Bloed in de eerste lijn

Bloed… in de eerste lijn Rode bloedcellen en bloedplaatjes Stef MEERS, MD, PhD Hematoloog

Maandag 4 april 2016 9.00 – 13.00

Indeling 1.

2.

ROOD –

Inleiding

–

Ijzer

–

B12/Foliumzuur

–

Transfusie

–

Erythrocytose

BLOEDPLAATJES – BLOEDSTOLLING –

Theorie

–

Medicatie

–

Trombofilie

–

Bloedplaatjes tekort / teveel

Inleiding op Rood

Recept voor RBC ijzer haem

FZ, B12, B6 DNA

hemoglobine globine

O2 EPO

porfyrine

Levensloop in beenmerg

HSC

Hoe kijkt een hematoloog naar RBC •

Hb waarden

•

MCV –

Laag: heemsynthese verstoord (ijzer, thalassemie, lood)

–

Hoog: DNA synthese (B12/FZ, MDS, alcohol, MTX…)

•

Reticulocytose

•

De rest! (WBC, bloedplaatjes)

•

Hemolyseparameters (bili, LDH, hapto)

•

Eiwitelektroforese

Differentiële diagnose van anemie

MCV = mean corpuscular volume

Ijzer •

Ijzerhomeostase

•

Ijzerparameters

•

Te weinig

•

Te veel

Ijzerhomeostase Ijzer Transferrine 3mg

Opname 1-2mg

GEBRUIK

RESERVE

Verlies 1-2mg

BM 300mg Spieren 300mg

Lever 1000mg

RBC 18002500mg

RES 600mg

darm huid menses …

Ijzercyclus DMT1 HCP1 ferroportine

Fe3+Fe2+ Heem-Fe Fe Haem

heem

heem Fe

transferrine transferrine-receptor

RESERVE

Hepcidine = ijzerregulator Hepcidine –

Centrale rol in regulering van ijzer in plasma

–

Bindt ferroportin (duodenum/Mf van RES) •

Geen ijzerafgifte

–

Daalt bij Fe-gebreksanemie/hypoxie

–

Stijgt bij ontsteking/ijzerstapeling

Hepcidine

IL-6

HEPCIDINE

Ijzerhomeostase

Ijzerparameters

Ijzergebrek

Chronische ziekte

Thalassemie

Hemochromatose

MCV

Laag

Normaal

Zeer laag

Normaal

Ijzer

Laag

Laag

Normaal

Hoog

Transferrine

Hoog

Laag

Variabel

Normaal

Transferrinesaturatie

Laag

Normaal

Normaal

Hoog (> 45%)

Ferritine

Laag

Hoog

Normaal

Hoog

Ijzerparameters

Ijzergebrek

Chronische ziekte

Thalassemie

Hemochromatose

MCV

Laag

Normaal

Zeer laag

Normaal

Ijzer

Laag

Laag

Normaal

Hoog

Transferrine

Hoog

Laag

Variabel

Normaal

Transferrinesaturatie

Laag

Normaal

Normaal

Hoog (> 45%)

Ferritine

Laag

Hoog

Normaal

Hoog

Ijzerdeficiëntie

Anisocytose, poikolycytose, potloodcellen, targetcellen

Ijzerdeficiëntie Ijzerdeficiëntie = laag ferritine Wat is laag? Oorzaken –

Verbruik (groei, zwangerschap)

–

Onvoldoende absorptie (dieet, atrofische gastritis, gastrectomie, bypass, coeliakie!)

–

Bloedverlies

–

Chronische hemolyse

(menses, GI,

urologisch)

Ijzerdeficiëntie Behandeling –

PO lang genoeg (tot ferritine > 100 µg/L) • Fe2+, vitamine C •

– – –

•

–

Bij N.W.: titreren

IM •

–

Fero-Grad, Fero-Gradumet (105mg), Losferron (80mg) Gestiferrol (65mg), Biofer Ferricure Fe3+

Fercayl  nee

IV Venofer • Injectafer •

Ijzerdeficiëntie NHG • •

•

•

Ijzergebreksanemie: ferrofumaraat (tablet à 100 of 200 mg; suspensie 20 mg/ml). Volwassenen: 1 tablet 100 of 200 mg 1-3 dd of suspensie 5-10 ml 1-3 dd, afhankelijk van de ernst van de anemie en de bijwerkingen die de patiënt ervaart. Begin bijvoorbeeld met 100 mg 3 dd. Controleer Hb: 4 weken na start ijzersuppletie en wanneer het Hb naar verwachting weer normaal is (uitgaande van een gemiddelde stijging van 0,5 mmol/l per week). Na normalisering Hb: ijzersuppletie nog 8-12 weken continueren in halve dosering van de dosis die tot dan toe goed werd verdragen.

Te veel ijzer Differentieel diagnose –

Hereditaire hemochromatose

–

Secundaire ijzerstapeling •

Anemie met toegenomen erythropoëse – – – –

•

MDS sideroblastische anemieën Thalassemie Congenitale dyserythropoëse

Parenteraal  chronische transfusie!

–

Metabool syndroom

–

Leverziekte (hepatitis, alcohol, NASH)

Hereditaire hemochromatose Type 1 • Autosomaal recessief • 0.4 – 1% N-Europeanen

•

C282Y+/+ –

Hoge biochemische penetrantie

–

Lage klinische penetrantie (20%) •

Andere factoren zoals BMI, alcohol, virale hepatitis

Diagnose •

Ijzer, transferrinesaturatie, ferritine –

Ferritine Acuut fase eiwit • Leverschade (transaminase stijging) •

–

• •

HH  transferrinesaturatie steeds hoog

Genetische diagnostiek Onderzoek naar orgaanschade –

Leverbiopsie  fibrose?

–

Zeker niet < 1000µg/L en afwezigheid van risicofactoren (leeftijd, alcohol)

–

MRI lever  schatting van ijzerstapeling

Orgaanschade IJZERSTAPELING •

ORGAANSCHADE –

Lever

–

Hart

–

Hypogonadisme

–

Huid

–

Gewrichten

Behandeling •

•

Aderlatingen –

500cc (7cc/kg)

–

Wekelijks, streefwaarde ferritine < 50µg/L

–

Op geleide Hb

–

Nadien onderhoud 2-8x/jaar

Dieet? –

QoL

–

Beperk rood vlees; zwarte thee tijdens maaltijd

–

alcoholbeperking

Niet elke ferritinestijging = HH •

Ferritine 650µg/L

•

Casus 1:

•

–

M, 60j

–

LG 106kg, “slechts” 3u EtOH/d

Casus 2: –

V, 27j

–

LG 60kg, vegetariër

Foliumzuur/B12 deficiëntie Megaloblastaire anemie

Hoog MCV (> 120fl) Hypersegmentatie PMN

Deficiëntie 1. 2.

Dierlijk voedsel

R

B12

Pernicieuse anemie H.pylori

B12 R B12 malabsorptie bij bejaarden • • • • • • •

Maagatrofie, achlorhydrie H.pylori Bacteriële overgroei Alcohol Exocriene pancreasinsuff. Sjögren MEDICATIE  Metformin  H2-blokker  PPI

pH

↑pH protease

pepsin

B12 IF

B12 IF

2-5 mg reserve TC I-III B12 IF

Diagnose B12 deficiëntie –

CAVE: verschillende methodes, grote intra-individuele variatie (23%), VN 5% • • •

> 300 pg/ml: nl 200-300 pg/ml: borderline < 200 pg/ml: deficiëntie

FZ deficiëntie –

Serum (korte termijn) vs. RBC (reserve) • • •

–

>4 ng/ml: nl 2-4 ng/ml: borderline  RBC-folaat <2 ng/ml: deficiëntie (tenzij anorexie/vasten)

CAVE: RBC-FZ vals verlaagd bij B12 deficiëntie

Onderzoek naar pernicieuse anemie? NHG

“verlaagd vitamine B12 zonder bekende dieetfactoren of opnameproblemen die kunnen wijzen op vitamine B12-deficiëntie: aanvullend onderzoek naar atrofische gastritis als oorzaak van pernicieuze anemie wordt niet aanbevolen;”

Behandeling van B12/FZ deficiëntie NHG • B12:

•

–

cyanocobalamine 1 tablet 1000 microg 1 dd.

–

Alternatief (bij slikproblemen, problemen met therapietrouw, ernstige (neurologische) problemen of bijwerkingen bij orale toediening): hydroxocobalamine 1 mg intramusculair, 10 injecties met een interval van ten minste 3 dagen; daarna 1 mg eens per 2 maanden.

–

België: magistraal, Pure B of Tribvit

Anemie door foliumzuurdeficiëntie: foliumzuur 1 tablet 0,5 mg 1 dd.

Indeling ROOD 1.

RBC

2.

Ijzer

3.

B12/Foliumzuur

4.

Transfusie

5.

Erythrocytose

Transfusie: the basics •

Wat zit er in –

Unit packed cells

–

Unit bloedplaatjes

•

Indicaties

•

Transfusiereacties

Wat zit er in een unit… Erythrocytenconcentraat •

RBC  “biconcave schijf” –

Membraan

–

Hemoglobine  ijzer •

Volwassenen –

•

> 40g hemoglobine

70kg  1 unit = +1g/dL Hb, Hct +3%

•

Gedeleucocyteerd (< 1x106 WBC per eenheid)

•

Bewaarvloeistof SAG-M (Saline-Adenine-Glucose-Mannitol)

Indicatie voor RBC-transfusie ECL –

< 4,5g/dL  onmiddellijk levensgevaar

–

< 7g/dL  waarom geen transfusie?

–

> 7g/dL  waarom wel transfusie?

–

> 10g/dL  zelden transfusie nodig

–

7-10 g/dL afhankelijk van kliniek, snelheid van optreden, comorbiditeit

–

Controle Hb na transfusie om doeltreffendheid na te gaan

37

Wat zit er in een unit… Bloedplaatjesconcentraat –

Standaard • • • • • •

–

Pooling van 4-6 buffy coats Centrifugatie, dilutie in plasma (1/3) met (2/3) bewaarvloeistof (PAS) Deleucocytering d.m.v. filtratie (< 1x106 WBC) 4x1011 bloedplaatjes ( + 40.000/µL persoon 70kg) Bewaard op 20-24°C, 5 dagen, gasdoorlatende zakken Horizontale agitatie, “swirling”

Single donor via bloedplaatjesaferese

Bewaard in autoloog plasma of PAS+plasma • 4x1011 bloedplaatjes •

Indicaties voor bloedplaatjes •

Therapeutisch •

•

Bloeding+trombopenie, trombopathie

Profylactisch •

Geen risicofactoren  < 10,000/µL

•

Koorts, hyperleucocytose, stollingsproblemen, snelle daling bloedplaatjes  < 20,000/µL

•

Ingrepen Meeste heelkundige ingrepen < 50,000/µL – Centrale katheters < 30,000/µL – CZS ingrepen < 100,000/µL –

39

Transfusiereacties

Meeste transfusiereacties hebben te maken met ANTISTOFFEN tegen ANTIGENEN in transfusieproduct

? Welke antigenen zitten in een “zak bloed”?

Wat zit er in een unit… Packed cells • • • •

RBC membraan Ijzer Plasma WBC –

Functioneel

–

HLA antigenen

Bloedplaatjes •

Membraan –

• •

Antigenen

Plasma WBC

RBC bloedgroepen •

•

Macromoleculen verbonden met RBC-lipiden envelop –

Glycolipiden (meest polymorf)

–

Glycoproteinen

FUNCTIE –

Membraantransportkanalen

–

Receptor- en adhesiemoleculen

–

Enzymen

–

Structurele eiwitten

–

Extracellulair matrixmoleculen

RBC bloedgroepen: ABO •

•

ABO –

°1901 Karl Landsteiner,

–

Eerste bloedgroep die ontdekt is

ABO genen = glycosyltransferasen

De waarheid rond bloedgroepdieet!

ABO bloedgroepen •

•

Backbone = PARAGLOBOSIDE (=tetrasaccharide) –

Type 1: in gesecreteerde antigenen

–

Type 2: op RBC

Bloedgroep O = H antigen (FUT-1) genen

Rhesus bloedgroepen •

• •

Naast ABO, meest belangrijke systeem –

> 50% van allo-antistoffen

–

Ook vaak bij auto-immuun hemolytische anemie

Polypeptide, > 45 antigenen 3 belangrijke epitopen: –

D

–

C/c

–

E/e

RBC antigenen Naam

Symbool

Polysaccharide Bloedgroepen

Hh ABO Lewis Ii P

H ABO Le I P

Proteine Bloedgroepen

Rh MNS Kell Lutheran Kidd Duffy Gerbich Cromer Diego Cartwright …

Rh MNSs K Lu Jk Fy Ge Cr Di Yt …

Plaatjes-antigenen •

•

HLA – antigenen –

Class I: Aanwezig op alle lichaamscellen behalve o.a. RBC

–

(class II): APC

Plaatjes-specifieke antigenen –

•

HPA (human platelet antigens) HPA 1a, HPA2, …

N.B.: PLT exprimeren ook A en B antigen

Gevolgen van immunisatie •

RBC antistoffen –

•

HEMOLYSE

Plaatjes-antistoffen –

Refractair aan transfusie, febriele reacties

Acute transfusiereacties •

Acute hemolytische transfusiereactie

•

TRALI (transfusion-associated lung injury)

•

TACO

•

Febriele niet-hemolytische transfusiereactie

•

Anafylaxie

•

Urticaria

Acute transfusiereacties: THUIS •

Acute hemolytische transfusiereactie

•

TRALI (transfusion-associated lung injury)

•

TACO

•

Febriele niet-hemolytische transfusiereactie

•

Anafylaxie

•

Urticaria

Acute hemolytische TF reactie Oorzaak • Onmiddellijk massaal kapotgaan van RBC

•

–

Immuungemedieerd

–

Antistoffen bij patiënt tegen donor RBC

ABO incompatibiliteit –

Anti-A en anti-B = IgM antistoffen



intravasculaire hemolyse



Complement  tevens stollingsstoornissen



Vrij Hb  NO daling  vasoconstrictie, hypoxie

Acute hemolytische TF reactie Oorzaak • Ook door ABO-incompatibele plaatjes/plasma –

•

Hemolyse door IgG antistoffen (anti-Rh of anti-Jka) –

•

Bevat anti-A en/of anti-B IgM

Extravasculair (fagocytose)

Andere oorzaken: –

mechanisch, verkeerd bewaard, hypotone vloeistoffen, medicatie, IVIG (met antiA of anti-B antistoffen)

Acute hemolytische TF reactie Symptomen • Ernst afhankelijk van hoeveelheid transfusie

•

–

Koorts, pijn in rug/flank

–

Donkere urine

–

Coma, diffuse stollingsstoornissen, acuut nierfalen

Soms niet zoals in de boekjes!!

Acute hemolytische TF reactie Behandeling = MEDISCHE URGENTIE –

Stop TF (niet weggooien)

–

Monitoring

–

Iv NaCL 0.9%

–

Bloedname (andere arm): Coombs, vrij Hb, kruisproef

PREVENTIE –

Identificatie, bij patiënt blijven bij begin TF

TRALI Definitie • •

•

Binnen 6 uur na TF acute longschade Saturatie < 90% of PaO2:FIO2 < 300mmHg Bilaterale infiltraten

Oorzaak •

Antistoffen tegen HLA of neutrofielen in getransfundeerd bloed/plasma

Differentieel diagnose • acuut longoedeem

TACO Oorzaak –

Transfusion-associated cardiac overload

Symptomen –

Binnen 6 uur

–

Dyspnoe, hypoxie, cyanose

Behandeling –

lisdiuretica

Febriele niet-hemolytische TF-reactie Oorzaak –

Door cytokines die vrijkomen door bewaring

–

Antistoffen tegen HLA antigenen op WBC/plaatjes

Symptomen –

Koorts, rillingen

–

1 tot 6 uur na start TF (zowel PC en PLT)

–

Geen lange termijn verwikkelingen (15% kans op recidief)

Behandeling –

Stop transfusie, differentiëren met bacteriëmie, acute hemolytische TF-reactie

–

antipyretica

Anafylactische TF reactie Oorzaak –

Antistoffen tegen lichaamsvreemde antigenen

–

Bv. IgA-deficiëntie, anti-haptoglobinemie

–

Ethyleenoxide

Symptomen –

Binnen enkele seconden/minuten

–

Shock, hypotensie, angioedeem, respiratoire stress

Behandeling –

URGENTIE  anafylaxie

Preventie –

Wassen van bloedproducten, IgA deficiënte bloedproducten

Urticaria Oorzaak –

IgE antistoffen tegen allergenen in transfusieproduct

–

Mestcel degranulatie

Symptomen

Behandeling –

Antihistaminica

–

Indien BD ok en urticaria opklaart  hervatten van TF

Uitgestelde transfusiereacties

•

Uitgestelde hemolytische TF – reactie

•

Transfusie-geassocieerde GvHD

•

Post-transfusie purpura

•

RBC alloimmunisatie

•

Plaatjes-alloimmunisatie

Uitgestelde hemolytische TF reactie Oorzaak –

“boost” in aanmaak van AS tegen RBC antigenen

–

Na voorafgaand contact met vreemde RBC antigenen TF, zwangerschap

–

Vaak Kidd, Rh. Niet detecteerbaar voor transfusie

Symptomen –

2-10 dagen na TF  hemolyse (koorts, donkere urine)

Diagnose –

Nieuwe Coombs, hemolyse panel

Behandeling –

Meestal geen

Graft-versus-host disease Oorzaak –

Lymfocyten van donor in bloedproduct vallen patiënt aan

Symptomen –

Koorts, rash, diarree++, hoest

–

4 tot 30 dagen na transfusie

Bij wie –

Immuungecompromitteerde patiënt stamceltransplantatie, fludarabine, ATG, prematuren

Hoe voorkomen –

Bestraalde bloedproducten

Post-transfusie purpura Oorzaak –

Antistoffen tegen plaatjes in bloedproduct

–

Meestal anti-HPA-1a

–

Autologe PLT worden als “innocent bystander” mee afgebroken

Symptomen –

3-14d na transfusie

–

Petechiën, mucosale bloedingen

Behandeling –

IVIG

Alloimmunisatie •

RBC transfusie –

•

15% van alle chronisch getransfundeerde patiënten

PLT transfusies –

20-85% met chronische transfusie

–

Refractair aan transfusie, febriele reacties

–

HLA-antistoffen, HPA-antistoffen

–

Single donor plaatjes

–

CAVE RhD+ transfusie bij RhD- moeders in spe

TF-gerelateerde “immuunmodulatie” •

•

Immuunsysteem van patiënt wordt onderdrukt door transfusie –

Bv. minder NK cellen, minder CD4+ T cellen

–

Bv. minder celgemedieerde cytotoxiciteit

–

Bv. verminderde functionaliteit van monocyten

–

…

Oorzaak? –

? Door WBC in bloedproduct?

–

? Door HLA peptiden?

Zeer laattijdige transfusiereacties IJZERSTAPELING •

Elke unit packed cells bevat 200 – 250mg ijzer

•

Bij chronische transfusies: ORGAANSCHADE –

Lever

–

Hart

–

Hypogonadisme

–

huid

–

Infecties (Yersinia, Mucor mycosis)

Bloeddonatie

Donorselectie •

•

•

Algemeen –

LG > 50kg, 18-65j

–

medicatie (Roaccutane, Proscar, Avodart, Neotigason)

–

stollingsstoornis, dyspnoe

–

vermagering, lymfeklieren

–

geelzucht

–

transfusie

Recente ingreep –

tandarts, vaccinatie, endoscopie prikaccident

–

tatoeage, acupunctuur

Reizen, druggebruik, SOA

Donorselectie •

Risicocontact

•

Buitenlandse reizen

•

–

> 6 maanden buitenland

–

UK (1980 – 1996)

Website Rode Kruis –

zelftest

Donatie •

RBC –

•

Bloedplaatjes –

•

4x/jaar (minstens 2 maanden tussen)

Interval 14 dagen

Plasma –

Interval 14 dagen

Bloeddonatie en hemochromatose

28/3/2016 •

Indien de diagnose van primaire hemochromatose is gesteld, maar er geen therapeutische aderlatingen vereist of uitgevoerd zijn, kan je doneren. Indien je twijfelt en meer info wil, kan je een mail sturen naar [email protected].

Polycythemie

Erythrocytose COPD, OSAS

CO

O2

EPO Polycythemia vera

Cysten

hemoglobinopathie, obesitas, …

Erythrocytose •

Anamnese (roken, groeihormoon, reizen op hoogte, CV)

•

Klinisch onderzoek (obesitas, longen, souffle, HSM)

•

Labo (bloedbeeld, LDH, EPO dosage, JAK2V617F)

•

Onderzoeken –

RX thorax, echo abdomen

–

Beenmerg/botboor

–

Nachtelijke oxymetrie, slaaplabo

Polycythemia vera •

Myeloproliferatieve neoplasie (MPN) Polycythemia vera Essentiële trombocytose

Myelofibrose

Philadelphia-negatieve MPN JAK2V617F mutatie

EPO, TPO, G-CSF

JAK2

RBC, plt, WBC

Myeloproliferatie ZONDER signaal van ligand

Polycythemia vera PV 1.

Tromboserisico (40% PV, 30% ET, 10% PMF)

2.

Post-PV/ Post-ET myelofibrose

3.

Risico op ontwikkeling AML (+/- 10%)

Behandeling  Trombose voorkomen –

Aspirine

–

Streefwaarden: Hct < 45%(M)<42%(V), plaatjes < 400.000/µL

Aspirine in PV: preventie art/ven trombose

ECLAP studie: Landolfi et al NEJM 2004

PV: Hydrea •

Hydrea = hydroxycarbamide –

RNA synthese

Cortelazzo et al.NEJM 1995 –

•

Geen interactie met voedsel

Nevenwerkingen –

Hematotoxiciteit (dosisgebonden): • • •

–

macrocytaire anemie Trombopenie neutropenie

Koorts

PV: Hydrea •

Nevenwerkingen –

Mucocutaan: Aften • Slechte wondheling: ULCERA (genezing duurt 3 maanden…) • Hyperpigmentatie • Actinische keratose, spinocellulaire carcinomen •

–

Azoöspermie, amenorree

–

LEUKEMIE  ziekte zelf (cfr. Sikkelcelanemie)

KOFFIEPAUZE

STOLLING •

De basics –

Primaire – secundaire hemostase

•

Kliniek

•

Stollingstesten

•

Antistolling

•

Bloedplaatjes

Stolling: de principes Primaire hemostase

Secundaire hemostase

Plaatjesplug

Trombine-generatie

fibrinogeen

Stabiele trombus

plasmine

Fibrinolyse degradatie

fibrine

Inleiding: primaire hemostase

Adhesie:

collageen (α2β1), vWF (GP Ib/V/IX)

Activatie:

Ca2+ (door ADP, TxA2)

Secretie:

- alfa granulen (vWF, PF4, fibrinogeen) - dense granulen (serotonine, ADP, TxA2)

Inleiding: stollingscascade Initiatie

TF/VIIa

Inleiding: stollingscascade Initiatie Propagatie

TF/VIIa X

IX IXa VIIIa Va Xa II IIa


TF/VIIa X

IX IXa VIIIa Va Xa II IIa

Trombine Fibinogeen

XIII Fibrine

X-linked fibrine


TF/VIIa X

IX

XIIa XIa

IXa VIIIa

Amplificatie

Va Xa II IIa

Trombine Fibinogeen

XIII Fibrine

X-linked fibrine

Ben je nog mee?

Vasculair endotheel (intact)

Subendothelium (collageen) Remming plaatjesaggregatie (PGI2, NO) Remming stolling (trombomoduline, proteine C rec)

Vasoconstrictie

Reflex vasoconstrictie (endotheline)

Plaatjesadhesie

GPIa/IIa en GPVI (collageen) GPIb/IX/V receptor (Von Willebrand factor) (defect GPIb/IX: Ziekte van Bernard-Soulier)

Von Willebrand factor Multimeren (6 – 20 miljoen KDa) °endotheel, megakaryocyten Bindt collageen en bloedplaatjes (adhesie/aggregatie) Stabiliseert FVIII in de circulatie

(Von Willebrand ziekte: kwal/kwant defect van VWF) Type 1- 2 (2A, 2B, 2N, 2M) en 3.

Plaatjessecretie TxA2

Dense granules : Alpha granules :

(oa. Platelet storage pool diseases)

serotonine ADP Ca++ VWF fibrinogeen stollingsfactoren

GP IIa/IIIb (fibrinogeen)

Plaatjesaggregatie

GP IIa/IIIb Fibrinogeen/VWF

(Defect GPIIa/IIIb: trombasthenie van Glanzmann)

Primaire hemostase : plaatjesprop

TF

Vrijstelling TF (weefselfactor): Initiatie stollingscascade

Primaire hemostase : plaatjesprop FIBRINE TF

**

Vrijstelling TF (weefselfactor): Initiatie stollingscascade

**(Flip Flop)

Stollingscascade XIIa Intrinsiek (contactactivatie) XIa

extrinsiek VIIa/TF

IXa

Xa gemeenschappelijk

X II

fibrinogeen

trombine fibrine

Stollingscascade voorbijgestreefd model

XIIa

contact-activatie: geen fysiologische relevantie

XIa

VIIa/TF

IXa X

Xa II

fibrinogeen

trombine fibrine

102

VIIa TF tenasecomplex

IXa

Xa

VIIIa

Va

protrombinasecomplex

XIa

TAFI

trombine fibrine monomeer

fibrinolysis XIII

polymerisatie crosslinks

stabiele clot

degradatie


IXa

Xa

VIIIa

Va

XIa


APC Prot S TAFI

trombine fibrine monomeer

fibrinolysis XIII


stabiele clot

degradatie


TFPI

IXa

Xa

VIIIa

Va

XIa


APC AT

Prot S

trombine

TAFI

fibrine monomeer

fibrinolysis XIII


stabiele clot

degradatie

KLINIEK Op alle niveaus kan het mis gaan •

Plaatjes / VWF  aggregatiestoornissen

•

FVIII, FIX  hemofilie A/B

•

Tekort aan remmende factoren  trombofilie

•

–

Proteine S/proteine C tekort

–

AT III tekort

N.B. verworven hemofilie/verworven VWD!

Patiënt met bloedingsneiging Anamnese/kliniek Primaire hemostase

(vb. Ziekte van Von Willebrand, trombocytopathie,…)

mucocutane bloedingen (ecchymosen, epistaxis, tandvleesbloedingen) menorrhagieën, nabloedingen na tandextractie,…

Secundaire hemostase

(vb. hemofilie A, ….)

spier-en gewrichtsbloedingen postoperatieve nabloedingen

Patiënt met bloedingsneiging

PRIMAIRE HEMOSTASE

SECUNDAIRE HEMOSTASE

Patiënt met bloedingsneiging Anamnese –

verworven vs. nieuw

–

medicatie (NSAID, aspirine, SSRI, quinine, …)

–

familiaal

Patiënt met bloedingsneiging Laboratorium onderzoek Screenings-/oriënterend onderzoek PBO (trombocytentelling, plaatjesmorfologie) PFA-100® Routinestolling: aPTT, PT, fibrinogeen Lever- en nierfunctie Gespecialiseerde onderzoeken

PFA-100®

Platelet function analyzer

PFA-100®

COLL/ADP COLL/epinephrine

Closure time (sluitingstijd) Verlenging = afwijkend

Closure time

PFA-100® • •

•

• • •

Screening plaatjesdysfunctie en VWD Sensitiviteit: Voor VWD (globaal 90%), voor bepaalde types oa. type 3, 2A en 2M 100%, niet voor type 2N! Beperkte gevoeligheid voor sommige trombopathieën (vb. platelet storage pool diseases) Gevoelig aan medicatie (vb. aspirine, coll/epi> coll/ADP) Cave trombopenie en anemie: (niet interpreteerbaar< 80000/µL en Hct<35%) Beperkte reproduceerbaarheid! Lage specificiteit!

Stollingstesten Calcium! Fosfolipiden!

tenasecomplex


TF/VIIa complex

Pre-analytische variabelen • Citraat 3,2% (0,109M)

• Verhouding bloed/anticoagulans (9/1) • Cave Hct >55%! • Voorzichtig mengen (3-6x)

• Transport KT (centrifugatie <4h)

Stollingstesten: aPTT

Silica (contactactivatie), fosfolipiden, CaCl2

seconden ratio (patiënt/normaal)

Stollingstesten: PT tromboplastine, fosfolipiden, CaCl2

Stollingstesten: fibrinogeen

plasma dilutie + trombine (overmaat) ~ fibrinogeen (mg/dL)

aPTT verlengd (PT & fibrinogeen normaal) • Deficiëntie/inhibitor XII (geen bloedingsneiging!), XI, IX, VIII • Ziekte van Von Willebrand (vooral type 3, 2N) • Lupus anticoagulans (trombosen!) • Heparine (contaminatie!)

PT verlengd (aPTT & fibrinogeen normaal)

• Deficiëntie/inhibitor VII • Vit K antagonist (vroege faze) • (lupus anticoagulans)

aPTT & PT verlengd, fibrinogeen verlaagd • A-/hypo-of dysfibrinoginemie • Leverpathologie

• DIC • Hyperfibrinolysis/fibrinolyse therapie

Anticoagulantia

Anticoagulantia 1. Anti-aggregantia –

Aspirine

–

Thiënopyirimidines (ticlopidine, clopidogrel)

–

Gp IIb/IIIa antagonisten (abciximab, tirofiban, eptifibatide, …)

2. Anticoagulantia –

Coumarines

–

Heparines

–

F II (trombine) inhibitoren

–

F Xa inhibitoren

3. Fibrinolytica –

Urokinase, Streptokinase, T-PA

1/ Anti-aggregantia Endotheel

•

Plt adhesie ADP

P2Y12

•

Plt activatie TxA2

ASA

Plt secretie GPIIb/IIIa

Aspirine –

COX-1 inhibitie  TxA2

–

“Resistentie”: diabetes?

P2Y12 receptor blockers –

Clopidogrel, ticlopidine

–

“Resistentie”: pro-drug polymorfisme P450: 20-30%

GPIIb/IIIa blockers

Plt aggregatie

•

GPIIbIIIa blockers –

Abciximab, tirofiban, eptifibatide

2/ Coumarines

2/ Coumarines •

Vit-K dependente stollingsfactoren –

II, VII, IX, X

–

Prot C, prot S

•

γ-carboxyglutamine productie

•

Inhibitie epoxide reductase thv lever

2/ Coumarines: werking tijdsdependent

2/ Coumarines: werking tijdsdependent

2/ Coumarine geïnduceerd huidnecrose

Proteïne C, proteïne S deficiëntie  heparine!

2/ Coumarines

• •

• •

Nauwe therapeutische marge Vertraagde werking/langdurige werking Onvoorspelbaar 2003: in België 60-100.000 pten op coumarine –

50% niet in therapeutische range!

–

Risico op MAJEURE bloeding 3-5%/jaar

2/ Coumarines Marcoumar fenprocoumon (3mg)

Marevan warfarine (5mg)

Sintrom acenocoumarol (1-4mg)

5-7d

32-48h

8-12h

Maximale bloedspiegel

Ca 5 weken

Ca 7-10 dagen

Ca 4-5 dagen

Gemiddelde dagdosering

2,5mg

5,5 mg

2,5mg

5,5 – 6 co

7 – 7,7 co

4,25 – 5 co

9 – 6 – 3 mg

5–5–5 10 – 5 – 5

4–4–4 6–6–4

Halfleven

Gemiddelde weekdosering Opstarten

2/ Coumarine resistentie •

•

Resistentie (20mg/d met suboptimale INR) –

Non-compliance

–

Labo fout

–

Excessieve vitamine K inname

–

Mutatie in vitamine K epoxide reductase

(Rost et al Nature 2004)

Sensitiviteit (<2mg/d met supratherapeutische INR) –

Cytochroom P450 polymorfisme •

10-20% Kaukasische bevolking

Medicamenteuse interacties Potentialisatie •

•

•

•

Antibiotica –

Co-trimoxazole

–

Erythromycine

–

INH

–

Imidazole-derivaten

Cardiovasculair

Inhibitie •

Antibiotica –

•

Cardiovasculair –

•

Rifampicine Colestyramine

CZS

–

Amiodarone

–

Fibraten

–

Barbituraten

–

Propafenon (Rytmonorm)

–

Carbamazepine

–

Statines

–

Chlordiazepoxide

Gastro-intestinaal –

Cimetidine

–

Omeprazole

Alcohol

•

Gastro-intestinaal –

sucralfaat

2/ Coumarines •

•

Medische condities –

Leverfalen => lage productie van stollingsfactoren

–

Zwangerschap => hoge productie van stollingsfactoren

–

Nefrotisch syndroom => laag plasma albumine

Voedingsinteracties –

Veel vitamine K •

–

Olijfolie, lever, bloemkool, asperges, waterkers

Zeer veel vitamine K •

Soja olie, broccoli, kool, spinazie, spruiten, sla, pruimtabak

2/ Coumarines: overdosering Geen bloeding –

INR 4-8: onderbreken Sintrom (t ½ 8h): 1-2 dagen • Marevan (t ½ 20-60h): 2-3 dagen • Marcoumar (t ½ 43-130h): 3-5 dagen •

–

INR>8: onderbreken + 2-5 mg vitamine K po

Bloeding –

Licht: 2 -5 mg vitamine K po

–

Ernstig: 10mg vitamine K IV

–

Levensbedreigend/Interventie: PPSB, (FVIIa)

(anafylaxie 3/100,000)


Aspirine

–


–



Coumarines

–

Heparines

–


–

F Xa inhibitoren



3/ Heparines P

UFH

Enzymatisch

Chemisch

LMWH

Pentasaccharide

3/ Heparines: werkingsmechanisme

Inhibitie IIa en Xa via Anti-trombine

Afhankelijk van lengte

3/ Heparines MW

Anti-Xa IU/mg

Anti-IIa IU/mg

Xa/IIa

enoxaparine

Clexane

4,500

104

32

3,3

nadroparine

Fraxiparine

4,500

94

31

3,0

dalteparine

Fragmin

5,000

122

60

2,0

tinzaparine

Innohep

6,500

90

50

1,8

• • • •

Dalteparin 100 IU anti-Xa/kg/12h or 200 IU anti-Xa/kg/24h Enoxaparin 100 IU anti-Xa/kg/12h or 150 IU anti-Xa/kg/24h Nadroparin 86 IU anti-Xa/kg/12h or 171 IU anti-Xa/kg/24h Tinzaparin 175 IU anti-Xa/kg/24h

3/ Heparines: nevenwerkingen Bloeding –

Majeur 2% UFH, 1% LMWH (bij behandeling van 10d)

Osteoporose –

1md behandeling met UFH => 30% verminderde BMC

–

Minder met LMWH

Trombocytopenie –

HIT(T), immuungemedieerd (PF4-antistoffen), TROMBOSE

Monitoring? –

Heparine APTT

–

LMWH – anti-Xa activiteit (zwangeren, kunstkleppen, NI)


Aspirine

–


–



Coumarines

–

Heparines

–


–

F Xa inhibitoren



4/ NOAC  DOAC •

Trombine inhibitoren –

•

Dabigatran (Pradaxa)

Factor Xa inhibitoren –

Apixaban (Eliquis)

–

Rivaroxaban (Xarelto)

Nu zijn we gered!!! (toch?) –

Dosis  afhankelijk van indicatie

–

Niet vrij van interacties

–

Monitoring

–

Bloeding

4/ DOAC

4/ DOAC bij TKP/THP Pradaxa (dabigatran etexilaat)

Eliquis (apixaban)

Xarelto (rivaroxaban)

Start

110mg 1-4h

12-24h

6-10h

Dosis

220mg 1x/d

2,5mg 2x/d

10mg 1x/d

Duur

TKP 10d THP 28-35d

TKP 10-14d THP 32-38d

TKP 2w THP 5w

Dosisreductie

150mg 1x/d CrCl 30-49ml/min 75+ verapamil/ amiodarone

Cr Cl 15-29ml/min “voorzichtigheid”

4/ DOAC bij VKF Pradaxa (dabigatran etexilaat)

Eliquis (apixaban)


Dosis

150mg 2x/d

5mg 2x/d

20mg 1x/d

Dosisreductie

110mg 2x/d

2,5mg 2x/d

15mg 1x/d

CrCl 3049ml/min 75+ verapamil/ amiodarone

Creat > 1,5mg/dL Lt > 80j LG < 60kg

Cr Cl < 50ml/min

VKF: CHADS2 Risico op CVA bij non-valvular VKF –

Congestief hartfalen

0/1

–

Arteriële hypertensie

0/1

–

Leeftijd ≥ 75j

0/1

–

Diabetes mellitus

0/1

–

CVA/TIA

0/2

HAS-BLED score Risico op majeure bloeding –

AHT > 160mmHg systolisch

–

Renaal (dialyse, creat ≥ 2.6mg/dL, transplant)

–

Hepatisch (cirrose, bili ≥ 2, ALT/AST/AF ≥ 3xULN)

–

CVA

–

Voorafgaande bloeding

–

Labiele INR (< 60% in therapeutische range)

–

≥ 65j

–

NSAID, anti-aggregantia

–

Alcohol ≥ 8 u/week

4/ DOAC bij acute DVT/LE Pradaxa (dabigatran etexilaat)

Eliquis (apixaban)


Start

5d LMWH

10mg 2x/d ged 7d

15mg 2x/d ged 21d

Dosis

150mg 2x/d

5mg 2x/d 6md 2,5mg 2x/d > 6md

20mg 1x/d

Dosisreductie

110mg 2x/d CrCl 30-49ml/min, 75+ verapamil/ amiodarone

Cr Cl 15-29ml/min “voorzichtigheid”

4/ DOAC: interacties Interacties met DOAC’s waarbij gebruik niet aanbevolen wordt –

HIV protease inhibitoren

–

Azole antimycotica (behalve fluconazole)

–

Trombolytica, GP IIb/IIIa receptor antagonisten, dipyridamole

–

NSAID

–

Rifampicine, phenytoine, carbamazepine, fenobarbital, Sint-Jans kruid

4/ DOAC’s: monitoring? •

Dabigatran –

•

Apixaban –

•

Trombine tijd (TT)  Dilute TT

Anti-Xa

Rivaroxaban –

Anti-Xa

–

PT (normale PT sluit therapeutische levels wellicht uit)

4/ DOAC’s: bridging bij heelkunde

4/ DOAC en bloeding

Trombofilie •

•

Wat? –

Hereditair

–

Verworven

Screenen?

Trombofilie: aangeboren Prevalence Syndrome

General population

Patients with DVT/PE

Increased trombotic risk

0,2

1–3

20

Protein C deficiency

0,2 – 0,4

3–5

10

Protein S deficiency

0,03 – 0,1

1–5

10

5

10 – 50

5

2–5

6 – 18

3

<1

<1

Variable

5

10

3

11

25

5

Antithrombin deficiency

Factor V Leiden Prothrombin gene mutation Dysfibrogenemia Hyperhomocysteinemia

Elevated F VIII levels

Franchini et al 2006

Iedereen screenen? Hereditaire trombofilie: niet evidence based –

Beïnvloedt duur van antistolling niet = gebaseerd op provoked/unprovoked en risico op bloeding

• •

Evt. in geselecteerde families Enkel bij VKA-geassocieerde huidnecrose of purpura fulminans Baglin Brit J Haem 2010

Verworven trombofilie –

Antifosfolipidensyndroom

–

Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie

–

Myeloprolferatieve ziekte, MGUS (??), …

Trombofilie en zwangerschap

www.bsth.be

Tot slot: bloedplaatjes

Oorzaken van trombocytopenie

Oorzaken van trombocytopenie Pseudotrombocytopenie Verminderde productie Hematologische maligniteit Infecties (HIV, HCV, CMV) Alcohol Congenitaal Verhoogde afbraak Verbruik Sequestratie

MEDICATIE (NSAID,aspirine,quinine, heparine) TTP/HUS Extreme bloedingen Portale hypertensie

Immuuntrombocytopenie ITP = idiopathische trombocytopenische purpura = ziekte van Werlhof • BPL < 100.000/µL •

•

Pathogenese –

antistoffen tegen bloedplaatjes

–

onderdrukking productie door megakaryocyten

–

spontaan of kaderend in systeemziekte, CLL

Uitsluitingsdiagnose –

HCV, HIV, H.pylori uitsluiten

–

> 60j beenmerg/botboor (MDS? Lymfoom?)

Immuuntrombocytopenie •

•

•

BEHANDELING bij volwassenen –

Bij symptomatische bloedingen

–

Plaatjes < 30.000/µL

Initiële therapie –

Corticosteroïden

–

Immuunglobulines (2g/kg over 2 of 5 dagen)

Bij falen: –

splenectomie (2/3 remissie)

–

TPO-agonisten SC: romiplostim (Nplate®) • PO: eltrombopag (Revolade®) •

–

Immuunsuppressie (rituximab, Imuran, vincristine, …)

Kapstok bij geïsoleerde trombocytopenie •

Investigatie indien PLAATJES < 100.000/µL

•

Medicamenteus? –

www.ouhsc.edu/platelets

•

HCV/HIV? > < 60j

•

ITP  behandeling bij bloeding of < 30.000/µL

•

Trombocytose •

Plaatjes > 450.000/µL

•

Meestal reactief

•

–

Post-operatief, infectie, inflammatoir

–

Ijzergebrek

–

Na splenectomie

Soms ikv hematologische maligniteit (> 600.000/µL) –

Myeloproliferatieve neoplasie •

–

essentiële trombocytose, CML

lymfoom

Essentiële trombocytose •

Myeloproliferatieve neoplasie

•

Diagnose –

Beenmergonderzoek

–

Moleculair: JAK2V617F mutatie • CALR mutatie •

Essentiële trombocytose behandelen? •

E.T.  afhankelijk van risicoprofiel –

ZEKER Leeftijd > 60j • Plaatjes > 1,500,000/µL • Voorgeschiedenis van trombose •

–

40-60j •

•

Bij cardiovasculaire risicofactoren/co-morbiditeit

Zwangerschap –

Meer spontane abortus (30%), laattijdig (9%)

–

R/ LMWH + Interferon

Behandeling E.T. •

Hydrea

•

Anagrelide (Xagrid) –

PDE III remmer: Remt plaatjesproductie

–

Nevenwerkingen

Harrison et al NEJM 2005

Palpitaties (minder koffie/alcohol, evt. beta-blocker) • Hoofdpijn • GI (nausea, diarree, abdominale pijn) •

Bloed in de eerste lijn

Recommend Documents