt, ontstaat een dik en gezwollen been, ook wel een ‘trombosebeen’ genoemd. Dit is vervelend, maar op zich nog niet heel ernstig. Echter, in sommige gevallen kan een stuk van het stolsel afbreken, en dat wordt dan via het hart naar de longen gebracht waar het vastloopt in de microcirculatie. Dit wordt een ‘longembolie’ genoemd; door een longembolie kan er minder zuurstofopname in de long plaatsvinden. Afhankelijk van de locatie en de grootte van het aangedane gebied in de long kan de patiënt hieraan overlijden. Hoewel bij zowel veneuze als arteriële trombose een stolsel gevormd wordt dat het vat afsluit, gaat het eigenlijk om twee compleet verschillende ziekten. Dit wordt vooral duidelijk als we naar de risicofactoren kijken die tot trombose kunnen leiden. Bij arteriële trombose zijn dat onder andere roken, overgewicht, diabetes, hoge bloeddruk en een verstoring van het lipidenmetabolisme. Bij veneuze trombose zijn het vooral operaties, trauma, kanker, gebruik van de orale anticonceptiepil en verstoring van het bloedstollingssysteem. Mijn klinische collega’s houden zich vooral bezig met het begrijpen van de oorzaken van de ziekten en de optimale behandeling ervan. Een experimentele onderzoeker verdiept zich in de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van de ziekten. In mijn geval betekent dat het begrip van het ontstaan van een stolsel. Ik ben blij dat ik sta, want zoals u hier in de Lutherse kerk bij elkaar zit, heeft u al een verhoogd risico op het krijgen van een veneuze afsluiting. Stilzitten, oftewel immobilisatie, is namelijk een risico op het ontstaan van veneuze trombose. Het is niet voor niets dat de luchtvaartmaatschappijen proberen u met voorlichtingsmateriaal aan te sporen om tijdens lange vluchten te blijven bewegen. Misschien is het dan ook goed als u nu even uw hielen oplicht en druk op uw tenen zet, om de bloeddoorstroming in uw kuiten te stimuleren.
Wat is bloedstolling? Zoals u kunt begrijpen, moet bloed blijven stromen in het vaatstelsel om alle organen te voorzien van zuurstof en voedsel. Echter, bij beschadiging van een bloedvat dient te worden voorkomen dat een organisme doodbloedt. Hier komt het proces van bloedstolling in beeld. Bloed stolt op het moment dat er een beschadiging is opgetreden en voorkomt onnodig bloedverlies. Het bloedstollingssysteem is een prachtig systeem, aangezien het volledig stand-by aanwezig is in het stromende bloed, maar pas in werking wordt gesteld op het moment dat er een signaal van beschadiging is. Terugkijkend in de evolutie zien we dat het stollingssysteem nauw verweven is met het systeem dat infecties moet afweren. Inkapseling van bacteriën door een stolsel beschermt het
individu tegen de gevolgen van een infectie. Ook nu nog zijn er vele wisselwerkingen tussen stolling en ontsteking. Wat gebeurt er nu bij de beschadiging van een bloedvat? Allereerst knijpt het bloedvat in een reflex samen, de zogenaamde ‘vasoconstrictie’. Op deze manier probeert het lichaam bloedverlies te voorkomen. Dit werkt natuurlijk het best in de wat kleinere vaten. Tegelijkertijd komen er, door de beschadiging van de vaatwand, componenten van de vaatwand in aanraking met het stromende bloed. Dat is het signaal voor de bloedstolling om aan het werk te gaan! In het bloed bevinden zich een aantal soorten cellen. De rode bloedlichaampjes zijn van belang voor transport van zuurstof, de witte bloedlichaampjes voor de afweer en de bloedplaatjes voor de stolling. Die bloedplaatjes worden in het stromende bloed door de rode bloedlichaampjes, die qua vorm groter zijn dan bloedplaatjes en ook nog eens veel talrijker, naar de vaatwand gedirigeerd waar ze over het oppervlak van de vaatwand scheren. Prachtig toch, want als er een beschadiging is dan zijn de bloedplaatjes al ter plaatse om een afdichting te kunnen vormen. Dat is dan ook precies wat er gebeurt: door een ingenieus mechanisme worden de bloedplaatjes afgeremd bij de plaats van beschadiging en binden ze aan de kapotte vaatwand. De bloedplaatjes veranderen van vorm, stoten allerlei stoffen uit waardoor andere bloedplaatjes worden aangetrokken en ze aan elkaar binden. Daar vormen zij een slappe afsluiting. De bloedplaatjesprop moet namelijk verstevigd worden door de vorming van een eiwitnetwerk, het zogenaamde ‘fibrine’, zodat het stolsel de stroming van het bloed kan weerstaan. In het bloed circuleren alle componenten voor de aanmaak van een fibrinenetwerk. Alleen het beginsignaal is nog nodig om het systeem in werking te zetten. Dit signaal is een stof die vrijkomt bij de beschadiging van de vaatwand en wordt ‘weefselfactor’ of ‘tissue factor’ genoemd. Het contact van deze tissue factor met het stromende bloed zet de bloedstolling in werking. Dit is een krachtig biochemisch systeem dat bestaat uit meerdere stappen. Het wordt daarom ook wel een ‘cascade-’ of ‘watervalsysteem’ genoemd en werd in gepostuleerd door Davie, Ratnoff en MacFarlane., Het is bij dezelfde prof. Davie bij wie ik een aantal jaren als postdoc heb mogen werken. Het mooie van een cascadesysteem is dat er een enorme amplificatie optreedt op een relatief klein signaal. U kunt het vergelijken met een sneeuwvlokje dat onder de juiste omstandigheden, of zoals u wilt de verkeerde omstandigheden, kan leiden tot een lawine. Een tweede voordeel van een cascadesysteem is dat er op verschillende punten in het systeem kan worden ingegrepen om te voorkomen dat onnodige stolselvorming optreedt. Als er iets mis is met deze regulatie van stolling, dan geeft dit aanleiding tot veneuze trombose. Het stollingssysteem wordt als zeer ingewikkeld ervaren omdat er vele componenten bij betrokken zijn: stollingseiwitten, fosfolipiden als oppervlak waar
op de stollingsreacties plaatsvinden, en calciumionen. En dan zijn er nog activatoren, cofactoren en remmers, vaak weergegeven met een Romeins cijfer, wat ook nog voor verwarring zorgt. Ik zal u geen uitputtende beschrijving geven van het stollingssysteem, maar wil graag aangeven dat het een prachtig en uitermate elegant systeem is. Het is eigenlijk onvoorstelbaar dat dit complexe systeem zo geëvolueerd is en haar rol speelt in de fysiologie en biologie. U kunt zich ook voorstellen dat het soms misgaat en er een defect in dit systeem optreedt. Zo leidt een tekort van een van de stollingsfactoren in de meeste gevallen tot een bloedingsneiging. Het bekendste voorbeeld is een tekort aan stollingsfactor VIII of IX, wat tot hemofilie leidt. Een teveel aan stollingsfactoren of, zoals al eerder aangegeven, een verminderde regulering van het systeem leidt tot een tromboseneiging.
Trombose en de behandeling ervan Op dit moment bestaan er een aantal geneesmiddelen voor de behandeling van trombose. Allereerst zijn daar de geneesmiddelen die aangrijpen op de bloedplaatjes. Aspirine is hier het belangrijkste voorbeeld van. Verder zijn er een aantal middelen die aangrijpen op het bloedstollingssysteem, zoals heparine en vitamine K-antagonisten. Heparine is een stof die onmiddellijk leidt tot een verminderde werking van het stollingssysteem. Vitamine K-antagonisten doen dat wat langzamer, omdat deze middelen ervoor zorgen dat een aantal stollingsfactoren verminderd actief wordt gesynthetiseerd in de lever. De werking van deze vitamine K-antagonisten moet regelmatig gecontroleerd worden, en hiervoor moeten de patiënten naar de Trombosediensten, waar gecontroleerd wordt of het nodig is de medicatiedosering aan te passen. Met nieuwe kennis van het functioneren van het bloedstollingssysteem zijn er nu allerlei nieuwe middelen in ontwikkeling, in testfase, en een aantal al geregistreerd, die niet meer gecontroleerd hoeven te worden en dus aanzienlijk vriendelijker zijn in het gebruik. Het nadeel van alle medicijnen die nu gebruikt worden, is dat ze relatief laat ingrijpen in het stollingssysteem. Eén nuancering moet ik nog maken. De bloedplaatjes spelen voornamelijk een rol in het proces van bloedstolling bij stroming van het bloed. Dit komt omdat bloedplaatjes de stroming nodig hebben om goed georiënteerd te worden boven het oppervlak van de vaatwand, en omdat het stollingssysteem al krachtig genoeg kan reageren bij lage stroomsnelheden van het bloed. Hoge stroomsnelheden van het bloed komen voor in de slagaderen, terwijl de stroomsnelheid in de aderen vrij laag is. Hierdoor valt ook te begrijpen dat de behandeling van arteriële trombose kan plaatsvinden door de bloedplaatjes te remmen, bijvoorbeeld met aspirine, én antistollingsbehandeling, terwijl de ve
neuze trombose uitsluitend kan worden voorkomen en behandeld via antistollingsbehandeling. In de rest van mijn voordracht zal ik mij vooral concentreren op trombose in de aderen. Is die veneuze trombose dan zo’n groot probleem? Dat kan ik met een volmondig ja beantwoorden. Vorig jaar heeft de Surgeon General, de belangrijkste adviseur van de president van de Verenigde Staten op het gebied van de gezondheidszorg, een oproep gedaan om in actie te komen om veneuze trombose in benen en longen te voorkomen. Oproepen van de Surgeon General zijn zeldzaam en betreffen voornamelijk veelvoorkomende en relatief eenvoudig te beperken risicofactoren, zoals roken en overgewicht. Waarom dan toch deze oproep? Het antwoord zit hem in het feit dat trombose in de longen, ook wel ‘longembolie’ genoemd, de belangrijkste te voorkomen doodsoorzaak is van sterfte in het ziekenhuis. Bovendien is het de belangrijkste oorzaak van sterfte bij vrouwen tijdens de geboorte van een kind. Om even een rekensom te maken: longembolie is in de Verenigde Staten verantwoordelijk voor . tot . doden per jaar. Dat is meer dan het aantal sterfgevallen als gevolg van AIDS, borstkanker en verkeersongelukken bij elkaar. Ik ga ervan uit dat dit beeld in Europa of Nederland niet anders is. Hoe kunnen deze sterftes dan voorkomen worden? Dat zit hem voornamelijk in het geven van een goede trombosebehandeling aan patiënten in het ziekenhuis. Echter, zo’n behandeling heeft ook nadelen, en dat heeft te maken met het feit dat de gebruikte behandeling, het voorkomen van een stolsel dan wel het voorkomen van de aangroei van een stolsel, in de meeste gevallen geen onderscheid maakt tussen een trombotisch of slecht stolsel, en een hemostatisch of goed stolsel. Het risico van behandeling is dan ook dat er door het bloedstollingssysteem niet goed wordt gereageerd op een beschadiging van een bloedvat en de patiënt bloedingen krijgt. Daar komt nog bij dat de meeste patiënten die antistollingsmiddelen nodig hebben ook nog eens tot de ouderen behoren en niet meer van die fitte vaten hebben, waardoor het risico op bloedingen alleen nog maar groter wordt. Uit het voorgaande blijkt dat het dus van groot belang is om middelen te vinden die het slechte stolsel effectief laten verdwijnen zonder dat de vorming van het goede stolsel wordt gehinderd. Is dit een utopie? Nee, ik denk dat dit in de komende jaren zeer goed mogelijk zal zijn. Voor de arts is het moeilijk om een evenwicht te vinden tussen het voorkomen van bloedingen en dat van trombose. De laboratoriumwetenschapper probeert uit te vinden of de balans kan worden doorbroken – iets wat misschien wel mogelijk is. Zo is onlangs ontdekt dat een van de stollingsfactoren, ‘factor XI’ genaamd, belangrijker is bij trombosevorming dan voor de stolselvorming om bloedingen te stelpen. Factor XI is een stollingsfactor die hoog in het systeem zit en vergelijkbaar is met het sneeuwvlokje dat ik eerder genoemd
heb: voor een boom is het makkelijker om een lawine te voorkomen, en hij zal dit beter kunnen doen naarmate hij dichter bij het punt staat waar de lawine ontstaat; een boom onder in het dal zal weggevaagd worden door diezelfde lawine. Dezelfde gedachte gebruiken we ook bij het remmen van het stollingssysteem. Dit is redelijk vernieuwend, want ik had net al verteld dat alle op dit moment gebruikte middelen relatief laat aangrijpen in het stollingssysteem. Als gevolg hiervan moet er agressiever worden ingegrepen – waarbij een groter risico op bloedingen aanwezig is – om te voorkomen dat het eindpunt van de stolling, de vorming van het fibrinenetwerk wordt bereikt. De gedachte om factor XI te remmen is zo gek nog niet, aangezien patiënten die een tekort hebben aan deze stollingsfactor geen of slechts een milde neiging tot bloedingen hebben. Ook is door onderzoek aan zogenaamde ‘knockoutmuizen’ – muizen waarbij een specifiek gen is uitgeschakeld, in dit geval factor XI – duidelijk geworden dat een tekort aan factor XI beschermt tegen het krijgen van trombose. Ook mensen met lage factor XI-concentraties in hun bloed hebben een verlaagd risico op het krijgen van trombose. Het lijkt dus voor de hand te liggen om dit uit te proberen in een menselijke setting. Remming van factor XI zou dan ook een efficiënte methode kunnen zijn om trombose te voorkomen en zou tot minder bijwerkingen (bloedingen) leiden. Met een recent verworven subsidie van de Trombosestichting zullen we proberen hier in de komende jaren meer over te weten te komen, om te beginnen met laboratoriumexperimenten om verdere onderbouwing te genereren dat onze hypothese klopt. In de tussentijd heeft Ester Löwenberg dat in ons laboratorium al op een hele andere wijze proberen aan te tonen, in samenwerking met een Amerikaans biotechnologisch bedrijf. Ze deed dat niet door de factoren in het bloed te remmen, maar door met behulp van zogenaamde ‘antisense technologie’ te voorkomen dat factor XI wordt gesynthetiseerd in de lever. Op deze manier induceren we in een proefpersoon, of in ons geval tot nu toe in proefdieren, een tekort aan factor XI. Hiervoor wordt een klein stukje complementair DNA geïnjecteerd. De samenstelling van dit stuk DNA zorgt ervoor dat het naar de lever gaat en daar de vorming van factor XI eiwitmoleculen verhindert. Op deze manier wordt dan ook geen remming in het bloed gegeven, maar wel voorkomen dat in dit geval factor XI wordt gemaakt. Uit het onderzoek van Ester Lowenberg is in trombosemodellen inderdaad gebleken dat verlaging van factor XI in muizen zeer efficiënt is om trombose te voorkomen en dat dit niet gepaard gaat met de gebruikelijke bloedingsneiging. Er zijn dus al zeer bemoedigende aanwijzingen dat deze aanpak werkt. Het is een enorme uitdaging om in de toekomst de juiste middelen te identificeren, te karakteriseren en hopelijk ook te implementeren.
Fibrinolyse Een eenmaal gevormd stolsel moet uiteindelijk ook weer worden afgebroken. Het fibrinenetwerk wordt dan opgelost door een proces dat ‘fibrinolyse’ heet. Dit afbraakmechanisme is ook een enzymatisch systeem, waarbij de fibrinedraden in kleinere stukken worden geknipt, zodat ze weer kunnen worden afgevoerd met de bloedstroom. Alle componenten van het fibrinolytische systeem circuleren in bloed, en de start van het systeem gebeurt dan ook door het beschikbaar komen van het substraat, het fibrine. Pas dan kan het afbrekende systeem zijn werk doen. In de afgelopen jaren hebben wij veel onderzoek verricht naar een eiwit dat een sleutelrol speelt tussen de vorming van het fibrine netwerk en de afbraak daarvan, de ‘trombine-activeerbare fibrinolyse inhibitor’, in het kort ook wel TAFI genoemd. Dit TAFI is een heel interessant eiwit omdat het wordt geactiveerd door trombine, de laatste component van het stollingssysteem, en dan zijn werking uitvoert op het fibrinenetwerk. Het fibrinenetwerk wordt namelijk minder geschikt gemaakt voor afbraak door het fibrinolytische systeem. Deze mooie vorm van regulatie leidt er dus toe dat het stollingssysteem niet alleen het fibrinestolsel maakt, maar dat ook beschermt tegen afbraak. TAFI behoort tot de familie van carboxypeptidasen, wat betekent dat het eindstandige aminozuren kan afknippen van eiwitketens. De geactiveerde vorm van TAFI knipt specifiek basische aminozuren, lysine en arginine, af van fibrine. Het zijn vooral de eindstandige lysineresiduen die van belang zijn voor de activering van het fibrinolytische systeem. Dat betekent dat het stollingssysteem door TAFI te activeren de afbraak van het fibrinenetwerk door het fibrinolytisch systeem vertraagt. Een andere interessante eigenschap van het geactiveerde TAFI is dat het een korte levensduur heeft. Het geactiveerde TAFI is instabiel in een temperatuur-afhankelijk proces. Bij lichaamstemperatuur is de halfwaardetijd van het enzym ongeveer minuten, en deze halfwaardetijd neemt toe naarmate de temperatuur lager wordt. Hoewel er meer enzymen spontaan inactiveren, is dit in het bloedstollingssysteem een uniek mechanisme. Het is overigens ook een heel elegante manier om een signaal aan het lichaam te geven dat het tijd is om het fibrine op te ruimen. Na vorming van het fibrine wordt tegelijkertijd ook het fibrinenetwerk beschermd door het stollingssysteem. Als het signaal om te stollen ophoudt, wordt er ook geen actief TAFI meer gevormd, dat dan spontaan zal inactiveren. Hiermee kan het fibrinolytische proces beginnen. Vooral door het onderzoek van dr. Pauline Marx op onze afdeling is het duidelijk geworden wat er gebeurt bij het inactivateringsproces van het actieve TAFI. In tegenstelling tot de meeste eiwitten van de bloedstolling circuleert er in bloed geen specifieke regulator van TAFI. Er moet dus iets in het eiwit zijn wat ervoor zorgt dat het
enzym vanzelf inactiveert. Na het uitsluiten van vele mogelijke oorzaken, heeft uiteindelijk de kristalstructuur van het eiwit opheldering gegeven. Hierbij wordt door het laten uitkristalliseren van gezuiverd eiwit, en het daarna beschieten met röntgenstralen, een indruk verkregen van de manier waarop de verschillende bouwstenen van het eiwit ten opzichte van elkaar zijn gerangschikt. Helaas was het maken van goede kristallen van TAFI een zware opgave, en daarom heeft het bijna tien jaar geduurd voordat wij informatie konden krijgen over wat er gebeurt bij het proces van inactivatering. Om dit te kunnen uitleggen, moet ik u eerst iets vertellen over het functioneren van een enzym. Een enzym is een knipper, wat wil zeggen dat het een breuk maakt in eiwitten. Ik had al gezegd dat TAFI dat doet op eindstandige lysine- of arginineresiduen. Enzymen hebben in hun structuur een actief centrum waar het eigenlijke knipproces gebeurt, en de rest van het molecuul zorgt voor de goede vorm van het eiwit én voor de juiste toenadering van het substraat naar het actieve centrum. Bij actief TAFI was er iets vreemds aan de hand bij een van de wanden van het actieve centrum. Dit was geen starre, stugge muur, maar meer een flexibele wand die kon bewegen. Door die beweging kon het soms gebeuren dat de wand omviel, waardoor het voor substraten onmogelijk werd om naar het actieve centrum te gaan. Deze flexibiliteit verklaarde meteen ook de temperatuurafhankelijke inactivering van het enzym, aangezien er bij hogere temperaturen – zoals lichaamstemperatuur – meer beweging is van de flexibele wand en er daardoor een grotere kans bestaat om om te vallen. Dit lijkt misschien allemaal ver weg van de patiënt, maar dat is het niet. Met het hiervoor beschreven mechanisme van de werking en structuur van het eiwit kunnen geneesmiddelen worden ontwikkeld die de functie van TAFI kunnen remmen. Diverse farmaceutische industrieën zijn bezig met de ontwikkeling daarvan en willen deze toepassen bij de behandeling van patiënten met acute afsluitingen van vaten, als toevoeging aan de huidige therapie waarmee getracht wordt stolsels op te lossen. Is dan alles over TAFI gezegd? Hier kan ik met een heel duidelijk nee op antwoorden. Het blijkt namelijk dat niet alleen fibrine een aangrijpingspunt is voor TAFI, maar dat er nog vele andere aangrijpingspunten zijn. Zo werkt TAFI ook ontstekingen tegen door de inactivering van allerlei mediatoren die de ontsteking verergeren. Ook uit eigen onderzoek weten we dat er andere aangrijpingspunten zijn. Zo hebben wij een aantal jaren geleden, vooral door de inspanningen van dr. Gerry Wagenaar, een knock-outmuis gemaakt die niet in staat was om TAFI tot expressie te brengen. Deze muis was heel belangrijk om de functie van het eiwit te kunnen ontrafelen. Nu was er op het eerst gezicht niet zoveel mis met deze knock-outmuis: hij werd gewoon gebo
ren, wat aangeeft dat er geen grote problemen waren met de ontwikkeling van het embryo en ook niet met een mogelijk effect op bloedingen dat zich kan uiten bij een stressvolle gebeurtenis als een geboorte. Ook gaf de muis gezonde nakomelingen en konden in de eerste modellen die werden toegepast geen afwijkingen worden vastgesteld. Heel teleurstellend zou u denken, maar zoals de vermaarde Belgische onderzoeker prof. Desiré Collen al eens heeft gezegd, zijn muizen zonder makkelijk herkenbare afwijkingen juist het interessantst, want die zorgen ervoor dat wij gaan zoeken naar die momenten in het leven waarbij het eiwit wel van belang is. Het organisme stopt namelijk niet zomaar ergens energie in. Het fibrinolytische systeem is van groot belang bij wondherstel. Een verminderde fibrinolyse leidt tot een vertraagde, en een verhoogde fibrinolyse tot een versnelde wondgenezing. De verwachting was dan ook dat wij in onze TAFI knock-outmuizen met een verhoogde fibrinolyse een versnelde wondgenezing zouden vinden. Niets was minder waar. Het resultaat was precies tegenovergesteld: de knock-outmuizen lieten een vertraagde wondgenezing zien. Heel karakteristiek was dat de huidcellen niet goed naar elkaar groeiden om de wond te sluiten. Omdat dit niet kon komen door de rol van TAFI in de fibrinolyse, moest er een andere rol zijn, en heel recent heeft Chantal Verkleij, in samenwerking met dr. Eric Reits van de afdeling Celbiologie en Histologie, gevonden dat TAFI ook wordt opgenomen en gesynthetiseerd door deze huidcellen. Het belang van dit proces en de wijze waarop het mechanisme vervolgens kan leiden tot een vertraagde wondgenezing wordt nu verder onderzocht.
Afdeling Experimentele Vasculaire Geneeskunde in het AMC Op dit moment wil ik even afstappen van het onderzoek en uitleggen wat de afdeling Experimentele Vasculaire Geneeskunde in het AMC doet en van plan is te doen. Het afgelopen jaar heeft de Raad van Bestuur van het AMC onze afdeling formeel opgericht. Wij bestonden al vele jaren, maar nog niet als aparte entiteit. De officiële oprichting van deze afdeling is belangrijk voor ons, en wij zullen er alles aan doen om deze eer waar te maken. Het gaan spannende jaren worden, in ieder geval voor de patiëntenzorg, want behalve dat wij onderzoek doen wordt er ook patiëntendiagnostiek uitgevoerd. Zo heeft de afdeling een rol bij de diagnose van bloedingen en trombose en worden hier zeer specialistische diagnostische assays uitgevoerd. Daarnaast voeren wij genetische diagnostiek uit naar erfelijk verhoogde cholesterolwaarden, de zogenaamde ‘familiaire hypercholesterolemie’. Dit is een belangrijke risicofactor voor het krijgen van arteriële trombose. In het kader van een nationaal opspo
ringsprogramma dat gesubsidieerd wordt door het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport fungeert de afdeling als nationaal referentiecentrum en diagnosticeert de genetische afwijkingen bij mensen met een verhoogd LDL-cholesterol. Deze patiënten worden naar ons toegestuurd door een internist, kinderarts of huisarts met de vraag of er erfelijke afwijkingen zijn die de oorzaak zijn van het verhoogde cholesterolniveau. De arts kan mede naar aanleiding van de genetische diagnose besluiten om deze patiënten te behandelen, waardoor voorkomen kan worden dat zij op jonge leeftijd een hartinfarct krijgen. In het kader van het opsporingsonderzoek worden door de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie ook alle familieleden van de patiënt benaderd om te zien of deze mensen – en het zijn nadrukkelijk nog geen patiënten – ook dezelfde genetische afwijking hebben. Op deze manier wordt geprobeerd om alle personen in Nederland te vinden met familiaire hypercholesterolemie. Echter, het is de verwachting dat het aantal patiënten de komende jaren zal afnemen, omdat het steeds moeilijker wordt de laatste aangedane personen te vinden. Dat betekent dat we onze infrastructuur in de toekomst voor andere doeleinden zullen gaan gebruiken. Mijn collega stafleden in het laboratorium, dr. Joep Defesche en dr. Jan-Albert Kuivenhoven, zijn met hun medewerkers op zoek naar andere genen die betrokken zijn bij het lipidenmetabolisme. De verwachting is dat screening naar afwijkingen in deze nieuwe genen van net zo groot belang zal worden als de huidige opsporing van personen met familiaire hypercholesterolemie. Verantwoording afleggen ten opzichte van de cliënten is moeilijk in een ondersteunende afdeling van een ziekenhuis. Toch probeert ook onze afdeling zo goed mogelijk om te gaan met middelen en mogelijkheden, en binnen laboratoria wordt accreditatie van groot belang geacht om de buitenwereld te laten zien dat er gewerkt wordt volgens erkende normen, in ons geval die van de CCKL. Dit is een acroniem dat staat voor de ‘Coördinatie Commissie ter bevordering van de Kwaliteitsbeheersing op het gebied van Laboratoriumonderzoek in de Gezondheidszorg in Nederland’ – een hele mond vol! Kwaliteit is niet alleen nodig bij het uitvoeren van diagnostiek, maar ook bij het doen van research. Dat is de reden dat onze afdeling aan het begin van deze eeuw is gestart met het implementeren van een kwaliteitssysteem, daarbij gesteund door de divisie Laboratoriumspecialismen van het AMC. Al onze werkzaamheden zijn omschreven in een kwaliteitshandboek en zogeheten standard operating procedures. Speciaal voor dit doel zijn kwaliteitsfunctionarissen opgeleid en vrijgemaakt van andere taken. Al het personeel is getraind en er is veel tijd gestopt in het controleren of er gewerkt is volgens de afgesproken norm en onze eigen afspraken. Al deze inzet heeft er uiteindelijk toe
geleid dat wij in accreditatie hebben verkregen voor het doen van diagnostiek en onderzoek. Onze afdeling was de eerste die door het CCKL werd geaccrediteerd in het AMC. Dit jaar hebben wij een heraccreditatie ondergaan, en ik ben optimistisch gesteld dat wij binnen een aantal weken te horen krijgen dat we deze succesvol hebben afgerond. Ook researchlaboratoria kunnen groot voordeel hebben van het instellen van een kwaliteitssysteem. Helaas is het zo dat de commissie die de accreditatiebewijzen uitgeeft nog niet veel ervaring heeft met researchlaboratoria en dat er van beide zijden gewenning nodig is. Ook zijn de eisen aan researchlaboratoria niet minder dan die aan diagnostische laboratoria, maar juist zwaarder. Een researchlaboratorium moet namelijk, behalve aan de richtlijnen voor diagnostische laboratoria, ook nog voldoen aan de richtlijnen voor researchlaboratoria. Het implementeren van een kwaliteitssysteem is vanzelfsprekend voor het uitvoeren van diagnostiek. Hier worden namelijk uitslagen geproduceerd waaruit een arts belangrijke conclusies moet kunnen trekken. Voor een researchlaboratorium is kwaliteit vanzelfsprekend ook belangrijk, maar het blijven investeren in tijd en moeite voor de instandhouding van een kwaliteitssysteem zal op de een of andere manier moeten worden terugverdiend. Researchlaboratoria die er geen kwaliteitssysteem op nahouden, hebben namelijk meer tijd om aan onderzoek te besteden. Het is dan ook aan de subsidiegevers om van laboratoria te eisen dat zij voldoen aan de kwaliteitsnormen, zodat inzichtelijk wordt dat er op een goede manier wordt omgegaan met personeel en middelen. De Britse Hartstichting heeft al aangekondigd dat zij binnen een aantal jaren uitsluitend subsidies zal verlenen aan geaccrediteerde laboratoria. Ik hoop dat Nederlandse subsidiegevers spoedig zullen volgen. Werken in een academisch ziekenhuis is iedere dag een verrassing. Door de continue en onvoorspelbare interacties met de artsen komen er op het eerste gezicht eigenaardige onderzoeksvoorstellen richting het laboratorium. Ik wil u hiervan een voorbeeld geven. Een aantal jaren geleden ontdekte prof. Dahlback in Zweden dat een disproportioneel aantal mensen met veneuze trombose verminderd gevoelig was voor het regulerende systeem van de bloedstolling. Dit was een zeer belangrijke ontdekking, die dan ook al vrij snel werd gevolgd door de identificatie van het onderliggende mechanisme, namelijk een mutatie in stollingsfactor V, één van de factoren waar het regulerende mechanisme van de stolling op aangrijpt. Deze mutatie werd vrij snel achter elkaar op vier plekken in de wereld geïdentificeerd, namelijk in Leiden, Amsterdam, Malmö in Zweden en La Jolla in de Verenigde Staten.- Omdat de Leidenaren onder aanvoering van de professoren Bertina en Reitsma het eerst publiceerden, is deze mutatie nu algemeen bekend als ‘factor V Leiden’. Deze afwijking komt vrij veel voor in de westerse wereld, namelijk bij zo’n op de mensen.
Moet u zich daarover zorgen maken? Nee, niet echt, want mensen met deze mutatie leven net zo lang als mensen zonder de mutatie, en hoewel men dan een groter risico heeft op het krijgen van veneuze trombose en – bij vrouwen – op het krijgen van een miskraam, zal ongeveer % van de mensen met factor V Leiden nooit trombose krijgen. Het is bekend dat deze mutatie al zo’n . jaar voorkomt, en de vraag die dan gesteld kan worden is waarom deze mutatie door de evolutie niet is uitgebannen. Misschien heeft het hebben van deze mutatie wel een positief effect. Zoiets komt vaker voor. Algemeen bekend is bijvoorbeeld het effect van een mutatie in het hemoglobinegen, het eiwit dat het zuurstoftransport in de rode bloedlichaampjes verzorgt, en sikkelcelziekte. Deze vervelende ziekte leidt tot de afsluiting van vaten door de van vorm veranderde rode bloedcellen, wat zeer pijnlijk is. Echter, het dragerschap van de sikkelcelziekte geeft een relatieve bescherming tegen malaria. Zou er dan ook een positief effect van factor V Leiden kunnen zijn? Uit onderzoek onder mensen die inmiddels ouder dan jaar waren, in de Leiden + studie, is duidelijk geworden dat dragers van de factor V Leiden-mutatie niet meer kinderen hadden gekregen, maar dat de tijd van trouwen tot het eerste kind korter was dan bij mensen zonder deze mutatie. Omdat dit zich afspeelde in de tijd vóór de anticonceptiemiddelen kwam deze waarneming betrouwbaar over. Opvallend was verder dat de kortere tijd tot het krijgen van een kind alleen gold voor mannen met de mutatie maar niet voor vrouwen met factor V Leiden. Deze waarneming heeft Danny Cohn en dr. Saskia Middeldorp ertoe bewogen om bij een groot cohort van mensen bij wie prof. Repping van het Fertiliteitslaboratorium in het AMC sperma-analyse had gedaan, te onderzoeken of de kwaliteit van het sperma beter was bij mannen met factor V Leiden, wat inderdaad het geval bleek te zijn. Mannen met factor V Leiden hadden iets meer, en ook beweeglijker zaadcellen dan mannen zonder factor V Leiden. Hoewel het veel moeite heeft gekost om deze bevindingen te publiceren, was er grote toeloop bij de posterpresentatie die Danny Cohn twee weken geleden heeft gehouden in New Orleans op het congres van de Amerikaanse hematologenvereniging. De aanwezige wetenschappers vonden het hilarisch dat er een verband bleek te bestaan tussen de voortplanting en een probleem in de bloedstolling. Zoals u merkt zijn wetenschappers soms ook net mensen. Echter, zo uniek is het niet dat eiwitten op meerdere plekken in het lichaam een functie hebben. Wij moeten ook wel, want zelfs maïs heeft al zo’n . genen meer dan de mens! We zullen dus moeten multitasken met de eiwitten die we hebben. Ongeveer tien jaar geleden hebben we al eens een uitstapje gedaan naar de fertiliteit, waarbij we de rol van proteïne C-inhibitor, één van de regulerende
eiwitten van de bloedstolling, probeerden te onderzoeken bij de fertiliteit. Toen de knock-outmuis gemaakt was door Oostenrijkse collega’s kwam tot ieders verrassing aan het licht dat mannetjesmuizen zonder proteïne C-inhibitor onvruchtbaar waren – opnieuw dus een link tussen bloedstolling en fertiliteit. Dat heeft ons er toen toe aangezet om bij een groot cohort infertiele mannen te kijken of er mutaties gevonden konden worden in het proteïne Cinhibitorgen, maar dat was helaas niet het geval. Dit komt vaker voor bij wetenschappelijk onderzoek, dat een op het eerste gezicht goed onderbouwd idee niet leidt tot de verwachte resultaten. Het bekende gezegde ‘één gek kan meer vragen stellen dan tien wijzen kunnen beantwoorden’ gaat zeker ook op voor de wetenschap. Hier geldt dat één antwoord leidt tot tien nieuwe vragen. Dat is maar goed ook, want het spoort ons aan verder te blijven zoeken. Met andere woorden: we weten steeds meer, maar we weten ook steeds beter wat we nog niet weten. In het onderzoek dat uitgevoerd wordt in een academisch ziekenhuis, is de plaats van de patiënt van groot belang. Ook experimenteel onderzoek moet op de een of andere manier vertaald kunnen worden naar een betere kennis over behandeling of diagnostiek van die patiënt. De trend in de laatste jaren is steeds meer dat die vertaalslag op zo kort mogelijke termijn moet plaatsvinden om investeringen in wetenschap te verantwoorden. Onderzoek dat iets verder afstaat van de patiënt en ook het fundamentele onderzoek worden daarmee steeds meer ontmoedigd. Persoonlijk vind ik dit een slechte zaak. Het doen van fundamenteel onderzoek, ook in een academisch ziekenhuis, blijft nodig. Naar mijn mening zijn de belangrijkste twee redenen daarvoor als volgt: allereerst komen uit het fundamentele onderzoek nieuwe mechanismen en technieken voort die het ons mogelijk maken nieuwe vragen te stellen en daardoor verrassende vertaalslagen te maken richting kliniek. Een tweede reden is dat elke vorm van kennis vooruitgang betekent. Dat we die niet meteen kunnen implementeren, ligt denk ik vooral aan ons onvermogen het toekomstperspectief van die kennis in te zien. Heel veel toevalsbevindingen uit zogenaamd fundamenteel onderzoek hebben baanbrekende vindingen en ideeën opgeleverd, die wel vertaald konden worden naar de kliniek. Ik ben dan ook voor een gezonde mix van translationeel, dus meer toegepast onderzoek en fundamenteel onderzoek in het AMC.
Bloedstolling en bacteriën Een van de nieuwe onderzoekslijnen die we de afgelopen jaren zijn gestart, is die naar de interactie van stollingsfactoren met bacteriën. Bacteriën zijn door
hun delingssnelheid in staat om zich snel aan te passen aan hun omgeving en weten dan ook zeer goed gebruik te maken van die omgeving. Op deze manier blijven ze ons steeds één stap voor. Zo gebruiken bacteriën onze biologische mechanismen om afweer te kunnen ontduiken. Door specifieke interacties aan te gaan met stollingseiwitten kunnen bacteriën zich laten inkapselen door een fibrinenetwerk en daardoor voorkomen ze dat ze herkend worden door ons afweersysteem. Maar ze maken ook gebruik van het humane fibrine afbrekende systeem om het stolsel te kunnen oplossen en dan elders in het lichaam een infectie te kunnen starten. Met behulp van een subsidie van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek zijn wij, samen met prof. Flip de Groot uit Utrecht en prof. Heiko Herwald uit Lund in Zweden, bezig de interactie tussen stollingseiwitten en bacteriën verder uit te diepen. De interactie van het al eerder genoemde TAFI met bacteriën wordt onderzocht door Mercedes Valls Serón. Als modelsysteem gebruiken we de bacterie streptococcus pyogenes die normaliter relatief onschuldige huid- en keelinfecties veroorzaakt. Echter, in sommige gevallen kan de infectie met deze bacterie tot septische shock of zelfs de dood leiden. Deze klasse van bacteriën staat dan ook op het lijstje van de tien gevaarlijkste pathogenen die wereldwijd verantwoordelijk zouden zijn voor zo’n . doden per jaar. Een van de interessante bevindingen die wij hebben gedaan, is dat deze bacteriën een interactie aangaan met TAFI doordat het een specifiek TAFI-bindend eiwit op zijn membraan heeft. De binding van TAFI aan de bacterie heeft tot gevolg dat TAFI lokaal kan worden geactiveerd. Op deze manier voorkomt de bacterie afbraak van het beschermende fibrinenetwerk door het fibrinolytische systeem van de gastheer. In de komende jaren zullen we verder onderzoeken wat de gevolgen zijn van de interactie van TAFI met bacteriën voor zowel de bacterie als de gastheer. Een ander eiwit waarin we geïnteresseerd zijn, is het zogenaamde beta-glycoproteïne I. Dit eiwit hebben wij in grote hoeveelheden in ons bloed, maar de functie ervan is nog niet bekend. Mensen en muizen kunnen prima overleven zonder dit eiwit. Echter, als er antistoffen worden gemaakt tegen dit eiwit, dan leidt dit tot het zogenaamde ‘antifosfolipidensyndroom’, wat een belangrijke risicofactor is voor het krijgen van veneuze en arteriële trombose. Gwendolyn van Os en Çetin Aĝar proberen erachter te komen hoe het mogelijk is dat een eiwit zonder een bekende functie zo’n belangrijke rol kan spelen bij een ziekte. Een interessante vinding hierbij was dat beta-glycoproteïne I ook een interactie kan aangaan met bacteriën. Op bacteriën zitten specifieke eiwitten die het beta-glycoproteïne I kunnen binden. Een van de hypotheses die wij hebben, is dat infectie met bacteriën ervoor zorgt dat beta-glycoproteïne I bindt aan de bacterie en dan door het eigen immuunsysteem wordt herkend als lichaams
vreemd, waardoor er antistoffen gevormd kunnen worden. Om dit uit te zoeken, heeft Gwendolyn van Os het beta-glycoproteïne I bindende bacterie-eiwit in muizen gebracht en heeft zij na een aantal weken onderzocht of er antistoffen waren ontstaan tegen het muizen beta-glycoproteïne I. Dit bleek inderdaad het geval te zijn. De uitdaging is om aan te tonen dat deze antistoffen lang in het bloed blijven circuleren en ook aanleiding kunnen geven tot trombose. In ons onderzoek naar interactie van stollingsfactoren met bacteriën kwamen we ook op een heel ander spoor. Toen wij bacteriën incubeerden met het al eerder genoemde proteïne C-inhibitor – een eiwit dat normaal enzymen reguleert – kwamen we erachter dat de bacteriën dat helemaal niet prettig vonden. De bacteriën werden lek geprikt en hun inhoud kwam naar buiten. Kennelijk had dit eiwit een effect op de buitenmembraan van bacteriën. Nu was al bekend dat een klein stukje van dit eiwit dit kon doen, net zoals vele afbraakproducten van eiwitten dit kunnen, maar het is veel zeldzamer dat een heel eiwit antibacterieel werkt. Wij zijn nog volop met dit onderzoek bezig om te zien of we hier therapeutische of diagnos tische informatie uit kunnen halen die toepasbaar zou kunnen zijn.
Stollingsonderzoek in Nederland Ik heb mij de afgelopen jaren ook mogen bezighouden met de Nederlandse Vereniging voor Trombose en Hemostase, de vereniging van onderzoekers in de bloedstolling. Behalve dat ik daar jarenlang secretaris van ben geweest, heb ik me ook met veel plezier beziggehouden met het onderwijs aan jonge onderzoekers, analisten en andere geïnteresseerden. Onderwijs geven op een klein, gespecialiseerd gebied van de geneeskunde is belangrijk voor het op de kaart zetten van dat vakgebied, en met enige trots kan ik u vertellen dat wij als ‘stollers’ daar de laatste jaren zeer goed in geslaagd zijn. Stollingsonderzoek staat in Nederland op een hoog niveau. Hoe komt het dat het Nederlandse onderzoek zo’n belangrijke plaats inneemt? Allereerst beschikken wij, verspreid over de verschillende onderzoeksinstituten, over een aantal zeer goede onderzoekers die internationaal een belangrijke rol in het vakgebied spelen. Dit wordt ook erkend door de rest van de wereld. De internationale vereniging wordt op dit moment geleid door een dagelijks bestuur van personen waarin maar liefst vier Nederlanders zitting hebben, met prof. Frits Rosendaal uit Leiden als voorzitter. De Nederlandse onderzoekers vormen tezamen een Nederlandse vereniging, waarin de nadruk ligt op kennisoverdracht en samenwerking, en niet op concurrentie. Hierdoor maken we als Nederland een gezamenlijk front tegenover de buitenwereld. Het
onderzoek naar bloedstolling wordt nog steeds ondersteund vanuit de samenleving. Steun voor stichtingen als de Hartstichting en de Trombosestichting blijft belangrijk zodat wij goed onderzoek kunnen blijven doen. Ik zie het als een belangrijke taak van mij om de kennisoverdracht aan de jonge onderzoekers voort te zetten en verder uit te breiden, zodat wij als Nederlandse stollers, de belangrijke positie die we in de wereld innemen, kunnen handhaven of, indien mogelijk, zelfs verbeteren. Ten slotte, in een klein artikel in De Telegraaf van oktober jl. stond hoe Nederland over wetenschap denkt (en ik citeer): ‘Een ruime meerderheid van de Nederlandse bevolking (%) is geïnteresseerd in wetenschap. Ze zien wetenschap als voorwaarde voor een langer en gezonder leven, meer welvaart en welzijn en als oplossing voor problemen die in de samenleving spelen. Uit de studie blijkt overigens ook dat de meeste Nederlanders geen idee hebben waar de wetenschap goed in is.’ Een waardeoordeel van de status van het Nederlandse onderzoek ga ik u niet geven, maar ik hoop dat u er na mijn betoog een indruk van hebt gekregen hoe bloedstollend onderzoek kan zijn.
Dankwoord Aan het eind van deze openbare les wil ik graag mijn dank betuigen aan de vele mensen die, ieder op hun eigen wijze, hebben bijgedragen aan het feit dat ik hier nu voor u sta. Slechts een klein aantal kan ik noemen. Allereerst dank ik het College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam, alsmede de Raad van Bestuur van het AMC, en met name prof. Louise Gunning, voor het in mij gestelde vertrouwen en de aan mij geboden mogelijkheid mij verder te kunnen ontwikkelen. De Raad van Bestuur ben ik ook dankbaar voor de vorming van de afdeling Experimentele Vasculaire Geneeskunde in het AMC en mijn benoeming tot afdelingshoofd. Prof. Marcel Levi ben ik zeer erkentelijk voor zijn steun bij mijn benoeming. Ik hoop ook nog een aantal jaren te kunnen genieten van ons gezamenlijke wetenschappelijke onderzoek. Prof. Harry Büller en prof. John Kastelein, boegbeelden van de Vasculaire Geneeskunde. Ik dank jullie voor de jarenlange samenwerking en het steunen van mijn wetenschappelijk onderzoek. Hoewel jullie hebben aangegeven per januari een stapje terug te zullen doen, ga ik ervan uit dat wij onze samenwerking nog een tijd kunnen voortzetten. Samen met de opvolger van deze heren, dr. Erik Stroes, wil ik me gaan inzetten om de Vasculaire Geneeskunde zo krachtig te houden als die nu is! In mijn wetenschappelijke loopbaan heb ik twee belangrijke mentoren gehad. Allereerst prof. Bonno Bouma. Bonno, ik ben zeer dankbaar dat ik jou als
voorbeeld heb gehad. Jouw aanpak en enthousiasme zullen mij altijd bijblijven. En jij hebt toch nog iets van mijn jongensdroom waargemaakt: al heb ik dan wel niet zelf in een Porsche gereden, ik ben vaak genoeg met jou meegereden. En die bon voor te hard rijden op de A vergeet ik nooit meer! Mijn tweede mentor is prof. Earl Davie. Hij kon vandaag helaas niet aanwezig zijn, maar hij heeft mij, samen met zijn collega’s prof. Kazuo Fujikawa en prof. Dominic Chung, de gelegenheid gegeven mij te ontplooien als zelfstandig onderzoeker. Twee weken geleden was ik nog bij hem op bezoek, en al is hij inmiddels boven de , hij staat nog steeds met twee benen in de wetenschap. Zijn kennis, rust en humor zijn voor mij een inspiratie. Het bestuur van de divisie Laboratoriumspecialismen, prof. Guus Sturk, prof. René van Lier en de heer Jan de Wolde, dank ik voor hun steun bij mijn benoeming. Ik zie er ook naar uit om onze prettige samenwerking in de komende jaren voort te zetten. Mijn collega stafleden van de Experimentele Vasculaire Geneeskunde, dr. Joep Defesche en dr. Jan-Albert Kuivenhoven, dank ik voor hun inzet en steun. Alle postdocs, promovendi, analisten en studenten die bijdragen of hebben bijgedragen aan mijn wetenschappelijk onderzoek: door jullie inspanningen sta ik vandaag hier. Alle medewerkers van de Experimentele Vasculaire Geneeskunde en de Vasculaire Geneeskunde dank ik voor hun steun, inzet en samenwerking. Onze gezamenlijke inzet zal de komende jaren nodig zijn om de Vasculaire en Experimentele Vasculaire Geneeskunde groot te houden. One of the joys of being a scientist is the collaboration with scientists from close by and far away. Today, friends and colleagues are gathered from three different continents: Asia, North America and Europe. I am very pleased and honoured that you were able to come for this occasion. I hope our friendships and scientific partnerships will continue for many years to come. Mijn collega’s in Utrecht, met wie ik jaren heb mogen samenwerken: lunchen op hoog niveau met de professoren Sixma, Bouma, Akkerman en de Groot is een goede voedingsbodem geweest voor mijn carrière. Een heel speciaal woord van dank wil ik richten tot prof. Flip de Groot die voor mij als een partner in crime is. Na de kennismaking als copromotor van Paula, ben jij uitgegroeid van belangrijke collega en vraagbaak tot goede vriend. Van onze samenwerking in het NWO TOP-programma geniet ik iedere dag. Het is bijna jaar geleden dat mijn vader op deze plek stond om zijn proefschrift te verdedigen. Hij wist dat ik ooit mijn ambitie om hoogleraar te worden zou waarmaken, maar heeft de dag van mijn benoeming, en dus ook deze dag, helaas niet mogen meemaken. Mijn ouders hebben mij altijd gesteund om te doen wat ik wilde, en door die vrijheid bleek ik uiteindelijk te kiezen voor
iets wat zij heel graag wilden. Ik ben heel blij dat mijn moeder hier aanwezig kan zijn. Aniek en Karin, mijn lieve dochters, houden mij iedere dag scherp. En ten slotte Paula. Wat moet ik over Paula zeggen? Zonder haar zou ik hier niet hebben gestaan. Ik heb gezegd.
Referenties . . . . .
.
.
. . . . .
. .
E.W. Davie, O.D. Ratnoff (), Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science , - R.G. MacFarlane (), An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier. Nature , - The Surgeon General’s Call to Action to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism. Zie www.surgeongeneral.gov/topics/deepvein/ J.A. Heit (), The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , - P.F. Marx, T.H.C. Brondijk, T. Plug, R.A. Romijn, W. Hemrika, J.C.M. Meijers, E. G. Huizinga (), Crystal structures of TAFI elucidate the inactivation mechanism of activated TAFI: a novel mechanism for enzyme autoregulation. Blood , - E.A. te Velde, G.T.M. Wagenaar, A. Reijerkerk, M. Roose-Girma, I.H.M. Borel Rinkes, E.E. Voest, B.N. Bouma, M.F.B.G. Gebbink, J.C.M. Meijers (), Impaired healing of cutaneous wounds and colonic anastomoses in mice lacking thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor. J. Thromb. Haemostas. , - B. Dahlbäck, M. Carlsson, P.J. Svensson (), Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA , - R.M. Bertina, B.P. Koeleman, T. Koster, F.R. Rosendaal, R.J. Dirven, H. de Ronde, P.A. van der Velden, P.H. Reitsma (), Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature , - J. Voorberg, J. Roelse, R. Koopman, H. Büller, F. Berends, J.W. ten Cate, K. Mertens, J.A. van Mourik (), Association of idiopathic venous thromboembolism with single point-mutation at Arg of factor V. Lancet , - B. Zöller, B. Dahlbäck (), Linkage between inherited resistance to activated protein C and factor V gene mutation in venous thrombosis. Lancet , - J.S. Greengard, X. Sun, X. Xu, J.A. Fernandez, J.H. Griffin, B. Evatt (), Activated protein C resistance caused by ArgGln mutation in factor Va. Lancet , - F.M. van Dunne, A.J. de Craen, B.T. Heijmans, F.M. Helmerhorst, R.G. Westendorp (), Gender-specific association of the factor V Leiden mutation with fertility and fecundity in a historic cohort. The Leiden -Plus study. Hum. Reprod. , - D.M. Cohn, S. Repping, J.C.M. Meijers, S. Middeldorp (), Increased sperm count may account for high population frequency of factor V Leiden. J. Thromb. Haemostas , - P. Uhrin, M. Dewerchin, M. Hilpert, P. Chrenek, C. Schöfer, M. Zechmeister-Machart, G. Krönke, A. Vales, P. Carmeliet, B.R. Binder, M. Geiger (), Disruption of the protein C inhibitor gene results in impaired spermatogenesis and male infertility. J. Clin. Invest. , -
. J. Gianotten, A.W.M. Schimmel, F. van der Veen, M.P. Lombardi, J.C.M. Meijers (), Absence of mutations in the PCI gene in subfertile men. Mol. Hum. Repr. , - . J.R. Carapetis, A.C. Steer, E.K. Mulholland, M. Weber (), The global burden of group A streptococcal diseases. Lancet Infect. Dis. , - . E. Malmström, M. Mörgelin, M. Malmsten, L. Johansson, A. Norrby-Teglund, O. Shannon, A. Schmidtchen, J.C.M. Meijers, H. Herwald (), Protein C inhibitor – a novel antimicrobial agent. PLOS Pathogens : e. doi:./journal.ppat.
