BIJLAGE Wetenschappelijke aspecten
3
BIJLAGE Wetenschappelijke aspecten
A)
INLEIDING
Sparfloxacine is een antibioticum van de chinolonengroep dat is geïndiceerd voor de behandeling van: -
in gemeenschapsverband verworven longontsteking met een dosis van 400/200 mg (initiële dosis/onderhoudsdosis) q.d. gedurende tien dagen;
-
acute aanvallen van chronische bronchitis met een dosis van 400/200 mg q.d. gedurende tien dagen of 200/100 mg q.d. gedurende tien dagen;
-
acute sinusitis met een dosis van 400/200 mg q.d. gedurende vijf dagen of 200/100 mg q.d. gedurende vijf dagen;
-
acute ongecompliceerde gonorrhoea bij mannen met één dosis van 200 mg;
-
acute niet door gonokokken veroorzaakte urethritis bij mannen met een dosis van 200/100 mg q.d. gedurende zeven dagen.
B) PROCEDURE -
Op 31 mei 1995 heeft Frankrijk in het kader van de geneesmiddelenbewaking gewaarschuwd voor geneesmiddelen die als werkzame stof sparfloxacine bevatten, aangezien gedurende een periode van zeven maanden 643 gevallen van bijwerkingen waren gemeld, waarvan 80% betrekking had op fototoxiciteit.
-
Op 6 juni 1995 heeft Denemarken deze zaak overeenkomstig artikel 12 van Richtlijn 75/319/EEG voorgelegd aan het EMEA5 en gevraagd om een advies over de risico's en de baten van het fluorchinolon bevattende geneesmiddel ZAGAM®.
-
De Deense nationale gezondheidsraad heeft Rhône Poulenc Rorer Denemarken op 7 juni 1995 op de hoogte gesteld van de procedure volgens artikel 12.
-
Het CPMP6 heeft op 11-13 juli 1995 een geconsolideerde lijst met vragen opgesteld. Deze lijst is op 18 juli 1995 bij de HVH's7 ingediend.
-
Het antwoord van de HVH's op de gestelde vragen is op 21 augustus 1995 ontvangen en daarnaast is op 21 september 1995 nadere informatie over de veiligheid verstrekt.
5
European Medicines Evaluation Agency (Europees bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling). Committee for Proprietary Medicinal Products (Comité voor farmaceutische specialiteiten). Houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
6 7
4
-
Op 25 oktober 1995 is een ontwerp van het beoordelingsrapport ontvangen.
-
De HVH's hebben op 6-7 november 1995 een mondelinge toelichting gegeven voor het EMEA. Opmerkingen over het ontwerp van het beoordelingsrapport zijn op 14 november 1995 ontvangen van de Nederlandse Geneesmiddelencommissie en op 15 november 1995 van de Griekse Nationale Geneesmiddelenraad.
-
Op 17 november 1995 heeft Rhône DPC Europa nadere documentatie verstrekt, waaronder een protocol voor een in elke Lid-Staat te organiseren farmacologisch/epidemiologisch onderzoek met sparfloxacine en een standpunt over de medische noodzaak en de risico/batenverhouding van sparfloxacine bij de behandeling van in gemeenschapsverband verworven longontsteking en ernstige acute sinusitis.
-
Bij de bespreking tijdens de vergadering van het CPMP op 21 november 1995 hebben de HVH's het verzoek om een mondelinge toelichting ingetrokken.
-
Op 22 november 1995 is het ontwerp-advies met de bijlagen (de SPC8 en het beoordelingsrapport) aan de leden van het CPMP verstrekt.
-
Op 19 december 1995 is het advies van het CPMP officieel vastgesteld en op 20 december 1995 heeft het EMEA de HVH's daarvan op de hoogte gesteld.
C)
WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING
1. Overzicht van de veiligheid Het algehele profiel van de bijwerkingen van sparfloxacine wordt kwalitatief vergelijkbaar geacht met dat van andere fluorchinolonen, maar de frequentie van sommige bijwerkingen is hoger. Bepaalde verschillen in de rapportage van bijwerkingen kunnen echter wellicht gedeeltelijk worden verklaard door een vertekende rapportage, bij voorbeeld onder invloed van de publiciteit of de tijd dat het geneesmiddel in de handel is. Fototoxiciteit is bij sparfloxacine een specifiek probleem, en wel om de volgende redenen:
8
-
de bijwerking treedt soms op bij een minimale blootstelling aan UV-licht;
-
de hoge frequentie van ernstige gevallen: in 25% van de gerapporteerde gevallen was er sprake van tweedegraads brandwonden en zo'n 6% van de patiënten moest in een ziekenhuis worden opgenomen;
Summary of product characteristics (Samenvatting van de kenmerken van het produkt).
5
-
het herstel is traag en soms niet volledig en recidieven zijn lang na de stopzetting van het gebruik mogelijk;
-
de frequentie ligt hoger dan bij andere fluorchinolonen;
-
er is waarschijnlijk een verband tussen de ernst en de frequentie van de fototoxiciteit en de dosis en toedieningsduur; er is echter geen informatie beschikbaar over de werkzaamheid bij een lagere dosis en toedieningsduur om op basis daarvan deze parameters aan te passen;
-
in Frankrijk zijn preventieve maatregelen genomen die hebben geleid tot een daling van het aantal gerapporteerde gevallen; deze maatregelen houden echter voornamelijk in dat het gebruik sterk beperkt is.
Er zijn geen aanwijzingen die uitsluitsel geven over de mogelijke fotomutagene of fotocarcinogene werking van sparfloxacine. De resultaten van het onderzoek naar deze effecten zullen niet vóór december 1996 beschikbaar zijn. Verlenging van de QT-tijd is een zelden optredende bijwerking van sparfloxacine die dosisafhankelijk is. Cardiotoxiciteit zal waarschijnlijk geen belangrijke klinische gevolgen hebben, behalve bij patiënten met bekende risicofactoren zoals een bestaande hartaandoening en andere geneesmiddelen die een verlenging van de QTtijd veroorzaken. Op basis van de gegevens over de aan sparfloxacine verbonden risico's kan concluderend worden gesteld dat deze uitsluitend aanvaardbaar zouden zijn als de werkzaamheid voor de beperkte indicatie bij de voorgestelde dosering en de aangeraden duur van de behandeling (in gemeenschapsverband verworven longontsteking met een dosis van 400/200 mg gedurende tien dagen) aan de hand van klinisch bewijsmateriaal wordt aangetoond. 2. Overzicht van de werkzaamheid De volgende punten zijn naar voren gebracht: -
de medische noodzaak van sparfloxacine gezien de toenemende resistentie bij de stammen van S. pneumoniae in sommige regio's van de Europese Gemeenschap;
-
het probleem om de werkzaamheid van sparfloxacine penicilline-resistente stammen van S. pneumoniae aan te tonen;
-
de noodzaak om, gezien de problemen bij het aantonen van de werkzaamheid en rekening houdend met de gesignaleerde risico's, het nut van sparfloxacine te beoordelen;
-
de verhouding tussen werkzaamheid en veiligheid bij de verschillende voorgestelde indicaties;
6
bij
sterk
-
het oneigenlijk gebruik van antibiotica dat tot grote problemen voor de volksgezondheid leidt;
-
de noodzaak van maatregelen om een juist gebruik van sparfloxacine te waarborgen.
Tijdens de discussie is besproken welke plaats sparfloxacine ten opzichte van de andere fluorchinolonen inneemt en of sparfloxacine bij de voorgestelde indicaties al dan niet de voorkeur verdient ten opzichte van de bestaande fluorchinolonen. Daarbij is duidelijk geworden dat gezien de beschikbaarheid van andere effectieve behandelingen en het huidige bewijsmateriaal voor de werkzaamheid van sparfloxacine bij de verschillende indicaties niet alle indicaties kunnen worden geaccepteerd. Het voorstel van de rapporteur en de co-rapporteur voor een nieuwe formulering van het hoofdstuk van de SPC over de therapeutische indicaties is aan het CPMP voorgelegd en door het comité besproken. 3. Algehele evaluatie van de risico's en de baten Bij de algehele evaluatie van de risico's en de baten heeft het CPMP rekening gehouden met het veiligheidsprofiel, het werkzaamheidsprofiel en daarnaast een diepgaande discussie binnen het CPMP waarbij ook speciale deskundigen uit Frankrijk en Zweden betrokken waren. Het comité is van mening dat de huidige risico/batenverhouding voor de indicatie ernstige acute purulente sinusitis niet positief is, aangezien: -
de met het gebruik van sparfloxacine samenhangende risico's aanzienlijk zijn; deze ziekte niet levensbedreigend van aard is; andere therapeutische mogelijkheden beschikbaar zijn; gegevens over de werkzaamheid van sparfloxacine bij sterk penicilline-resistente pneumokokken niet beschikbaar zijn. Derhalve wordt aanbevolen deze indicatie in te trekken.
De risico/batenverhouding van sparfloxacine bij de indicatie in gemeenschapsverband verworven longontsteking wordt positief geacht, waarbij deze beperkt blijft tot de behandeling van radiologisch bevestigde in gemeenschapsverband verworven longontsteking die niet op een klassieke therapie heeft gereageerd en: -
9
wordt veroorzaakt door pneumokokken met een hoge resistentie voor penicilline (MRC9 ≥ 2 mg/l) en andere antibiotica of zich voordoet in een epidemiologische context die erop wijst dat het risico van een dergelijke multiresistente stam hoog is.
Minimale remmende concentratie.
7
Naast de beperking die in het hoofdstuk therapeutische indicaties is aangebracht, zijn ook de hoofdstukken waarschuwingen en interacties van de SPC gewijzigd om volledig tegemoet te komen aan de bezorgdheid in verband met de veiligheid. Bovendien heeft het CPMP besloten op basis van de hoge aan sparfloxacine verbonden risico's niet alleen wijzigingen in de SPC aan te brengen, maar de HVH's ook te vragen om:
D)
-
de resultaten van onderzoek naar de fotomutagene en de fotocarcinogene werking van sparfloxacine (uiterlijk eind 1996) en
-
halfjaarlijkse bijwerkingen van de gegevens over werkzaamheid en veiligheid gedurende ten minste twee jaar vanaf de datum waarop het advies is vastgesteld.
CONCLUSIES Het CPMP heeft de risico's en de baten voor de twee bestaande sterktes tegen elkaar afgewogen. Sterkte 200 mg: het aanbevolen doseringsschema voor de goedgekeurde indicatie is 400 mg in één dosis op de eerste dag en 200 mg in één dosis op de volgende dagen. Deze onderhoudsdosis wordt gemiddeld 10 dagen en maximaal 14 dagen gegeven. Deze dosering kan worden uitgevoerd met 2 tabletten van 200 mg op de eerste dag en 1 tablet van 200 mg op de volgende dagen. De risico/batenverhouding van de sterkte 200 mg werd voor bovengenoemde zeer beperkte indicatie derhalve positief geacht. Sterkte 100 mg: het CPMP heeft de risico's en de baten van de sterkte 100 mg tegen elkaar afgewogen. Het lijkt niet zinnig de sterkte 100 mg in de handel te houden, aangezien deze sterkte niet overeenkomt met de goedgekeurde indicatie maar is ontwikkeld voor indicaties (zoals acute niet door gonokokken veroorzaakte urethritis bij mannen) die niet zijn goedgekeurd. Als de sterkte 100 mg in de handel zou blijven, zou daardoor bovendien het risico worden verhoogd dat van de aanbevolen dosering voor de goedgekeurde indicatie van sparfloxacine wordt afgeweken. De sterkte 100 mg wordt niet nuttig geacht voor de behandeling van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie waarvoor spreiding van de dosering wordt aanbevolen. Deze lagere sterkte van sparfloxacine is niet nodig voor het doseringsschema voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Gelet op de voorgestelde dosering en de goedgekeurde indicatie voor sparfloxacine is het comité van mening dat de sterkte 100 mg een negatieve risico/batenverhouding heeft en wordt derhalve aanbevolen deze sterkte uit de handel te nemen.
8
