TESIS
OVEREKSPRESI HER-2/neu BERHUBUNGAN POSITIF DENGAN DERAJAT DIFERENSIASI, KEDALAMAN INVASI DAN METASTASIS KELENJAR GETAH BENING REGIONAL PADA ADENOKARSINOMA KOLOREKTAL DI BALI
I NYOMAN SASPUTRA
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2014
TESIS
OVEREKSPRESI HER-2/neu BERHUBUNGAN POSITIF DENGAN DERAJAT DIFERENSIASI, KEDALAMAN INVASI DAN METASTASIS KELENJAR GETAH BENING REGIONAL PADA ADENOKARSINOMA KOLOREKTAL DI BALI
I NYOMAN SASPUTRA NIM 1014098201
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2014
OVEREKSPRESI HER-2/neu BERHUBUNGAN POSITIF DENGAN DERAJAT DIFERENSIASI, KEDALAMAN INVASI, DAN METASTASIS KELENJAR GETAH BENING REGIONAL PADA ADENOKARSINOMA KOLOREKTAL DI BALI
Tesis untuk Memperoleh Gelar Dokter Spesialis Patologi Anatomi dan Magister Ilmu Biomedik (Combinee-Degree) Pada Program Pendidikan Dokter Spesialis-1, Program Ilmu Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar
I NYOMAN SASPUTRA NIM 1014098201
PROGRAM PASCASARJANA PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2014
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 25 Nopember 2014
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana No: 4077/UN14.4/HK. Tanggal 27 Oktober 2014.
Ketua
: dr. Herman Saputra, SpPA(K).
Anggota
:
1. dr. L.P. Iin Indrayani Maker, SpPA(K). 2. Prof. dr. I Gusti Alit Artha M.S., SpPA(K),MIAC 3. dr. Moestikaningsih, SpPA(K) 4. Prof. dr. IN. Tigeh Suryadhi, MPH, PhD
1
UCAPAN TERIMAKASIH Om Swastyastu, Pertama tama penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Ida Sanghyang Widhi Wasa/Tuhan yang Maha Esa, karena hanya atas asung wara nugrahaNya, karya akhir ini dapat diselesaikan. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih kepada dr Herman Saputra, SpPA(K) selaku pembimbing I dan dr Luh Putu Iin Indrayani Maker, SpPA(K) sebagai pembimbing II, yang telah memberikan bimbingan dan saran saran dari awal sampai karya akhir ini terselesaikan. Penulis minta maaf karena dalam proses penyelesaian karya akhir ini penulis banyak membuat kesalahan sehingga membuat pembimbing merasa tidak nyaman. Ucapan yang sama juga kami sampaikan kepada Rektor Universitas Udayana Prof.DR. dr. I Ketut Suastika SpPD(K), Direktur Program Pascasarjana Prof.DR.dr. Raka Sudewi, SpS(K), serta Ketua Program Studi Ilmu Biomedik, Prof.DR.dr. Wimpie I. pangkahila, Sp.And.,FAACS., yang telah memberikan kesempatan kepada penulis menjadi mahasiswa pada
program
pascasarjana
Universitas Udayana. Pada kesempatan ini pula kami sampaikan rasa terima kasih yang dalam kepada tim penguji, Prof. dr. IN. Tigeh Suryadhi, MPH,Ph.D., Prof. dr I Gusti Alit Artha M.S., SpPA(K), MIAC dan dr.Moestikaningsih SpPA(K) yang telah memberikan masukan, sanggahan, saran dan koreksi sehinngga karya akhir ini dapat terwujud seperti ini. Kepada dr. Anak Ayu Saraswati, M.Kes. Direktur Utama Rumah Sakit Sanglah Denpasar, penulis sampaikan ucapan terima kasih karena telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada penulis selama
2
mengikuti pendidikan di Rumah Sakit Sanglah. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada dr Luh Putu Iin Indrayani Maker,SpPA(K) sebagai Kepala Instalasi laboratorium Patologi Anatomi Rumah Sakit Sanglah dan dr AAAN Susraini SpPA(K) sebagai Kepala Bagian lab Patologi Rumah Sakit Sanglah Denpasar, yang telah memberikan fasilitas dan kesempatan kepada penulis untuk melakukan penelitian. Ucapan yang sama juga kami berikan kepada seluruh staf pengajar dan senior di Lab. Patologi Rumah Sakit Sanglah Denpasar, serta seluruh staf karyawan dan rekan rekan sejawat residen Patologi Anatomi atas kerjasamanya selama penulis menyelesaikan karya akhir ini. Ungkapan terima kasih yang sebesar besarnya penulis sampaikan kepada istri tercinta dr. Carolin Wijaya serta kedua anak tercinta Ni Wayan Githa Lakhsmi dan I Made Weida Sagara, atas pengertian dan dukungannya selama penulis mengikuti pendidikan spesialisasi ini. Terimakasih yang besar juga penulis sampaikan kepada kedua orang tua dan mertua serta seluruh keluarga besar atas dukungannya dan dorongan semangatnya, serta semua pihak yang tidak dapat kami sebutkan satu persatu. Semoga Ida Sanghyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan rahmatnya kepada kita semua. Om Santih, Santih, Santih, Om Denpasar, 24 Nopember 2014 Penulis
I Nyoman Sasputra
3
ABSTRAK Overekspresi HER-2/neu Berhubungan Positif Dengan Derajat Diferensiasi, Kedalaman Invasi, dan Metastasis Kelenjar Getah Bening Regional Pada Adenokarsinoma Kolorektal Di Bali Adenokarsinoma kolorektal masih merupakan masalah kesehatan serius di Bali. Derajat diferensiasi, kedalaman invasi, metastasis dan HER-2/neu penting dipakai sebagai faktor prediktif prognosis adenokarsinoma kolorektal. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui hubungan antara ekspresi HER-2/neu dengan derajat diferensiasi, kedalaman invasi dan metastasis kelenjar getah bening regional. Penelitian crossectional menggunakan 44 sampel adenokarsinoma kolorektal dari operasi kolonektomi yang menyertakan kelenjar getah bening regional dari tahun 2012 sampai 2014 di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Sanglah Denpasar. Dilakukan diagnosis ulang faktor prognosis histopatologi (derajat diferensiasi, kedalaman invasi, dan metastasis kelenjar getah bening regional) dan pulasan imunohistokimia HER-2/neu. Overekspresi HER-2/neu ditemukan pada 28 kasus dan sisanya 16 kasus dengan ekspresi HER-2/neu negatif. Hasil uji korelasi Spearman menunjukkan terdapat korelasi kuat antara ekspresi HER-2/neu dengan metastasis kelenjar getah bening regional r=0,628, korelasi sedang dengan derajat diferensiasi r=0,481 dan korelasi sedang dengan kedalaman invasi r=0,468. Terdapat hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu dengan derajat diferensiasi, kedalaman invasi, dan metastasis kelenjar getah bening regional, sehingga penting ditetapkan untuk memprediksi prognosis pasien adenokarsinoma kolorektal. Kata kunci : Adenokarsinoma Kolorektal, Derajat Diferensiasi, Kedalaman Invasi, Metastasis, HER-2/neu.
4
ABSTRACT Positive Correlation Between Over-expresion HER-2/neu With Grade, Depth Invasion, And Regional Lymph Node Metastasis In Colorectal Adenocarcinoma In Bali Adenocarcinoma colorectal was a seriously health problem in Bali. Grade, depth invasion, metastasis and HER-2/neu were used as important prognosis prediktive factor for adenocarcinoma colorectal. The aim of this study was find out relationship between grade, depth invasion and regional lymph node metastasis with HER-2/neu expression. This cross sectional study included 44 sample of adeno carcinoma colorectal from colonectomy with regional lymph node from 2012 until 2014 in Anatomical Pathology Laboratory RSUP Sanglah Denpasar. We rediagnosis pathological prognostic factor (grade, depth invasion, and regional lymph node metastasis) and HER-2/neu immunohistochemical staining. Overexpressi HER-2/neu was found in 28 cases and the remaining 16 cases with negative expression HER-2/neu. Spearman correlation test analysis of this study showed a strong correlation between expression HER-2/neu with regional lymph node metastasis r=0,628, moderate correlation with grade r=0,481, and moderate correlation with depth invasion r=0,468. There were positive correlation between overexpression HER-2/neu with grade, depth invasion and regional lymph node metastasis, hence its important to predict prognosis adenocarcinoma colorectal patients. Keywords : Adenocarcinoma Colorectal, HER-2/neu, Grade, Depth Invasion, Regional Lymph Node Metastasis.
5
DAFTAR ISI
Judul ………………………………………………………………………
i
Prasyarat Gelar ………………………………………………….. .............
ii
Lembar Pengesahan Tesis ……………………………………………… ..
iii
Lembar Pernyataan Bebas Plagiat ……………………………………… ..
v
UCAPAN TERIMAKASIH ……………………………………………. ..
vi
ABSTRAK………………………………………………………………. .
viii
ABSTRACT ………………………………………………………………
x
DAFTAR ISI .............................................................................................
xi
DAFTAR GAMBAR .................................................................................
xv
DAFTAR TABEL .......................................................................................
xvi
DAFTAR SINGKATAN ...........................................................................
xvii
DAFTAR LAMPIRAN ..............................................................................
xviii
BAB I PENDAHULUAN ........................................................................
1
1.1 Latar Belakang ......................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah .................................................................
6
1.3 Tujuan Penelitian ..................................................................
6
1.3.1 Tujuan Umum ...........................................................
6
1.3.2 Tujuan Khusus ..........................................................
6
1.4 Manfaat Penelitian ................................................................
7
1.4.1 Manfaat Akademik ………………………………….
7
1.4.2 Manfaat Praktis . …………………………………….
7
BAB II KAJIAN PUSTAKA ...................................................................
8
6
2.1 Karsinoma Kolorektal ……………………………………….
8
2.1.1 Klasifikasi Karsinoma Kolorektal …………………… 8 2.1.2 Epidemiologi ………………………………………… 9 2.1.3 Etiologi ………………………………………………
9
2.1.4 Lokasi ........................................................................
11
2.1.5 Gejala Klinik .............................................................
11
2.1.6 Pemeriksaan Penunjang ............................................
11
2.1.7 Derajat Diferensiasi Karsinoma Kolorektal ..............
12
2.1.8 Stadium Patologik ......................................................
13
2.1.9 Karsinogenesis Kolorektal ........................................
15
2.2 HER-2/neu ............................................................................
21
2.2.1 Struktur HER-2/neu ………………………………...
21
2.2.2 Fungsi Sinyal HER-2/neu …………………………..
21
2.2.3 Overekspresi HER-2/neu Pada Kanker ……………..
23
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ................................................................................
25
3.1 Kerangka Berpikir .................................................................
25
3.2 Konsep Penelitian ..................................................................
27
3.3 Hipotesis Penelitian ...............................................................
28
BAB IV METODE PENELITIAN ............................................................
29
4.1 Rancangan Penelitian ............................................................
29
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ................................................
29
4.3 Penentuan Sumber Data ........................................................
29
4.3.1 Populasi Target ..........................................................
29
7
4.3.2 Populasi Terjangkau ..................................................
30
4.3.3 Sampel Penelitian .....................................................
30
4.3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi .....................................
30
4.3.4.1 Kriteria Inklusi .................................................
30
4.3.4.2 Kriteria Eksklusi ...............................................
30
4.3.5 Penghitungan dan Cara Pengambilan Sampel ...........
31
4.4 Variabel Penelitian ................................................................
32
4.4.1 Variabel Penelitian ....................................................
32
4.4.2 Definisi Operasional Variabel ...................................
32
4.5 Prosedur Penelitian ................................................................
35
4.5.1 Prosedur Penelitian ....................................................
35
4.5.2 Skema Alur Penelitian ...............................................
36
4.6 Analisis Data ........................................................................
37
BAB V HASIL PENELITIAN ..................................................................
38
5.1 Distribusi Kasus Berdasarkan Umur dan Jenis Kelamin ......
38
5.2 Distribusi Kasus Berdasarkan Karakteristik Subyek Penelitian 40 5.2.1 Distribusi Kasus Berdasarkan Derajat Diferensiasi dan Ekspresi HER-2/neu ........................
40
5.2.2 Distribusi Kasus Berdasarkan Kedalaman Invasi dan Ekspresi HER-2/neu ............................................
42
5.2.3 Distribusi Kasus Berdasarkan Metastasis KGB Regional dan Ekspresi HER-2/neu.............................
43
5.3 Hubungan Antar Variabel …………………………………..
45
5.4 Gambaran Ekspresi HER-2/neu……………………………..
48
8
BAB VI DISKUSI ……………………………………………………….
50
6.1 Distribusi Kasus Berdasarkan Umur dan Jenis Kelamin ……
50
6.2 Distribusi Kasus Berdasarkan Derajat Diferensiasi …………
52
6.3 Distribusi Kasus Berdasarkan Kedalaman Invasi ………… .
53
6.4 Distribusi Kasus Berdasarkan Metastasis KGB Regional …
54
6.5 Ekspresi HER-2/neu pada Karsinoma Kolorektal ………….
56
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ……………………………………
62
7.1 Simpulan ……………………………………………………
62
7.2 Saran ………………………………………………………..
62
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................
63
LAMPIRAN
67
.......................................................................................
9
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1
Tipe diferensiasi KKR....................................................... 12
Gambar 2.2
Paradigma KKR……………............................................. 16
Gambar 2.3
Jalur molekuler KKR........................................................ 20
Gambar 2.4
Struktur protein HER-2/neu……………………... ........... 21
Gambar 3.1
Kerangka Konsep Penelitian…... ....................................... 27
Gambar 4.1
Alur Penelitian .................................................................... 36
Gambar 5.1
Grafik Distribusi Kasus Adeno KKR.................................. 39
Gambar 5.2
Ekspresi HER-2/neu negatif (-)………………………….
Gambar 5.3
Ekspresi HER-2/neu positif 1 (+1)………………………. 48
Gambar 5.4
Ekspresi HER-2/neu positif 2 (+2)………………………. 49
Gambar 5.5
Ekspresi HER-2/neu positif 3 (+3)………………………. 49
Gambar 6.1
Perbedaan Ekspresi HER-2/neu Diantara Beberapa Sel…. 59
48
10
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Stadium Patologik KKR……..................................................
15
Tabel 4.1 Perhitungan Besar Sampel Berdasarkan Prevalensi per Variabel Penelitian ….………………………………………
30
Tabel 4.2 Skor Ekspresi HER-2/neu …………………….……………..
33
Tabel 5.1 Distribusi Kasus Berdasarkan Data Klinis Kelompok Umur...
39
Tabel 5.2 Distribusi Kasus Berdasarkan Data Klinis Jenis Kelamin……. 40 Tabel 5.3 Distribusi Kasus dan Analisis Chi Square Berdasarkan Derajat Diferensiasi Tumor dan Ekspresi HER-2/neu………… 41 Tabel 5.4 Distribusi Kasus dan Analisis Chi Square Berdasarkan Kedalaman Invasi dan Ekspresi HER-2/neu…………..……… 43 Tabel 5.5 Distribusi Kasus dan Analisis Chi Square Berdasarkan Metastasis KGB Regional dan Ekspresi HER-2/neu…..……… 44 Tabel 5.6 Hubungan Korelasi Antar Variabel dengan Uji Korelasi Spearman…………………………………………. 46 Tabel 5.7 Tabel Uji Regresi Logistik…………………………………….. 47
11
DAFTAR SINGKATAN
APC
= adenomatous polyposis coli
CIMP
= CpG island methylator phenotype
EGFR
= epidermal growth factor receptor
FAP
= familial adenomatous polyposis
HER-2/neu
= human epidermal growth factor receptor
HNPCC
= hereditary non polyposis colon cancer
IAP
= inhibitor of apoptotic
IBD
= inflammatory bowel disease
KKR
= karsinoma kolorektal
KGB
=kelenjar getah bening
MSI
= microsatellite instability
NOS
= no otherwise specify
TNF
= tumor necrosis factor
VEGF
= vascular endothelial growth factor
12
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1
Tekhnik pulasan HER-2/neu……………………………….. 67
Lampiran 2
Rekapitulasi pasien penelitian………………………………69
Lampiran 3
Analisa Deskriptif Umur dan Jenis Kelamin……………… 71
Lampiran 4
Analisis Derajat Diferensiasi dengan HER-2/neu…………..72
Lampiran 5
Analisis Kedalaman Invasi dengan HER-2/neu………….. 73
Lampiran 6
Analisis Metastasis dengan HER-2/neu………………….. 74
Lampiran 7
Analisis uji Spearman dan Regresi Logistik……………… 75
Lampiran 8
Keterangan Kelaikan Etik (Ethical Clearance)……………. 76
Lampiran 9
Surat Ijin Komisi Etik Penelitian Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar……………. 77
