BÍLKOVINY KREVNÍ PLAZMY VE STÁŘÍ A VOLNÉ FRAKCE LÉČIV

BÍLKOVINY KREVNÍ PLAZMY VE STÁŘÍ A VOLNÉ FRAKCE LÉČIV T. ADÁMEK, Z. PALUCH, Š. ALUŠÍK

SOUHRN Většina léčiv se po absorpci váže na specifické bílkoviny krevní plazmy. Změny koncentrací plazmatických bílkovin ovlivní množství vázané a volné frakce jednotlivého léčiva a tím i jeho účinek. U starších pacientů se častěji setkáváme s hypalbuminemií danou především malnutricí a malabsorbcí, dále též nižší funkční syntetickou kapacitou jater a častějšími ztrátami proteinů. Tato hypalbuminemie zvyšuje volnou frakci léčiv a tím i účinnost léků, které se váží na albumin. Při chronických zánětech, infekcích, nádorových onemocněních se zvyšuje alfa-1-kyselý glykoprotein a tím se snižuje volná frakce léčiv, jež se váží na tuto bílkovinu akutní fáze. Proto je nutné v indikovaných případech vedle celkové hladiny léčiv v plazmě stanovovat plazmatické koncentrace volných frakcí: u léčiv, kde je známa významná vazba na proteiny a kde je úzké terapeutické rozmezí; u stavů, které vedou k změně hladiny proteinů v plazmě.

KLÍČOVÁ SLOVA volné frakce léčiv – albumin – alfa-1-kyselý glykoprotein

ABSTRACT Blood plasma proteins in older age patients and free fractions of drugs. Following their absorption, the majority of drugs bind to specific plasma proteins. Any change to plasma protein concentrations affects the proportion of bound and free fraction of the drug and thus also its effect. Older patients suffer more frequently from hypoalbuminemia, mostly due to malnutrition and malabsorption but also due to lower functional capacity of the liver and recurring protein loses. This hypoalbuminemia increases the free fraction of drugs and thus the efficacy of the drugs that bind to albumin. Alfa-1-acid glycoprotein concentration increases in patients with chronic inflammatory diseases, infections and tumours and this leads to decrease in the free fraction of drugs that bind to this acute phase protein. Consequently, it is necessary in indicated cases to, apart from the total drug plasma concentrations, to also measure plasma concentrations of free fractions: for drugs that are known to significantly bind to plasma proteins and that have narrow therapeutic index; in patients whose health status could result in plasma proteins levels deviations.

KEY WORDS free fractions of drugs – albumin – alpha-1-acid glycoprotein

ÚVOD Stářím nastanou určité farmakokinetické a farmakodynamické změny ovlivňující účinnost farmakologické léčby (tab. 1) [1]. Důležitým farmakokinetickým parametrem jsou tzv. transportní bílkoviny (albumin, alfa- l-kyselý glykoprotein). Jejich množství je ovlivněno věkem, výživou a chronickými onemocněními, zejména záněty, infekcemi a nádory. Změny koncentrací plazmatických bílkovin mohou snížit koncentraci vázaného léčiva (inaktivní forma) a zvýšit koncentraci léčiva nevázaného. Množství aktivní tzv. volné formy určí výsledný účinek daného léčiva. Změny koncentrací plazmatických bílkovin tedy mohou významně ovlivnit i toxický účinek léčiv, která jsou na transportní bílkoviny silně vázaná nebo mají úzké terapeutické rozmezí. Zvláště u starých nemocných v prevenci nežádoucích účinků je nutno na stanovení volných frakcí těchto léčiv myslet.

ČES GER REV 2008; 6(4): 257– 262

Hlavním předmětem tohoto sdělení jsou bílkoviny krevní plazmy a jejich význam pro účinnost léčiv s ohledem na změny koncentrací akcentované ve stáří. V laboratorní terminologii se pojmem celkový protein rozumí velká skupina všech proteinů krevní plazmy a intersticiální tekutiny. Jde o více jak 100 strukturálně známých proteinů lišících se molekulovou hmotností, fyzikálními vlastnostmi i biologickou funkcí. Jedná se o makromolekulární látky tvořené polypeptidovými řetězci složenými ze 100 a více aminokyselin s relativní molekulovou hmotností vyšší než 10 000 Da. Tyto polypeptidové řetězce jsou pak glykosylovány – jedná se tedy o glykoproteiny, nebo mají lipidovou složku a jedná se o lipoproteiny. Množství bílkovin je 60–80 g/l plazmy, v celém objemu plazmy jich je okolo 200 gramů. Tradičně se dělí na albuminy a globuliny, ty

257

BÍLKOVINY KREVNÍ PLAZMY VE STÁŘÍ A VOLNÉ FRAKCE LÉČIV

TAB. 1. FARMAKOKINETICKÉ ZMĚNY VE STÁŘÍ. 1. Absorpce: • zvýší se pH v žaludku, které se blíží k neutrálním hodnotám, • zpomalí se vyprázdnění žaludku (motilita) a střev, • zmenší se povrch tenkého střeva cca o 30 %, • zmenší se prokrvení střev o 40 %. 2. First pass metabolismus: • klesá aktivita střevní CYP 450, tím se zvýší dostupnost vstřebávaných látek, • zmenší se jaterní průtok. 3. Distribuce: • sníží se objem tělesné vody o cca 15 %, distribuční objem ve vodě rozpustných léčiv se snižuje, • zvýší se objem tukové tkáně o cca 35 %, distribuční objem v tucích rozpustných léčiv se zvyšuje, • mění se koncentrace plazmatických bílkovin, albumin je častěji snížen a alfa 1 glykoprotein je častěji zvýšen. 4. Metabolizmus v játrech: • sníží se oxidační metabolismus CYP 450 (20–40 %), konjugace se příliš nemění, • zmenší se objem jater (24–35 %), • zmenší se prokrvení jater. 5. Eliminace ledvinami: • sníží se prokrvení ledvin, • sníží se glomerulární filtrace a sníží se tubulární sekrece.

pak na základě elektroforetické pohyblivosti na alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2, gama globuliny a fibrinogen. Moderní metody umožnily identifikaci více jak 100 proteinů, které mají mnoho biologických funkcí. Hlavní funkce jsou shrnuty v tab. 2. Jak již bylo zmíněno, pouze volné léčivo je biologicky dostupné a tudíž účinné, naopak léčivo vázané na bílkoviny je aktuálně nedostupné, ale je s volným v rovnovážném stavu (obr. 1). Vazba léčiva na proteiny je nekovalentní, volná a vázaná frakce jsou v dynamické rovnováze, změna koncentrace jedné frakce je následována změnou v koncentraci druhé frakce v řádech milisekund. Přibližně půl století je vnímána vazba léků na plazmatický albumin, který je někdy nazýván „silent receptor“, jako jedna

k1 (free drug) + (albumin) k2 (drug-albumin complex) k [free drug] × [free drug] KD= 2 = k1 [drug-albumin complex]

Obr. 1. Vzorec rovnovážného stavu volné a vázané frakce. k1 – asociační konstanta, k2 – disociační konstanta, KD – ekvilibrační disociační konstanta. Čím je KD nižší, tím je afinita léku k bílkovině vyšší. Čím je KD vyšší, tím je afinita léku k bílkovině nižší. z hlavních determinant dispozice léků. Je to dáno především vysokou koncentrací albuminu v plazmě, malou molekulovou hmotností, tím vyšším počtem molekul a tím vyšší vazebnou kapacitou. Zhruba 15 let se v literatuře objevují články týkající se vazby na další bílkoviny krevní plazmy, a to především na alfa-1-kyselý glykoprotein. Ten má sice mnohem nižší koncentraci než albumin, ale více jak 100 léků různé struktury se na něj váže. Především pro zásadité léky je hlavním vazebným proteinem plazmy [2]. Alfa-1-kyselý glykoprotein patřící k reaktantům akutní fáze má ve srovnání s C-reaktivním proteinem pomalejší nástup, ale zůstává v plazmě zvýšen delší dobu – jeho biologický poločas je 5–6 dní. Jeho molekulová hmotnost se v závislosti na použité metodě pohybuje v rozmezí 41–43 kDa, izoelektrický bod je 1,7–2,3. Chemická analýza čistého orosomukoidu ukázala přítomnost jednoho peptidového řetězce o délce 183 aminokyselin, kdy na 21 místech je v různých variantách proteinu možnost dvou různých aminokyselin. Hmotnostní podíl cukerné části je 41–46 %, sacharidy jsou v molekule orosomukoidu přítomny ve formě pěti složitých oligosacharidů, které jsou na peptidový řetězec navázány přes amidový dusík asparaginu [3]. Jeho přesná funkce zatím není dopodrobna prozkoumána, ví se, že je schopen vázat vitamin B12, progesteron, ovlivňuje hemokoagulaci a snižuje vliv mitogenů na blastickou přeměnu lymfocytů. Albumin je hlavní plazmatická bílkovina, jeho molekulová hmotnost je 69 000 Da, hladina v plazmě 35–50 g/l, je tvořen jedním polypeptidovým řetězcem o 585 aminokyselinách, 17 S-S vazbách, má elipsoidní tvar. Je zodpovědný za onkotický tlak plazmy, váže ligandy – volné mastné kyseliny, kalcium, některé hormony, bilirubin, transportuje měď, vita-

TAB. 2. HLAVNÍ FUNKCE BÍLKOVIN KREVNÍ PLAZMY. 1. Udržení koloidně-osmotického tlaku: podílí se na udržení tekutin v krevním řečišti, zde hraje dominantní roli albumin. 2. Pufrační schopnost: je dána amfoterním charakterem proteinů. 3. Antioxidační působení: albumin, ceruloplazmin, hemopexin, haptoglobin. 4. Ochrana proti infekci: komplement, protilátky, též inhibitory proteáz a proteiny akutní fáze. 5. Enzymová aktivita. 6. Hemokoagulace a fibrinolýza. 7. Funkce transportní a vazebná: transport jednak látek tělu vlastních (železo–transferin, měď–ceruloplasmin, bilirubin-albumin), ale též vazba látek tělu cizích, včetně farmak.

258

ČES GER REV 2008; 6(4): 257–262


miny, toxiny a léky. Je i zásobárnou aminokyselin pro syntézu bílkovin při jejich nedostatečném přísunu. Vezmeme-li v úvahu, že proteiny jsou tvořeny více jak 100 aminokyselinami a váží mnoho strukturálně odlišných molekul, je zřejmé, že tato vazba na bílkoviny krevní plazmy je složitá. K určování vazebných míst jsou používány nejrůznější metody, včetně spektroskopie. Rekombinantní albumin umožnil rychlé určení vazebného místa na albuminu. Každá albuminová molekula má minimálně 6 vazebných míst pro farmaka a endogenní ligandy. Dva z nich mají velmi těsnou vazbu k volným mastným kyselinám, pak je tu vazebné místo pro bilirubin a dvě hlavní vazebná místa pro kyselá farmaka, označovaná jako „site I a site II“. Na „site I“ se váží farmaka jako warfarin a phenylbutazon, na „site II“ diazepam a ibuprofen [4]. Vazebná místa na AGP stále nejsou kompletně odkryta, ale ví se, že tryptofanové, tyrosinové, lysinové a histidinové zbytky hrají důležitou roli v tomto procesu [5]. Jak již bylo zmíněno výše, různá léčiva mají různou afinitu k bílkovinám, což charakterizuje jejich ekvilibrační konstanta KD. Vedle afinity léků k bílkovinám se za jistých okolností může měnit i afinita bílkovin k lékům – např. při karbamylaci sulfhydrylových skupin albuminu u renální insuficience, glykosylaci u nedostatečně kompenzovaného diabetu či acetylaci při užívání kyseliny acetylsalicylové. Dalším faktorem ovlivňujícím vazbu farmak na bílkoviny je logicky koncentrace bílkovin v plazmě. Čím je koncentrace bílkoviny v plazmě nižší, tím méně molekul se na ni může vázat. Změny koncentrace proteinů jsou častěji relativní – při dehydrataci jsou hodnoty falešně vyšší, při hemodiluci falešně nižší. Ke změnám v koncentraci proteinů dochází při:

TAB. 3. PŘÍČINY HYPERPROTEINEMIE. Dehydratace Jedná se o tzv. pseudohyperproteinemii, kdy je redukován objem plazmy, zvýšen je i hematokrit a proteiny jsou zvýšeny jen falešně.

• průjmy • zvracení • nedostatečný příjem tekutin • pocení • diabetes insipidus • polyurická fáze akutního selhání ledvin Nárůst imunoglobulinů Zvýšená syntéza při chronických zánětlivých onemocněních, kde zvýšení koncentrace odpovídá zvýšení gama-globulinů. jaterní cirhóza: • v kompenzovaném stadiu jaterní cirhózy se zvyšují imunoglobuliny bez snížení albuminu • při dlouhodobějším trvání pak celkový protein klesá, což je dané hypalbuminemií klonální sekrece Ig: • plazmocytom • Waldenströmova makroglobulinemie

A. Zvýšení koncentrace proteinů – hyperproteinemie (tab. 3). Obecně dochází ke zvýšené syntéze proteinů při zánětech, zvýšené funkci štítné žlázy, zvýšené produkci kortizolu, růstového hormonu, deficitu železa a klonálním zmnožení plazmocytů. Pokud se však některé proteiny ve zvýšené míře syntetizují (např. protilátky, proteiny akutní fáze při zánětech), dochází naopak ke snížení koncentrace proteinů jiných (hlavně albuminu – negativní protein akutní fáze). Proto se koncentrace celkových proteinů mění až při dlouhodobých poruchách (monoklonální gamapatie, těžká chronická zánětlivá onemocnění, některé autoimunitní procesy). B. Snížení koncentrace proteinů – hypoproteinemie má příčin více, podrobně v tab. 4.

1) Porucha vstřebávání. 2) Snížená syntéza (především jde o snížení koncentrace albuminu). 2a) Hepatopatie – játra mají značnou funkční rezervu v syntéze albuminu, nicméně ke snížení dochází jak při masivním akutním poškození jaterního parenchymu (virová hepatitida s prudkých průběhem, toxické poškození), kdy koncentrace albuminu může klesnout až na 15 g/l, tak při chronických procesech – jaterní cirhóza. 2b) Malnutrice – častá u starších osob, kde socioekonomické faktory vedou k jednotvárné a nutričně nedostatečné stravě, u starších osob svou roli ve výběru potravin hraje defektní chrup, snížený příjem při chronických onemocněních, nádorech, stavech po cévní mozkové příhodě. K poklesu koncentrace celkových proteinů dochází po několika týdnech, neboť plazmatický albumin je doplňován z extravaskulárního poolu; dochází však k rychlému poklesu transferinu, prealbuminu, C3 složky komplementu a proteinu vázajícího retinol (stanovení koncentrace těchto proteinů slouží k včasné diagnóze a posouzení závažnosti stavu). 3) Zvýšené ztráty proteinů. 4) Zvýšení cirkulujícího objemu bez přísunu bílkovin (pseudohypoproteinemie).

Příčinou snížení koncentrace proteinů v plazmě je většinou snížení koncentrace albuminu, vzácněji pak vrozené či získané poruchy syntézy protilátek:

Pro úplnost je třeba při stanovení celkového proteinu myslet i na některá omezení při stanovení, například vzestup koncentrace ve stoje vlivem úniku tekutiny do intersti-

a) snížení koncentrace albuminu (absolutní zvýšení albuminu se nevyskytuje), b) snížení nebo zvýšení koncentrace globulinů.

ČES GER REV 2008; 6(4): 257– 262

259


TAB. 4. PŘÍČINY HYPOPROTEINEMIE. Porucha vstřebávání • malabsorpce • střevní onemocnění s chronickými průjmy: – celiakie – potravinová alergie – deficit disacharidáz – mukoviscidóza – tropická sprue – syndrom krátkého střeva – chronická pankreatitida Snížená syntéza • toxické poškození jaterního parenchymu – virové hepatitidy – toxické poškození • malnutrice Zvýšené ztráty proteinů • močí – glomerulonefritida – nefrotický syndrom různé etiologie • stolicí – exsudativní enteropatie – ulcerózní kolitida – Crohnova choroba – abnormality v lymfatické drenáži • kůží – popáleniny – ekzémy – puchýřnaté dermatózy • krevní ztráty Pseudohypoproteinemie (zvýšení cirkulujícího objemu bez přísunu bílkovin) • srdeční selhání • nefrotický syndrom – psychogenní polydipsi e

cia. Pacient by měl před odběrem sedět, u ležících pacientů jsou hodnoty průměrně o 10 % nižší. Delší stažení paže (více než 3 minuty) při odběru vede k falešně zvýšeným hodnotám až o 10 %. Velikost volné frakce fenytoinu a jeho vazbu na albumin ovlivňuje změna teploty, při které hladinu volné frakce stanovujeme. Pokles teploty o 10 stupňů Celsia z 37 na 27 vede až k 25% poklesu volné frakce, teplota naproti tomu neovlivňuje volnou frakci karbamazepinu [6]. Dokumentované jsou rovněž rozdíly ve volné frakci při stanovení hladiny volné frakce ze séra či plazmy s EDTA. Volná frakce je signifikantně vyšší v séru než v plazmě pro fenytoin, kyselinu valproovou a fenobarbital, a nižší pro teofylin a karbamazepin. Rozdíl je způsoben rozdílným pH séra a plazmy s EDTA [7]. Obvykle stanovujeme pro terapeutickou monitoraci celkovou koncentraci léku, což je ekonomicky výrazně méně nákladné. Vycházíme z předpokladu existence rovnováhy mezi

260

vázanou a volnou frakcí. Za jistých podmínek je tento vztah narušen a volná frakce je významně vyšší, zvláště u silně vázaných farmak. V takových případech jsou u pacienta pozorovány toxické účinky, ačkoliv je celková koncentrace v terapeutickém rozmezí. Situace jako uremie, jaterní onemocnění, hypalbuminemie vedou ke zvýšení volné frakce, rovněž je nutné vzít v úvahu vytěsnění z vazby jiným farmakem – zde stojí za zmínění především volně prodejné léky jako salicyláty či ibuprofen, které výrazně uvolní např. fenytoin či kyselinu valproovou. Vyšší volná frakce fenytoinu byla též dokumentována u pacientů s AIDS [8]. Ačkoliv digoxin se váže na proteiny jen z 25 %, monitorace je významná u pacientů se zvýšenou koncentrací endogenních digoxin-like imunoreaktivních látek, u předávkovaných léčených digidotem, monitorace volné frakce také eliminuje interferenci s čínskými léky jako Chan Su [9,10,11]. Význam stanovení volných frakcí u hypalbuminemie a při komedikaci potvrzuje řada publikovaných prací. Například Joerger publikoval nedávno práci týkající se hodnot celkového fenytoinu a volného fenytoinu u 135 pacientů s karcinomem [12,13]. Průměrná koncentrace celkového fenytoinu byla 11,7 mg /l, volného 1,25 mg/l a fenytoinová volná frakce 0,107 mg/l. Volný fenytoin byl nižší jak 1 mg/l ve 132 případech (51,2 %) a vyšší jak 2 mg/l ve 37 případech (14,3 %). Podíl volné frakce k celkovému fenytoinu nebyl závislý na době podání, ale hladina albuminu a současná medikace kyselinou valproovou či karbamazepinem signifikantně ovlivnila volnou frakci. Komedikace s valproovou kyselinou či karbamazepinem vedla k 52,5% a 38,5% vzestupu volné frakce fenytoinu, pokles albuminu o 10 g/l vedl k vzestupu volné frakce o 15,1 %.

U KTERÝCH LÉKŮ MÁ VÝZNAM STANOVOVAT VOLNO U FRAKCI LÉČIV? 1. Význam má u léků, které mají silno u vazbu na bílkoviny. Účinek farmak, která se váží jen malo u měro u, například 5 %, nebude podstatně ovlivněn změno u hladiny proteinů. Pokud se sníží vazebné proteiny například o polovinu, zvýší se bi ologická dostupnost léku o cca 2,5 %, což zřetelně nemá podstatný terape utický význam. 2. Význam má u léků, které mají úzké terapeutické rozmezí. Léky, které mají široké terapeutické rozmezí, nebudou změnou koncentrace o jednotky či desítky procent ovlivněny ve svém působení. 3. Význam má u léků, které mají významné nežádoucí účinky. V tab. 5 jsou uvedeny některé léky, u kterých s ohledem na jejich úzké terapeutické rozmezí a významné nežádoucí účinky sledujeme hladinu v plazmě. V tabulce jsou rovněž uvedeny terapeutické meze jak pro celkovou tak pro volnou frakci léčiv a míra vazby na proteiny plazmy. Pokud například fenytoin se na proteiny váže z 92 % a terapeutické rozmezí běžně určované pro celkový fenytoin je 10–20 mg/l,

ČES GER REV 2008; 6(4): 257–262


volná frakce léčiva je pouhých 8 %, a tedy terapeutické rozmezí volné frakce je jen 0,6–1,6 mg/l. Má-li člověk hypoproteinemii, je volná frakce podstatně větší a pokud budeme měřit jen celkovou hodnotu fenytoinu, dostáváme falešně nižší hodnotu, což s ohledem na úzké terapeutické rozmezí má klinický význam. Podobné je to u kyseliny valproové. Naopak u aminoglykosidových antibiotik, kde nás značná ototoxicita a nefrotoxicita nutí sledovat hladiny léků v plazmě a následně upravovat dávkování, je vazba na proteiny plazmy okolo 10 %. Bílkoviny krevní plazmy v tomto případě tedy mohou ovlivnit účinnou volnou frakci léku jen o 10 %, což nemá významný klinický efekt.

METODY STANOVENÍ VOLNÉ FRAKCE LÉČIV Existují různé metody stanovení volné a vázané frakce v lidské plazmě. Jednou z metod je použití vysoce propustné ultrafiltrace. Jedním z použitelných filtrů je 96-well multiScreen filtr s ULTRACELL-PPB membránou. Proteinová retence při molekulové hmotnosti proteinu vyšší jak 10 000 Da je více než 99,5 %. Jinou metodou je použití chromatografických metod, např. HPLC/MS (High Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) metody. Ta je vhodná zvláště pro ty vzorky, které nejsou vhodné pro ultrafiltraci pro silnou nespecifickou

vazbu na membrány. Zde tato metoda přináší podobné výsledky jako dialyzační technika využívající biologické membrány [14]. Vedle přímých metod stanovení volné frakce, což jak bylo zmíněno výše, je dražší a technicky náročnější nežli stanovení celkové hladiny farmak v plazmě, byly publikovány práce snažící se vytvořit matematické modely pro výpočet volné frakce z celkové hladiny farmaka a z hladiny albuminu v plazmě. Např. Yano et al publikovali práci týkající se teicoplaninu. U 198 vzorků od 65 pacientů léčených teicoplaninem pro G + infekci oddělili volnou frakci ultrafiltrací a pak stanovili celkovou a volnou frakci teicoplaninu imunofluorescenční polarizací. Použili 132 vzorků a pak reverzní analýzou vytvořili vzorec pro odvození volné frakce z celkové hladiny a z albuminu, který otestovali na zbylých 66 vzorcích. Výsledkem je tento vzorec: Cf = Ct/(1 + 1,78 × ALB), kde Cf (mikrogram/ml) je koncentrace volné frakce, Ct je celková koncentrace a ALB ( g/dl) je koncentrace albuminu. Měřená hladina volné frakce u zkoumaných 66 vzorků byla v rozmezí 0,63–1,38 násobku predikované hodnoty u 95 % vzorků [15]. Podobný vzorec pro kyselinu valproovou a odvození její volné frakce z celkové koncentrace a z koncentrace albuminu publikoval Hermida a kolektiv nedávno [16].

TAB. 5. PŘÍKLADY FARMAK A JEJICH VAZBA NA PROTEINY. Lék

Cesta vylučování

Toxicita

Amikacin

90 % nezměněno ledvinami 10 % neznámý metabolizmus

Gentamycin

90 % nezměněno ledvinami 10 % neznámý metabolizmus

kys. valproová 95 % metabolizováno v játrech 5 % nezměněno ledvinami Phenytoin

95 % metabolizováno v játrech 5 % nezměněno ledvinami

Vazba na proteiny

Ter. rozmezí

Hladina volné frakce

nefrotoxicita ototoxicita neuromuskulární blokáda

10 %

5–30 mg/l

4,5–27 mg/l

nefrotoxicita ototoxicita neuromuskulární blokáda

10 %

2–10 mg /l

1,8–9 mg/l

nauzea, zvracení, sedace tremor, trombocytopenie hepatotoxicita, teratogenita

90 %

50–100 mg/l

5–10 mg/l

nystagmus, dysartrie, diplopie ataxie, encefalopatie, hirsutizmus, akné

92 %

10–20 mg /l

0,6–1,6 mg/l

20 %

Digoxin

75–80 % nezměněno ledvinami 30 % játry

arytmie nauzea, zvracení cefalea, žluté vidění

Theophyllin

10 % nezměněno ledvinami 90 % metabolizováno v játrech a ledvinách

nauzea, zvracení, průjem irritabilita, křeče, arytmie

Amiodaron

100 % metabolizováno v játrech

plicní fibróza, neuropatie bradykardie, oční postižení tyreopatie

ČES GER REV 2008; 6(4): 257– 262

0,6–2,0 ng/ml 0,45–1,6 ng/ml

55–65 %

5–20 mg/l

2,5–9 mg/l

96 %

0,5–2,5 mg/l

0,02–0,1 mg/l

261


ZÁVĚR U starší populace je vlivem malnutrice, malabsorbce, snížení funkční kapacity jater, polymorbidity a dalších faktorů častější hypalbuminemie. Snížením hladiny albuminu v plazmě se snižuje vazba některých farmak na albumin, a tím se zvyšuje jejich volná, a tedy biologicky účinná frakce. Při chronických zánětech, infekcích a nádorech se naopak zvyšuje hladina alfa-1-antitrypsinu, který rovněž váže více než sto farmak, a tím snižuje jejich biologickou dostupnost. Polymedikace, u starších pacientů velmi častá, vede vytěsněním z vazby na proteiny rovněž ke změně volných a tedy účinných frakcí léčiv. Stanovení volných frakcí je technicky a finančně náročnější nežli stanovení celkových koncentrací, proto není možné stanovovat volné frakce rutinně. Stanovení volných frakcí má význam u léčiv s úzkým terapeutickým rozmezím, nebezpečnými nežádoucími účinky a velkou vazbou na bílkoviny krevní plazmy, a to u stavů, kde dochází ke změnám koncentrace proteinů v plazmě.

LITERATURA 1. Grundmann M. Problémy s podáváním léků ve stáří I. Farmakokinetika ve stáří. Int Med Prax 2001; 1: 30–32. 2. Israili Z, Dayton P. Human alpha-1-glycoprotein and its interactions with drugs. Drug Metab Rev 2001; 33(2): 161–235. 3. Kalous V. Struktura orosomukoidu a příklad studia glykoproteinu fyzikálně-chemickými metodami. Chem Listy 2000; 94: 1087–1092. 4. Birkett D. Drug protein binding. Aust Prescr 1992; 15: 56–57. 5. Otagiri M. A molecular functional study on the interactions of drugs with plasma proteins. Drug Metab Pharmacokinet 2005; 20(5): 309–323. 6. Soldin SJ. Free drug measurements. When and why? An overview. Arch Pathol Lab Med 1999; 123(9): 822–823. 7. Oshima T, Hasegawa T, Johno I et al. Variation in protein binding of drug in plasma and serum. Clin Chem 1989; 35: 1722–1725. 8. Dasgupta A. Usefulness of monitoring free (unbound) concentrations of therapeutic drugs in patient management. Clin Chim Acta 2007; 377(1–2): 1–13.

9. Dasgupta A. Clinical utility of free drug monitoring. Clin Chem Lab Med 2002; 40(10): 986–993. 10. Reyes MA, Actor JK, Risin SA et al. Effect of Chinese medicines Chan Su and Lu-Shen-Wan on serum digoxin measurement by digoxin III a new digoxin immunoassay. Ther Drug Monit 2008; 30(1): 95–99. 11. Dasgupta A. Therapeutic drug monitoring of digoxin: impact of endogenous and exogenous digoxin-like immunoreactive substance. Toxicol Rev 2006; 25(4): 273–281. 12. Joerger M, Huitema AD, Boogerd W et al. Interactions of serum albumin, valproic acid and carbamazepine with the pharmacokinetics of phenytoin in cancer patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 99(2): 133–140. 13. Gidal B, Collins D, Beinlich B. Apparent valproic acid neurotoxicity in a hypoalbuminemic patient. Ann Pharmacother 1993; 27(1): 32–35. 14. Cheng Y, Ho E, Subramanyam B, Tseng JL. Measurements of drug-protein binding by using immobilized human serum albumin liquid chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2004; 809(1): 67–73. 15. Yano R, Nakamura T, Tsukamoto H et al. Variability in teicoplanin protein binding and its prediction using serum albumin concentrations. Ther Drug Monit 2007; 29(4): 399–403. 16. Hermida J, Tutor JC. A the oretical method for normalizing total serum valpro ic acid concentrati on in hypo albuminemic pati ents. J Pharmacol Sci 2005; 97(4): 489– 493.

doručeno do redakce 25. 3. 2008 schváleno k publikování 19. 11. 2008

MUDR. TOMÁŠ ADÁMEK MUDR. ZOLTÁN PALUCH DOC. MUDR. ŠTĚFAN ALUŠÍK CSC. 1. INTERNÍ KLINIKA FTNSP A IPVZ, VÍDEŇSKÁ 800, PRAHA 4 [email protected]

MUDR. TOMÁŠ ADÁMEK (1977) V letech 1996–2002 studoval na 1. lékařské fakultě UK v Praze obor všeobecné lékařství. Od roku 2006 dosud se tamtéž věnuje postgraduálnímu studiu v oboru gerontologie. Od roku 2003 dosud působí na 1. Interní klinice FTN a IPVZ v Praze jako sekundární lékař.

262

ČES GER REV 2008; 6(4): 257–262

BÍLKOVINY KREVNÍ PLAZMY VE STÁŘÍ A VOLNÉ FRAKCE LÉČIV

Recommend Documents