BIJDRAGE VAN OPEN LONGBIOPSIE TOT DIAGNOSE EN BEHANDELING VAN DE PATIËNT MET ACUUT RESPIRATOIR FALEN EN NOODZAAK TOT MECHANISCHE VENTILATIE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2008 - 2010

BIJDRAGE VAN OPEN LONGBIOPSIE TOT DIAGNOSE EN BEHANDELING VAN DE PATIËNT MET ACUUT RESPIRATOIR FALEN EN NOODZAAK TOT MECHANISCHE VENTILATIE

Charlotte DAEZE

Promotor: Prof. Dr. D. Benoit Co-promotor: Dr. P. Depuydt

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2008 - 2010

BIJDRAGE VAN OPEN LONGBIOPSIE TOT DIAGNOSE EN BEHANDELING VAN DE PATIËNT MET ACUUT RESPIRATOIR FALEN EN NOODZAAK TOT MECHANISCHE VENTILATIE

Charlotte DAEZE

Promotor: Prof. Dr. D. Benoit Co-promotor: Dr. P. Depuydt

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

Toelating tot bruikleen

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum

Charlotte Daeze

Prof. Dr. D. Benoit

I

Voorwoord

Graag stel ik de lezer dit werk voor. Mijn oorspronkelijk plan om mij te beperken tot literatuuronderzoek „viel in het water‟ toen ik stage liep op de afdeling Intensieve Zorg. Door hun enthousiaste aanpak, zetten Prof. Dr. Benoit en Dr. Depuydt mij aan tot het verrichten van een experimenteel onderzoek dat mijn mogelijkheden tot kritisch denken enorm zou uitbreiden.

De afgelopen twee jaar heb ik dankzij deze thesis vaardigheden geleerd die mij in mijn verdere loopbaan ongetwijfeld nog van pas zullen komen. Zo heb ik geleerd op een efficiënte manier gegevens te verzamelen en opzoekingwerk te verrichten. Uit de veelvoud aan bronnen de essentie vatten was niet altijd eenvoudig. Ook kreeg ik de kans zelf te reflecteren en heb ik geleerd mijn eigen visie helder te formuleren. Ik wil voornamelijk mijn co-promotor Dr. Depuydt en mijn promotor Prof. Dr. Benoit bedanken voor de hulp die zij mij boden bij het tot stand komen van deze masterproef. Hun kritische kijk en continue bijsturen hebben mij op weg geholpen om efficiënt en consequent om te gaan met de hindernissen die gepaard gaan met een retrospectief onderzoek. Mijn dank gaat ook uit naar Prof. Dr. Vermassen die alle open longbiopsieën van de voorbije 8 jaar voor mij uitzocht. Prof. Dr. Praet gaf graag uitleg over hoe de anatomo-pathologische diagnose tot stand komt. Tot slot wil ik ook Prof. Dr. Decruyenaere bedanken om tijd te maken voor deelname aan het panel.

II

Inhoudstafel Toelating tot bruikleen ............................................................................................................................. I Voorwoord .............................................................................................................................................. II Inhoudstafel ........................................................................................................................................... III 1

Abstract ........................................................................................................................................... 1

2

Inleiding........................................................................................................................................... 3

3

Literatuuronderzoek ........................................................................................................................ 5 3.1

Methodologie........................................................................................................................... 5

3.2

Acute respiratory distress syndrome ....................................................................................... 6

3.2.1

Definitie ........................................................................................................................... 6

3.2.2

Epidemiologie ARDS ...................................................................................................... 7

3.2.3

Oorzaken en risicofactoren .............................................................................................. 9

3.2.4

Kliniek ........................................................................................................................... 10

3.2.5

Fysiopathologie ............................................................................................................. 11

3.2.6

Diagnostiek ARDS ........................................................................................................ 13

3.2.7

Behandeling van ARDS ................................................................................................ 14

3.2.8

Prognose en complicaties van ARDS ............................................................................ 19

3.2.9

Het ARDS netwerk ........................................................................................................ 20

3.3

4

3.3.1

Open longbiopsie bij hematologische maligniteiten ..................................................... 20

3.3.2

Open longbiopsie na longtransplantatie ........................................................................ 21

Experimenteel onderzoek .............................................................................................................. 23 4.1

Inleiding tot het experimenteel onderzoek ............................................................................ 23

4.2

Methodes ............................................................................................................................... 23

4.2.1

Setting............................................................................................................................ 23

4.2.2

Patiëntenselectie ............................................................................................................ 24

4.2.3

Procedure ....................................................................................................................... 26

4.2.4

Statistische evaluatie ..................................................................................................... 27

4.3

5

Open longbiopsie bij specifieke aandoeningen ..................................................................... 20

Resultaten .............................................................................................................................. 28

4.3.1

Complicaties .................................................................................................................. 33

4.3.2

Vergelijking overlevenden en sterfgevallen .................................................................. 35

Discussie........................................................................................................................................ 37 5.1

Problematiek.......................................................................................................................... 40

5.1.1

Beperkingen van de studie............................................................................................. 40

5.1.2

Bedenkingen .................................................................................................................. 41 III

6

Conclusie ....................................................................................................................................... 42

7

Referenties ..................................................................................................................................... 43

8

Bijlage ........................................................................................................................................... 47

IV

1 Abstract Achtergrond Acuut respiratoir falen met noodzaak tot mechanische ventilatie is een frequente reden voor opname op de afdeling Intensieve Zorg. Acuut hypoxemisch respiratoir falen ten gevolge van diffuse pulmonaire aantasting, en niet ten gevolge van cardiale dysfunctie, wordt vaak onder de noemer (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) ondergebracht. De prognose van dit klinisch beeld is in belangrijke mate bepaald door de diagnose van de onderliggende oorzaak, die behandelbaar en/of reversibel dient te zijn. Bij een aantal van de patiënten met acuut respiratoir falen op basis van diffuse longinfiltraten blijft de diagnose onduidelijk na uitgebreide klinische, microbiologische en radiografische evaluaties, en wordt overgegaan tot het verrichten van een open longbiopsie (OLB). De bijdrage van deze open longbiopsie tot de behandelingsstrategie, en tot de uiteindelijke prognose is evenwel onvoldoende onderzocht.

Methodes Er werd een retrospectieve studie opgezet van patiënten die waren opgenomen in een volwassen Intensieve Zorgen Unit in het Universitair Ziekenhuis te Gent. De medische gegevens van 60 ventilatordependente patiënten die open longbiopsie ondergingen voor de diagnose van diffuse longinfiltraten in de periode van 2002 tot 2009 werden hierbij onderzocht. Er werd gebruik gemaakt van de elektronische patiëntendossiers om gegevens uit te distilleren. Deze gegevens werden geanalyseerd voor volgende data: leeftijd, geslacht, voorgeschiedenis, relevante comorbiditeiten, opnamereden, totale duur ventilatie, duur ventilatie pre-OLB, antibiotica- en corticoïdengebruik, sterfte binnen deze episode op Intensieve Zorg en tot slot ook of er een bronchoalveolaire lavage (BAL) werd uitgevoerd voor de OLB. Verder werden ook gegevens verzameld over de anatomo-pathologische diagnose die voortvloeide uit de biopsie, het effect van de OLB op de therapie, peri- en postoperatieve complicaties en de uiteindelijke toestand van de patiënt bij het verlaten van de dienst IZ. Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van SPSS waarbij alle resultaten uitgedrukt werden als gemiddelde ± standaarddeviatie. Overlevenden en niet-overlevenden werden met elkaar vergeleken door middel van de independent-sample T test voor continue variabelen, en de χ2-test of Fisher‟s exact test voor categorische variabelen. Verder werd een 95% confidence interval gehanteerd.

Resultaten Er werd een specifieke anatomo-pathologische diagnose vastgesteld bij 39 patiënten (65%). De meest voorkomende diagnose hierbij was interstitieel longlijden (n = 25); bij 4 patiënten werd een maligniteit 1

gediagnosticeerd, en bij 4 patiënten een infectieuze pathologie. In deze gevallen kon open longbiopsie steeds als bijdragend tot therapie worden beschouwd. Er werd een niet-specifieke diagnose, namelijk ARDS, vastgesteld bij 21 patiënten (35%). In deze gevallen droeg de open longbiopsie bij aan de therapie in 14 gevallen (66,7 %). Dit betrof een therapiewijziging in 10 gevallen, het verderzetten van reeds opgestarte therapie in 3 gevallen en het overschakelen op comforttherapie bij 1 patiënt. Patiënten die OLB ontvingen binnen 1 week na opstarten van mechanische ventilatie hadden een grotere kans om te overleven dan patiënten die pas OLB ondergingen ≥ 7dagen. (41 % versus 12,5 %, p=0.05). De mortaliteit was eveneens lager als open longbiopsie een „aspecifiek‟ beeld van ARDS toonde, in vergelijking met een specifieke histopathologische diagnose (interstitieel longlijden, infectie of maligniteit) (40% versus 80%, p<0.001). Er werden geen levensbedreigende complicaties geassocieerd met de ingreep vastgesteld in deze studie.

Conclusie In een geselecteerde groep patiënten met acuut respiratoir falen met noodzaak tot mechanische ventilatie als gevolg van diffuse pulmonaire infiltraten van onbekende etiologie kon open longbiopsie bijdragen tot het stellen van een specifieke diagnose en/of het aanpassen van de empirische therapie. Uit deze retrospectieve studie blijkt ook dat de open longbiopsie als een relatief veilige procedure kan beschouwd worden bij mechanisch geventileerde patiënten.

2

2 Inleiding Acute respiratory distress syndrome, kortweg ARDS, is een vaak voorkomende pathologie op de dienst Intensieve Zorg. Het betreft hier een erg moeilijke problematiek door zijn heterogene etiologieën, snel progressieve veranderingen en de hoge mortaliteit. De ontwikkeling van progressieve diffuse pulmonaire infiltraten vormt een moeilijke uitdaging voor de clinicus. Open longbiopsie blijft tot op heden de gouden standaard voor de diagnose van parenchymale longziekten, hoewel het erg onduidelijk blijft of deze resultaten een onmiskenbaar positief effect hebben bij deze kritiek zieke patiënten. Ook dient in rekening gebracht te worden dat open longbiopsie een invasieve techniek is waarmee voorzichtig dient omgesprongen te worden daar er niet te verwaarlozen complicaties kunnen optreden. Er is reeds heel wat onderzoek verricht naar het nut van open longbiopsie en de bijdrage tot therapie, maar door de verschillende settings en de meestal kleine patiëntenaantallen kunnen hierbij moeilijk vergelijkende conclusies getrokken worden.

Deze masterproef had tot doel de bijdrage van open longbiopsie tot de behandeling en de uiteindelijke prognose van mechanisch geventileerde patiënten met diffuse longinfiltraten te onderzoeken. Dit gebeurde aan de hand van zowel literatuur- als experimenteel onderzoek.

In een eerste fase vond het literatuuronderzoek plaats. Het doel hiervan was het concept „open longbiopsie bij de mechanisch geventileerde patiënt‟ beter te begrijpen. Er werden andere studies opgezocht in de poging zoveel mogelijk vergelijkend te kunnen werken en uiteindelijk in de mogelijkheid gesteld te worden conclusies te trekken uit het experimenteel onderzoek. De resultaten werden vergeleken met deze uit andere studies, in de hoop zo meer gewicht te kunnen geven aan het reeds gevoerde onderzoek in het verleden en het onderzoek dat nu liep. Er werd aangevangen met het definiëren van het acute respiratory distress syndrome. Zonder te veel in detail te treden, werd getracht inzicht te verwerven in deze aandoening en haar implicaties op de levensverwachting van de patiënt. Hierbij werd een ruwe schatting van de epidemiologie van deze „abstracte‟ aandoening gemaakt. Verder werd ook het nut van corticotherapie bij deze patiënten besproken, dit omdat er nog steeds weinig consensus bereikt is over de beste aanpak.

In het experimentele luik van deze masterproef werd uitgegaan van de problematiek van de patiënt met diffuus longlijden die respiratoir falen tot gevolg heeft. Aan de hand van een retrospectief onderzoek 3

werden uit de medische gegevens van de patiënten die op de dienst Intensieve Zorg opgenomen waren, de patiënten gedistilleerd die in een periode van acht jaar een open longbiopsie ondergingen. Hierbij werden enkel de patiënten weerhouden die op het moment van de longbiopsie ventilatordependent waren.

Wanneer deze patiënten gevonden waren, werden de relevante gegevens opgezocht in de elektronische patiëntendossiers. Deze werden statistisch verwerkt zodat kon vergeleken worden met de patiëntenpopulaties uit voorgaande studies. Verder werden ook de histopathologische diagnoses beschreven, waarna deze gecorreleerd werden met het klinisch beeld.

De resultaten die gevonden werden bij open longbiopsie, werden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën. Deze waren enerzijds de specifieke resultaten met name onderliggende fibrose, maligniteit en infectie. In dit geval werd tot een nuttige bijdrage van het open longbiopt aan de uiteindelijke diagnose en behandeling van patiënt besloten, op voorwaarde dat deze diagnose niet door niet-invasieve technieken had kunnen gesteld worden. Anderzijds eindigden een heel aantal resultaten als niet-specifiek, en dit waren diegenen die als einddiagnose de term ARDS opgeplakt kregen. Bij deze einddiagnose was het veel moeilijker om de bijdrage van de open longbiopsie te definiëren. Dit gebeurde met de hulp van een panel van arts-specialisten. Zij reconstrueerden de patiëntengeschiedenis en de episode op Intensieve Zorg waarin de open longbiopsie plaatsvond, en probeerden zo tot een consensus te komen of de longbiopsie nut had gehad en of deze post hoc eigenlijk wel nodig was geweest. Zo werd een meerwaarde gecreëerd tegenover andere studies die enkel afgingen op statistieken om tot conclusies te komen.

Daar de open longbiopsie een invasieve techniek is die bij kritiek zieke patiënten uitgevoerd wordt, was het belangrijk te onderzoeken of het nut ervan kan opwegen tegen de potentiële complicaties.

4

3 Literatuuronderzoek 3.1 Methodologie Voor deze thesis werd eerst onderzoek van de wetenschappelijke literatuur verricht. Dit gebeurde met behulp van de zoekmachine PubMed. Zo werden een aantal relevante publicaties gevonden. Niet alleen recente studies en reviews werden geraadpleegd maar ook oudere, doch studies met erkende waarde werden gebruikt voor het bekomen van informatie. Ook Web of science werd geraadpleegd voor relevante artikelen maar dit enkel als aanvulling op de artikels en studies die gevonden werden op PubMed. Door het specialistische karakter van het thesisonderwerp kon weinig informatie op het internet gevonden worden, doch werden enkele relevante websites gevonden waaruit informatie kon gehaald worden.

PubMed Artikels

en

publicaties

van

studies

werden

aldus

bekomen

via

PubMed

(bron:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Hierbij werden steeds enkele trefwoorden ingegeven zoals „ARDS‟ en „open lung biopsy‟. Bij het toekennen van het thesisonderwerp werden ook 3 artikels van studies meegegeven en deze legden de basis voor zowel het literatuur- als experimenteel onderzoek (13). Via de referenties van deze 3 artikels konden verschillende andere interessante studies gevonden worden. Om zoveel mogelijk up-to-date informatie te verkrijgen, werden zoveel mogelijk recente artikels geraadpleegd.

In de lijst van titels die voor deze trefwoorden gevonden werden, werden de abstracts van de mogelijks interessante artikels doorgenomen. Indien deze relevant waren, werd het volledige artikel opgevraagd. Dit gebeurde via de SFX-applicatie die toegang verleent tot artikels aangekocht door de Universiteit Gent. Ook gerelateerde artikels, die worden aangeboden in PubMed, werden steeds nagekeken. Na het lezen van het artikel, werd dan beslist of het zou opgenomen worden in de referentielijst.

Er werd getracht publicaties van hoge kwaliteit te bekomen. Hiervoor werd gekeken naar het aantal citaties van het desbetreffende artikel en de impactfactor van het tijdschrift waarin gepubliceerd werd. Deze informatie werd bekomen via ISI Web of Knowledge (bron: http://www.isiknowledge.com/). 5

3.2 Acute respiratory distress syndrome

3.2.1 Definitie Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is een ernstige, vaak fatale, inflammatoire aandoening van de long gekarakteriseerd door het plotse optreden van pulmonair oedeem met respiratoir falen (4). Dit pulmonair oedeem wordt veroorzaakt door een toename van de doorlaatbaarheid van het endotheel in de longcapillairen. Dit is in tegenstelling tot het pulmonair oedeem veroorzaakt door een verhoogde intracapillaire hydrostatische druk, zoals het geval is bij overvulling of falen van het linker ventrikel. ARDS kan enerzijds optreden ten gevolge van een lokale oorzaak met name een pulmonair insult als gevolg van een medische aandoening (vb. een pneumonie) of een trauma (vb. een massieve aspiratie of inhalatie van toxische gassen). Anderzijds kan ARDS ook optreden in het kader van een systemische inflammatoire reactie, dit zowel bij een medische aandoening (vb. septische shock) als een trauma (vb. uitgebreide brandwonden, polytrauma of majeure heelkunde). (bron: http://www.ardsnet.org/, raadpleging 26 februari 2010)

Tot op heden bestaat er geen allesomvattende definitie van het begrip ARDS. Door de verschillende etiologieën en zo mogelijk nog meer verschijningsvormen is het moeilijk om hierop een pasklaar antwoord te vinden. Doch is het in de praktijk belangrijk dat er een werkdefinitie, ook klinische definitie genoemd, is om toch een zekere duidelijkheid te hebben. De klinische werkdefinitie van acute respiratory distress syndrome houdt een acuut opkomen van bilaterale longinfiltraten in, een gedaalde longcompliantie, een ratio van PaO2 op FiO2 van 200mmHg of minder, en geen evidentie van linker atriale hypertensie. Het uitsluiten van linker atriale overdruk gebeurt door middel van echografie of Swan-Ganz katheterisatie (5).

Een eerste definitie van ARDS werd reeds in 1971 opgesteld door Petty en Ashbaugh (6). Deze bestond voornamelijk uit criteria om de term ARDS mee te omschrijven: ernstige dyspneu, tachypneu, cyanose refractair aan 02-therapie, verminderde longcompliantie, diffuse alveolaire infiltraten op thoraxradiografie, atelectase, vasculaire congestie, hemorrhagieën, pulmonair oedeem en hyaliene membranen op autopsie. Deze definitie bevatte echter onvoldoende criteria om ARDS-patiënten systematisch te identificeren. De definitie werd verder uitgebreid eind de jaren tachtig door Murray et al. (7). Er werd aan bovenstaande toegevoegd dat er een voorafbestaande directe of indirecte longaantasting was, een milde, matige of ernstige longbeschadiging bestond en er een non-pulmonaire orgaandysfunctie aanwezig was. Aan de hand van een lung injury score werd gepoogd de fysiologische respiratoire 6

verslechtering van de toestand van de patiënt te quantificeren. Hoewel deze lung injury score vaak gebruikt wordt om de ernst van acute lung injury in te schatten, kan deze de outcome gedurende de eerste 48-72h van ARDS niet voorspellen wat de klinische bruikbaarheid beperkt.

In 1994 werd een definitie opgesteld door het Amerikaans-Europees Consensus Conference Comité (8), (zie tabel 1). Deze definitie heeft als voordeel dat er een onderscheid gemaakt wordt tussen matig ernstige hypoxemie (gedefinieerd door een ratio van de partiële arteriële O2 druk op de fractie van geïnspireerd O2 van 300 of minder) en ernstige hypoxemie (ratio van 200 of minder). Deze eerste subgroep wordt gedefinieerd als acute lung injury (ALI) terwijl de ernstigere vorm beschreven wordt onder de noemer acute respiratory distress syndrome (ARDS). Een tweede voordeel is dat deze definitie eenvoudig te implementeren is in de klinische praktijk. Nadeel is wel dat bepaalde factoren die de outcome beïnvloeden, zoals onderliggende oorzaak en of andere orgaansystemen aangetast zijn, niet zijn opgenomen in de definitie. Tot op heden is dit de meest gebruikte definitie, tevens is de werkdefinitie van ARDS grotendeels hierop gebaseerd.

Tabel 1: Definitie ARDS

Definitie ARDS (Bernard et al., 1994) Plots begin Bilaterale infiltraten op thoraxradiografie Wedge pressure Arteria pulmonalis ≤ 18 mmHg OF Afwezigheid van klinische tekenen van linker atriale hypertensie Acute lung injury wordt gekarakteriseerd door PaO2/FiO2 ≤ 300 Acute respiratory distress syndrome wordt gekarakteriseerd door PaO2/FiO2 ≤ 200

3.2.2 Epidemiologie ARDS Een accurate schatting van de incidentie van acute lung injury en acute respiratory distress syndrome is tot hiertoe steeds bemoeilijkt door het ontbreken van een uniforme definitie en de heterogeniteit van de oorzaken en klinische manifestaties van deze aandoeningen (9).

In 1972 voerde het National Heart & Lung Task Force een eerste onderzoek uit waar een schatting van 75 gevallen per 100.000 inwoners per jaar uit voortkwam (10). Bijna 20 jaar later werden de eerste studies uit Europa uitgevoerd met een opmerkelijk lager resultaat van 1,5 – 4,5 gevallen per 100.000 inwoners per jaar (11-13). 7

Grote epidemiologische onderzoeken werden pas verricht toen in 1994 de definities van de Amerikaans-Europees Consensus Conference Comité beschikbaar werden. In deze studies werden incidenties van 13 – 23 gevallen per 100.000 inwoners per jaar voor ARDS en 18 gevallen per 100.000 inwoners per jaar voor ALI gerapporteerd (14-17). Onlangs werden de resultaten van een prospectieve studie in Seattle gepubliceerd. Deze gaven incidentiecijfers voor ARDS en ALI van respectievelijk 59 en 79 gevallen per 100.000 inwoners (18). Deze nieuwe cijfers hebben geleid tot een paradigmaverschuiving: ARDS en ALI worden niet langer beschouwd als zeldzame syndromen maar als algemeen verspreide ziekten met grote socioeconomische gevolgen (19).

Omtrent de sterftecijfers bij ARDS, kan een vrij recente studie uit de Verenigde Staten aangehaald worden. Deze gaf aan dat er jaarlijks ongeveer 190.000 gevallen van acute lung injury zijn in de VS, met een sterfte van 74.500 per jaar. Dit zou overeenkomen met bijna 40% (20).

Voorts werd in 2004 een grootschalige studie opgezet voor onderzoek naar de epidemiologie van acute lung injury. Deze studie luisterde naar de naam „ALIVE‟, dit staat voor Acute Lung Injury Verification of Epidemiology (21). In deze studie werd een grote cohorte van patiënten met ALI/ARDS in verschillende landen in Europa onderzocht om volgende data te analyseren: 1) het voorkomen en de etiologieën van ALI/ARDS, 2) de relaties en respectievelijke uitkomsten van voorgenoemde, en 3) factoren die invloed hebben op patiëntenoverleving. De studie vond dat het voorkomen van acute lung injury in een Intensieve Zorg Unit ongeveer 7% bedroeg en deze stond voor ongeveer 15% van de patiënten die mechanische ventilatie gedurende 24h of meer ontvingen. Op het moment van opname presenteerde ongeveer 30% van de patiënten zich met een milde vorm van acute lung injury (id est, PaO2/FiO2 tussen 200 en 300). Twee derden van hen evolueerden echter naar ARDS, wat het continuüm tussen beide duidelijk aangeeft. De mortaliteit van alle ALI patiënten (zowel milde ALI als ARDS) was bijna 55%. De patiënten met ARDS namen hierbij evenwel het grootste deel voor hun rekening. Mortaliteit was meest geassocieerd met de onderliggende ziekte, de ernst van de acute aandoening en het orgaanfalen, en de aanwezigheid van een luchtlek. Deze resultaten waren consistent met andere studies die werden uitgevoerd. De studie van Esteban et al. concludeerde een Intensieve Zorg mortaliteit van 52% bij ARDS patiënten (22). Ook de studie van Roupie et al. had consistente resultaten, zij vonden een tweemaal hogere mortaliteit bij patiënten met ARDS (60%) dan bij patiënten met milde ALI (31%) op dag 28 (23). In deze studie vond men verder ook dat patiënten met ARDS significant meer non-pulmonaire orgaandysfuncties hebben dan patiënten met milde ALI wat een deel van het verschil in sterfte zou kunnen verklaren. 8

Nochtans bleek dit niet als onafhankelijke predictor voor sterfte te kunnen geëxtrapoleerd worden. Deze studie concludeerde dat ernst en septische shock gerelateerd waren aan sterfte, in tegenstelling tot oxygenatie die weinig invloed leek te hebben. Verder werd in die studie ook de prevalentie van ARDS onderzocht: zij vonden dat ARDS gemiddeld 6,9% uitmaakte van alle opnames op Intensieve Zorg en 15,8% van alle mechanisch geventileerde patiënten (23).

Er kan dus besloten worden dat, waar het eerste rapport over ARDS al werd gepubliceerd in 1967, actueel acute lung injury (ALI) en acute respiratory distress syndrome (ARDS) frequente ziektebeelden zijn, die wereldwijd voorkomen en een grote invloed hebben op de overleving en morbiditeit (21).

3.2.3 Oorzaken en risicofactoren Er zijn verschillende mogelijke oorzaken die verantwoordelijk kunnen zijn voor het ontstaan van ARDS. Tot de meest frequente behoren onder andere pneumonie, sepsis, trauma en aspiratie. Minder frequent kunnen ook andere ziekten en aandoeningen zoals broncholitis obliterans organizing pneumonia (BOOP), overreactie op medicatie, diffuse alveolaire bloeding (DAH) en hypersensitivity pneumonia

(HP)

aan

de

basis

liggen

van

het

ontstaan

van

ARDS.

(bron:

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000103.htm, raadpleging 12 april 2010), (5). Deze mogelijke oorzaken kunnen onderverdeeld worden in twee categorieën: de aandoeningen die directe longaantasting tot gevolg hebben en deze die indirect invloed hebben op de longcompliantie, dit is door systemische aantasting. Tot de directe oorzaken van longaantasting worden onder andere pneumonie, rookinhalatie, aspiratie van maaginhoud, reperfusie pulmonair oedeem, pulmonaire contusie, en tot slot ook mechanische ventilatie („ventilator-induced lung injury‟) gerekend. De indirecte oorzaken herbergen onder andere sepsis, ernstige bloedingen, trauma, pancreatitis, cardiopulmonaire bypass, brandwonden, vetembool bv. na een breuk, en een reactie op medicatie. (bron: http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/Ards/, raadpleging 2 maart 2010), (24). Van al deze oorzaken is sepsis geassocieerd met het hoogste risico op progressie naar ALI of ARDS. Dit zou in ongeveer 40 % van de gevallen voorkomen (25).

Verder bestaan er ook voorbeschikkende factoren die het risico op het ontwikkelen van ARDS vergroten. 9

De aanwezigheid van multipele voorbeschikkende factoren vergroot het risico, alsook de aanwezigheid van risicofactoren zoals chronisch alcoholgebruik, een lage serum pH en chronische longziekte (9;24). De mogelijkheid om patiënten met risicofactoren voor ARDS te identificeren, is belangrijk om in de toekomst therapieën te kunnen ontwikkelen die deze aandoening kunnen voorkomen.

In een vroeg stadium van ARDS is het diagnosticeren van de etiologie vaak erg moeilijk. Hierbij komt dat de snelle klinische deterioratie van deze patiënten, die vaak snel evolueren naar multi-orgaanfalen, een grote uitdaging vormt voor de intensivisten op de Intensieve Zorg Unit van een ziekenhuis.

Tot slot dient iets dieper ingegaan te worden op mechanische ventilatie als risicofactor, die aanleiding geeft tot „ventilator-induced lung injury‟. (zie ook verder 3.2.7.2 ondersteunende therapie) Studies hebben aangetoond dat mechanische ventilatie met grote volumes en hoge drukken de long kan beschadigen, waardoor pulmonair oedeem in de long ontstaat (26;27). De oorzaak zou liggen in het cyclisch openen en sluiten van de atelectatische alveoli tijdens mechanische ventilatie. Alveolaire overdistentie in combinatie met de herhaalde collaps en heropening van de alveoli kan een cascade van proinflammatoire cytokines op gang brengen. Bij patiënten met ALI en ARDS kan zelfs ventilatie van 10 tot 15 ml/kg per minuut de resterende volwaardige alveoli overdistenderen. Dit gaat de genezing van de ziekte tegen en draagt bij tot het ontstaan van multi-orgaanfalen. Het falen van traditionele ventilatoire strategieën om eind-expiratoir sluiten van de atelectatische alveoli te voorkomen, draagt eveneens bij tot longbeschadiging. Een recente studie door Ranieri et al. vond dat longbeschermende ventilatie zowel de pulmonaire als de systemische cytokine respons kan verminderen (28).

3.2.4 Kliniek De patiënt met ARDS presenteert zich gewoonlijk met snel progressieve symptomen. Tachypneu, tachycardie en respiratoire alkalose ontwikkelen gewoonlijk binnen de eerste 12 – 24 h na het optreden van de uitlokkende factor. Deze symptomen gaan vaak het ontstaan van pulmonaire infiltraten op thoraxradiografie vooraf. Het inflammatoire proces en het verlies aan alveoli leiden tot een ernstige ventilatie-perfusie mismatch en een intrapulmonaire shunting. Deze manifesteren zich klinisch als een ernstige hypoxie met een vermindering van de PaO2/PiO2 ratio. Vermits een verminderde longcompliantie steeds aanwezig is bij de patiënt met ARDS geeft dit aanleiding tot gebruik van de secundaire ademhalingsspieren en cyanose wanneer deze geen sufficiënte zuurstofuitwisseling kunnen voorzien. 10

De combinatie van ernstige hypoxie, vermindere alveolaire functie en verminderde longcompliantie zorgt mede voor het optreden van acuut hypoxemisch respiratoir falen. De meeste patiënten ontwikkelen diffuse longinfiltraten en evolueren naar respiratoir falen binnen 48h na het begin van de symptomen. Bij auscultatie zijn op dat moment de auscultatoire rhonchi goed hoorbaar. Soms evolueert de patiënt naar hypercapnie door uitputting van de respiratoire spieren en falen van de ademhalingspomp (9).

Dit beeld van acuut hypoxemisch respiratoir falen kan geïsoleerd voorkomen, maar vaak is het ingebed in een systemisch beeld van shock gekenmerkt door hypotensie, oligurie, lactaatacidose en ingedaald bewustzijn. De perifere circulatie is insufficiënt, wat gepaard kan gaan met koude extremiteiten en een gebloemde huid; anderzijds kan de patiënt ook warm aanvoelen zoals bij septische shock. Acuut respiratoir falen noodzaakt vaak tot ventilatoire support, bij voorkeur invasieve ondersteuning met name intubatie en mechanische ventilatie. Vaak zijn hier hoge beademingsdrukken en een hoge FiO2 aangewezen omwille van de verminderde longcompliantie („stijve long‟). (bron: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000103.htm, raadpleging 12 april 2010), (24).

3.2.5 Fysiopathologie ARDS is tot op heden een levensbedreigende longaandoening. De fysiopathologie kenmerkt zich door een toename van de epitheliale en endotheliale doorlaatbaarheid met optreden van oedeem, aantasting van het surfactans met neiging tot alveolaire collaps, het ontstaan van een interstitieel inflammatoir infiltraat en later ook optreden van fibrose. Deze opeenvolging van pathologische veranderingen zorgt vooral voor een aantasting van de alveolocapillaire membraan met bemoeilijkte gasuitwisseling tussen de alveoli en de capillairen. Zo ontstaan er zones van alveolaire collaps met vorming van intrapulmonaire shunts. Vaak gaat verhoogde intrapulmonaire arteriële druk gepaard met rechter ventrikeldysfunctie (29).

De graad van epitheliale beschadiging is een belangrijke predictor voor de uitkomst. Het verlies van de epitheliale integriteit heeft een aantal belangrijke consequenties. Zo leidt de aantasting van het epitheel en beschadiging aan type II cellen tot een verstoord vloeistoftransport waardoor oedeem niet kan verwijderd worden uit de alveolaire ruimte. De aantasting van type II cellen tast voorts ook de productie en de turnover van surfactans aan, waardoor ook hier abnormaliteiten kunnen bemerkt worden. Ook kan verlies van de epitheliale barrière leiden tot septische shock bij patiënten met 11

bacteriële pneumonie. Tot slot kan men stellen dat wanneer de schade aan het alveolaire epitheel ernstig is, er een gedesorganiseerd of insufficiënt epitheelherstel kan optreden, leidend tot fibrose.

Op de verschillende fasen van het acute respiratory distress syndrome wordt hierna dieper op ingegaan. ARDS wordt gekenmerkt door drie fasen, namelijk een vroege fase, een proliferatieve fase en een fibrotische fase. Deze fasen volgen elkaar op na een wisselende periode en kunnen zo een grote heterogeniteit van letsels veroorzaken in een enkele patiënt.

De vroege fase kenmerkt zich door een interstitieel exsudaat dat zich reeds na enkele uren manifesteert. Dit exsudaat wordt samengesteld door fibrine plugs, plasmaproteïnen en inflammatoire cellen, die in hoofdzaak bestaan uit eosinofielen en polynucleaire neutrofielen. Gedurende deze eerste fase, die minstens een week aanhoudt, wordt het surfactans aangetast door de inflammatoire reactie wat ook weerslag heeft op zijn functionele capaciteiten. Morfologisch kunnen lesies van de alveolocapillaire membraan vastgesteld worden waarbij er zowel een denudatie van de epitheliale als de endotheliale membraan is. De celdestructie vindt echter vooral plaats in de type II epitheliale cellen door middel van cellysis en apoptosis. De intensiteit van deze destructie is een belangrijke prognostische parameter voor de uitkomst van het ARDS. Macroscopisch heeft de long een geconsolideerd parenchym, ze is oedemateus of in sommige gevallen zelfs hemorrhagisch.

De daaropvolgende fase kenmerkt zich door interstitieel en alveolair exsudaat in combinatie met infiltratie door macrofagen en fibroblasten. Dit wordt bewerkstelligd door geactiveerde proteasen, die verder ook de basale membraan en de extracellulaire matrix beschadigen. Deze fase, die de proliferatieve of organiserende fase wordt genoemd, wordt gekarakteriseerd door type II pneumocyten, fibroblasten en endotheliale cellen. In de meest beschadigde zones treedt alveolaire collaps op waarbij soms echte endoalveolaire „buds‟ worden gezien. Macroscopisch heeft de long een vaalgrijze kleur en een glad oppervlak wat gelinkt is aan de aanwezigheid van jong bindweefsel.

Gedurende deze eerste twee fasen is er een verhoogde pulmonaire permeabiliteit in de capillairen, deze is verantwoordelijk voor zowel het exsudaat alsook voor een afname van het aantal en het volume van deze capillairen. De vasculaire structurele modificatie die optreedt door de vorming van thrombi draagt bij tot de pulmonaire arteriële hypertensie en dit is geassocieerd met een slechte prognose.

In de derde fase staat de fibrose van het longweefsel centraal, wat reeds voor dag zeven aanvat. De fibrose bestaat uit een ongestructureerde endoalveolaire en septale neerslag van collageen type III, gevolgd door collageen type I. Zo raken de alveolaire en capillaire ruimten geobstrueerd, wat voor een aanzienlijke verstoring van de pulmonaire architectuur en functie zorgt. Meestal is hier reeds geen 12

oedeem meer aanwezig. Intra-alveolaire angiogenesis komt voor als antwoord op excessieve productie van groeifactoren. Macroscopisch heeft de long een ruw aspect en op sectie is duidelijk een bleek, spongiform aspect te herkennen. Vaak kunnen verschillende cystische gebieden en fibreuze littekens geobserveerd worden. Wanneer deze postagressieve fibrose voorkomt bij ARDS is dit een teken van infauste prognose (1;9;30).

3.2.6 Diagnostiek ARDS In een eerste stap wordt een diagnose van acute lung injury of acute respiratory distress syndrome gesteld. Dit gebeurt aan de hand van een combinatie van een klinisch beeld dat ARDS kan veroorzaken (vb. polytrauma, aspiratie, septische shock), de klinische ziektetekenen van de patiënt (tachypneu, tachycardie, cyanose,…) en een beeld van bilaterale longinfiltraten, gedaalde PaO2/FiO2 etc. Men dient steeds vooraf linker ventrikeldysfunctie uit te sluiten, met name systolisch en/of diastolisch hartfalen. Dit omdat op thoraxradiografie geen onderscheid gemaakt kan worden tussen pulmonair oedeem en oedeem van cardiale oorsprong. Dit gebeurt met behulp van een echocardiogram of een Swan-Ganz katheterisatie.

Vervolgens tracht men de onderliggende oorzaak van het ARDS te bepalen. De meeste gevallen van ARDS zullen in eerste instantie passen in een gekend klinisch beeld zoals polytrauma, heelkunde, brandwonden of infectie. Indien een infectie aan de oorzaak ligt van het ARDS, tracht men de oorzakelijke kiem te identificeren. Dit gebeurt aan de hand van haemo – en sputumculturen, en culturen van andere relevante sites (vb. het abdomen). Indien geen duidelijke oorzaak kan weerhouden worden, worden aanvullende investigaties verricht. Beeldvorming met tomografie (CT) van de thorax en het abdomen, en eventueel echografie van het abdomen (met zo nodig chirurgische exploratie) neemt hier een belangrijke plaats in (5). Ook bronchoalveolaire lavage (BAL) kan worden uitgevoerd met uitgebreide zoektocht naar bacteriën, virussen en opportunistische kiemen. De procedure van BAL gaat als volgt: eerst wordt de locatie voor lavage bepaald op basis van de bevindingen op thoraxradiografie of hoge resolutie thoracale tomografie (HRCT). Er wordt 200ml steriele zoutoplossing op een temperatuur van 37°C in een longsegment gelaten en later opnieuw geaspireerd. Dit aspiraat wordt dan onderzocht op bacteriën, virussen en schimmels. Verder wordt ook cytologisch onderzoek verricht. Broncho-alveolaire lavage wordt als positief beschouwd indien er meer dan 104 KVE/ml aanwezig zijn (5).

13

In een aantal gevallen is deze BAL echter negatief of niet conclusief en dient verder onderzoek te gebeuren. Dit kan met behulp van de open longbiopsie. (procedure OLB: zie 4.2.3.1. Chirurgische procedure open longbiopsie) (bron: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000103.htm, raadpleging 12 april 2010)

3.2.7 Behandeling van ARDS Patiënten met ARDS worden steeds opgenomen op de dienst Intensieve Zorg van een ziekenhuis. Het doel van de behandeling is ademhalingsondersteuning te voorzien en de onderliggende oorzaak van het ARDS te behandelen. Dit kan zowel medicatie zijn om infecties te bestrijden, om inflammatie te reduceren, en vocht van de longen te verwijderen.

3.2.7.1 Onderliggende oorzaak behandelen Indien een onderliggende oorzaak kan geïdentificeerd worden, dient deze uiteraard zo snel mogelijk adequaat behandeld te worden. Indien de patiënt een infectie heeft, dient deze zo snel mogelijk bestreden te worden met antibiotica en/of „source control‟, id est drainage van een abces, herstel van een darmlek in het abdomen etc. Preventie of vroege behandeling van nosocomiale infecties is zeer belangrijk, daar patiënten frequent sterven aan ongecontroleerde infectie. Indien de patiënt zich presenteert met een polytrauma en daarop een ARDS ontwikkelt, dient men deze zo goed mogelijk te stabiliseren. Dit is ook het geval bij septische shock, maar dan kan eventueel ook specifieke antisepsis therapie toegediend worden, met name geactiveerd proteïne C. Indien de oorzaak kan weggenomen worden, regresseert het ARDS vaak spontaan. Soms is de oorzaak een éénmalig insult (vb. een aspiratie van gastro-intestinale inhoud) en kan men de patiënt enkel zo goed mogelijk ondersteunen en hopen dat de normale herstelmechanismen hun werk zullen doen en het ARDS spontaan zal recupereren (9).

3.2.7.2 Ondersteunende therapie De hoeksteen van de behandeling van ARDS is de longbeschermende ventilatie. Dit kan in milde gevallen met behulp van een zuurstofmasker maar bij ernstigere desaturatie dient een endotracheale tube ingebracht te worden. Met behulp van een mechanische ventilator worden hogere doses O 2 voorzien wat zorgt voor een opgedreven intra-alveolaire druk. Deze hogere intra-alveolaire druk (en aldus het openen of recruteren van gecollabeerde alveoli) wordt voornamelijk verkregen door het 14

toepassen van een positieve druk tijdens de volledige respiratoire cyclus (de zogenaamde PEEP of positive end-expiratory pressure). (bron: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000103.htm, raadpleging 12 april 2010, http://www.ardsnet.org/, raadpleging 26 februari 2010) Opnieuw dient hierbij het probleem van „ventilator-induced lung injury„ aangehaald te worden. Bij ARDS is vaak mechanische ventilatie nodig om de falende gasuitwisseling te ondersteunen en overlijden ten gevolge van ernstige hypoxemie en/of respiratoire acidose te voorkomen. Anderzijds is ook aangetoond dat diezelfde mechanische ventilatie de long verder beschadigt. Daarom wordt op heden de nadruk gelegd op ventilatoire technieken die zo weinig mogelijk verdere longbeschadiging veroorzaken. Het doel van behandeling is het zoveel mogelijk openen van potentieel recruteerbare alveoli en deze open te houden tijdens expiratie zonder hierbij de relatief gezonde alveoli te overrekken. Men voorkomt alveolaire collaps en het herhaald openen-sluiten van gecollabeerde alveoli door het toepassen van voldoende PEEP („het recruteren van de long‟). Voorts worden de beademingsdrukken en –volumes beperkt door het toepassen van kleine teugvolumes (6 – 8 ml/kg lichaamsgewicht). Ook de hoeveelheid toegediende zuurstof wordt beperkt om schade door vrije radicalen te voorkomen. Hierbij streeft men geen normalisatie van de gasuitwisseling na, maar aanvaardt men bloedgassen die compatibel zijn met een goede systemische gasuitwisseling. In cijfers betekent dit PaO2 van > 60mmHg, saturaties van > 90% en PaCO2 die mag oplopen tot 65-70mmHg, op voorwaarde dat de pH boven de 7.25 - 7.30 blijft. Deze situatie veroorzaakt wel een hypercapnie maar deze heeft meestal geen ernstige hemodynamische gevolgen. De onderliggende oorzaak van het ARDS speelt een belangrijke rol bij het bepalen van de optimale beademingsinstelling. ARDS ten gevolge van een rechtstreekse oorzaak (vb. pneumonie) leidt nauwelijks tot het recruteren van alveoli terwijl dit bij een indirecte oorzaak (vb. abdominale sepsis) wel het geval is. Dit zou kunnen berusten op het feit dat er veel ontstekingsinfiltraat is bij een pulmonaire oorzaak (niet recruteerbaar) in tegenstelling tot een niet-pulmonaire etiologie waar er voornamelijk longoedeem aanwezig is (wel recruteerbaar). (bron: http://www.euronet.nl/users/dekoning/ards.htm, raadpleging 5 april 2010), (9).

Voorts dient ook de vloeistofbalans van de patiënt goed opgevolgd te worden. Initieel is het belangrijk de patiënt met circulatoire shock voldoende te vullen om de systemische perfusie op peil te houden. Anderzijds is omzichtigheid geboden opdat geen excessief extravasculair vocht rond de longen zou opstapelen, dit zou een verdere bemoeilijking van de zuurstofuitwisseling tot gevolg hebben. De vloeistofbalans op peil houden is vaak een moeilijke evenwichtsoefening voor de arts. (bron: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000103.htm, raadpleging 12 april 2010, http://www.ardsnet.org/ raadpleging 26 februari 2010) 15

3.2.7.3 Farmacologische therapie: Rol van corticosteroïden in de behandeling van ARDS Er werd in de voorbije jaren veel gezocht naar een specifieke farmacologische therapie om ARDS te kunnen bestrijden. Tot op heden zijn de meeste therapieën niet voorbij het experimentele stadium geraakt. De enige medicamenteuze behandeling van ARDS waarvoor enige evidentie bestaat, is momenteel de behandeling met corticosteroïden. Deze zullen hier verder besproken worden (31-37).

Het therapeutisch nut van corticosteroïden bij bepaalde etiologieën tijdens de fibroproliferatieve fase van ARDS benadrukt de nood tot snelle diagnose van de onderliggende pathologie. Specifieke ziekten als BOOP, medicijnenreacties, … kunnen een ARDS veroorzaken die goed reageert op corticosteroïden. Anderzijds kan onverantwoorde corticotherapie geassocieerd zijn aan complicaties zoals gastro-intestinale bloeding, hyperglycemie en een toegenomen vatbaarheid voor infecties.

Het is reeds lange tijd gekend dat de evolutie van systemische en pulmonaire inflammatie gedurende de eerste week grotendeels de fysiologische evolutie en uitkomst van het ARDS bepaalt. Om deze te kunnen objectiveren, worden surrogaatmerkers gebruikt zoals bv. de lung injury score (LIS) voor pulmonaire inflammatie, en C-reactief proteïne en multi-orgaan dysfunctie syndroom (MODS) score als merkers voor systemische inflammatie. In wat volgt, zullen enkele toonaangevende studies nader besproken worden met hun impact op de beslissing tot het al dan niet opstarten van corticosteroïden.

Vanuit historisch perspectief is het belangrijk een kleine studie door Meduri et al. uit 1998 te vermelden (38). Deze studie deed toen veel stof opwaaien daar zij een afname in mortaliteit aantoonde bij gebruik van corticosteroïden bij niet verbeterende ARDS (opgestart vanaf dag 7 na ontstaan ARDS). Het betrof echter een erg kleine studie, met name van 24 patiënten waarvan er 16 behandeld werden met methylprednisolone en 8 placebo toegediend kregen. Om deze bevindingen kracht bij te zetten, werd een nieuwe studie uitgevoerd door Meduri et al. (35).

Deze nieuwe studie, waarvan de resultaten in 2007 gepubliceerd werden, zal hieronder verder besproken worden. In deze studie werd het effect van toedienen van methylprednisolone in vroege, ernstige ARDS onderzocht (34;35).

Het betrof een dubbelblinde, prospectieve studie op de dienst Intensieve Zorg van vijf ziekenhuizen in Memphis,

USA.

Eénennegentig

patiënten

werden

opgenomen

in

de

studie,

waarbij

methylprednisolone (1mg/kg/dag) toediening werd vergeleken met placebo in een 2/1 verhouding.

16

Er werd vertrokken van de hypothese dat verlengde toediening van lage dosissen methylprednisolone (1mg/kg/dag) in de vroege fase van ernstig ARDS (binnen de 72h na diagnose) de systeeminflammatie vermindert en leidt tot een snellere opklaring van de longdysfunctie en een reductie van de duur van mechanische ventilatie en verblijf op Intensieve Zorg tot gevolg heeft.

Zoals in onderstaande tabel aangetoond wordt, had de groep behandeld met methylprednisolone een significante reductie in duur van mechanische ventilatie, duur van verblijf op Intensieve Zorg, en mortaliteit binnen diezelfde episode op Intensieve Zorg. Er werd ook een reductie in ziekenhuismortaliteit geobserveerd maar dit was niet significant (p= 0,07). Tot slot hadden de behandelde patiënten wel een significant lager percentage aan infecties.

Tabel 2: Duur van mechanische ventilatie en verblijf: ICU en hospitaalmortaliteit * Variables

Methylprednisolone

Placebo

Relative risk

p-

(n = 63)

(n = 28)

(95% Confidence

Value

Interval) (n = 91) Duration of mechanical ventilation, d °

5 (3-8)

9,5 (6-19,5)

0,002

16,5 ± 10,1

8,7 ± 10,2

0,001

Length of ICU stay, d

7 (6-12)

14,5 (7-20,5)

0,007

Survivors of ICU admission

50 (79,4)

16 (57,4)

13,0 (8-21)

20,5 (10,5-40,5)

48 (76,2)

16 (57,1)

Mechanical ventilation-free days to d 28 |

Length of hospital stay Survivors on hospital admisson

1,39 (0,98-1,96)

0,03 0,09

1,33 (0,94-1,89)

0,07

*Data worden getoond als gemiddelde ± standaarddeviatie, No. (%), en mediaan (interkwartiel range) tenzij anders aangegeven ° Het aantal patiënten dat nog steeds mechanische ventilatie kreeg op dag 14 en dag 28 (methylprednisolone versus placebo) was 4 (6,4%) versus 12 (42,9%) [p<0,001] en 3 (4,7%) versus 4 (14,2%) [p=0,20] | Het aantal ventilatie-vrije dagen werd gedefineerd als het aantal dagen dat een patiënt kon ademen zonder hulp, wanneer deze periode minimum 48h duurde. Dit werd als nul meegerekend indien de patiënt stierf voor dag 28.

(Bron: Methylprednisolone Infusion in Early Severe ARDS: results of a Randomized Controlled Trial, Meduri et al., Chest 2007; 131:954-963)

Dit onderzoek was zeer toonaangevend daar het de eerste grote gerandomiseerde, gecontroleerde trial was die de effectiviteit en de veiligheid van lage dosissen methylprednisolone toediening in de vroege fase van ARDS onderzocht.

Dosering en duur van toediening van de medicatie zijn fundamentele variabelen die het effect van de farmacologische interventie aanzienlijk beïnvloeden. Daarom is het ook belangrijk deze variabelen in rekening te brengen bij vergelijkende studies daar de resultaten afhankelijk daarvan meer of minder extrapoleerbaar zijn. 17

Vroegere studies die de toediening van hoge dosissen methylprednisolone onderzochten (à ratio van 15 tot 30 mg/kg/dag), kwamen tot de conclusie dat deze geassocieerd waren met meetbare niveaus van immuunsuppressie (37;39). Dit lijkt echter niet het geval te zijn met lage dosissen. Ook werd in de studie van Meduri et al. geen toename van het aantal infecties waargenomen, wat een argument pro is voor de verbetering van de immuniteit bij lage dosissen corticosteroïden (35). De studie kent tot slot een aantal niet te verwaarlozen beperkingen. Zo waren de karakteristieken van de beide groepen niet gebalanceerd, waarbij in de controlegroep dubbel zoveel patiënten waren opgenomen met een cathecholamine-afhankelijke shock. Daar shock rechtstreeks geassocieerd is met zowel duur van mechanische ventilatie als mortaliteit, is het mogelijk dat deze karakteristiek het eindresultaat beïnvloed heeft. Ook kreeg een aanzienlijk aandeel van de patiënten uit de controlegroep toch methylprednisolone in tweede tijd toegediend, waardoor deze groep gecontamineerd werd en mogelijks bijwerkingen van de corticosteroïden over het hoofd werden gezien. Essentieel kan men dus stellen dat de studie vroegtijdige versus laattijdige toediening van methylprednisolone bij patiënten met ARDS vergelijkt (34;35).

Recent werd ook een studie uitgevoerd door het ARDS netwerk (40). Die studie peilde naar de efficiëntie en veiligheid van corticosteroïden bij patiënten met persisterend acute respiratory distress syndrome. Het betrof hier een gerandomiseerde, klinische trial die 180 patiënten met ARDS omvatte. Methylprednisolone (startdosis 2mg/kg/dag gedurende 14 dagen, gevolgd door 1mg/kg/dag gedurende 7 dagen) werd toegediend aan 89 patiënten, de overige 91 patiënten kregen placebo toegediend. Methylprednisolone verhoogde het aantal ventilatie-vrije en shock-vrije dagen, de longcompliantie, en de bloeddruk met minder dagen noodzaak tot vasopressor therapie. In vergelijking met placebo verhoogde methylprednisolone toediening het aantal infectieuze complicaties niet maar ze was wel geassocieerd met meer neuromusculaire zwakte. De 60-dagenmortaliteit was echter niet verschillend tussen placebo en methylprednisolone-behandelde patiënten. In de subgroep van patiënten bij wie corticosteroïden laattijdig (d.w.z. na een voorafgaande ventilatieduur van >14d) werden opgestart, bleek de mortaliteit significant toegenomen bij corticosteroïd-behandelde in vergelijking met placebobehandelde patiënten. Deze resultaten ondersteunen het routinematig gebruik van corticosteroïden bij persisterende ARDS niet, ondanks de verbetering in cardiopulmonaire fysiologie. De studie besluit zelfs dat het opstarten van methylprednisolone meer dan twee weken na ontstaan van ARDS de mortaliteit verhoogt (40).

In 2009 werd een grote meta-analyse en review gepubliceerd door Tang et al. waarin de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken vergeleken en beoordeeld werden (36). Het betrof hier vier gerandomiseerde, klinische trials en vijf cohorte studies. Beide settings van studies toonden een vrij gelijklopende trend naar mortaliteitsreductie. Er werd ook een verbetering vastgesteld in het aantal ventilatie-vrije dagen, 18

de duur van de verblijfsepisode op Intensieve Zorg, de multi-orgaan dysfunctie syndroom (MODS) score, de lung injury score (LIS), en een verbetering van de PaO2/FiO2. Er werd geen toename van infecties, neuromyopathie, of andere majeure complicaties vastgesteld. Evenmin vond men een relatie tussen de mortaliteit en het tijdstip van het starten van therapie met corticosteroïden.

Deze meta-analyse kwam tot volgende conclusie: het gebruik van lage dosissen corticosteroïden is geassocieerd met een verbetering van mortaliteit en morbiditeit zonder toename van nevenwerkingen. De consistentie van resultaten in beide studiedesigns en alle uitkomsten suggereren dat corticosteroïden een effectieve en veilige behandeling zijn voor acute lung injury en acute respiratory distress syndrome (36). Er wordt aanbevolen dat de verbetering omtrent mortaliteit bij vroege ARDS verder bevestigd wordt door grotere, adequate, gerandomiseerde trials.

3.2.8 Prognose en complicaties van ARDS Ongeveer een derde van de patiënten die worden opgenomen op Intensieve Zorg met ARDS sterft tijdens deze episode. De meeste sterfte wordt echter veroorzaakt door sepsis of multi-orgaanfalen en dus niet door een primair respiratoire oorzaak (41). De longfunctie normaliseert opnieuw na gemiddeld 6 tot 12 maand, zelfs bij patiënten met ernstige longbeschadiging. Sommigen houden een milde longbeschadiging over na ARDS. Deze kan zich uiten door milde restrictie, obstructie, verminderde diffusiecapaciteit voor CO, … maar deze abnormaliteiten blijven gewoonlijk asymptomatisch. Ernstige ziekte en langdurige mechanische ventilatie zijn meest geassocieerd met verminderde longfunctie (42;43). Verder worden ook vaak geheugenproblemen gerapporteerd; de oorzaak hiervan kan berusten op diffuse restletsels veroorzaakt door de met ARDS vaak gepaarde hypoxemie, hypoperfusie en intravasculaire coagulatie.

Factoren die het risico op sterfte op het moment van de diagnose verhogen zijn onder andere chronische leverziekte, sepsis, niet-pulmonaire orgaandysfunctie en hoge leeftijd. Initiële indexen van oxygenatie en ventilatie (vb. PaO2/FiO2 ratio) hebben geen bewezen invloed op de prognose. Wanneer longfunctie gedurende de eerste week behandeling niet verbetert, is dit wel gerelateerd aan een slechtere prognose (44).

Er zijn zowel vroegtijdige als laattijdige complicaties geassocieerd met ARDS. Onder de vroegtijdige complicaties worden onder andere pneumothorax en pneumonie gerekend. Beiden kunnen mogelijks 19

veroorzaakt worden door de ventilatie daar deze in het algemeen het risico op infecties doet toenemen en tot gevolg heeft dat lucht collecteert rond de long waardoor deze kan collaberen. Longfibrose is een van de meest voorkomende laattijdige complicaties. ARDS veroorzaakt verstijving van de longen, ook wel scarred lungs genaamd, waardoor deze moeilijker kunnen uitzetten en zich vullen met lucht. Hierbij komt nog het ventileren van de patiënt wat ook een onafhankelijke risicofactor is voor het ontstaan van littekenweefsel in de longen. Een tweede vaak voorkomende laattijdige complicatie is de diep veneuze trombose, die aanleiding kan geven tot een longembool. (bron: http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/Ards/, raadpleging 2 maart 2010)

3.2.9 Het ARDS netwerk Het ARDS netwerk is een netwerk van klinisch onderzoek dat georganiseerd wordt in ongeveer 42 ziekenhuizen. Hieraan is een stuurgroep verbonden die verantwoordelijk is voor de identificatie van veelbelovende agentia voor de behandeling van ARDS. Hierbij komen netwerk prioriteiten, het ontwikkelen van protocollen, het vergemakkelijken van het verloop en bewaking van processen, en de rapportage van studieresultaten aan bod. Een protocol review comité biedt een onafhankelijke wetenschappelijke evaluatie voor de NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute) op elk nieuw protocol. Het belang van dit netwerk ligt vooral in het feit dat er tot op heden geen afdoende behandeling voor ARDS voorhanden is, waardoor enkel in supportieve therapie kan voorzien worden in de hoop dat de patiënt spontaan zal recupereren. Er is op dit moment echter geen consensus over wat de beste ondersteunende therapie is. Hiervoor zijn grote studies nodig met veel patiënten die in complexe klinische trials kunnen worden opgenomen. (bron: http://www.ardsnet.org/, 26 februari 2010)

3.3 Open longbiopsie bij specifieke aandoeningen

3.3.1 Open longbiopsie bij hematologische maligniteiten Pulmonaire complicaties zijn een belangrijke bron van comorbiditeit en mortaliteit bij immuungecompromitteerde patiënten. Hoewel infecties vaak de grootste ongerustheid vormen, kunnen ook andere problemen zoals hemorrhagie, toxiciteit door medicatie of recurrerende 20

maligniteiten respiratoire distress veroorzaken (45). Patiënten met hematologische aandoeningen vormen binnen de groep van immuungecompromitteerde patiënten vaak de moeilijkste subgroep om te behandelen enerzijds daar zij de hoogste incidentie van niet-specifieke diagnosen hebben en anderzijds daar zij medische aandoeningen hebben die zowel invasieve procedures als empirische therapieën gevaarlijk kunnen maken (46). In 2000 werd een studie gepubliceerd door White et al. die het nut van open longbiopsie bij patiënten met hematologische maligniteiten onderzocht (47). De studie bestond uit 67 open longbiopsieën. Er kon een specifieke diagnose gevonden worden bij 62% en een therapieverandering kon doorgevoerd worden in 57%. De studie besloot dat er een betere outcome kan verwacht worden bij open longbiopsieën waarna een specifieke diagnose kan gesteld worden, hoewel het ook mogelijk is dat de onderliggende ziekte zelf gerelateerd is aan de prognose. Er werd aangetoond dat open longbiopsie een nuttig onderzoek kan zijn bij patiënten met hematologische maligniteiten en dat deze veilig kan uitgevoerd worden in deze patiëntenpopulatie. Neutropenie en mechanische ventilatie werden weliswaar aangeduid als risicofactoren voor complicaties en een minder aantal specifieke diagnosen.

3.3.2 Open longbiopsie na longtransplantatie De zorg voor longtransplantpatiënten houdt vele diagnostische en therapeutische uitdagingen in. Men dient niet enkel te differentiëren tussen rejectie of infectie maar ook tussen de subgroepen in elke klasse, met name acute versus chronische rejectie en bacteriële, virale, mycobacteriële, fungale of parasitaire infectie. Er werden hieromtrent reeds drie studies uitgevoerd, gepubliceerd tussen 1995 en 2000 (48-50). Vooraleer er werd overgegaan tot open longbiopsie werd in alle studies eerst getracht een diagnose te stellen met behulp van niet-invasieve technieken zoals broncho-alveolaire lavage (BAL) en transbronchiale biopsie (TBB). Er werd beslist tot open longbiopsie in die gevallen waar de patiënt klinisch verder deterioreerde ondanks een specifieke histologische diagnose na TBB of bij een nietdiagnostische TBB.

De meest recente studie betrof een retrospectieve studie tussen 1994 en 2000 uitgevoerd door Weill et al., waarbij een totaal aantal van 48 longbiopsieën werden uitgevoerd bij 42 patiënten die een longtransplantatie ondergaan hadden (50). De resultaten werden onderverdeeld in drie groepen. Een eerste groep betrof de open longbiopsieën die aanleiding gaven tot een nieuwe, onverwachte diagnose; hierin konden veertien biopsieën worden gecategoriseerd. Al deze bevindingen resulteerden ook in een therapieverandering. In 32 gevallen werd een vermoedelijke diagnose bevestigd, waarbij een therapieverandering werd doorgevoerd in 30 gevallen. Tot slot werd bij twee patiënten een histologie 21

gevonden die als non-diagnostisch werd gecatalogeerd. De eerste twee groepen, namelijk de nieuwe onvermoede diagnose en de confirmatie van een vermoede diagnose, droegen beiden bij tot het beleid; zij resulteerden in belangrijke beslissingen omtrent therapie. Om de veiligheid van de procedure te beoordelen, werden ook de per- en postoperatieve complicaties bijgehouden. Amper drie patiënten presenteerden zich met een significante complicatie, met name een luchtlek > 7dagen.

In de tijdspanne tussen 1983 en 1993 voerden Chaparro et al. de tot dan toe grootste studie van open longbiopsieën na longtransplantatie uit (48). Deze studie bestond uit 38 open longbiopsieën waarbij een nieuwe diagnose kon gesteld worden in negen gevallen, een diagnose kon bevestigd worden in elf gevallen en zestien biopsieën hadden non-specifieke bevindingen. Verder kwam men in deze studie tot de conclusie dat open longbiopsie die werd uitgevoerd binnen de 45dagen post-transplantatie minder goede resultaten had dan een biopsie die laattijdig werd uitgevoerd. Tot slot lag de mortaliteit ook veel hoger, maar dit verschil kan te wijten zijn aan de enorme vooruitgang in behandeling van rejectie de laatste jaren.

Een derde studie werd uitgevoerd door Husain et al. (the Loyola Group) en bevatte achttien biopsieën (49). De studie vermeldt niet expliciet of deze biopsieën resulteerden in een therapieverandering, maar waarschijnlijk was dit wel het geval in de meerderheid van de gevallen.

Het belang van open longbiopsie bij onverklaarde infiltraten na longtransplantatie is groot daar medicatie om rejectie tegen te gaan vrij toxisch is en gepaard gaat met noemenswaardige neveneffecten. Hierbij komt dat deze immunosuppressieve medicatie de patiënt blootstelt aan opportunistische infecties en post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoeningen, die gepaard kunnen gaan met significante morbiditeit en mortaliteit. De studie door Weill et al. concludeerde dan ook dat open longbiopsie een nuttige tool is in bepaalde gevallen en dat deze veilig is in deze post-transplant patiëntenpopulatie. Open longbiopsie zal ook in de toekomst belangrijk blijven om bepaalde diagnosen te confirmeren zodat toxische behandelingen zoveel mogelijk beperkt worden en andere therapieën gemaximaliseerd kunnen worden (50).

22

4 Experimenteel onderzoek 4.1 Inleiding tot het experimenteel onderzoek In het experimentele luik van deze masterproef werd uitgegaan van de problematiek van de patiënt met diffuus longlijden die respiratoir falen tot gevolg heeft. Aan de hand van een retrospectief onderzoek werden uit de medische gegevens van de patiënten die op de dienst Intensieve Zorg opgenomen waren, de patiënten gedistilleerd die in een periode van acht jaar een open longbiopsie ondergingen. Hierbij werden enkel de patiënten weerhouden die op het moment van de longbiopsie ventilatordependent waren.

Het doel van deze thesis was, aan de hand van het beschrijven van de resultaten, te bepalen of de open longbiopsie een meerwaarde geeft aan de behandelingsstrategie van deze toch wel erg diverse populatie. Voorts werden ook de complicaties en nadelen van deze invasieve techniek bekeken waarna mogelijks een conclusie zou kunnen getrokken worden of het nut van de open longbiopsie kan opwegen tegen de potentiële complicaties.

4.2 Methodes

4.2.1 Setting Er werd een retrospectieve studie opgezet van patiënten die waren opgenomen in een volwassen Intensieve Zorg Unit in het Universitair Ziekenhuis te Gent. De studie handelde over een periode van acht jaar, namelijk van maart 2002 tot november 2009. Deze dienst IZ inwendige ziekten telt 52 bedden en in totaal werden in de voorgenoemde tijdspanne 67 open longbiopsieën uitgevoerd. Deze werden allemaal aangevraagd door de staf IZ en gingen door in het operatiekwartier. De inclusiecriteria omvatten alle patiënten met acuut respiratoir falen die een open longbiopsie ondergingen naar aanleiding van diffuse longinfiltraten van onduidelijke etiologie op een moment waarop ze mechanische ventilatie kregen. Vier patiënten die een OLB ondergingen in kader van een longresectie werden geëxcludeerd uit deze studie, verder voldeden ook drie patiënten niet aan de criteria wegens onvolledigheid van de gegevens waardoor zij niet objectief konden beoordeeld worden. Dit omdat er toen nog geen gebruik gemaakt werd van elektronische patiëntendossiers en hun 23

ziekteverloop zo moeilijk kon gereconstrueerd worden. Uiteindelijk werd een aantal van 60 patiënten bekomen die in aanmerking kwamen voor de studie. Er werd gebruik gemaakt van de elektronische patiëntendossiers om gegevens uit te distilleren waarna deze werden gecategoriseerd volgens welbepaald patroon (zie 4.2.2. Patiëntenselectie). De gegevens werden allemaal opgevraagd via de dienst chirurgie waar alle thoracovasculaire ingrepen van de voorbije jaren worden bijgehouden. Via het elektronisch patiëntendossier konden zo de open longbiopsieën uit deze lijst weerhouden worden en konden deze verder verwerkt worden. Er waren ook een paar dossiers die onzeker bleven, deze werden ook verder onderzocht en zo mogelijk in de studie opgenomen.

4.2.2 Patiëntenselectie De patiëntenpopulatie die geselecteerd werd, bestond uit patiënten die op de dienst Intensieve Zorg opgenomen waren met bilaterale longinfiltraten van onbekende etiologie (na uitsluiting van pulmonair oedeem op basis van cardiaal falen) met noodzaak tot mechanische ventilatie. Eerst werden steeds de klassieke onderzoeken uitgevoerd met name thoraxradiografie, CT-scan, cultuur en BAL. Meestal volstonden deze onderzoeken om een diagnose te stellen, maar in een aantal gevallen bleef de diagnose onduidelijk en deze aspecifieke diagnosen werden verzameld onder de noemer Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). In deze gevallen werd dan eventueel beslist verder onderzoek te verrichten met behulp van een open longbiopsie. Wat deze studie onderscheidt van andere studies, is dat deze patiënten reeds geventileerd werden vóór er werd beslist een open longbiopsie uit te voeren. Met andere woorden, er dienden geen intubaties uitgevoerd te worden om de open longbiopsie te laten doorgaan.

De medische gegevens van de geselecteerde patiëntenpopulatie die open longbiopsie onderging, werden

geanalyseerd

voor

volgende

data:

leeftijd,

geslacht,

voorgeschiedenis,

relevante

comorbiditeiten (onderverdeeld in: hartziekten, longaandoeningen, nicotine-abusus, diabetes mellitus, immuunsuppressie, carcinoom, nier- en leveraandoeningen), opnamereden, totale duur ventilatie, duur ventilatie vóór open longbiopsie (verder benoemd als ventilatie pre-OLB), antibiotica- en corticosteroïdengebruik, sterfte binnen deze episode op IZ en tot slot ook of er een broncho-alveolaire lavage (BAL) werd uitgevoerd voor de open longbiopsie. Verder werden ook gegevens verzameld over de anatomo-pathologische diagnose die voortvloeide uit de biopsie, het effect van open longbiopsie op de therapie, peri- en postoperatieve complicaties en de uiteindelijke toestand van de patiënt bij het verlaten van de dienst Intensieve Zorg. De bekomen resultaten bij OLB werden onderverdeeld in enerzijds de specifieke resultaten waaronder 1) idiopatische interstitiële longziekte (NSIP, UIP, desquamative IS pneumonia, …), 2) maligniteit, 3) 24

infectie en 4) een combinatie van voorgaande. Anderzijds werden ook een heel aantal niet-specifieke resultaten vastgesteld, deze werden beschreven als acute respiratory distress syndrome (ARDS). In deze groep werden ook diffuse alveolar damage en fibrose ondergebracht. Het nut van OLB in de specifieke categorie was uiteraard duidelijk, namelijk het stellen van de correcte diagnose met de implicaties hiervan op therapie ed. In de tweede categorie, namelijk de niet-specifieke, was het veel moeilijker om de bijdrage van open longbiopsie te definiëren. Deze niet-specifieke diagnosen werden verder besproken in een panel van artsen. Dit waren in de huidige studie Prof. Dr. Benoit (hematoloog-intensivist, Kliniekhoofd IZ Inwendige Ziekten), Prof. Dr. Decruyenaere (internist–intensivist, Diensthoofd IZ Chirurgie) en Dr. Depuydt (pneumoloogintensivist, Kliniekhoofd IZ Inwendige Ziekten). Zij reconstrueerden samen het verloop van de ziekteepisode van de patiënt in kwestie en gingen zo na of de longbiopsie een bijdrage geleverd had aan het beleid van de patiënt. Dit gebeurde als volgt: er werd een onderscheid gemaakt in drie categorieën over hoe het beleid werd aangepast nl. 1) het opstarten van een therapie naar aanleiding van het resultaat van de OLB, 2) het veranderen van een therapie of het stopzetten van potentieel toxische medicatie, 3) het overgaan tot comforttherapie. Voorts werd in panel besproken welke resultaten ook konden verkregen worden zonder het uitvoeren van open longbiopsie en of deze post hoc eigenlijk wel nodig was. Tot slot werd aandacht besteed aan die gevallen waar er sprake was van een conflictdiagnose. Hier werd discrepantie tussen de kliniek en het open longbiopt vastgesteld. Dit concept werd nog niet eerder toegepast in voorgaande studies en kon eventueel een voordeel bieden door het in rekening brengen van alle gegevens.

Verder werden ook de complicaties statistisch verwerkt. Deze werden onderverdeeld in levensbedreigende, majeure en mineure complicaties. De levensbedreigende complicaties werden verder omschreven als het sterven tijdens of kort na de procedure als direct gevolg van de procedure of het optreden van een acuut myocard infarct (AMI). Ook spanningspneumothorax werd bij deze categorie ingedeeld daar deze conditie zeer snel fataal kan aflopen. Onder majeure complicaties werden onder andere het luchtlek beschouwd dat niet spontaan verdween, ≥ 1 liter bloedverlies peroperatoir of kort na operatie, en niet-transiënte desaturatie met orgaanweerslag. Tot slot werden ook

mineure

complicaties

bijgehouden:

luchtlek/pneumothorax

die

spontaan

resorbeerde,

wondinfectie, bloedverlies tijdens of na de procedure < 1 liter, emfyseem en transiënte desaturatie zonder orgaanweerslag.

25

4.2.3 Procedure Alle

open longbiopsieën werden uitgevoerd in het

operatiekwartier door

verschillende

gespecialiseerde chirurgen. Het protocol was als volgt: alle open longbiopsieën werden uitgevoerd onder volledige narcose door middel van een anterieure minithoracotomie. De plaatsen waar biopsiemateriaal zou genomen worden, werden reeds van tevoren geselecteerd op basis van de longinfiltraten op thoraxradiografie en CT-scan. Na het afnemen van verschillende biopten werd drainage van pleuravocht voorzien door middel van drains die in de thoraxholte achtergelaten werden. Deze drains werden zo snel mogelijk verwijderd na de ingreep indien geen luchtlek aanwezig was. De hele procedure nam ongeveer 30min in beslag. De longbiopten werden opgestuurd voor bacteriologisch, virologisch, histologisch, parasitologisch en immunologisch onderzoek. De uiteindelijke diagnose werd bepaald door de correlatie tussen de klinische en pathologische bevindingen.

4.2.3.1 Chirurgische procedure open longbiopsie De open longbiopsieën in het Universitair Ziekenhuis Gent werden steeds uitgevoerd in het operatiekwartier. Hierbij werd voor een anterieure thoracotomie van de meest pathologische long geopteerd tenzij er pleurale symfyse vermoed werd of indien er een voorgeschiedenis van exerese was.

Nadat de patiënt onder diepe sedatie gebracht w as in dorsale decubitus, werd een pad geplaatst onder de homolaterale scapula om deze ongeveer 15° op te tillen. Een anterolaterale thoracotomie van ongeveer 10cm werd uitgevoerd in de vijfde intercostaalruimte en de toegang hiertoe werd vergemakkelijkt door het aanbrengen van een kleine retractor. Steeds werd eerst een exploratie van het pulmonaire parenchym en de pleurale caviteit uitgevoerd. Dan werd een monster van het pleuraal vocht genomen voor cytologisch en microbiologisch onderzoek, waarna het pleuraal vocht gedraineerd en gekwantificeerd werd. Er werd steeds grote aandacht besteed aan de verwerking van het longweefsel om alveolaire beschadiging te vermijden met speciale aandacht voor de haemostase. Dit werd gedaan omdat er vaak coagulatie-afwijkingen gevonden worden bij ARDS-patiënten die kunnen toenemen bij bepaalde therapieën zoals met NO.

Een enkele, brede biopsie werd genomen in wat een macroscopisch pathologisch gebied leek te zijn. Dit gebeurde met behulp van een mechanische forceps met lineaire staples. De ventilator moest hierbij tijdelijk losgemaakt worden om de dikte van het weefsel te beperken en een betere aërostase te verzekeren. Het parenchymateuze staal werd in vijf stukken gesneden en ieder stuk werd op een specifieke manier ingepakt voor histologisch, bacteriologisch, virologisch, parasitologisch en 26

immunologisch onderzoek. Twee thoraxdrains, een anterieure en een posterieure, werden achtergelaten in de thorax en op aspiratie geplaatst. Op het einde van de procedure werd met behulp van een thoraxradiografie een verificatie uitgevoerd.

De hele procedure duurde ongeveer 30min. Pulmonaire parenchymateuze lekken werden geëvalueerd, eventueel bloedverlies via de drains werd dagelijks nagekeken en de chirurgische wonde werd dikwijls onderzocht op lokale complicaties. Bij pulmonaire complicaties diende een mobilisatie van de thoraxdrains uitgevoerd te worden. Dit gebeurde door het plaatsen van een nieuwe drain. Thoraxradiografie werd dagelijks uitgevoerd tot de drains eruit konden gehaald worden, wat gewoonlijk gebeurde na weanen van de mechanische ventilator.

Deze techniek van open long biopsie door middel van een thoracotomie werd onlangs aanbevolen door de Société de Réanimation de Langue Française.

4.2.3.2 Anatomo-pathologische diagnose Het stukje longweefsel dat werd gepreleveerd tijdens de open longbiopsie, werd steeds onmiddellijk opgestuurd naar de dienst anatomo-pathologie voor verder onderzoek. Hoe het verder verwerkt zou worden, werd op deze dienst beslist. Enerzijds kan er een vriescoupe gemaakt worden waarbij een slice van het weefsel bevroren wordt en dit wordt daarna lichtmicroscopisch onderzocht. Een tweede mogelijkheid is de snelle doorwerking: hierbij wordt een antwoord voorzien in minder dan vier uur. Bij de derde optie wordt het weefselstukje in formol, alcohol, xylol of paraffine ondergedompeld waarna er weefselcoupes van gemaakt worden. Deze coupes ondergaan een haemo-eosinekleuring waarna ze bekeken worden. In functie van wat men ziet, zijn er daarna nog twee kleuringen mogelijk, met name de trichroomkleuring waarmee interstitiële fibrose en vasculitis in het licht kunnen gesteld worden, en de elastinekleuring waarmee wijzigingen in de interstitiële elasticiteit en in bloedvaten kunnen vastgesteld worden. Deze procedure duurt langer dan de twee voorgaande maar is ook meer accuraat.

4.2.4 Statistische evaluatie Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van SPSS waarbij alle resultaten uitgedrukt werden als gemiddelde ± standaarddeviatie. Overlevenden en niet-overlevenden werden met elkaar vergeleken door middel van de independent-sample t test voor continue variabelen, en de χ2-test of Fisher‟s exact 27

test voor categorische variabelen. Verder werd een 95% confidence interval gehanteerd. Resultaten werden als significant beschouwd wanneer p ≤ 0,05.

4.3 Resultaten De karakteristieken van de patiënten die open longbiopsie ondergingen, zijn samengevat in tabel 4. In totaal werden 60 patiënten opgenomen in de studie waarvan 36 mannen (60%) en 24 vrouwen (40%). De gemiddelde leeftijd op het moment van OLB was 62,5 jaar (SD ± 13,5) . De gemiddelde duur van het begin van mechanische ventilatie tot het uitvoeren van de biopsie was 4,95 dagen (SD ± 6,63). De totale duur van ventilatie bedroeg gemiddeld 14,25 dagen (SD ± 12,05). De mediane ventilatieduur pre-OLB werd ook bekeken en deze bedroeg slechts twee dagen. Open longbiopsie werd dus vaak vrij vroeg in het ziekteproces uitgevoerd (effect op overleving zie 4.2.3 Vergelijking tussen sterfgevallen en overlevenden). Zesenvijftig patiënten hadden een of meerdere comorbiditeiten. Het gemiddeld aantal comorbiditeiten was 1,6 (SD ± 1,0). Dit werd niet berekend aan de hand van het aantal comorbide ziekten maar op basis van het aantal aangetaste organen. Vierentwintig patiënten (40%) waren immuungecompromitteerd op het moment van de open longbiopsie. Elf patiënten hiervan hadden een solide tumor, twee patiënten hadden een multipel myeloom en drie patiënten hadden leukemie. Van deze laatste ondergingen er twee voor de procedure reeds een stamceltransplantatie. Verder hadden zes patiënten een orgaantransplantatie ondergaan, waarvan drie een levertransplantatie en drie een niertransplantatie en tot slot waren twee patiënten besmet met HIV. De mortaliteit binnen deze episode op Intensieve Zorg was 65% (n=39). Ondanks dit toch vrij hoog sterftecijfer, was er geen enkele chirurgische complicatie die rechtstreeks aanleiding gaf tot overlijden.

De opnamereden op Intensieve Zorg was vaak respiratoire insufficiëntie, met name in 49 gevallen (80%). Een aantal andere, vrij weinig voorkomende, redenen tot opname waren sepsis (3,3%), hypotensie (3,3%), deterioratie van algemene toestand (1,7%), ziekteprogressie (1,7%) en paraquat intoxicatie (1,7%). Tot slot dient hierbij ook vermeld te worden dat vier patiënten (6,7%)

op

Intensieve Zorg werden opgenomen na transfer uit een perifeer ziekenhuis.

Preoperatieve bronchoalveolaire lavage (BAL) werd uitgevoerd bij 51 patiënten (85 %) (zie ook tabel 3). Deze BAL was negatief in 33 gevallen (55 %), toonde gisten en schimmels bij 11 patiënten (21,6%), CMV en gramnegatieve staven bij elk 2 patiënten (3,9%), en tenslotte S. Aureus, pneumococcen en atypische micro-organismen bij telkens 1 patiënt (2,0%).

28

Er werd een open longbiopsie na positieve BAL uitgevoerd wanneer de patiënt niet of onvoldoende reageerde op therapie die geïndiceerd was op basis van het resultaat van de BAL, of wanneer er onvoldoende micro-organismen gekweekt konden worden om tot een zekerheidsdiagnose te komen. Ook wanneer de resultaten op BAL het klinisch beeld van de patiënt onvoldoende konden verklaren, werd overgegaan op open longbiopsie.

Tabel 3: resultaten broncho-alveolaire lavage pre-OLB Aantal patiënten NEGATIEF

33

POSITIEF

18 Gisten en schimmels

11

CMV

2

Gramnegatieve staven

2

Staphylococcus Aureus

1

Pneumococcus

1

Atypische micro-organismen

1

Op het moment van de open longbiopsie kregen 58 patiënten reeds empirische antibiotica. Tweeëntwintig

patiënten kregen enkel antibiotica, 36 patiënten stonden op een combinatie van

antibiotica met corticoïden, één patiënt werd enkel met corticoïden behandeld en één patiënt kreeg geen therapie op het moment van de OLB.

Tabel 4: patiëntenkarakteristieken bij opname op IZ Gemiddeld/Aantal

SD (indien van toepassing)

62,50

13,50

Gemiddelde Leeftijd Geslacht Mannen

36

Vrouwen

24

Duur ventilatie pre-OLB

4,95

6,63

Duur ventilatie totaal

14,25

12,05

Aantal patiënten met comorbiditeit

56 (93,3%) 29

COPD

10

Chronische nierinsufficiëntie

2

Congestief hartfalen

2

Diabetes mellitus

8

Maligniteit

16

Transplantatie

8

Gemiddeld aantal comorbiditeiten

1,60

1,00

Nicotine-usus (verleden/heden)

17 (28,3%)

Immuunsuppressie

24 (40,0%)

Mortaliteit

39 (65,0%)

Opnamereden Acuut respiratoir falen

52 (86,7%)

Shock

4 (6,7%)

Oppuntstelling na transfer PZ

4 (6,7%)

Antibiotica/corticosteroïden Enkel antibiotica

59 (98,3%) 22 (36,7%)

Enkel corticosteroïden

1 (1,7%)

Antibiotica + corticosteroïden

36 (60%)

Er kon een specifieke anatomo-pathologische diagnose van de diffuse longinfiltraten gesteld worden bij 39 patiënten (65%) na uitvoeren van open longbiopsie. De meest voorkomende diagnose die verkregen werd, was interstitieel longlijden (n=25). Bij vijf patiënten werd een maligniteit gediagnosticeerd, elf patiënten bleken een infectie te hebben. In tabel 5 is verder ook te zien dat er twee patiënten tot twee van bovenstaande subcategorieën konden gerekend worden. Één patiënt had namelijk een infectie geënt op een maligniteit, een andere patiënt had een infectie geënt op onderliggende fibrose.

Tabel 5: anatomo-pathologische diagnose Diagnose

SPECIFIEK 

Infectie Staphylococcenabcedaties

Aantal gevallen

Procentueel

39

65%

9

15%

1

1,7%

30







PCP + aspergillose

1

1,7%

RSV

1

1,7%

Aspergillus fumigatus

1

1,7%

Toxoplasmose

1

1,7%

CMV

1

1,7%

Aspergilloom

2

3,3%

Cryptococcus

1

1,7%

4

6,7%

Lymfangitis carcinomatosa

2

3,3%

Anaplastisch lymfoma

1

1,7%

Longmetastasen

1

1,7%

24

40%

NSIP

8

13,3%

UIP

3

5%

Desquamative pneumonia

7

11,7%

Eindstadium interstitiële longfibrose

1

1,7%

Andere/ongedifferentieerd

5

8,3%

2

3,3%

1

1,7%

1

1,7%

21

35%

Maligniteit

Interstitieel longlijden

Combinatie Maligniteit + infectie

(lymfangitis carcinomatosa + toxoplasmose) IS longlijden + infectie (desquamative pneumonia + aspergillus)

NIET SPECIFIEK: ARDS 

ARDS in acute fase (o.a. DAD)

3

5%



ARDS in organisatie (o.a. met

14

23,3%

beginnende fibrose) 

BOOP

3

5%



Andere (longembolen)

1

1,7%

Eenentwintig patiënten eindigden met een niet-specifieke diagnose (zie ook tabel 6), namelijk Acute Respiratory Distress Syndrome (kortweg ARDS). Deze patiënten werden verder besproken tijdens het panel. In veertien gevallen droeg de open longbiopsie bij aan de therapie. Twee patiënten hadden geen 31

baat bij de open longbiopsie en in vijf gevallen was er sprake van een conflictsituatie. Voor een overzicht van de verschillende bijdragen: zie bijlage 1.

Bij 14 patiënten kon dus een bijdrage tot de therapie geleverd worden. Veelal kon de differentiaal diagnose vernauwd worden of kon het mogelijks voorkomen van een bepaalde ziekte ontkracht worden. Dit was uiteraard van groot belang omdat zo overbodige therapie kon vermeden worden daar deze patiënten vaak reeds polyfarmaceutisch behandeld worden. Zo kon bijvoorbeeld soms onnodige antibioticatherapie vermeden worden daar antibiotica resistente stammen kan verwekken en bijgevolg een toename van nosocomiale infecties kan veroorzaken. Ook kon empirische therapie gestopt worden in zeven gevallen en eventueel vervangen worden door medicatie met nauwer spectrum. Bij twee patiënten werd getwijfeld of het wel nog opportuun was therapie door te geven en werd vooraf reeds beslist dat indien open longbiopsie een ongunstig resultaat (eindstadium fibrose) zou opleveren, er zou overgegaan worden op comforttherapie. Er werd een therapiewijziging doorgevoerd in tien gevallen, reeds opgestarte therapie werd verdergezet in drie gevallen en bij één patiënt werd wegens infauste prognose overgeschakeld op comforttherapie. Bij zeven patiënten werden naar aanleiding van de biopsie corticosteroïden opgestart. (zie ook 4.3 rol van corticosteroïden bij ARDS)

Bij één van de twee patiënten bij wie er geen bijdrage kon geleverd worden, werd de diagnose gesteld op basis van serologie in plaats van open longbiopsie. Hier was dus geen indicatie voor de biopsie. De andere patiënt stierf reeds voor het resultaat van de open longbiopsie gekend was. Tot slot waren er ook vijf patiënten bij wie er sprake was van een conflictdiagnose. Het open longbiopt gaf in deze gevallen wel uitsluitsel maar bij twee van hen kon men zich terecht afvragen of de longbiopsie post hoc eigenlijk wel noodzakelijk was om tot de correcte diagnose te komen. Indien de diagnose ook kon gesteld worden zonder invasieve technieken, zou dit uiteraard een betere en minder risicovolle oplossing geweest zijn. Bij de drie resterende patiënten werd een zekerheidsdiagnose gesteld op de open longbiopsie maar het resultaat was in deze gevallen in discrepantie met het klinisch beeld zoals dit ingeschat werd door de arts. Deze gaf bijgevolg voorkeur aan de klinische presentatie samen met de resultaten van andere onderzoeken zoals thoraxradiografie, BAL, … Hij wendde hierbij het argument aan dat een sampling error op open longbiopsie steeds mogelijk is.

Tabel 6: bijdrage open longbiopsie van de 21 patiënten die gediagnosticeerd waren met ARDS Resultaat

BIJDRAGE

Aantal patiënten

14 32



10

Therapiewijziging Opstarten corticosteroïden

7

Stopzetten empirische therapie

7



Verderzetten reeds opgestarte therapie

3



Overgaan tot comforttherapie

1

GEEN BIJDRAGE

2



Overlijden voor resultaat bekend

1



Diagnose op basis van serologie

1

CONFLICTDIAGNOSE

5



Longbiopt niet gevolgd

3



Longbiopt post hoc wel noodzakelijk?

2

4.3.1 Complicaties Er werd bij drie patiënten een peroperatieve complicatie (zie tabel 7) vastgesteld, namelijk bloedverlies dat in twee gevallen meer dan 1 liter bedroeg. Achttien patiënten hadden postoperatieve complicaties (minder dan 7 dagen na uitvoeren van OLB) die rechtstreeks gerelateerd konden worden aan de open longbiopsie. De veruit meest voorkomende complicatie was het luchtlek, mineur of majeur. Dit kon worden vastgesteld bij twaalf patiënten. Verder werden ook nog bij dertien andere patiënten complicaties genoteerd met name bloedverlies bij vijf patiënten waarvan twee patiënten meer dan 1 liter bloed verloren tijdens de open longbiopsie en één patiënt postoperatief, pneumothorax bij vijf patiënten en subcutaan emfyseem bij drie patiënten. Tot slot werden ook nog desaturatie en atelectase bij telkens één patiënt vastgesteld. Voor de luchtlekken werd steeds een extra drain voorzien en deze behoefden in geen enkel geval een heroperatie. De pneumothorax werd vastgesteld op thoraxradiografie en vereiste een „chest tube‟ met lagedruksuctie drainage gedurende 24h na longbiopsie. Het subcutaan emfyseem dat werd vastgesteld bij drie patiënten loste niet goed op, dit waren weliswaar patiënten wiens prognose infaust was en bij wie men besliste over te schakelen op comforttherapie. Wondinfectie kwam niet voor in deze patiëntenpopulatie. Ondanks al deze mineure en majeure complicaties werd slechts één levensbedreigende complicatie vastgesteld. Het betrof hier een spanningspneumothorax. Deze

33

complicatie is weliswaar vrij gemakkelijk te verhelpen met goede monitoring en correcte therapie, maar snel fataal indien niet tijdig ontdekt. Er kon geen significante predisponerende factor worden gevonden die het voorkomen van complicaties kon verklaren. Voornamelijk het persisterend luchtlek > 7 dagen kwam vrij vaak voor. Deze patiënten stonden reeds onder suctie maar toch bleef het luchtlek aanslepen. Eén patiënte kreeg te maken met een niet transiënte desaturatie waarvoor zij onder hoge beademingsdrukken moest geplaatst worden. De verdere respiratoire deterioratie enkele dagen later zou echter meer waarschijnlijk samenhangen met de diagnose, lymfangitis carcinomatosa, dan met de gevolgen van de procedure van de open longbiopsie.

Tabel 7: Complicaties Peroperatoir

Postoperatief

LEVENSBEDREIGEND 

AMI

0

0



Sterfte als gevolg van open longbiopsie

0

0



Spanningspneumothorax

0

1

MAJEUR 

Persisterend luchtlek ( > 7d)

-

6



Bloedverlies ≥ 1 liter

2

1



Niet transiënte desaturatie met orgaanweerslag (therapie noodzakelijk) Uitgebreid subcutaan emfyseem

-

1

-

2

-

7



Spontaan resorberend luchtlek / pneumothorax Wondinfectie

-

0



Bloedverlies < 1 liter

1

3



Emfyseem

-

1



Transiënte desaturatie zonder orgaanweerslag Atelectase

-

0

0

2



MINEUR 



34

4.3.2 Vergelijking overlevenden en sterfgevallen De gemiddelde mortaliteit tijdens de episode op IZ waarin de open longbiopsieën gebeurden, was 65% (39/60). Tabel 8 toont een vergelijking tussen de klinische karakteristieken tussen overlevenden en niet-overlevenden. Er werd geen significant verschil in maatstaven zoals leeftijd, geslacht, nicotineabusus, duur van de ventilatie pre-OLB, totale ventilatieduur, immuunstatus en complicaties waargenomen. Wel dient opgemerkt te worden dat hoewel de gemiddelde duur van mechanische ventilatie voor uitvoeren van de open longbiopsie tussen beide groepen niet significant verschillend was, er wel een randsignificantie bekomen werd wanneer men het moment van open longbiopsie onderverdeelde in een vroege en een late categorie. Onder de vroege longbiopsie wordt het biopt verstaan dat < 7dagen na opstarten van mechanische ventilatie werd verkregen en de significantie wijst in het voordeel van deze vroege open longbiopsie. De overleving bij vroege OLB bedroeg 41% (18/44) versus 12,5% (2/16) bij late OLB. Er werd wel een significant verschil in resultaten (p = 0,001) gevonden wanneer vergeleken werd tussen specifieke en niet-specifieke diagnosen. De mortaliteit lag opvallend hoger bij de specifieke diagnosen. Dit is te verklaren doordat het overgrote deel van de specifieke diagnosen werd ingenomen door interstitiële longziekten en maligniteiten. Het is van deze aandoeningen gekend dat zij gepaard gaan met infauste prognose (51).

Tabel 8: vergelijking tussen overlevenden en niet-overlevenden Karakteristiek

Overlevenden

Niet-overlevenden

P

58,30 (SD ±13,92)

64,67 (SD ±13,43)

0,09

man

10

25

0,40

vrouw

10

14

ja

5

12

Neen

15

25

gecompromitteerd

9

14

nt-gecompromitteerd

11

25

3,50 (SD ±7,09)

5,69 (SD ±6,38)

0,23

11,00 (SD ±11,02)

15,74 (SD ±12,38)

0,17

0,40 (SD ±0,69)

0,36 (SD ±0,68)

0,83

Leeftijd Geslacht

Nicotine-abusus 0,76

Immuunstatus

Ventilatieduur tot OLB Totale ventilatieduur Complicaties OLB

0,57

35

Moment OLB vroeg

18

26

Laat

2

14

Specifiek

8

32

Niet-specifiek

12

8

0,05

Diagnose 0,001

36

5 Discussie

De belangrijkste bevinding van deze studie is dat open longbiopsie een veilige en te overwegen diagnostische optie is, zelfs bij kritisch zieke patiënten die op Intensieve Zorg noodzaak hebben tot mechanische ventilatie. Het doel van deze studie was na te gaan of open longbiopsie bij een geselecteerde groep patiënten met niet opklarende ARDS waar geen duidelijke diagnose kon gesteld worden, een bijdrage kon leveren en of dit op een veilige manier kon gebeuren. De huidige studie bevestigt deze stelling.

Wanneer een patiënt dient te worden geïntubeerd en mechanische ventilatie wordt opgestart als gevolg van respiratoir falen van ongekende etiologie, staat de clinicus voor een moeilijke beslissing. Een invasieve procedure als open longbiopsie kan dan worden uitgevoerd, en is tot op heden de gouden standaard wanneer niet-invasieve technieken geen uitsluitsel geven, maar het is evenwel nog onvoldoende onderzocht of de voordelen hiervan kunnen opwegen tegen de mogelijks schadelijke gevolgen van deze procedure. Er werden reeds heel wat vroegere studies uitgevoerd die het nut van open longbiopsie onderzochten, maar deze studies verschilden van het design van deze studie in het feit dat zij ook patiënten toestonden die niet geventileerd waren voor de biopsie (52;53). Onlangs werd echter een studie uitgevoerd door Lim et al. die criteria vergelijkbaar met de huidige studie hanteerde (2). De studie betrof echter maar 36 patiënten wat een te beperkte trial betekent om reeds degelijke conclusies te kunnen trekken. De huidige studie vormt hierop een aanvulling en voorziet een duidelijke meerwaarde, met name het in panel (bestaande uit drie Intensieve Zorg artsen) bespreken van de nietspecifieke diagnosen ten opzichte van de statistische gegevensverwerking die tot hiertoe steeds de enige tool was.

Het tijdstip waarop open longbiopsie het best wordt uitgevoerd, is moeilijk te bepalen. In de huidige studie komt naar voren dat vooral vroege open longbiopsie een significant overlevingsvoordeel zou bieden. Dit resultaat werd ook gevonden in de recente studie uitgevoerd door Lim et al. waarbij men ook tot de conclusie kwam dat vroege open longbiopsie een betere uitkomst tot gevolg zou hebben (2). De setting van deze studie was vrij gelijklopend waardoor de huidige studie meer gewicht kan bieden aan de voorgaande. In de studie uitgevoerd door Papazian et al. werd open longbiopsie pas uitgevoerd wanneer ARDS niet regresseerde na correctie van de onderliggende oorzaak (3). In de huidige studie werd gepoogd de oorzaak van de longinfiltraten en het respiratoire falen te achterhalen, waardoor ook sneller werd overgegaan tot open longbiopsie. De mediane ventilatieduur pre-OLB betrof bijgevolg elf

37

dagen in de studie van Papazian et al., vier dagen in de studie uitgevoerd door Lim et al. en in de huidige studie werd zelfs een mediane ventilatieduur pre-OLB van twee dagen gevonden (2;3). In de huidige studie kon een specifieke anatomo-pathologische diagnose gevonden worden in 65% van de patiënten die open longbiopsie ondergingen. De meest gelijklopende studie, met name die door Lim et al., vond een specifieke diagnose in 86% van de biopsieën, maar de reden voor dit verschil kan niet achterhaald worden daar het beide retrospectieve studies betreffen en bijgevolg een bias kan opgetreden zijn bij het beslissen tot open longbiopsie (2). Verder werd er een bijdrage geleverd door de open longbiopsie in alle gevallen waarbij een specifieke diagnose kon vastgesteld worden (65%), maar ook in 14 (23,3%) gevallen van de niet-specifieke diagnose “ARDS” kon een bijdrage geleverd worden. Dit maakt een totaal van bijdrage in 88,3% van de open longbiopsieën, wat een zeer mooi resultaat is voor deze diagnostische techniek. In vroegere studies werden reeds zeer uiteenlopende cijfers gepubliceerd over de diagnostische waarde van open longbiopsie: deze varieerden van 46% (52) tot 100% (54). Deze discrepantie kan deels verklaard worden door de verschillende definities die in de respectievelijke studies werden gehanteerd. In de studie door Canver et al. werden pathologische bevindingen zoals interstitiële pneumonie en alveolitis als een specifieke diagnose beschouwd wat de hoge cijfers zou kunnen verklaren (54). In de studie door Lim et al., waarbij een specifieke diagnose werd gevonden in 86% van de gevallen, werden de klinische bevindingen met microbiologische en pathologische bevindingen gecorreleerd met behulp van criteria die ook deze voor interstitiële longziekten omvatten (2;55). In de huidige studie werden alle diagnosen die eindigden als Acute Respiratory Distress Syndrome, of kortweg ARDS, als niet-specifiek beschouwd en werd de eventuele bijdrage van open longbiopsie bij deze subgroep verder onderzocht door het panel van intensivisten.

De cijfers van mortaliteit in vroegere studies waren zeer uiteenlopend (3;52-54). Verschillende studies haalden aan dat mechanische ventilatie een predictor van slechte prognose was (52;53). Daar in de huidige studie alle patiënten reeds mechanische ventilatie kregen voor de open longbiopsie, kon dus reeds voor aanvang van de studie verwacht worden dat de prognose van de patiënten die geïncludeerd waren, slecht zou zijn. Dit was ook effectief het geval met een mortaliteit van 65%. Opvallend is dat er een hogere mortaliteit te betreuren viel in de periode van 2002 tot 2004 en dat die daarna afnam. Het is mogelijk dat de indicatiestelling voor open longbiopsie geëvolueerd is tijdens de laatste jaren waarbij vroeger enkel open longbiopsie werd uitgevoerd in gevallen waar men op voorhand reeds wist dat de prognose infaust was. Dit kan uiteraard niet nagegaan worden daar dit een retrospectieve studie betreft. De studie door Lim et al. vond een mortaliteit van 50% wat toch beduidend lager is dan in de huidige studie maar door de kleine patiëntenpopulaties kan ook hier geen sluitende uitspraak over gedaan worden (2). Verder dient hierbij aangehaald te worden dat geen enkele complicatie van open longbiopsie rechtstreeks aanleiding gaf tot mortaliteit. De meest voorkomende complicatie was het luchtlek, 38

mineur of majeur. In totaal hadden achttien patiënten een postoperatieve complicatie, maar slechts één van deze werd als levensbedreigend gecatalogeerd. Het betrof een spanningspneumothorax, een conditie die snel fataal kan zijn en dus als levensbedreigend bestempeld dient te worden. Echter, bij vroegtijdige herkenning en adequate therapie is deze goed te behandelen. Bij drie patiënten werd een peroperatieve complicatie vastgesteld, namelijk bloedverlies dat in twee gevallen meer dan 1 liter bedroeg. In totaal werden dus 21 patiënten (35%) geconfronteerd met een complicatie die te wijten was aan de procedure van de open longbiopsie. Dit is vergelijkbaar met de complicatiegraad in de studie door Canver et al. (40%) (54). Warner et al. en Flabouris et al. rapporteerden respectievelijk een complicatiegraad van 21% en 17% (52;53). De meest vergelijkbare studie met de huidige, met name deze door Lim et al., ondervond echter een hoger aantal complicaties (56%) (2). Een mogelijke verklaring voor de grotere hoeveelheid complicaties in vergelijking met de studie door Warner et al., en Flabouris et al. is dat de patiënten in de huidige studie reeds pre-OLB mechanische ventilatie kregen, wat een gekende risicofactor is voor een verlengd luchtlek. Tot slot kan opgemerkt worden dat er geen significant verschil in mortaliteit is tussen patiënten met en zonder postoperatieve complicaties.

In deze studie waren tweeëntwintig (36,7%) patiënten geïncludeerd die immuungecompromitteerd waren op het moment van de open longbiopsie (12 met een solide tumor waarvan 2 een stamceltransplantatie dienden te krijgen, 7 die een orgaantransplantatie ondergaan hadden, en 2 patiënten met HIV). De meerderheid van de etiologieën betrof ARDS, namelijk in negen gevallen. Verder werd bij zes patiënten een infectieuze etiologie vastgesteld, bij vijf patiënten een interstitieel longlijden en bij twee patiënten een maligniteit. Vooral het feit dat er maar zes maal een infectieuze oorzaak vastgesteld werd, is opvallend daar deze patiënten veel gevoeliger zijn voor opportunistische infecties. Dit resultaat is consistent met wat gevonden werd in de studie door Lim et al., waar bij tien immuungecompromitteerde patiënten slechts twee infecties konden worden vastgesteld (2). In die studie werd hieruit als conclusie getrokken dat enkel het gebruik van empirische therapie tegen infectieuze organismen soms onvoldoende is en dat invasieve diagnostische tests zoals open longbiopsie ook hier zeker hun nut hebben wanneer empirische therapie de longinfiltraten niet kan doen opklaren. Voorts kan open longbiopsie bijdragen tot het stopzetten van onnodige therapie bij deze patiënten die reeds polyfarmaceutisch behandeld worden. De huidige studie sluit zich aan bij deze conclusie.

39

5.1 Problematiek

5.1.1 Beperkingen van de studie Er moet rekening gehouden worden met enkele beperkingen aan deze studie. De studie kan door zijn retrospectief karakter geen sluitend antwoord bieden op de vraag of vroege open longbiopsie een effectief overlevingsvoordeel biedt. Nochtans kan men wel stellen dat, zeker bij de specifieke diagnosen, de biopsie toelaat een aangepaste therapie op te starten indien er een voorhanden is. Veel van de diagnosen die werden gesteld op OLB (zoals pneumonie, maligniteit, …) laten een positief therapeutisch effect op de uitkomst toe. Verder toont de huidige studie ook aan, net zoals voorgaande studies, dat er een significant hogere overleving is bij patiënten die een open longbiopsie ondergingen binnen de 7 dagen na opkomen van de infiltraten. Verder onderzoek, zo mogelijk prospectief, dient hier te worden uitgevoerd om deze conclusies eventueel te kunnen extrapoleren buiten de huidige studie.

Een tweede beperking is de mogelijkheid dat sommige specifieke diagnosen ondergediagnosticeerd kunnen zijn. Open longbiopsie is een techniek die vele aandoeningen kan identificeren, maar sommige kunnen ongediagnosticeerd gebleven zijn door beperkingen van de techniek. Hierbij zouden dan PCR en andere technieken een oplossing kunnen bieden, maar deze technieken zijn zeer specialistisch en moeilijk te integreren. Een gestandaardiseerd microbiologisch onderzoek van BAL voor de open longbiopsie wordt best steeds uitgevoerd. Dit gebeurde in de huidige studie echter reeds bij 85% maar zou idealiter moeten uitgevoerd worden bij alle patiënten.

Zoals in veel studies kan men er hier ook niet zomaar van uitgaan dat deze studie kan gegeneraliseerd worden naar alle patiënten met ARDS. Dit komt omdat de beslissing om een OLB uit te voeren niet at random werd gemaakt en de patiënten die doorgestuurd werden voor open longbiopsie waren dus hoogstwaarschijnlijk geen representatief sample van de ARDS-populatie. Deze selectiebias mag dus niet verwaarloosd worden. Dit was uiteraard het geval in elke studie dus het vergelijken tussen studies onderling komt hierdoor niet in het gedrang.

Voorts is ook de kleine patiëntenpopulatie een belangrijke beperking. Hierdoor is het veel moeilijker om significantie te bekomen in de waarden. Het uitvoeren van een open longbiopsie is geen courante techniek waardoor het niet eenvoudig is een groot patiëntenaantal te verkrijgen. In vergelijking met vroegere studies beschikt de huidige studie echter wel over een mooie grootte van sample en het is 40

verre van evident grotere samples te bekomen. Een eventuele oplossing zou hier een samenwerking tussen verschillende universitaire ziekenhuizen kunnen zijn daar open longbiopsieën voornamelijk in derdelijnscentra worden uitgevoerd.

Tot slot dient ook de overleving van patiënten na open longbiopsie in perspectief geplaatst te worden. De sterfte binnen dezelfde episode op Intensieve Zorg lag in de huidige studie op 65% wat als een hoog cijfer kan worden beschouwd. Er dient echter in acht genomen te worden dat open longbiopsieën enkel worden uitgevoerd in die gevallen waar alle niet-invasieve technieken gefaald hebben, en de open longbiopsie wordt dan aanzien als laatste hulpmiddel. Afhankelijk van de uitkomst van de biopsie zal dan ofwel nog een therapie opgestart worden, ofwel zal overgegaan worden op comforttherapie. Veel van de patiënten die een open longbiopsie ondergaan, hebben dan ook een infauste prognose wat de hoge sterftecijfers kan verklaren.

5.1.2 Bedenkingen Open longbiopsie mag dan wel een uitkomst bieden die geobjectiveerd kan worden, maar wat dient gedaan te worden wanneer deze uitkomst in discrepantie is met de kliniek van de patiënt? Ook in deze studie waren er drie gevallen waarbij deze discrepantie de artsen voor een moeilijke keuze zette. Hierbij werd de kliniek gevolgd daar de arts meer vertrouwen had in de klinische uitingen van de ziekte en andere onderzoeken, en er dus van uitging dat er een sample error bij de biopsie gemaakt werd. Daar men hier te maken heeft met een retrospectieve studie, kan onmogelijk gecontroleerd worden of in deze gevallen de juiste beslissing genomen werd. Het niet consequent uitvoeren en volgen van de resultaten van de open longbiopsieën zouden dan ook de uitkomst van deze techniek kunnen beïnvloeden. Verder onderzoek, idealiter met een prospectief karakter, is hier op zijn plaats.

Tot slot dient ook de aandacht gevestigd te worden op de oneindigheid waarmee procedures kunnen uitgevoerd worden. Is men niet op een punt gekomen waarbij men handelt voorbij wat wenselijk is in de medische praktijk? Enerzijds kan men zich hierbij de vraag stellen of het geïndiceerd is patiënten met een zeer slechte prognose of patiënten op zeer hoge leeftijd nog bloot te stellen aan deze invasieve procedure. Anderzijds wordt in de meerderheid van de gevallen wel een specifieke diagnose gevonden. Dit is echter een discussie die buiten het bestek van deze thesis valt.

41

6 Conclusie

Wanneer een patiënt dient te worden geïntubeerd en mechanische ventilatie wordt opgestart als gevolg van respiratoir falen van ongekende etiologie, staat de clinicus voor een moeilijke beslissing. Een invasieve procedure als open longbiopsie kan dan worden uitgevoerd, maar het is nog onvoldoende onderzocht of de voordelen hiervan kunnen opwegen tegen de mogelijks schadelijke gevolgen van deze procedure. De studie uitgevoerd in kader van de wetenschappelijke masterproef 2008-2010 kwam tot de volgende conclusie:

Open longbiopsie is een klinisch nuttig hulpmiddel bij patiënten met ernstig respiratoir falen van ongekende etiologie. Veelal kan hiermee een diagnose gesteld worden wanneer andere technieken falen. Ook bij patiënten die reeds mechanische ventilatie krijgen, kan open longbiopsie een specifieke diagnose aanduiden zonder levensbedreigende complicaties als gevolg van deze toch invasieve procedure. Het vroegtijdig uitvoeren van een open longbiopsie lijkt de voorkeur te moeten krijgen daar zij de prognose van de patiënt duidelijk kan beïnvloeden.

42

7 Referenties Reference List

(1) Donati SY, Papazian L. Role of open-lung biopsy in acute respiratory distress syndrome. Curr Opin Crit Care 2008 Feb;14(1):75-9. (2) Lim SY, Suh GY, Choi JC, Koh WJ, Lim SY, Han J, et al. Usefulness of open lung biopsy in mechanically ventilated patients with undiagnosed diffuse pulmonary infiltrates: influence of comorbidities and organ dysfunction. Crit Care 2007;11(4):R93. (3) Papazian L, Doddoli C, Chetaille B, Gernez Y, Thirion X, Roch A, et al. A contributive result of open-lung biopsy improves survival in acute respiratory distress syndrome patients. Crit Care Med 2007 Mar;35(3):755-62. (4) Patel SR, Karmpaliotis D, Ayas NT, Mark EJ, Wain J, Thompson BT, et al. The role of open-lung biopsy in ARDS. Chest 2004 Jan;125(1):197-202. (5) Kao KC, Tsai YH, Wu YK, Chen NH, Hsieh MJ, Huang SF, et al. Open lung biopsy in early-stage acute respiratory distress syndrome. Crit Care 2006;10(4):R106. (6) Petty TL, Ashbaugh DG. The adult respiratory distress syndrome. Clinical features, factors influencing prognosis and principles of management. Chest 1971 Sep;60(3):233-9. (7) Murray JF, Matthay MA, Luce JM, Flick MR. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1988 Sep;138(3):720-3. (8) Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson L, et al. Report of the American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination. The Consensus Committee. Intensive Care Med 1994;20(3):225-32. (9) Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000 May 4;342(18):1334-49. (10) Conference report: Mechanisms of acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis 1977 Jun;115(6):1071-8. (11) Webster NR, Cohen AT, Nunn JF. Adult respiratory distress syndrome--how many cases in the UK? Anaesthesia 1988 Nov;43(11):923-6. (12) Thomsen GE, Morris AH. Incidence of the adult respiratory distress syndrome in the state of Utah. Am J Respir Crit Care Med 1995 Sep;152(3):965-71. (13) Villar J, Slutsky AS. The incidence of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1989 Sep;140(3):814-6. (14) Frutos-Vivar F, Ferguson ND, Esteban A. Epidemiology of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Semin Respir Crit Care Med 2006 Aug;27(4):327-36. (15) Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome in Ireland: a prospective audit of epidemiology and management. Crit Care 2008;12(1):R30.

43

(16) Hudson LD, Steinberg KP. Epidemiology of acute lung injury and ARDS. Chest 1999 Jul;116(1 Suppl):74S-82S. (17) Luhr OR, Antonsen K, Karlsson M, Aardal S, Thorsteinsson A, Frostell CG, et al. Incidence and mortality after acute respiratory failure and acute respiratory distress syndrome in Sweden, Denmark, and Iceland. The ARF Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1999 Jun;159(6):1849-61. (18) Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, Weaver J, Martin DP, Neff M, et al. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med 2005 Oct 20;353(16):1685-93. (19) Lewandowski K, Lewandowski M. Epidemiology of ARDS. Minerva Anestesiol 2006 Jun;72(6):473-7. (20) Tsushima K, King LS, Aggarwal NR, De GA, D'Alessio FR, Kubo K. Acute lung injury review. Intern Med 2009;48(9):621-30. (21) Brun-Buisson C, Minelli C, Bertolini G, Brazzi L, Pimentel J, Lewandowski K, et al. Epidemiology and outcome of acute lung injury in European intensive care units. Results from the ALIVE study. Intensive Care Med 2004 Jan;30(1):51-61. (22) Esteban A, Anzueto A, Frutos F, Alia I, Brochard L, Stewart TE, et al. Characteristics and outcomes in adult patients receiving mechanical ventilation: a 28-day international study. JAMA 2002 Jan 16;287(3):345-55. (23) Roupie E, Lepage E, Wysocki M, Fagon JY, Chastre J, Dreyfuss D, et al. Prevalence, etiologies and outcome of the acute respiratory distress syndrome among hypoxemic ventilated patients. SRLF Collaborative Group on Mechanical Ventilation. Societe de Reanimation de Langue Francaise. Intensive Care Med 1999 Sep;25(9):920-9. (24) Mortelliti MP, Manning HL. Acute respiratory distress syndrome. Am Fam Physician 2002 May 1;65(9):1823-30. (25) Hudson LD, Milberg JA, Anardi D, Maunder RJ. Clinical risks for development of the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1995 Feb;151(2 Pt 1):293-301. (26) Webb HH, Tierney DF. Experimental pulmonary edema due to intermittent positive pressure ventilation with high inflation pressures. Protection by positive end-expiratory pressure. Am Rev Respir Dis 1974 Nov;110(5):556-65. (27) Pratt PC, Vollmer RT, Shelburne JD, Crapo JD. Pulmonary morphology in a multihospital collaborative extracorporeal membrane oxygenation project. I. Light microscopy. Am J Pathol 1979 Apr;95(1):191-214. (28) Ranieri VM, Suter PM, Tortorella C, De TR, Dayer JM, Brienza A, et al. Effect of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients with acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 1999 Jul 7;282(1):54-61. (29) Beasley MB, Franks TJ, Galvin JR, Gochuico B, Travis WD. Acute fibrinous and organizing pneumonia: a histological pattern of lung injury and possible variant of diffuse alveolar damage. Arch Pathol Lab Med 2002 Sep;126(9):1064-70. (30) Tomashefski JF, Jr. Pulmonary pathology of acute respiratory distress syndrome. Clin Chest Med 2000 Sep;21(3):435-66. 44

(31) Meduri GU, Belenchia JM, Estes RJ, Wunderink RG, el TM, Leeper KV, Jr. Fibroproliferative phase of ARDS. Clinical findings and effects of corticosteroids. Chest 1991 Oct;100(4):943-52. (32) Meduri GU, Chinn AJ, Leeper KV, Wunderink RG, Tolley E, Winer-Muram HT, et al. Corticosteroid rescue treatment of progressive fibroproliferation in late ARDS. Patterns of response and predictors of outcome. Chest 1994 May;105(5):1516-27. (33) Meduri GU, Headley AS, Golden E, Carson SJ, Umberger RA, Kelso T, et al. Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolving acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 1998 Jul 8;280(2):159-65. (34) Meduri GU, Marik PE, Pastores SM, Annane D. Corticosteroids in ARDS: a counterpoint. Chest 2007 Sep;132(3):1093-4. (35) Meduri GU, Golden E, Freire AX, Taylor E, Zaman M, Carson SJ, et al. Methylprednisolone infusion in early severe ARDS: results of a randomized controlled trial. Chest 2007 Apr;131(4):954-63. (36) Tang BM, Craig JC, Eslick GD, Seppelt I, McLean AS. Use of corticosteroids in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2009 May;37(5):1594-603. (37) Bernard GR, Luce JM, Sprung CL, Rinaldo JE, Tate RM, Sibbald WJ, et al. High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1987 Dec 17;317(25):1565-70. (38) Meduri GU, Headley AS, Golden E, Carson SJ, Umberger RA, Kelso T, et al. Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolving acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 1998 Jul 8;280(2):159-65. (39) Keh D, Boehnke T, Weber-Cartens S, Schulz C, Ahlers O, Bercker S, et al. Immunologic and hemodynamic effects of "low-dose" hydrocortisone in septic shock: a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study. Am J Respir Crit Care Med 2003 Feb 15;167(4):512-20. (40) Steinberg KP, Hudson LD, Goodman RB, Hough CL, Lanken PN, Hyzy R, et al. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2006 Apr 20;354(16):1671-84. (41) Zilberberg MD, Epstein SK. Acute lung injury in the medical ICU: comorbid conditions, age, etiology, and hospital outcome. Am J Respir Crit Care Med 1998 Apr;157(4 Pt 1):1159-64. (42) McHugh LG, Milberg JA, Whitcomb ME, Schoene RB, Maunder RJ, Hudson LD. Recovery of function in survivors of the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1994 Jul;150(1):90-4. (43) Suchyta MR, Elliott CG, Jensen RL, Crapo RO. Predicting the presence of pulmonary function impairment in adult respiratory distress syndrome survivors. Respiration 1993;60(2):103-8. (44) Heffner JE, Brown LK, Barbieri CA, Harpel KS, DeLeo J. Prospective validation of an acute respiratory distress syndrome predictive score. Am J Respir Crit Care Med 1995 Nov;152(5 Pt 1):1518-26. 45

(45) Shelhamer JH, Toews GB, Masur H, Suffredini AF, Pizzo PA, Walsh TJ, et al. NIH conference. Respiratory disease in the immunosuppressed patient. Ann Intern Med 1992 Sep 1;117(5):415-31. (46) Jaffe JP, Maki DG. Lung biopsy in immunocompromised patients: one institution's experience and an approach to management of pulmonary disease in the compromised host. Cancer 1981 Sep 1;48(5):1144-53. (47) White DA, Wong PW, Downey R. The utility of open lung biopsy in patients with hematologic malignancies. Am J Respir Crit Care Med 2000 Mar;161(3 Pt 1):723-9. (48) Chaparro C, Maurer JR, Chamberlain DW, Todd TR. Role of open lung biopsy for diagnosis in lung transplant recipients: ten-year experience. Ann Thorac Surg 1995 Apr;59(4):928-32. (49) Husain AN, Siddiqui MT, Montoya A, Chandrasekhar AJ, Garrity ER. Post-lung transplant biopsies: an 8-year Loyola experience. Mod Pathol 1996 Feb;9(2):126-32. (50) Weill D, McGiffin DC, Zorn GL, Jr., Alexander CB, Early LJ, Kirklin JK, et al. The utility of open lung biopsy following lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2000 Sep;19(9):852-7. (51) Mallick S. Outcome of patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) ventilated in intensive care unit. Respir Med 2008 Oct;102(10):1355-9. (52) Flabouris A, Myburgh J. The utility of open lung biopsy in patients requiring mechanical ventilation. Chest 1999 Mar;115(3):811-7. (53) Warner DO, Warner MA, Divertie MB. Open lung biopsy in patients with diffuse pulmonary infiltrates and acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis 1988 Jan;137(1):904. (54) Canver CC, Mentzer RM, Jr. The role of open lung biopsy in early and late survival of ventilator-dependent patients with diffuse idiopathic lung disease. J Cardiovasc Surg (Torino) 1994 Apr;35(2):151-5. (55) American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med 2002 Jan 15;165(2):277-304.

46

8 Bijlage Bijlage 1: specificaties patiënten met niet-specifieke diagnose ARDS

Patiënt

Bijdrage

Specificaties

1

Conflictdiagnose

BAL: negatief Longbiopt: PCP negatief  niet gevolgd (sample error?)

2

Geen bijdrage

Diagnose gesteld op basis van serologie

3

Verderzetten therapie

uitsluiten lymfangitis carcinomatosa BAL: metaplastische cellen met ontsteking Longbiopt: indien lymfangitis carcinomatosa: overgaan tot comforttherapie  geen lymfangitis dus therapie voortgezet

4

Geen bijdrage

Overleden voor resultaat open longbiopt gekend

5

Therapiewijziging

BAL: niet conclusief voor aspergillus Longbiopt: uitsluiten aspergillose: niet opstarten potentieel toxische medicatie

6

Conflictdiagnose

BAL: niet conclusief Longbiopt: aspergillose negatief  niet gevolgd (sample error?)

7

Conflictdiagnose

BAL: niet conclusief Longbiopt: Differentiatie ARDS-graad  post hoc wel nodig? Opstarten corticoïden

8

Therapiewijziging

BAL: negatief Longbiopt: uitsluiten schimmels Stoppen empirische therapie (eusaprim) Verschillende pathologieën uitgesloten  niet opstarten van potentieel toxische medicatie

9

Therapiewijziging

Longbiopt: uitsluiten aspergillus  stopzetten empirische therapie (Vfend) Niet starten potentieel toxische medicatie

10

Therapiewijziging

BAL: PCP negatief Longbiopt: PCP toch positief Stoppen empirische therapie 47

Opstarten corticoïden Opstarten bactrim 11

Conflictdiagnose

BAL: niet conclusief bij immuungecompromitteerde patiënte Longbiopt: uitsluiten PCP, CMV (opportunische infectie)  niet gevolgd (sample error?)

12

Therapiewijziging

BAL: geen kiemen Longbiopt: verderzetten orgaansupport nog geïndiceerd Opstarten corticoïden

13

Therapievoortzetting

BAL: negatief UIP? Overgaan comforttherapie Longbiopt: geen UIP  voortzetten therapie

14

Therapiewijziging

BAL: PCP negatief Longbiopt: vernauwen DD Stoppen empirische therapie Opstarten corticoïden

15

Therapiestop

BAL: negatief Longbiopt: indien positief voor maligniteit  chemo?  negatief: overgaan tot comforttherapie

16

Therapiewijziging

BAL: negatief Longbiopt: uitsluiten opportunistische infecties Opstarten corticoïden

17

Therapiewijziging

BAL: negatief Longbiopt: uitsluiten verschillende kiemen Stoppen empirische therapie Opstarten corticoïden

18

Therapiewijziging

Conflict serologie – BAL Stoppen toxische medicatie (Cymevene, Bactrim)

19

Conflictdiagnose

Opportuun OLB uit te voeren? (hoge leeftijd patiënt) BAL: niet conclusief Longbiopt: uitsluiten aspergillus  opstarten corticoïden Indien aspergillus negatief: therapiestop??

20

Therapieverderzetting

BAL: negatief Longbiopt: PCP negatief Verderzetten corticoïden

21

Therapiewijziging

BAL: niet uitgevoerd Longbiopt: Bevestiging PCP  therapietoevoeging 48

49