Bestraling van de hersenen: verlies van hersenfuncties
Willem Boogerd, neuroloog
Mw. E, 58 jaar
COPD, roken • Maart 2008 epileptisch insult MRI hersenen: 4 laesies verdacht voor metastasen CT-thorax/buik: tumor bovenkwab long
• Resectie tumor links occipitaal: adenocarcinoom long Verder beleid: schedelbestraling (5 x 4 Gy) RT longtumor • 2009 depressie, TS: start anti-depressiva • Begin 2010: geheugenproblemen, wankel lopen
• 2011 nekwervel gebroken door valpartij toename geheugenstoornissen en loopproblemen • 2012 M Kahler, goede respons op behandeling • 2013 recidief longtumor, geen behandeling • 2014 bij opname i.v.m. koorts en verwardheid: geen klachten, “alles gaat goed” oriëntatie: “ 1972”, weet niet waar ze is > 1 jaar incontinent en rolstoelgebonden
Bestraling op de hersenen standaard onderdeel van behandeling van - primaire hersentumoren: gliomen (± 900 NP/jr.) - hersenmetastasen (± 10.000 NP/jr.)
Gliomen -laag-gradig (15%) gr I-II mediane overleving 5-10 jr -hoog-gradig (85%) gr III-IV mediane overleving glioblastoom (gr IV) 12-15 mnd. Effect RT
- LGG partiële resectie –RT: 5-jr overl. 15% + RT: 5-jr overl. 45% - glioblastoom overleving - RT 14 wk. +RT 36 wk.
Hersenmetastasen
(longca. ≈ 50-60%, mammaca. 20%, melanoom 10%) Geen lymfe- of veneuze afvloed naar hersenen: meestal (≈ 85%) ook manifeste metastasen elders, bepaalt voor belangrijk deel de overleving
Hersenmetastasen – whole brain RT Standaard bij multipele hersenmetastasen “klinisch-neurologische respons (+dexamethason) > 75%” “mediane overleving 3-6 mnd” “bij overlijden 50% neurologisch beter/stabiel” Classificatie op grond van prospectieve WBRT-studies: Kl I(≈10%) (<65 jr, kI≥70, elders geen tumoractiviteit), mediane overleving 7.1 mnd Kl II (≈50%) overige, mediane overleving 4.2 mnd Kl III (≈40%) (kI < 70 met dexamethason), overl. 2.3 mnd
Effect WBRT hersenmetastasen
Afhankelijk van histologie en tumorvolume: -Melanoom ≈ 15% tumorrespons op MRI Kleincellig longca. ≈ 50% respons -Tumordiameter < 2 cm: respons ≈70% Microscopische laesies: respons 90-100% (?)
Stereotactische RT
• 1 of enkele kleine hersenmetastasen, < 3 (4) cm. Stralenbelasting omliggend hersenweefsel ≈ 2 Gy • 1- jr tumorcontrole tumor, diameter< 2 cm 80% > 2 cm 50%
Hersenmetastasen: meer lange overlevers tgv
• Betere behandeling systemische tumor (b.v. herceptin) • Betere behandeling hersenmetastasen (SRT) lange-termijn bijwerkingen RT belangrijk
De keerzijde:
Complicaties hersenbestraling
uw brein bevat: • ≈ 50 miljard neuronen (zenuwcellen: voor ontvangen, geleiden en overdragen van signalen • Veelvoud hiervan aan gliacellen (astrocyten, oligodendrocyten, ependymcellen, microglia): voor structuur, zenuwgeleiding, “schoonmaak” • Zeer uitgebreid vaatstelsel voor O2 en glucose
• Neuronen:
cellichamen vormen grijze stof: hersenschors, diepe kernen axonen vormen witte stof: subcorticaal
• Oligodendrocyten: produceren myeline, “de witte stof” rond axonen, essentieel voor impulsgeleiding geleiding ongemyeliniseerd axon 1 mtr/sec. geleiding gemyeliniseerd axon > 100 mtr/sec.
terminale bouton
postsynaptlsch neuron
Figuur 1-4 Een corticate piramidecel met uitlopers en enkele contacten met een tweetal andere neuronen.
Hersenfuncties zijn gebaseerd op geïntegreerde activiteit van meerdere centra via subcorticale (“witte stof”) regelkringen
executieve functies
herkennen en Jlexibel ontgaan met belangen
visuele object- en gezichtsherkenning in kleur
Figuur 3-3 Schema van de voornaamste corticocorticale routes, geprojecteerd op het oppervlak van de mediale hemisfeer (A) én het verband met cognitieve en gedragscategorieën op het laterale oppervlak (B).
Hippocampus • Voor opslaan, verwerken en ophalen van informatie (met “emotionele lading” voorste deel, feitelijk/ruimtelijk achterste deel) • Stamcellen in kern van hippocampus: tot op oude leeftijd continue deling en differentiatie tot neuronen, astrocyten en oligodendrocyten
rusttoestand
Neurogenese stem cell
progenitor
lineage restricted progenitor cells
Oligodendrocyte
Astrocyte
Neuron
Het effect van RT op hersenweefsel • Endotheel: vaatlekkage, micro-infarcten/hypoxie, necrose, oedeem • Oligodendrocyten: witte stof schade, reversibel/irreversibel • Microglia: proliferatie, “ontsteking” (microglia activatie gerelateerd aan cognitieve stoornissen) • Stamcellen: neurogenese/differentiatie tijdelijk onderbroken
Doublecortin
Control
Radiation
20X
RT hersenweefselschade afhankelijk van: • • • •
Leeftijd: meeste schade < 5 jr, > 60 jr RT dosis (totale dosis, fractiedosis) RT volume Vasculaire risicofactoren (DM, vasculaire witte stof schade) • Combinatie met sommige cytostatica (b.v. methotrexaat) • Lokalisatie: frontaal en temporaal eerder witte stof schade hippocampus-neurogenese stoornis al vanaf ≈10 Gy
RT bijwerkingen hersenen • Acuut (dagen-weken): vnl vaatschade/lekkage oedeem, hersendruk, neurologische uitval (therapie: corticosteroïden) • Vroeg (1-6 mnd): oligodendrocyten, (neurogenese) traag, malaise, moe, geheugenstoornissen (i.h.a. reversibel) Incidentie≈35% • Laat (> 3-6 mnd): vaatschade, oligodendrocyten, chronische ontsteking, necrose: cognitie, ataxie, dementie (i.h.a. irreversibel) Incidentie≈15%(?)
Table 4 Proportion of Patients Experiencing Severe Worsening From Baseline Up to 3 Months Treatment PCI (n = 98) Parameter
Control (n = 90)
Total (N = 188)
No.
%
No.
%
No.
%
No
64
65.3
70
77.8
134
71.3
Yes
34
34.7
20
22.2
54
28.7
No
76
77.6
79
87.8
155
82.4
Yes
22
22.4
11
12.2
33
17.6
No
50
51.0
66
73.3
116
61.7
Yes
48
49.0
24
26.7
72
38.3
No
63
64.3
68
75.6
131
69.7
Yes
35
35.7
22
24.4
57
30.3
No
76
77.6
81
90.0
157
83.5
Yes
22
22.4
9
10.0
31
16.5
No
77
78.6
79
87.8
156
83.0
Yes
21
21.4
11
12.2
32
17.0
Global health status 20 points decrease
Hair loss 20 points increase
Fatigue 20 points increase
Role function 20 points decrease
Cognitive functioning 20 points decrease
Emotional functioning 20 points decrease
Abbreviation: PCI, porphylactic cranial irradiation
WBRT hersenschade • Kinderen < 5 jaar: 5 jr. na behandeling met WBRT 71.4% IQ < 70; met alleen lokale RT 23% IQ < 70 WBRT op kinderleeftijd: IQ 25 pt omlaag • Volwassen: gerandomiseerde trial SRT +/- WBRT: 4 mnd na WBRT significante geheugenstoornissen • MRI hersenen: na 2 jaar ≈100% witte stof schade + (begin van) hersenatrofie
Lokale RT hersenschade • Laaggradig glioom: 12 jr na RT (vs. -RT): cognitieve stoornis bij 53% van de patienten (vs. 27% -RT) • SRT: Radionecrose ≈ 10% RT-vasculopathie beloop: progressief, fluctuerend (therapie: corticosteroiden, resectie)
Mw. D, 37 jaar • 2003 melanoom linker bovenbeen • 2007 lieskliermetastasen: operatie en lokale RT • oktober 2011 subcutane metastasen hals,rug, been en solitaire hersenmetastase links frontaal; BRAF mutatie + • november 2011 start vemurafenib • juni 2012 regressie hersenmetastase en overige lesies • sept 2012 SD hersenmetastase: SRT 1 x 24 Gy, stop vemurafenib
Vervolg ziektebeloop mw D
• Juni 2013 start ipilimumab ivm nieuwe kliermetastasen • Najaar 2013 lichte progressie op MRI-brein, geen neurologische klachten; progressie kliermetastasen • Januari 2014 start dabrafenib + trametinib • Februari 2014 insulten en afasie; MRI: grote lesie frontaal > operatie
Mw. N, 50 jaar
• Mei 2007 hoesten: X-thorax longtumor • Juni 2007 valneiging: MRI tumor rechts frontaal Behandeling: SRT (18 Gy) + WBRT (15 x 2.5 Gy) RT longtumor
Vervolg Mw. N, 50 jaar
• Vanaf najaar 2009: lichte evenwichtstoornis • April 2010: progressie laesie rechts frontaal
Wat is er aan te doen? • Preventie:- WBRT zo mogelijk vermijden (post-OK/SRT hersenmetastase overleving +/- WBRT gelijk; WBRT reserveren voor recidief hersenmeta’s) - Hippocampus uitblokken? • Cognitieve training?: neurogenese door cognitieve prikkels; ook door sociale prikkels, lichaamsbeweging • Medicamenteus? (memantine, ritalin, antidepressiva.....)
Vragen?
