Beter zonder proefdieren. Wetenschappelijke en economische voordelen van proefdiervrije methoden

Beter zonder proefdieren Wetenschappelijke en economische voordelen van proefdiervrije methoden.

De winst van proefdiervrij werken in beeld In deze bijlage komen wetenschappers en ondernemers aan het woord over concrete voorbeelden van proefdiervrije innovaties. Kleine kijkjes in de keuken die laten zien dat innovatieve benaderingen winst kunnen betekenen voor wetenschap, patiënten en bedrijven.

1 1. Het einde van vanzelfsprekendheden Een algemene inleiding, voor iedereen die nog niet zo vertrouwd is met de nieuwe proefdiervrije ontwikkelingen.

6. Stamcelsysteem meet of stoffen toxisch zijn Het Leidse bedrijf Toxys gebruikt stamcellen om te bepalen of stoffen kankerverwekkend zijn en welke mechanismen daarvoor verantwoordelijk zijn.

2. Botcellen in kweek laten zien hoe kanker uitzaait Een Rotterdamse onderzoeksgroep ontwikkelde een nieuwe proefdiervrije methode om uitzaaiingen van prostaatkanker en borstkanker te onderzoeken die tot belangrijke nieuwe inzichten geleid heeft.

7. “ONZE BENADERING IS ECONOMISCH RENDABELER” Pluriomics is een jonge onderneming die met hartspiercellen uit stamcellen onderzoekt of (nieuwe) geneesmiddelen veilig zijn voor het hart.

3. Test met cellen voor speciaal product allergische baby’s Danone Nutricia Research gebruikt een nieuw testsysteem om te meten of een gespecialiseerd product voor allergische baby’s veilig is. 4. Geen dierproeven bij begin van productontwikkeling Friesland Campina daagt zichzelf uit door in de beginfase van de ontwikkeling van nieuwe producten geen dierstudies meer te gebruiken. 5. Meten wat een mengsel doet Het Amsterdamse bedrijf Biodetection Systems (BDS) ontwikkelt testsystemen gebaseerd op menselijke cellen om te onderzoeken welke giftige effecten een mengsel heeft.

8. hDMT: Organen en chips samen ontwikkelen Onderzoekers uit verschillende disciplines uit bedrijven en verschillende kennisinstellingen werken samen aan de ontwikkeling van organen op een chip. 9. Systematisch literatuuronderzoek Een systematische transparante methode om alle beschikbare kennis boven water te halen helpt onderzoekers om experimenten beter te plannen.

het het einde einde van van vanzelfvanzelfsprekendheid sprekendheid

praktijkvoorbeeld bij INLEIDING

Het einde van vanzelfsprekendheden Van oudsher is het proefdier een onmisbaar instrument in wetenschap, ontwikkeling en veiligheidstests. Die vanzelfsprekendheid echter begint af te kalven en er wordt zelfs soms gesproken van een toekomst zonder proefdieren. Dat is het resultaat van verscheidene ontwikkelingen: meer maatschappelijke aandacht voor dierenwelzijn, wetenschappelijke ontwikkelingen en een groeiend besef van het economisch potentieel.

Dierenwelzijn is een thema waarover brede politieke en maatschappelijke consensus bestaat; het terugdringen of zelfs mogelijk afschaffen van dierproeven sluit hierbij aan. De wetenschappelijke ontwikkelingen die zorgen dat er veel minder proefdieren nodig zijn, ontstonden uit nieuwsgierigheid en pioniersdrang, vaak in combinatie met ontevredenheid over de beperkingen van diermodellen. Zo kwamen de grensverleggende methoden tot stand die in deze notitie beschreven worden.

Een derde belangrijke drijvende factor achter de vernieuwing is een economische. Innovatieve bedrijven en startups vanuit de universiteiten zien mogelijkheden om met de nieuwe concepten de markt te veroveren. Zo kan er bij de ontwikkeling van bestrijdingsmiddelen, high-tech voeding- en geneesmiddelen nog veel bespaard worden met nieuwe methoden gebaseerd op menselijke cellen en innovatieve technologie. Besparingen in geld en tijd, verbeteringen in effectiviteit en veiligheid worden nu al gerealiseerd. En we staan nog maar aan het begin van deze ontwikkeling.

2

Botcellen in kweek laten zien hoe kanker uitzaait

praktijkvoorbeeld bij hoofdstuk 1

Botcellen in kweek laten zien hoe kanker uitzaait Waarom ontstaan er bij borstkanker en prostaatkanker vaak uitzaaiingen naar het skelet? Traditionele diermodellen leverden maar weinig aanknopingspunten op. Onderzoekers aan het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam ontwikkelden een model van gekweekte botcellen, waarmee nu al baanbrekende resultaten bereikt zijn. “Ruim twintig jaar geleden koos ik al voor het werken met menselijke cellen”, zegt Hans van Leeuwen, hoogleraar Calcium en Botstofwisseling en leider van de Rotterdamse onderzoeksgroep op het gebied van bot en calcium. “Het werd me duidelijk dat botcellen van muizen en ratten wezenlijk anders functioneren dan menselijke cellen. Voor de uitzaaiing van kanker geldt dat helemaal. In de huidige dierexperimentele modellen om uitzaaiing naar bot te bestuderen, moeten kankercellen ingespoten worden bij muizen van een paar weken oud. Bij volwassen muizen gebeurt er te weinig in de botten, waardoor er geen uitzaaiingen ontstaan. Mensen krijgen pas op oudere leeftijd borstkanker of prostaatkanker die naar het skelet uitzaait.” Nieuw inzicht Dit project, dat geleid wordt door Marjolein van Driel, bouwt voort op jarenlange kennis over zich ontwikkelende botcellen. In het kweekbakje simuleert men een zich ontwikkelend stukje bot, zoals dat op verschillende plaatsen in menselijke botten te vinden is. Door vervolgens kankercellen toe te voegen, kan men de wisselwerking tussen jonge

botcellen en kankercellen goed bestuderen. Kankercellen uit uitzaaiingen van prostaatkanker in het bot blijken in staat te zijn om de regie helemaal over te nemen van deze botcellen. Prostaatkankercellen uit uitzaaiingen naar lymfeklieren slaagden hier niet in en gingen in grote meerderheid dood. Van Leeuwen: “We wilden alleen maar een systeem waarin we geneesmiddelen makkelijker konden testen. Maar het levert ons nu al heel veel meer inzicht op in het proces van uitzaaiing naar het bot. Daar kunnen doelwitten voor nieuwe geneesmiddelen uit ontstaan, of nieuwe toepassingen van bestaande middelen. We zijn ook nieuwsgierig naar de kankercellen die afkomstig zijn uit lymfeklieren en die in het bot in leven blijven. Misschien kunnen zij later toch uitgroeien, net zoals we bij mensen zien dat er na jaren toch nog uitzaaiingen ontstaan. Zo zijn er nog veel meer nieuwe mogelijkheden die we nooit hadden kunnen verzinnen. Het ontwikkelen van zo’n model kost veel tijd en geld, het is gissen en missen. En het levert je op korte termijn geen publicaties op. Het is fijn als daar subsidie voor is, zoals wij dat hebben gehad van ZonMw en Stichting Proefdiervrij.”

3

Test met cellen voor speciaal product allergische baby’s

praktijkvoorbeeld bij hoofdstuk 1 en 2

Test met cellen voor speciaal product allergische baby’s Danone Nutricia Research ontwikkelt flesvoeding voor baby’s, ook voor kinderen met bijzondere voedingsproblemen zoals koemelkallergie. Van deze producten moet de veiligheid worden aangetoond. Dat kan nu met gekweekte cellen uit muizen, zonder dat daar nu nog meer proefdieren voor nodig zijn. “Vanwege wettelijke verplichtingen en onze eigen veiligheidseisen willen we natuurlijk zeker weten dat zo’n speciaal product ook echt geen allergische reactie veroorzaakt”, zegt onderzoeker Karen Knipping. “We weten dat ongeveer tien procent van de koemelkallergische kinderen zelfs zo’n gespecialiseerd product niet verdragen, maar alle andere kinderen kun je op deze manier wel helpen. Het product is een hydrolysaat, dat wil zeggen dat het melkeiwit wordt afgebroken tot kleine stukken, peptiden. De test moet aantonen dat dat mengsel van peptiden veilig is.” De normale test of een hydrolysaat allergie veroorzaakt, is een dierproef. Volgens Knipping kan het soms lastig zijn om de resultaten daarvan te interpreteren. “Sommige dieren worden allergisch, andere niet en daarom is het bijna nooit een simpel ja of nee.” Knipping en haar collega’s ontwikkelden een test, die een allergische reactie als het ware nabootst in een kweekbakje. Biotechnologisch vervaardigde antilichamen herkennen het doelwit (‘allergeen’) als dat in een hydrolysaat aanwezig is. Zij binden aan gekweekte afweercellen die verantwoordelijk zijn

voor de aanmaak van signaalstoffen zoals histamine, die de allergische reactie veroorzaken. Dankzij slim biotechnologisch knutselwerk vormen deze cellen en antilichamen samen een betrouwbaar testsysteem. Knipping: “Het komt erop neer dat we onze gehydrolyseerde producten met die antilichamen samenbrengen met de gekweekte cellen. Als de antilichamen binden aan doelwitten in het product, zien wij een reactie van de cellen. Dan weten we dat er toch peptiden in zitten die een allergische reactie kunnen opwekken bij baby’s met een koemelkallergie. Johanneke van der Harst, voorzitter van de Instantie voor Dierwelzijn bij Danone Nutricia Research vult aan: “De muizencellen zijn in het verleden eenmalig verkregen uit een klein aantal proefdieren, maar kunnen nu zo vaak als we willen op kweek worden gezet, zonder dat het ook maar één proefdier ongemak bezorgt.”

4

Geen dierproeven bij begin van productontwikkeling


Geen dierproeven bij begin van productontwikkeling In het voedingsonderzoek en de ontwikkeling van nieuwe voedingsproducten kan de rol van dierproeven nog verder teruggedrongen worden. Dat blijkt uit het voorbeeld van zuivelbedrijf FrieslandCampina. “Wij moeten zorgen dat we de claims die op de verpakking van onze producten staan, ook wetenschappelijk waar kunnen maken”, zegt Rolf Bos, Director Global Nutrition Development bij zuivelbedrijf FrieslandCampina. Dierproeven hadden traditioneel een plaats bij de ontwikkeling van nieuwe producten, maar FrieslandCampina heeft ervoor gekozen om in die eerste verkenningsfase zelf zonder proefdieren te werken. “Dan loop je soms best tegen grenzen aan. Maar als je eenmaal gezegd hebt ‘dierproeven doen we niet meer’, dan ga je vanzelf op zoek naar andere benaderingen. Organoïden bijvoorbeeld. Dan zeggen mensen: “dat is nog maar een model”. Dat is waar, en er moet nog het een en ander aan ontwikkeld worden, maar een proefdier is ook een model. En een heel beperkt model voor onderzoek naar voeding”. Bos legt uit dat bij onderzoek naar voeding de verschillen tussen mens en dier soms nog lastiger zijn dan bij geneesmiddelenonderzoek. Een geneesmiddel is meestal een enkele lichaamsvreemde stof, die nog niet aanwezig is en die zich richt op een beperkt aantal doelwitten in het lichaam. Voedingsstoffen maken deel uit van complexe mengsels, zijn vaak

wel al in het lichaam aanwezig en hebben vaak veel verschillende werkingen. “Een klassieke reductionistische benadering werkt niet goed bij voeding. Ik verwacht veel meer van de combinatie van data uit bijvoorbeeld genomics, non-invasieve metingen van het hart, ademanalyses en metabolomics uit bloedonderzoek. En dan bij mensen, want je kunt de leefstijl van mensen niet nabootsen in een experimentele setting met dieren. Dat wij kiezen voor proefdiervrij onderzoek in het begin van productontwikkeling, komt niet alleen voort uit oog voor dierenwelzijn, maar is ook economisch belang. We geloven niet dat we echt nuttige informatie halen uit dierproeven en we willen onszelf dwingen om de vernieuwing op te zoeken. Hopelijk mogen we in de toekomst ook alternatieven gebruiken voor de verplichte dierproeven voordat een product op de markt komt.”

Inleiding

De winst van werken zonder proefdieren en goedkoper. De potentiële winst hiervan is moeilijk te becijferen. Niemand weet bijvoorbeeld hoeveel effectieve ‘blockbuster’ geneesmiddelen nu in de prullenbak belanden voordat zij aan mensen worden toegediend, omdat zij in diermodellen niet effectief leken. We weten wel dat bedrijven regelmatig miljoenen kwijt zijn doordat pas in een laat stadium duidelijk wordt dat een kandidaat-geneesmiddel in mensen gevaarlijke bijwerkingen heeft, terwijl het in dieren veilig leek. Mede daardoor zien steeds meer bedrijven en wetenschappers de voordelen in van metingen die op mensen of menselijke cellen gebaseerd zijn.

Onderzoek en productontwikkeling zonder daarvoor proefdieren te gebruiken. Dat klinkt niet alleen sympathiek, het is ook een wetenschappelijk en economisch winstgevende strategie, die de steun verdient van diverse topsectoren. Die stelling staat in deze verkenning centraal. Wetenschappelijke innovaties, zoals menselijke (stam)cellen, organen en weefsels ‘op chips’ en verfijndere meettechnieken, maken nieuwe proefdiervrije benaderingen mogelijk en aantrekkelijk. Maar er is meer: grote datasets (“big data”), biobanken, data mining in patiëntgegevens, laagdrempelige rapportages en continue metingen die doorgegeven worden via smartphones. De sterke ICT-, kennis- en zorginfrastructuur in ons land bieden dus steeds meer mogelijkheden. De synergie tussen al deze ontwikkelingen brengt het ideaal van proefdiervrij onderzoek dichterbij. Maatschappelijk gezien zou dat zeer gewenst zijn. Er bestaat immers groeiende aandacht voor dierenwelzijn, terwijl tegelijkertijd de roep om veiligheid en werkzaamheid van producten toeneemt.

Veel van deze ontwikkelingen beginnen net de markt te bereiken. In de bijlagen bij deze notitie komen enkele pioniers aan het woord. Nederland heeft een goede uitgangspositie om proefdiervrije technieken succesvol in de markt te zetten. De kwaliteit van het wetenschappelijk onderzoek is hoog, kennisinstellingen hebben steeds meer belangstelling voor valorisatie, Nederland is goed in multidisciplinaire samenwerking en onze kennis- en ICT-infrastructuur bieden volop mogelijkheden. Om het economische potentieel dat hier ligt te ontsluiten, is actievere ondersteuning gewenst. Onderzoekers en bedrijven verdienen een steuntje in de rug om de vertaalslag van onderzoek naar praktijk te faciliteren en de noodzakelijke onderbouwing en validering mogelijk te maken.

De wetenschappelijke kracht van de nieuwe strategieën is dat zij uitgaan van metingen bij mensen en in menselijke cellen. De veiligheid van consumenten en patiënten kan erop vooruitgaan doordat relevantere informatie wordt verzameld. En bovenal: de ontwikkeling van nieuwe producten in de chemie, in de gezondheidszorg, in de farmacie en op diverse andere terreinen kan sneller, effectiever

2

1.

Beperkingen van proefdiermodellen Dierexperimenten hebben bijgedragen aan de kennis van onder meer medici, biologen, chemici en voedingswetenschappers. Maar onderzoekers worden ook steeds geconfronteerd met de beperkingen van het dier als model voor de mens. Een verkenning aan de hand van enkele voorbeelden.

In een klassiek muizenmodel voor type 1 diabetes ontstaat een afweerreactie tegen de insulineproducerende cellen in de alvleesklier, net als bij mensen. Bij de muis ontstaat die afweerreactie echter door antilichamen, bij mensen zijn het afweercellen die de insulineproducerende cellen te lijf gaan. Een wezenlijk verschil dat de vooruitgang in het diabetesonderzoek jarenlang in de weg heeft gestaan.

Mensen verschillen van (proef)dieren, zowel in onze hersenen als in andere orgaansystemen. Zeker nu er sterke ‘menselijke’ alternatieven in ontwikkeling zijn, komt de wetenschappelijke meerwaarde van dierproeven ter discussie te staan. Van muizen en mensen Een veel voorkomende reden om een geneesmiddel van de markt te halen, zijn onverwachte bijwerkingen aan hart en vaten. Al die middelen zijn ooit getest op dieren. Op muizen bijvoorbeeld. Maar juist het hart en de bloedsomloop van muizen zijn niet te vergelijken met die van de mens. Een muizenhart klopt 500 keer per minuut, bij de gemiddelde mens is dit zestig keer. Belangrijker nog is dat ons hart sneller gaat kloppen als we ons inspannen, terwijl een muis dezelfde hartslag houdt, al moet hij voor zijn leven rennen. Hartspiercellen van mens en muis blijken dan ook duidelijke verschillen te vertonen, bijvoorbeeld in de manier waarop zij elektrische prikkels voortgeleiden. Een middel dat ernstige hartritmestoornissen bij de mens veroorzaakt, hoeft daarom bij muizen geen problemen te geven.

Bij een bloedvergiftiging (sepsis) ontstaan de dodelijke ziekteverschijnselen doordat het afweersysteem op hol slaat door de aanwezigheid van bacteriën en hun gifstoffen in het bloed. Middelen die effectief zijn tegen sepsis in muisstudies laten het afweten bij de mens. Mensen en muizen blijken op cruciale punten in hun afweerreactie te verschillen. Toxicologie: chemie en dierstudies geven geen 100 procent zekerheid De beperkingen van dierstudies bestaan niet alleen binnen geneesmiddelenonderzoek, maar ook voor de toxicologische proeven die gedaan worden om de veiligheid van geneesmiddelen en andere producten te vergroten (zie ook pagina..). Traditioneel toxicologisch onderzoek is vooral gebaseerd op chemie en dierproeven. Chemische analyses tonen aan welke stoffen er in een mengsel zitten. Vaak geldt een wettelijke eis dat er niet meer dan een

Ook bij het begrijpen van chronische ziekten zoals suikerziekte (type 1 diabetes) en zelfs acute ziekten zoals bloedvergiftiging blijft het behelpen met proefdiermodellen.

4

TGN 1412

genomen p o n e d n o L in roefpersonen p s e z el TGN1412 n d e id rd e m w le 6 e t 0 n 0 e 2 r rim Op 15 maart efden zij, maa t zij het expe e a d rl a e v n o re in a c n e e op de intensiv nd. Tegen alle verwachting ondheid. z e g n u h n e m die an hun lichaa r in apen. a e kregen toege e e d m a r h e c s d n e o g ti t, etes erns ten koste van 12 van tevoren uitgebreid g nen kregen, vele malen 14 rso Toch was TGN e dosering die de proefpe . Na een uitn e p a ij b n d e s k a le Bovendien w eilig was geb v g o n estaan in het b ie d e t is il s h o c d rs e e d v l tot uiting cruciaa f lager dan n o e t s e r e e z e k d e ij le b b ist lyse ensen, dat ju gebreide ana m n e een proefdiern n e p ie a d n n e a v v o b m e afweersyste nderzoek werd en, waarmee de dodelijke o l e e t n e m a d n oor mens v ld e kwam. Uit fu k Het middel, ik . n tw e n o rd t o s w te n e m d riu voorspeld kon ling van ziekten zoals vrije laborato l e d id m t e h van nde er bijwerkingen eelbelovend voor de beha door een and n e m a v a n s d re e de dat nog ste onder een an wereld van de geneesmid ls e d id m in t e reuma, word n een risico n getest . In d a e v s n ld e e e m ij rb b o o w lv u als een schoo bedrijf opnie t e h t ld e g g n li nen worden. e n k u ik k w d t a n h o n ld e le p de rstudies voors ie d t e m t ie n dat

bepaalde hoeveelheid van specifieke giftige stoffen aanwezig mag zijn. Deze aanpak geeft helderheid, maar biedt hij ook genoeg zekerheid? Chemische mengsels zijn vaak ingewikkeld. Er kunnen stoffen in zitten waarvan de giftigheid nog niet bekend is en stoffen kunnen het effect van een andere stof beïnvloeden. Dierproeven laten het effect van een stof of mengsel op een gezond dier zien, maar het blijft gissen naar het achterliggende werkingsmechanisme. En een stof die veilig is voor proefdieren, hoeft niet altijd veilig te zijn voor mensen. Een klassiek voorbeeld hiervan is thalidomide (Softenon®). Dit slaapmiddel, dat zo goed hielp tegen de ochtendmisselijkheid van zwangere vrouwen, bleek de ontwikkeling van de armen en benen van ongeboren kinderen te remmen. Deze verschrikkelijke bijwerking was niet gevonden in uitgebreid onderzoek bij muizen en ratten. Achteraf blijkt dat de embryo’s van deze knaagdieren door verschillen in de placenta en een actievere afbraak van radicalen beschermd waren tegen de schadelijke effecten van thalidomide. Vanuit het oogpunt van dierenwelzijn zijn toxiciteitsproeven altijd problematisch. Men gaat immers actief op zoek naar gezondheidsschade, ongemak of zelfs dodelijke bijwerkingen. Gelukkig zijn er methoden in ontwikkeling die voor veel vraagstellingen een zelfde mate van zekerheid kunnen bieden zonder dierenleed.

6

Bijna 9 van de 10 kandidaat-geneesmiddelen valt af in de klinische fase ondanks goede resultaten in dierstudies (bron: Paul et al., 2010)

2.

Dierproeven en de veiligheid van patiënten en consumenten Voordat een geneesmiddel voor het eerst aan menselijke proefpersonen gegeven mag worden, moet er eerst voldoende zekerheid bestaan dat het veilig is. Ook voor voedingsmiddelen en andere producten is toxicologisch onderzoek vereist voordat de autoriteiten het product tot de markt toelaten. Maar zijn voor dit toxicologische onderzoek altijd (ook) dierproeven nodig?

genoeg is in het toxicologisch onderzoek voor registratie van geneesmiddelen, bestrijdingsmiddelen en innovatieve voedingsmiddelen. Academische onderzoeksgroepen zijn er niet op gericht om al die stappen te ondernemen om aan te tonen dat een methode onder alle omstandigheden betrouwbaar, specifiek en gevoelig genoeg is (valideren). Bovendien is er vaak nog een (dure) ontwikkelingsslag nodig om van een geslaagde laboratoriumtest een breed inzetbare meetmethode te maken.

Wanneer we een geneesmiddel nemen, een baby de fles geven of een nieuwe hartklep geïmplanteerd krijgen, willen we zeker weten dat daar zo min mogelijk risico aan verbonden is. Als er met zo’n product iets misgaat, staat het direct op de voorpagina’s van de kranten. Niemand zal dan ook pleiten voor een versoepeling van de eisen die de autoriteiten aan zulke producten stellen. Maar de zekerheid die dierproeven bieden, is zoals we gezien hebben maar relatief. Er zijn andere methoden die even goed of misschien zelfs beter in staat zijn om de veiligheid van producten te garanderen zonder dierstudies.

De barrières die de noodzakelijke innovatie in de toxicologie en de vervanging van dierproeven verhinderen, verdienen nader onderzoek. De beperkte financiële middelen voor validatiestudies spelen zeker een rol. Veel van deze innovatieve ontwikkelingen vinden plaats binnen kleine startende bedrijven die kwetsbaar zijn en waarvoor een kleine tegenslag al de nekslag kan betekenen. Daarnaast speelt een zeker conservatisme wellicht een rol als het gaat om de veiligheid van consumenten en patiënten. Een begrijpelijke reflex, die echter de innovatie en de belangen van dieren niet in de weg mag staan.

Nieuwe methoden valideren Er zijn intussen allerlei nieuwe (vaak proefdiervrije) methodes ontwikkeld om meer zekerheid te krijgen over het toxicologisch profiel van een stof of een mengsel. Nieuwe biologische onderzoeksmethoden en technologische vernieuwingen maken het mogelijk om heel subtiele signalen uit cellen in kaart te brengen. Voor wetenschappelijke toepassingen zijn er al legio bruikbare methoden beschikbaar. Wat vaak nog ontbreekt, is de verdere ontwikkeling tot een methodiek die robuust

8

Cosmetic a

Op 11 maa rt 2 dierenwelz 013 ging de vlag uit b ijn vanweg e het Euro ij organisaties op he diergetest pes tg ec het testen osmetica. De nieuw e testen handelsve ebied van er va rb maar zelfs n cosmetica ingredië egelgeving verbood od op niet alleen de n besluit is in import van cosmet ten op dieren binne n Europa, ica die op e dieren get keling van lk geval een extra st e st waren. D im alt it gekweekte ernatieve testsystem ulans geweest voor de ontwikmenselijke en, onder m gezondheid hu e hebben zic idcellen. Ernstige pr er gebaseerd op ob h (vooralsn og) niet vo lemen met de orgedaan.

3.

Organen op een chip en andere innovaties Stel dat we geen dierproeven meer zouden doen, hoe komen we dan toch aan kennis voor innovatie en veiligheid? Twintig jaar geleden waren er nog niet veel goede antwoorden op die vraag, maar anno 2015 zijn er steeds meer mogelijkheden voor proefdiervrij onderzoek op het gebied van voeding, chemie en geneeskunde. Dankzij vernieuwingen in de (cel)biologie en de technologie kunnen steeds meer vragen beantwoord worden met menselijke cellen, proefpersonen en patiënten.

meer verschillende typen volwassen cellen kunnen ontstaan. Vroeger bestonden er globaal twee typen: embryonale stamcellen, die zich nog kunnen ontwikkelen tot elk type cel (pluripotente cellen), en de stamcellen in weefsels en organen die zorgen voor vernieuwing en herstel na schade. Tegenwoordig kunnen wetenschappers in het laboratorium ook pluripotente stamcellen maken uit gewone cellen van een menselijke patiënt of proefpersoon. Dat biedt ongekende mogelijkheden voor onderzoek. Er kunnen specifieke cellen gemaakt worden waarin het begin van een (erfelijke) ziekte tot uiting komt. Men kan het effect van mogelijke behandelingen op deze cellen testen – cellen die in alle opzichten identiek zijn aan die van de patiënt.

Academische onderzoekers en hun collega’s in farmaceutische bedrijven werken steeds vaker met ‘in vitro’ modellen. In vitro, letterlijk ‘in glas’ is een verzamelnaam voor alle proeven waarbij men uitgaat van cellen en weefsels. Proefdiervrij onderzoek dus. Uit een recente enquête onder professionals die bezig zijn met geneesmiddelenontwikkeling en -veiligheid blijkt dat ongeveer de helft van hen al gebruik maakt van menselijke cel- en weefselmodellen voor de beoordeling van de veiligheid van nieuwe geneesmiddelen. Maar liefst 93 procent van de geïnterviewde onderzoekers (Holmes et al, 2015) overweegt om zulke systemen in de toekomst te gaan gebruiken. De belangrijkste reden is dat men menselijke cellen als ‘relevanter voor de mens’ ziet dan dierlijke cellen of proefdieren. Ook in het fundamentele medisch biologisch onderzoek, waar ongeveer de helft van de proefdieren worden gebruikt, ziet men mogelijkheden voor proefdiervrije modellen.

Ongeveer 33% van de (potentiële) medicijnen valt af gedurende de ontwikkeling - of wordt zelfs van de markt gehaald - vanwege ernstige bijwerkingen (Bron: Laverty et al., 2011). Op dit terrein valt dus nog veel winst te behalen..

Ook het werk aan adulte stamcellen uit weefsels biedt veel boeiende perspectieven. Uit deze cellen kunnen driedimensionale mini-orgaantjes worden gekweekt, binnenkort zelfs uit verschillende celtypen. Een organoïde van de darm is al met succes gebruikt om een behandeling ‘op maat’ aan te bieden aan een patiënt met taaislijmziekte (cystic fibrosis).

Wetenschappers die organen en weefsels laten groeien uit stamcellen, praten met aanstekelijk enthousiasme over de mogelijkheden om zo heel precies menselijke ziekteprocessen na te bouwen in een kweekbakje. Stamcellen zijn cellen die gemakkelijk kunnen delen en waaruit een of

11

Slimmer meten aan mensen Geavanceerde meettechnieken maken het ook mogelijk om in een eerder stadium verkennende studies bij menselijke proefpersonen te doen. Zo werken steeds meer farmaceutische bedrijven met ‘microdosing’. Proefpersonen krijgen dan minuscule hoeveelheden toegediend van een speciaal gelabeld kandidaat-geneesmiddel waardoor de werking en de omzettingen in het lichaam gevolgd kunnen worden. Bredere toepassing van microdosering kan bijdragen aan een reductie van dierproeven in de zogeheten preklinische fase van het geneesmiddelenonderzoek. Nog meer synergie nodig Alle bovengenoemde ontwikkelingen hebben een groot wetenschappelijk en economisch potentieel. Of zij ook daadwerkelijk zullen leiden tot het uitbannen of drastisch verminderen van dierproeven, is moeilijk te voorspellen. Veel zal afhangen van de manier waarop technieken in onderlinge samenhang worden toegepast in het onderzoek (naar de mechanismen van ziekte, gezondheid en de effecten van voeding) en in de ontwikkeling van geneesmiddelen, voedingsmiddelen en andere nieuwe chemische verbindingen. Bij de huidige stand van zaken zijn er nog altijd essentiële stappen waarbij dierproeven onmisbaar worden geacht. Dat geldt zowel in het fundamentele onderzoek als in diverse veiligheidstests. Het opvullen van die hiaten zal creativiteit vragen en wetenschappelijke nieuwsgierigheid. De duizelingwekkende vaart in ontwikkelingen als de pluripotente stamcel en organoïden stemt in elk geval optimistisch. Als de wil er is, worden de wegen wel gevonden.

12

De wereldwijde omvang van de markt voor in-vitro toxicologie wordt geschat op $9.9 miljard in 2017 (Bron: BCC Research, 2014)

Biologie en techniek samen Wanneer het ziektemodel geen compleet proefdier is, maar uit cellen of mini-orgaantjes bestaat, stelt dat uiteraard andere eisen aan de meetapparatuur. Bovenstaande ontwikkelingen zijn dan ook alleen mogelijk dankzij de parallel lopende ontwikkeling in de techniek. Zeer subtiele, kleinschalige meetsystemen maken het mogelijk om ‘patiënten’ ter grootte van een individuele cel te monitoren, te behandelen en vast te stellen dat zij genezen zijn. Tot dusver verliep de ontwikkeling van techniek en biologie nog redelijk onafhankelijk, maar Nederlandse onderzoekers van universitair medische centra, technische universiteiten en innovatieve bedrijven hebben onlangs de handen ineen geslagen (zie praktijkvoorbeeld 8 HDMT: organen en cHips samen ontwikkelen).

4.

Slimmer omgaan met beschikbare data Bij het terugdringen van het aantal dierproeven denkt men vaak aan het één op één vervangen van een dierstudie door een alternatieve, proefdiervrije, benadering. Maar ook andere ontwikkelingen kunnen actief bijdragen aan het vermijden of terugdringen van het aantal dierproeven. Wat zijn nieuwe en innovatieve proefdiervrije bronnen van kennis?

compleet met aandacht voor de ethische en juridische aspecten en een visie op de lange termijn. De verwachting is dat de opbrengsten vooral in de loop der jaren zullen ontstaan, als patronen zichtbaar worden in de data van patiënten en gezonde individuen.

De zoektocht naar nieuwe kennis in wetenschap en productontwikkeling begint telkens met een inventarisatie van bestaande kennis. Uit bestaande data zijn vaak ook al nieuwe patronen te destilleren. Elk bezoek aan de dokter, elk incident met een bestrijdingsmiddel, veranderingen in onze patronen van voedingsconsumptie – heel veel relevante data zijn elektronisch vastgelegd. De kunst is om deze data te verzamelen (uiteraard met respect voor de privacy van betrokken mensen) en methoden te ontwikkelen om er relevante patronen in te ontdekken. Biobanken, registries en zorgdata Het verzamelen van gegevens en materialen van patiënten is van oudsher een bron van biomedische kennis. Nieuw in deze tijd is de mogelijkheid om astronomisch grote datasets aan te leggen en daar onderzoek aan te doen. Wanneer gegevens van grote aantallen patiënten en gezonde personen gekoppeld kunnen worden aan onderzoek van biologisch materiaal (zoals DNA, eiwitten en hormonen), ontstaan ongekende mogelijkheden voor onderzoek. Dat is de gedachte achter de opzet van grote biobanken in Nederland en daarbuiten: het Parelsnoer en het LifeLines project van de umc’s en het overkoepelende samenwerkingsverband BBMRI-NL. Deze organisaties werken aan de gerichte verzameling van materialen en gegevens,

14

Voor (nieuwe) geneesmiddelen en voor patiënten met zeldzame aandoeningen worden nationaal en internationaal gegevens geregistreerd in zogeheten registries. Deze dragen bij aan de veiligheid van de gebruikers van bestaande middelen en leveren mogelijk aanknopingspunten op voor nieuwe, betere middelen. De gegevens die in het gewone zorgproces verzameld worden, kunnen ook een bron van nieuwe kennis vormen. Voorwaarde is wel dat die data betrouwbaar zijn. Umc’s en algemene ziekenhuizen werken hard aan het verbeteren van de registratie en de uitwisselbaarheid van gegevens in het geheel van de zorg, onder meer via het NFU-project Registratie aan de Bron. Wetenschappelijke data beter benut Het geheel van wetenschappelijke kennis groeit zo snel, dat zelfs een expert niet in staat is om alle ontwikkelingen op haar of zijn vakgebied bij te houden. Zo liggen bergen interessante conclusies verborgen in de kleine lettertjes van de internationale vakliteratuur. Een manier om deze BBMRI-NL2.0, een groot samenwerkingsverband op het gebied van biobanken, ontving €9,8M van NWO. Deze infrastructuur is van onschatbare waarde voor translationeel onderzoek (Bron: BBMRI-NL, 2015)

5.

kennis te ontsluiten zijn zogeheten systematische reviews (zie praktijkvoorbeeld 9 Systematisch literatuuronderzoek) rond een bepaalde vraagstelling. Dat kan bijdragen aan de kwaliteit van het onderzoek en voorkomt onnodige herhaling van dierproeven. Het groeiende vakgebied van de biosemantiek gaat nog een stap verder. Slimme systemen voor data mining in de vakliteratuur kunnen soms beter dan menselijke wetenschappers voorspellen waar de volgende doorbraken zullen plaatsvinden. Biosemantici werken aan publicatievormen zoals micropublicaties waarmee nieuwe kennis toegankelijker wordt voor geautomatiseerde systemen. Ook de ruwe data van wetenschappelijk onderzoek bieden mogelijkheden voor toekomstige kennisvinding. Daarom is het van belang dat zij duurzaam en vindbaar worden opgeslagen. Dat is het doel van het ZonMw programma Toegang tot Data (#TTData). Micropublicaties en nieuwe vormen van publiceren zoals open access bieden ook een mogelijke oplossing voor de zogeheten publicatiebias. Als het verwachte resultaat van een onderzoek uitblijft, worden uitkomsten vaak niet gepubliceerd. Dat leidt tot een vertekend beeld (bias) in de vakliteratuur, waardoor positieve effecten overschat kunnen worden. Het is van het grootste belang dat er meer gedaan wordt om zulke duidelijke negatieve of neutrale bevindingen gepubliceerd te krijgen. Dat gaat onnodige herhalingen tegen en voorkomt zo niet alleen geldverspilling in universiteiten en bedrijven, maar hoogstwaarschijnlijk ook nodeloze dierproeven.

Tijd voor verandering Uit gesprekken met wetenschappers en (startende) ondernemers wordt duidelijk dat we aan de vooravond staan van een aantal hoopgevende doorbraken. Nieuwe proefdiervrije technieken scheppen mogelijkheden om producten effectiever en veiliger te maken. Dat biedt kansen voor wetenschap en bedrijfsleven in Nederland. Het biedt kansen voor consumenten en patiënten. En dat alles is ook heel goed nieuws voor proefdieren.

Proefdierreductie als maatschappelijk doel In het beleid dat gericht is op valorisatie en translationeel onderzoek, is specifieke aandacht gewenst voor proefdiervrije methodes. Zo laat de rondgang langs een aantal (startende) bedrijven zien dat een onderneming erg kwetsbaar is in de periode waarin een proefdiervrije methode of technologie verder ontwikkeld en gevalideerd moet worden terwijl er nog geen of nauwelijks inkomsten zijn. Deze roemruchte ‘vallei des doods’ kan bij geringe tegenslag leiden tot het vroegtijdig staken van hoopgevende ontwikkelingen. Daardoor komt de valorisatie van proefdiervrije methoden in het gedrang. Het is essentieel dat voor deze kloof tussen onderzoek en innovatie passende (financiële) oplossingen worden gezocht.

Als we de toon van de gesprekken met deskundigen in een woord moesten samenvatten, is dat ‘optimisme’. Er zijn verschillende redenen voor dat optimisme, omdat er ook verschillende bewegingen tegelijkertijd gaande zijn. We leven in een tijd waarin: • biologische en technologische doorbraken elkaar razendsnel opvolgen; • we in steeds meer kennis vergaren over de beperkingen van diermodellen; • er betere ondersteuning beschikbaar is voor de valorisatie van wetenschappelijke kennis; • we beschikken over gigantische hoeveelheden data en de infrastructuur om daar kennis uit te destilleren; • samenwerking tussen verschillende disciplines steeds vanzelfsprekender wordt; • we in toenemende mate kennis uit verschillende bronnen integreren; • er meer maatschappelijke aandacht is voor dierenwelzijn.

Het is niet aannemelijk dat bovenstaande ontwikkelingen één op één zullen leiden tot een vermindering van het aantal benodigde proefdieren. Het zijn echter wel voorbeelden van betere manieren van omgaan met de beschikbare kennis. Het aantal overbodige en nutteloze dierproeven zal daardoor afnemen. In combinatie met de eerdergenoemde technische ontwikkelingen in het onderzoek kan zo wel een kentering op gang komen, met de bijbehorende wetenschappelijke en economische kansen.

De meeste van de in deze notitie beschreven ontwikkelingen worden gedreven door wetenschappelijke nieuwsgierigheid, ondernemerschap en innovatie van de zorg. Dat is gunstig, want dit zijn sterke drijfveren voor innovatie. Maatschappelijk is het gewenst als de reductie van dierproeven daarbij ook een belangrijk doel mag zijn.

Ten dele gaat het hierbij om autonome ontwikkelingen die zich niet of nauwelijks laten sturen. Actief overheidsbeleid kan deze trends echter wel ondersteunen, bijvoorbeeld door dwarsverbanden te stimuleren (via kennismakelaars en het bevorderen van proefdiervrije methodes in verschillende topsectoren) en door specifieke (subsidie) regelingen.

16

17

volledige Bronnen

COLOFON

• EC (2013). VERSLAG VAN DE COMMISSIE AAN DE RAAD EN HET EUROPEES PARLEMENT. Zevende verslag inzake de statistische gegevens over het aantal dieren dat in de lidstaten van de Europese Unie voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden is gebruikt. {SWD(2013) 497 final}. Brussel, België. • Paul et al. (2010) How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge. Nature Reviews Drug Discovery 9, 203-214 (March 2010) • Laverty et al. (2011) How can we improve our understanding of cardiovascular safety liabilities to develop safer medicines? British Journal of Pharmacology; 163 (4): 675-693. • Holmes et al (2015) Assessing drug safety in human tissues – what are the barriers? Nature Reviews Drug Discovery • BCC Research (2014) In Vitro Toxicity Testing: Technologies and Global Markets. Published: January 2014. Report Code: PHM017E • BBMRI-NL, 2015. Website: http://www.bbmri.nl

Redactie: Pieter van Megchelen Redactiecommissie: Pieter van Megchelen, Erica van Oort, Meggie Pijnappel, Henk Smid Grafisch ontwerp: -SYBProductie: Jos Morree FINE BOOKS

ZonMw stimuleert gezondheidsonderzoek en zorginnovatie Vooruitgang vraagt om onderzoek en ontwikkeling. ZonMw financiert gezondheidsonderzoek én stimuleert het gebruik van de ontwikkelde kennis - om daarmee de zorg en gezondheid te verbeteren. ZonMw heeft als hoofdopdrachtgevers het ministerie van VWS en NWO. Voor het programma Meer Kennis met Minder Dieren is de hoofdopdrachtgever het ministerie van EZ. Voor meer informatie over het programma Meer Kennis met Minder Dieren kunt u contact opnemen met het programmasecretariaat via [email protected] of 070 349 5326 Oktober 2015

5

Meten wat een mengsel doet

praktijkvoorbeeld bij hoofdstuk 2 en 3

Meten wat een mengsel doet Hoe onderzoek je of een complex mengsel van stoffen in voeding of milieu veilig is? Traditioneel gebeurt dat met chemische analyses, gericht op individuele stoffen, of met proefdieronderzoek. Het Amsterdamse bedrijf Biodetection Systems (BDS) ontwikkelt testsystemen gebaseerd op menselijke cellen waarmee een biologisch effect zichtbaar gemaakt wordt. “Er bestaat nog veel koudwatervrees voor dit soort in vitro systemen, maar nu wordt geleidelijk duidelijk dat zij toekomst hebben. Je moet wel een lange adem hebben”, zegt toxicoloog en ondernemer prof. dr. Bram Brouwer, oprichter van BDS. “Academische onderzoekers zijn heel goed in het ontwikkelen van nieuwe bepalingen zoals (bio)assays, maar ze steken vrijwel geen energie in de ontwikkeling en validatie van deze bepalingen tot volwaardige testsystemen en hun praktische toepassingen. Daar is ook nauwelijks geld voor. Het duurt naar mijn ervaring vijf tot zeven jaar voordat je genoeg gevalideerd hebt en voldoende accreditaties hebt verkregen om de stap naar de markt te kunnen zetten. Dat gat is voor veel bedrijven niet te overbruggen. Wij hadden het geluk dat we al geld konden verdienen door aan complexe mengsels te meten, voordat we de stap konden zetten naar een gevalideerd alternatief voor dierproeven.” Brouwer pleit ervoor dat overheden, grotere bedrijven en startups samen gaan kijken hoe de vertaalslag van bioassays naar gevalideerde testsystemen binnen een bedrijfslaboratorium beter kan worden gemaakt. De CALUX (Chemically Activated LUciferase gene eXpression) systemen van BDS kunnen met een betrouwbaarheid gelijk aan de standaard (zogeheten HRGCMS analyses) aantonen of een mengsel bij-

voorbeeld te veel dioxinen bevat, of te veel stoffen met een hormonale werking. Brouwer: “Voor veel verschillende toxische effecten is een specifieke ‘verklikker’ beschikbaar die in onze CALUX cellen een lichtsignaal aanstuurt als er stoffen met dat effect in het mengsel zitten. Dat kunnen bekende stoffen zijn, of nieuwe stoffen met een zelfde effect. In de traditionele aanpak kijk je alleen maar gericht naar stoffen die je al kent. Maar in een mengsel zitten duizenden stoffen. En wat je wilt weten, is of dat geheel veilig is.” Het testsysteem kan de vergelijking met chemische analyses goed doorstaan. Het kan goed voorspellen of er bekende gifstoffen in een mengsel zitten. En soms ‘ziet’ het inderdaad meer dan de chemie in eerste instantie aantoont. Ook in vergelijking met de tot nu toe gebruikelijke dierproeven werkt het systeem volgens Brouwer goed. “Maar voordat klanten en regelgevende instanties ons geloven, moet dat natuurlijk ook goed gevalideerd zijn en onafhankelijk worden aangetoond. Daar zijn we al een heel eind mee op weg.”

6

Stamcelsysteem meet of stoffen toxisch zijn


Stamcelsysteem meet of stoffen toxisch zijn Jarenlang onderzoek in universitaire laboratoria werd door het Leidse bedrijf Toxys vertaald in een praktisch bruikbare test om te bepalen of stoffen kankerverwekkend zijn en welke mechanismen daarvoor verantwoordelijk zijn.

“Wij kunnen van een nieuwe stof met grote zekerheid zeggen of deze kankerverwekkend is. En ons systeem geeft ook inzicht in het mechanisme daarachter, dus op welke manier die stof schadelijk is”, vertelt Giel Hendriks, directeur van het Leidse bedrijf Toxys. “Voor fabrikanten van geneesmiddelen, voedingsmiddelen of bestrijdingsmiddelen is dat enorm waardevolle informatie. Zij kunnen een stof dan zo aanpassen dat hij veiliger wordt. Onze aanpak werkt ook bij nieuwe nanomaterialen, waarover eigenlijk nog maar weinig bekend is omdat de oude testmethoden daar niet geschikt voor zijn.”

Hendriks is pas sinds een paar jaar ondernemer. Daarvoor werkte hij jarenlang als bioloog aan de universiteiten van Utrecht en Leiden. Geleidelijk ontstond vanuit zijn onderzoek het idee voor de service die Toxys levert. Menselijke stamcellen die voorzien zijn van verschillende fluorescerende markers vormen de basis van het testsysteem. De effecten van een chemische stof op DNA, eiwitten en de verschillende onderdelen van de cel kunnen daarmee snel zichtbaar gemaakt worden. Zijn klanten zijn vaak farmaceutische bedrijven, die aanlopen tegen de beperkingen van de huidige testsystemen. Het bedrijf blijft innoveren. “We willen niet alleen het kankerrisico, maar bijvoorbeeld ook schade tijdens de embryonale ontwikkeling in kaart kunnen brengen.”

7

“Onze benadering is economisch rendabeler”


“Onze benadering is economisch rendabeler” Menselijke hartspiercellen uit stamcellen kunnen vaak beter dan dierproeven voorspellen of een geneesmiddel effecten heeft op het hart. Het in een vroeg stadium voorspellen van de gewenste werking of mogelijke bijwerkingen kan farmaceutische bedrijven miljoenen opleveren of besparen. Het Leidse bedrijf Pluriomics is bezig om dit concept in de markt te zetten. “Naast de bekende 3 V’s van vervanging, vermindering en verfijning van dierproeven moeten we ook werken aan de V van Valorisatie. Als een dierproefvrije benadering economisch rendabeler is, zal deze eerder worden toegepast”, zegt dr. Stefan Braam, Chief Executive Officer en mede-oprichter van Pluriomics. Voor zijn klanten bij de farmaceutische industrie is dierenwelzijn zeker een pluspunt, maar hun primaire drijfveer is het verbeteren van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. “Een farmaceutisch bedrijf dat werkt aan de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel, begint met honderdduizenden stoffen. In de loop van de ontwikkeling vallen de meeste daarvan af omdat zij niet effectief zijn of de kans op bijwerkingen te groot is. Er worden dus heel veel beslissingen genomen voordat een stof aan mensen wordt toegediend. Wij zeggen: werk in een zo vroeg mogelijk stadium met menselijke testsystemen. Want dierproeven voorspellen de werking en de bijwerkingen lang niet altijd goed. Als je met onze cellen werkt, kun je werking en bijwerkingen in het menselijk hart in een vroeg stadium voorspellen. Zo voorkom je dat je miljoenen investeert in een stof

die uiteindelijk toch niet geschikt is voor mensen, of dat je een goed geneesmiddel afkeurt omdat het in het proefdier geen werking heeft.” De bijzondere cellen die Pluriomics als testsysteem hanteert, komen voort uit fundamenteel wetenschappelijk onderzoek met stamcellen. “Wij hebben de methodiek om volwassen menselijke cellen te transformeren in stamcellen en daaruit hartspiercellen te kweken, opgeschaald naar industriële productie. We maken dus heel veel menselijke hartspiercellen.”, aldus Braam. De productiefaciliteit in het Belgische Gosselies draait inmiddels op volle toeren voor diverse klanten. Er wordt ook hard gewerkt aan de externe validatie van de tests van Pluriomics in een groot international samenwerkingsverband tussen farmaceutische bedrijven, technologie ontwikkelaars en regelgevers zoals de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA).

8

hDMT: Organen en chips samen ontwikkelen


hDMT: Organen en chips samen ontwikkelen Een van de sterke punten van Nederland in het innovatieve wetenschappelijke onderzoek is ons vermogen om samen te werken over de grenzen van disciplines heen. Een mooi voorbeeld daarvan is het hDMT (Institute for human Organ and Disease Model technologies). Biomedische en technische onderzoekers werken hierin samen met bedrijven aan de ontwikkeling van ‘organen op een chip’.

“Ik verwacht veel van deze ontwikkeling”, zegt Christine Mummery, hoogleraar stamcelbiologie in het Leids Universitair Medisch Centrum en een van de initiatiefnemers van hDMT. “Het is de logische stap na gekweekte cellen: driedimensionale weefsels waarin je de interactie tussen verschillende typen cellen kunt onderzoeken. Dat kunnen gezonde weefsels zijn, of zieke weefsels, bijvoorbeeld met een erfelijke aandoening. Uitgaande van menselijke cellen kunnen we dan ziekte modellen bouwen waarin we ziekten vanaf het prille begin kunnen bestuderen. Wij hebben in de afgelopen jaren veel kennis opgebouwd over cellen, maar werken soms nog met verouderde technieken. Bij de technische universiteiten is baanbrekend werk verricht op het gebied van techniek, maar vaak met oninteressante cellen zoals bindweefselcellen. Door nu samen te gaan werken, kunnen we zelf veel beter onderzoek doen en innovatieve bedrijven de gereedschappen geven om betere behandelingen te ontwikkelen.”

Geneesmiddelen en meer Organen en weefsels op chips kunnen gebruikt worden in verschillende stadia van geneesmiddelenontwikkeling. Zij kunnen relevante doelwitten opleveren, waar bedrijven vervolgens passende stoffen bij kunnen maken. Als er eenmaal een kandidaat geneesmiddel is, kan de techniek een eerste screening op riskante bijwerkingen opleveren. Bovendien kunnen geneesmiddelen die al op de markt zijn, getest worden op mogelijke werking voor andere ziekten dan waarvoor ze zijn ontwikkeld. Voor patiënten kan dat betekenen dat een middel veel sneller beschikbaar komt. Maar de toepassing van organen op chips gaat veel verder dan alleen geneesmiddelenontwikkeling. Zij zijn ook geschikt voor de toetsing van andere behandelingsvormen, zoals bestraling of warmtebehandeling (hyperthermie) bij kanker en voor veiligheidsstudies bij nieuwe cosmetica, additieven, bestrijdingsmiddelen en andere chemische stoffen.

9

systematisch literatuuronderzoek


Systematisch literatuuronderzoek Een systematisch literatuuronderzoek (review) is een methode om de kwaliteit van het wetenschappelijk onderzoek te bevorderen en onnodige herhaling van (dier)studies te voorkomen. Het is een uitgebreide en transparante zoektocht in de vakliteratuur via databases als PubMed en Embase, om het antwoord te vinden op een specifieke vraag. De reviewers kijken daarbij kritisch naar de kwaliteit van de gevonden publicaties.

In het klinisch onderzoek wordt in het kader van evidence based medicine al jaren systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd, onder meer door de internationale Cochrane Collaboration. Deze is primair gericht op de kwaliteit van de wetenschap, maar ook bedoeld om proefpersonen niet te belasten met overbodig onderzoek. Bij een systematische review toetsen de reviewers de kwaliteit aan de hand van een aantal criteria. Voldoet een studie niet, dan neemt men de resultaten uit die studie niet mee. Resultaten die wel voldoen aan de kwaliteitseisen, kunnen gebruikt worden voor een meta-analyse, waarin data uit verschillende studies gecombineerd worden. Zo’n meta-analyse biedt een stevigere onderbouwing van het antwoord op een specifieke onderzoeksvraag.

In het preklinisch onderzoek met proefdieren is het minder gebruikelijk om eerst een systematische review te doen. Uiteraard voeren onderzoekers wel een literatuurstudie uit, maar deze is vaak minder uitgebreid en systematisch. Hier komt langzamerhand verandering in. Samenwerkingsverbanden als het van origine Schotse CAMARADES (Collaborative Approach to Meta-Analysis and Review of Animal Data from Experimental Studies) en het Nijmeegse SYRCLE (SYstematic Review Centre for Laboratory animal Experimentation) maken zich sterk voor systematische reviews van dierstudies. Uit hun reviews blijkt dat de kwaliteit van dierstudies vaak lager is dan die van klinische studies. ZonMw pleit voor systematisch literatuuronderzoek in het preklinisch onderzoek, om wetenschappelijke kwaliteit te bevorderen en onnodige herhaling van dierstudies te voorkomen.

Beter zonder proefdieren. Wetenschappelijke en economische voordelen van proefdiervrije methoden

Recommend Documents