Beoordelingskader. Homeopathische Diergeneesmiddelen

COLLEGE TER BEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN

C

B

G M

E

B

MEDICINES EVALUATION BOARD

Beoordelingskader Homeopathische Diergeneesmiddelen

Bureau Diergeneesmiddelen December 2013

Versie 1.1

Inhoudsopgave Inhoudsopgave.......................................................................................................... 1 Inleiding..................................................................................................................... 2 Begrippen en Definities ............................................................................................. 3 Homeopathische Wetgeving ...................................................................................... 5 Registratie homeopathische diergeneesmiddelen ..................................................... 6 Dossiervereisten ....................................................................................................... 7 Deel I Algemeen........................................................................................................ 9 Deel II Kwaliteit ....................................................................................................... 12 Deel III Veiligheid .................................................................................................... 15 III.A3.3 Veiligheid Doeldier ...................................................................................... 18 III.A.5 Veiligheid Toepasser..................................................................................... 19 III.A.6 Ecotoxiciteit ................................................................................................... 20 III.B Residuen.......................................................................................................... 21 Deel IV Werkzaamheid............................................................................................ 23 Beoordelingsstructuur ............................................................................................. 24 Versie beheer .......................................................................................................... 25

Beoordelingskader homeopathische diergeneesmiddelen

1

Inleiding Homeopathische diergeneesmiddelen zijn op dit moment middels de lijst van homeopathische diergeneesmiddelen 1993 uitgezonderd van registratie. Dit betreft een statische lijst waar geen wijzigingen of toevoegingen aan gepleegd zijn sinds 1993. In de Nota Diergeneesmiddelen is daarom opgenomen dat het voorgenomen beleid is om de huidige ‘statische’ lijst voor homeopathische middelen af te schaffen en om vervolgens de middelen die op die lijst staan (vereenvoudigd) te laten registreren. Aan het voorgenomen beleid wordt onder de Wet Dieren invulling gegeven. De lijst zal verdwijnen en alle homeopathische diergeneesmiddelen die in Nederland op de markt zijn, zullen geregistreerd moeten gaan worden. Hiertoe is dit beoordelingskader opgesteld. Om toelating op de markt te kunnen behouden dient een aanvraag voor toelating van een homeopathisch diergeneesmiddel voor 1 januari 2014 ingediend te worden. Mocht u na het lezen van dit beoordelingskader nog vragen hebben dan kunt u contact opnemen met het Bureau Diergeneesmiddelen, bij voorkeur door het sturen van een mail naar: [email protected]. Contactpersonen binnen het Bureau Diergeneesmiddelen aangaande homeopathische diergeneesmiddelen zijn: Dorien Vreeswijk Peter Hekman


2

Begrippen en Definities Definitie De definitie van een homeopathisch diergeneesmiddel is: ‘elk geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat volgens een in de Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, in de thans in de lidstaten officieel gebruikte farmacopees beschreven homeopathisch fabricageprocédé wordt verkregen uit homeopathische grondstoffen genoemde substanties.’ Een homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik kan verscheidene werkzame bestanddelen bevatten’ Bereidingsmethode Homeopathische bereidingsmethodes staan beschreven in de Europese Farmacopee, de Franse Farmacopee en in het Homöopathisches ArzneiBuch (HAB), wat een deel is van de officiële nationale farmacopee van Duitsland. Een homeopathisch product wordt gewoonlijk aangeduid door de wetenschappelijke naam voor de grondstof, waarbij de homeopathische verdunningsgraad of potentie wordt vermeld met de volgende symbolen:       

verdunningsmethode in stappen van 1 op 10 (decimaal); aangeduid als D , DH , of als X verdunningsmethode in stappen van 1 op 100 (centesimaal); aangeduid als C of als CH specifieke verdunningsmethode met stappen van 1:50.000; aangeduid als LM oertincturen volgens de Duitse HAB-bereiding; aangeduid als Ø moedertincturen volgens de Franse bereiding; aangeduid als MT (of als TM: teinture-mère) verdunningsmethode met continue verdunning; aangeduid als K

Uitgangsmateriaal Ruwe materialen voor de productie van homeopathische producten kunnen zowel van natuurlijke als van synthetische oorsprong zijn. Ruwe materialen afkomstig uit plantaardige of dierlijke oorsprong kunnen vers verwerkt worden, maar ook in gedroogde vorm. Vers plantenmateriaal wordt verwerkt in ethanol tot een oer- of moedertinctuur. Voor uitgangsstoffen die gemaakt worden uit plantaardige of dierlijke stoffen, geldt de oer- of moedertinctuur als de homeopathische uitgangsstof (in Europa aangeduid met de Engelse term “homeopathic stock”). Wanneer de grondstof een chemische stof is, of een mineraal, geldt de chemische stof of het mineraal zelf als de “stock”, dus als de start voor de homeopathische bereiding. Voorbeelden van deze verschillende homeopathische grondstoffen zijn:    

Plant: Calendula officinalis (Goudsbloem) Dierlijk: Apis mellifera (honingbij) Chemisch: Natrium chloricum (NaCl, keukenzout) Mineraal: Quarz


3

Potentiëring (homeopathisch verdunnen) Homeopathische verdunningen of verwrijvingen worden gemaakt uit homeopathische grondstoffen door middel van potentiëringsmethodes die beschreven staan in een homeopathische farmacopee. Hierbij worden de oplossingen steeds weer achtereenvolgens verder verdund. Het aantal verdunningsstappen komt tot uitdrukking in het getal in de potentie: “D3 / 3DH / 3X” betekent driemaal een decimale verdunningstap (1 op 10); “C8 / 8CH” betekent achtmaal achtereenvolgens verdunnen in een centesimale stap van 1 op 100). In de homeopathie spreekt men van “potentiëring” omdat volgens homeopathisch gebruik tussen elke verdunningsstap, de oplossing wordt geschud.


4

Homeopathische Wetgeving In Richtlijn 2001/82/EG zijn specifieke bepalingen ten aanzien van homeopathische diergeneesmiddelen opgenomen. Hyperlink:

Richtlijn 2001/82/EG

Deze zijn verwerkt in nationale wetgeving, te weten het Besluit diergeneesmiddelen: Hyperlink: Besluit diergeneesmiddelen En de Regeling diergeneesmiddelen: Hyperlink: Regeling diergeneesmiddelen

In onderstaand document is een overzicht gegeven van de artikelen waarin de homeopathische diergeneesmiddelen specifiek worden besproken. Let op dit is slechts een hulpmiddel. Het Besluit en de Regeling blijven altijd leidend.

Microsoft Word-document


5

Registratie homeopathische diergeneesmiddelen In de Artikel 10.4 van de Regeling diergeneesmiddelen is het overgangsrecht gedefinieerd voor producten die op dit moment op de lijst van homeopathische diergeneesmiddelen 1993 zijn opgenomen. Zij dienen voor 1 januari 2014 een aanvraag tot toelating te doen om na 1 januari 2014 op de markt te kunnen blijven. Zij mogen op de markt blijven totdat een besluit op de aanvraag is genomen en het diergeneesmiddel met betrekking tot de samenstelling, verpakking en informatie in, op of bij de verpakking voldoet aan het dossier dat bij de aanvraag is ingediend. Deze aanvraag behoeft op dat moment nog geen volledige aanvraag als bedoeld in artikel 2.5, eerste lid, van het besluit te zijn. Wel dient ten tijde van de aanvraag voldoende aannemelijk te worden gemaakt dat het gebruik van het betreffende diergeneesmiddel geen risico’s met zich meebrengt voor mens, dier en het milieu. De registratieaanvraag dient bij voorkeur binnen anderhalf jaar na de eerste indiening tot een volledige aanvraag aangevuld te worden. Op dat moment dient alle informatie nogmaals volledig (als 1 compleet dossier) aangeleverd te worden in een gestandaardiseerd format. Op het moment dat de volledige aanvraag gevalideerd is zal de wettelijke termijn voor het nemen van een beslissing op een aanvraag van start gaan. De verplichting tot het betalen van een jaarlijkse vergoeding zal ingaan op het moment dat er een definitieve beslissing op de aanvraag is genomen. Wanneer de aanvraag uiteindelijk niet tot een volledige aanvraag wordt aangevuld, kan de minister tot weigering of afwijzing van de aanvraag besluiten en dient het betreffende homeopathische diergeneesmiddel van de markt te worden gehaald.


6

Dossiervereisten In Richtlijn 2001/82/EG zoals gewijzigd door Richtlijn 2004/28/EG en Richtlijn 2009/9/EG (Verder genoemd Richtlijn 2001/82/EG) staat het volgende: ‘Het is wenselijk, gelet op de bijzondere eigenschappen van homeopathische geneesmiddelen, zoals de zeer lage concentratie werkzame bestanddelen en de geringe toepasbaarheid van conventionele statistische methoden voor klinische proeven, een speciale vereenvoudigde registratieprocedure in te voeren voor traditionele homeopathische geneesmiddelen die zonder therapeutische indicatie in een voor het dier ongevaarlijke farmaceutische vorm en dosering in de handel worden gebracht.‘ Op homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die in de handel worden gebracht onder vermelding van een therapeutische indicatie of in een vorm die mogelijke risico’s met zich brengt, waarbij deze risico’s tegen de verwachte therapeutische werking moeten worden afgewogen, dient het gebruikelijke vergunningenstelsel voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te worden toegepast. De lidstaten moeten evenwel bijzondere voorschriften kunnen toepassen met betrekking tot de beoordeling van de resultaten van proeven die erop zijn gericht de veiligheid en werkzaamheid van deze geneesmiddelen aan te tonen die voor gezelschapsdieren en exotische soorten zijn bestemd. Naast de specifieke bepalingen blijven de reguliere Notice to Applicants en EU Guidelines aangaande de registratie van diergeneesmiddelen gewoon als leidraad dienen of er moet specifiek aangegeven zijn dat betreffend onderdeel niet van toepassing is. Algemeen uitgangspunt bij de dossiervorming van homeopathische diergeneesmiddelen is dat alle dossieronderdelen gevuld dienen te zijn. Indien er bepaalde studies niet uitgevoerd zijn, dan dient de aanvrager hiervoor een onderbouwing te leveren. De volgende registratiecategorieën worden onderscheiden: Groep 1)

Homeopathische diergeneesmiddelen die vallen onder artikel 3.4 van het Besluit diergeneesmiddelen, gebaseerd op artikel 17 lid 1 van Richtlijn 2001/82/EC (vereenvoudigde registratie).

Dit zijn de homeopathische diergeneesmiddelen zonder een therapeutische indicatie met een verdunning van D4 (een deel per 10.000 van de oertinctuur) of hoger, waarbij de verdunningsgraad zodanig is dat onschadelijkheid van het diergeneesmiddel gegarandeerd is. Deze middelen mogen gebruikt worden in zowel consumptiedieren als niet-consumptiedieren. Echter, bij toepassing in een consumptiedier, zullen de actieve substanties en hulpstoffen (verdunningsmiddel) opgenomen moeten zijn in EU Verordening 37/2010 of de EMA ‘out-of scope list’. Hiervoor hoeven geen resultaten van toxicologische, farmacologische en klinische proeven overgelegd te worden. De data kunnen beperkt blijven tot de onderbouwing van de farmaceutische kwaliteit. Immers een voorwaarde voor veiligheid is een controleerbare kwaliteit. Wel moet uitgelegd worden waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoeksresultaten er toch sprake is van een aanvaardbaar niveau van veiligheid. Beoordelingskader homeopathische diergeneesmiddelen

7

De Richtlijn schrijft in dit geval voor te vermelden: “homeopathisch diergeneesmiddel zonder specifieke therapeutische indicatie” . Hiervan wordt de kwaliteit en de veiligheid (dier, toepasser, milieu en consument in geval van toepassing bij een consumptiedier) beoordeeld. Waarbij de veiligheid voor het grootste deel uit het kwaliteitsdeel volgt. Indien bij een vereenvoudigde aanvraag een verklaring wordt overgelegd dat de documenten die bij de aanvraag worden overgelegd identiek zijn aan de documenten, bedoeld in artikel 25, onderdeel b, van de Geneesmiddelenwet, worden die documenten slechts beoordeeld indien dat in verband met de toepassing op dieren in het belang van de volksgezondheid, diergezondheid, dierenwelzijn of het milieu nodig is. Groep 2)

Homeopathische diergeneesmiddelen die vallen onder artikel 3.5 van het Besluit diergeneesmiddelen, gebaseerd op artikel 19 lid 2 van Richtlijn 2001/82/EC (vereenvoudigde registratie).

Dit betreffen homeopathische diergeneesmiddelen met een therapeutische indicatie en/of met een verdunning lager dan D4 die slechts gebruikt worden in gezelschapsdieren of exotische diersoorten die niet voor consumptie bestemd zijn. Hiervan wordt de kwaliteit en veiligheid (dier en toepasser) beoordeeld. Eventuele indicaties zouden door beschrijvingen in homeopathische handboeken onderbouwd kunnen worden. Groep 3)

Homeopathische diergeneesmiddelen die vallen onder artikel 2.3 van het Besluit diergeneesmiddelen, gebaseerd op artikel 12 t/m 14 van Richtlijn 2001/82/EC (gebruikelijke registratie).

Dit zijn de producten die niet onder optie 1 en 2 vallen. De producten zijn bedoeld voor te consumeren diersoorten en de verdunning is lager dan D4 en/of het product voert een therapeutische indicatie. Voor deze producten is een pilot project gestart om beoordelingsexpertise op dit punt te ontwikkelen. Voor dit type producten dient in principe een volledig dossier ingediend te worden conform de normale diergeneesmiddelen registratie.

Hieronder zal per dossieronderdeel en per procedure specifieker ingegaan worden op de te leveren gegevens.


8

Deel I Algemeen Aanvraagformulier Hieronder is het Nederlandse aanvraagformulier weergegeven. Deze dient u in te gebruiken bij de aanvraag voor registratie van een homeopathisch diergeneesmiddel in Nederland.

Microsoft Word 97-2003-document

Hierbij is de onderstaande invul instructie van toepassing:

Microsoft Word-document

Voor groep 1 staat in 2001/82/EG specifiek beschreven wat er geleverd dient te worden: Het verzoek om een speciale vereenvoudigde registratie mag betrekking hebben op een reeks geneesmiddelen die van dezelfde homeopathische grondstof of grondstoffen zijn afgeleid. Teneinde in het bijzonder de farmaceutische kwaliteit en de homogeniteit van de charges van deze geneesmiddelen aan te tonen, gaat dit verzoek vergezeld van de volgende documenten: De wetenschappelijke benaming of een andere in een farmacopee voorkomende benaming van de homeopathische grondstof of grondstoffen, onder vermelding van de verschillende te registreren toedieningswijzen farmaceutische vormen en verdunningsgraden, Een dossier waarin wordt beschreven hoe de homeopathische grondstof of grondstoffen wordt, respectievelijk worden verkregen en gecontroleerd en waarin het homeopathische karakter door een gedegen bibliografie wordt geschraagd; in het geval van homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die biologische stoffen bevatten, een beschrijving van de maatregelen die zijn genomen om te garanderen dat er geen ziekteverwekkers aanwezig zijn, Productie- en controledossier voor elke farmaceutische vorm en een beschrijving van de verdunnings- en potentiëringsmethode, De fabricagevergunning voor de betrokken geneesmiddelen, Een kopie van de voor dezelfde geneesmiddelen in andere lidstaten eventueel verkregen registraties of vergunningen, Een of meer modellen van de buitenverpakking en van de primaire verpakking van de te registreren geneesmiddelen, Gegevens betreffende de houdbaarheid van het geneesmiddel, De voorgestelde wachttijd tezamen met alle daarvoor vereiste gronden.


9

Guidance documents - Notice To Applicants In de Homeopathic Medicinal Product Working Group (HMPWG) zijn de volgende relevante documenten vastgesteld. APPLICATION FORM Hyperlink: Application form human use

RENEWAL APPLICATION FORM Hyperlink: Renewal Application form GUIDANCE DOCUMENTS ON HOMEOPATHIC USE Hyperlink: Justification of homeopathic use

SPC, Etiket en bijsluiter De eisen die gesteld worden aan verpakkingen zijn opgenomen in de Diergeneesmiddelenregeling. Paragraaf 2 gaat over de etikettering van Diergeneesmiddelen en dus ook van homeopathische diergeneesmiddelen. Er worden enkele specifieke eisen t.a.v. de etikettering van homeopathische diergeneesmiddelen gegeven. Dit zijn eisen die worden gesteld aan geregistreerde homeopathische diergeneesmiddelen. Voor middelen die vermeld staan op de Lijst van homeopathische diergeneesmiddelen 1993 geldt artikel 67 van de oude Diergeneesmiddelenregeling. Van belang hierbij is dat de te vermelden zinsnede “homeopathisch diergeneesmiddel vrijgesteld van registratieplicht en zonder goedgekeurde therapeutische indicatie.” vermeldt blijft totdat er een definitieve beslissing op de registratieaanvraag is genomen. Hieronder is de SPC template opgenomen: N.B. Dit document is nog in ontwikkeling en wellicht nog aan updates onderhevig.

Microsoft Word 97-2003-document


10

DDPS/ PSURs Aan dit onderdeel wordt vooralsnog een vereenvoudigde invulling gegeven omdat er in de wetgeving staat dat er geen bijwerkingen te verwachten zijn op basis van homeopathie. Er dient een QPPV aanwezig zijn. Ook dient de QPPV bij de aanvraag tot toelating te verklaren dat indien er ernstige bijwerkingen gemeld worden deze direct door de QPPV gemeld zullen worden aan het Bureau Diergeneesmiddelen. Hiermee is voldoende gewaarborgd dat indien er ernstige bijwerkingen zouden optreden dat hier adequaat op gehandeld kan worden.

Kanalisatie In artikel 2.13 van de Regeling diergeneesmiddelen wordt de kanalisatie van diergeneesmiddelen beschreven. In principe is de kanalisatie van homeopathische diergeneesmiddelen vrij, echter de Commissie Registratie Diergeneesmiddelen kan in individuele gevallen op grond van artikel 2.14 van de Regeling diergeneesmiddelen anders besluiten bij de registratieafgifte.


11

Deel II Kwaliteit Het farmaceutisch deel dient voor alle registratieprocedures geleverd te worden. Het beoordelingskader is voor het farmaceutisch deel al duidelijk gespecificeerd bij de afdeling Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen (verder BNV) van het aCBG. Voor de veterinaire homeopathica zal daar één op één op aangesloten worden. BNV zal dit dossier onderdeel gaan beoordelen. In Richtlijn 2001/82/EG zijn de volgende bepalingen opgenomen: 2. HOMEOPATHISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK Dit hoofdstuk bevat specifieke bepalingen over de toepassing van deel 2 en 3 van titel I op homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, als gedefinieerd in artikel 1, punt 8. Deel 2 De bepalingen van deel 2 zijn van toepassing op de documenten die overeenkomstig artikel 18 worden ingediend bij de vereenvoudigde registratie van de in artikel 17, lid 1, bedoelde homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en op de documenten voor de toelating van andere homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, als bedoeld in artikel 19, lid 1, behoudens de volgende wijzigingen. a) Terminologie De Latijnse naam van de homeopathische grondstof die in het aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen is beschreven, komt overeen met de Latijnse titel van de Europese Farmacopee of bij afwezigheid daarvan van een officiële farmacopee van een lidstaat. In voorkomend geval worden de in elke lidstaat gebruikte traditionele naam of namen vermeld. b) Controle van de grondstoffen De bij de aanvraag gevoegde gegevens en bescheiden over grondstoffen, dat wil zeggen alle gebruikte materialen, met inbegrip van basismaterialen en tussenproducten tot aan de uiteindelijke verdunde oplossing die in het homeopathische eindproduct voor diergeneeskundig gebruik worden opgenomen, worden aangevuld met aanvullende gegevens over de homeopathische grondstof. De algemene kwaliteitseisen gelden voor alle grondstoffen en basismaterialen, alsook voor tussenstappen in het fabricageprocedé dat leidt tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het homeopathische eindproduct wordt opgenomen. Wanneer een toxisch bestanddeel aanwezig is, wordt dit zo mogelijk in de uiteindelijke verdunde oplossing gecontroleerd. Als dit vanwege de hoge verdunningsgraad echter niet mogelijk is, wordt in de regel in een eerder stadium op het toxische bestanddeel gecontroleerd. Elke stap van het fabricageprocedé, van de grondstof tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt opgenomen, wordt volledig beschreven. Indien sprake is van verdunning, vindt deze plaats volgens de homeopathische fabricagemethoden die zijn vastgelegd in de


12

desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee of anders in een officiële farmacopee van een lidstaat. c) Controle van het eindproduct Voor de homeopathische eindproducten voor diergeneeskundig gebruik gelden de algemene kwaliteitseisen. Elke uitzondering wordt door de aanvrager naar behoren gemotiveerd.Alle toxicologisch relevante bestanddelen worden kwalitatief en kwantitatief geanalyseerd. Indien gemotiveerd kan worden dat kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van alle toxicologisch relevante bestanddelen niet mogelijk is, bijvoorbeeld door de verdunning ervan in het eindproduct, wordt de kwaliteit aangetoond door volledige validatie van het fabricage- en verdunprocedé. d) Houdbaarheidsonderzoek De houdbaarheid van het eindproduct wordt aangetoond. De houdbaarheidsgegevens van homeopathische grondstoffen kunnen over het algemeen ook worden aangehouden voor de eruit verkregen verdunningen en potentiëringen. Indien door de verdunningsgraad de werkzame stof niet kwalitatief of kwantitatief kan worden geanalyseerd, kunnen de houdbaarheidsgegevens van de farmaceutische vorm in aanmerking worden genomen.

Guidance documents on Quality Door de Homeopathic Medicinal Product Working Group (HMPWG) zijn de volgende guidance documenten aangaande de kwaliteit van homeopathische middelen vastgesteld. Deze zijn ook van toepassing op diergeneesmiddelen.

GUIDANCE ON MODULE 3 OF THE HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS DOSSIER Hyperlink:

Guidance dossier module 3

POINTS TO CONSIDER ON STABILITY TESTING OF HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS Hyperlink:

Stability testing HMP


13

Homeopathische drug master file (hdmf) De hieronder beschreven procedure is conform humaan. Er is besloten dat hier veterinair op aangesloten kan worden. Er kan veterinair verwezen worden naar een humaan geregistreerd actief bestanddeel. Voor de beoordeling kan verwezen worden, echter het dossier dient nog wel fysiek geleverd te worden. Aanvullend dienen de volgende gegevens geleverd te worden: Naar analogie met de European Drug Master File procedure for active substances kan, onder onderstaande voorwaarden, ook voor homeopathische geneesmiddelen gebruik worden gemaakt van een vergelijkbare procedure. De HDMF procedure kan echter uitsluitend worden gevolgd als wordt verwezen naar een al geregistreerd dossier. De volgende onderdelen van het dossier moeten echter aanwezig zijn in het aanvraagdossier, zoals dat door de toekomstige registratiehouder wordt ingediend:  Naam en adresgegevens van de fabrikant van de oer- of moedertinctuur  Definitie van de gebruikte grondstof  Toegepaste bereidingsmethode voor de oer-/moedertinctuur, onder verwijzing naar de officiële Farmacopee  Specificaties van het ruwe materiaal, met de toegepaste methodes  Specificaties van de oertinctuur, met de toegepaste methodes  Herkomst en eventuele zuivering of bewerking van het ruwe materiaal (aangeven hoe het materiaal wordt gezuiverd/bewerkt/bewaard)  Validatiegegevens van de bepalingsmethodes (methodes opgenomen in een officiële Farmacopee hoeven niet gevalideerd te worden)  Mogelijke onzuiverheden afkomstig van herkomst, zuivering en ontleding (mogelijke onzuiverheden dienen routinematig te worden getest, tenzij aannemelijk gemaakt wordt dat dit niet nodig is)  Analyseresultaten van zowel het ruwe materiaal, als de oer-/ moedertinctuur  Houdbaarheidsgegevens van zowel het ruwe materiaal als de oer-/ moedertinctuur  Een verklaring dat het bereidingsproces of de specificaties niet worden gewijzigd zonder de aanvrager te informeren, die op zijn beurt dan zijn registratievoorwaarden aanpast Uiteraard moet alle product-specifieke informatie ook in het dossier aanwezig zijn (met name gericht op het eindproduct: gegevens over bereiding, specificaties, analyseresultaten en houdbaarheid).


14

Deel III Veiligheid Voor wat betreft het te leveren veiligheidsdeel voor homeopathische diergeneesmiddelen zijn de volgende bepalingen in Richtlijn 2001/82/EG opgenomen:

Bijlage 1, Titel IV, 2 deel 3 De bepalingen van deel 3 zijn van toepassing op de vereenvoudigde registratie van de in artikel 17, lid 1, van deze Richtlijn bedoelde homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik met de volgende specificatie, onverminderd de bepalingen van Verordening (EEG) nr. 2377/90 voor substanties in homeopathische grondstoffen die bestemd zijn om te worden toegediend aan voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren. Als er informatie ontbreekt, moeten hiervoor redenen worden opgegeven; zo wordt bijvoorbeeld uitgelegd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoeksresultaten toch sprake is van een aanvaardbaar niveau van veiligheid en/of werkzaamheid. Artikel 19 1. Andere homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan die bedoeld in artikel 17, lid 1, worden toegelaten overeenkomstig de artikelen 12 tot en met 14. 2. Een lidstaat mag op zijn grondgebied overeenkomstig de beginselen en de bijzondere kenmerken van de aldaar bedreven homeopathische geneeskunde bijzondere voorschriften invoeren of handhaven voor de onschadelijkheidsproeven en de preklinische en klinische proeven op niet onder artikel 17, lid 1, vallende homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die zijn bestemd voor gezelschapsdieren en voor exotische diersoorten die niet voor de productie van levensmiddelen bestemd zijn. In dat geval stelt de lidstaat de Commissie in kennis van de geldende bijzondere voorschriften. Hieruit volgt dat het uitgangspunt is dat alle onderdelen van deel 3 Veiligheidsonderzoek (toxiciteitsstudies, veiligheid toepasser, consument en milieu) geleverd worden. Indien bepaalde gegevens ontbreken dan dient de aanvrager hiervoor een argumentatie te leveren. Groep 1)

Homeopathische diergeneesmiddelen die vallen onder artikel 3.4 van het Besluit diergeneesmiddelen DGM, gebaseerd op artikel 17 lid 1 van Richtlijn 2001/82/EC (vereenvoudigde registratie).

Volgend uit Richtlijn 2001/82 (Bijlage 1, Titel IV, 2 deel 3) hoeven hiervoor geen resultaten van toxicologische, farmacologische en (pre)klinische proeven alsmede residu onderzoek overgelegd te worden. De te verstrekken data met betrekking tot het product kunnen beperkt blijven tot farmaceutische gegevens. Wel moet uitgelegd worden waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoeksresultaten er toch sprake is van een aanvaardbaar niveau van veiligheid. Evaluatie van het product kan plaats vinden op basis van een wetenschappelijke bibliografie. Beoordelingskader homeopathische diergeneesmiddelen

15

Indien bij een vereenvoudigde aanvraag een verklaring wordt overgelegd dat de documenten die bij de aanvraag worden overgelegd identiek zijn aan de documenten, bedoeld in artikel 25, onderdeel b, van de Geneesmiddelenwet, worden die documenten slechts beoordeeld indien dat in verband met de toepassing op dieren in het belang van de volksgezondheid, diergezondheid, dierenwelzijn of het milieu nodig is. Groep 2)


Volgend uit Richtlijn 2001/82, Art. 19 lid 2 hoeven hiervoor geen resultaten van toxicologische, farmacologische en (pre)klinische proeven overgelegd te worden. De te verstrekken data betreft farmaceutische gegevens. Wel moet uitgelegd worden waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoeksresultaten toch sprake is van een aanvaardbaar niveau van veiligheid. Toxiciteitsevaluatie van het product kan plaats vinden op basis van wetenschappelijke bibliografie. Ook zou een generieke aanvraag gedaan kunnen worden indien het product reeds langer dan 10 jaar in een andere Lidstaat geregistreerd is. Groep 3)

Homeopathische diergeneesmiddelen die vallen onder artikel 2.3 van het Besluit diergeneesmiddelen DGM, gebaseerd op artikel 12 t/m 14 van Richtlijn 2001/82/EC (gebruikelijke registratie).

Voor dit type producten dient in principe een volledig dossier ingediend te worden conform de normale diergeneesmiddelen registratie. Echter voor homeopathische grondstoffen die al langer dan 10 jaar zonder problemen in de EU in de diergeneeskunde gebruikt worden (conform artikel 13 bis), zou hiervoor ook volstaan kunnen worden met het alleen leveren van wetenschappelijke bibliografie of er zou een generieke aanvraag gedaan kunnen worden indien het product reeds langer dan 10 jaar in een andere Lidstaat geregistreerd is.


16

Guidance documents on Safety Door de Homeopathic Medicinal Product Working Group (HMPWG) zijn de volgende guidance documenten aangaande de veiligheid van homeopathische middelen voor humaan gebruik vastgesteld. Op basis hiervan wordt een minimale verdunning vastgesteld, die als algemeen veilig kan worden beschouwd voor humaan gebruik. Deze basisveiligheid voor humaan gebruik wordt als één van de uitgangspunten gebruikt voor de bepaling van de veiligheid voor veterinair gebruik.

INTRODUCTION TO THE LIST OF FIRST SAFE DILUTIONS Hyperlink:

Introduction FSD

STRUCTURE OF THE LIST OF FIRST SAFE DILUTIONS Hyperlink:

Structure list FSD

ASSESSMENT REPORT TEMPLATE FIRST SAFE DILUTION Hyperlink:

Structure AR report FSD

POINTS TO CONSIDER ON SAFETY OF HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS FROM BIOLOGICAL ORIGIN Hyperlink:

Safety HMP Biologicals

POINTS TO CONSIDER ON NON-CLINICAL SAFETY OF HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS OF BOTANICAL, MINERAL AND CHEMICAL ORIGIN Hyperlink:

Safety HMP botanical, mineral, chemical origin

Op dit moment zijn nog enkele guidance documenten aangaande First Safe Dilutions in het traject van Publieke consultatie en afronding. Zij zijn reeds op de website van de Homeopathic Medicinal Product Working Group weergegeven maar zijn nog niet definitief.


17

III.A3.3 Veiligheid Doeldier Uitgangspunt is dat als er informatie ontbreekt, hiervoor redenen moeten worden opgegeven; zo wordt bijvoorbeeld uitgelegd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoeksresultaten er toch sprake is van een aanvaardbaar niveau van veiligheid. De beoordeling van de veiligheid doeldier zal op de volgende manier plaatsvinden: BNV schrijft een beoordelingsrapport over de kwaliteit en de algemene veiligheid conform de beoordelingsstandaarden zoals deze voor humane homeopathica gelden. Aan de hand van dit beoordelingsrapport zal er besloten worden of veiligheid doeldier hiermee voldoende is afgedekt en bij twijfel (dit is met name wanneer de verdunning < D4 is of indien het een injectiepreparaat betreft) wordt de klinisch beoordelaar om een advies gevraagd op basis van de beoordeling door BNV.


18

III.A.5 Veiligheid Toepasser Uitgangspunt is dat als er informatie ontbreekt, hiervoor redenen moeten worden opgegeven; zo wordt bijvoorbeeld uitgelegd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoeksresultaten er toch sprake is van een aanvaardbaar niveau van veiligheid. Groep 1)


In de URA dient uitgelegd te worden waarom er sprake is van een aanvaardbaar niveau van veiligheid. De veiligheid volgt feitelijk uit het kwaliteitsdeel.

Groep 2)


Dit kunnen producten zijn die niet zo sterk verdund zijn en dus in principe vergelijkbaar met ‘normale’ diergeneesmiddelen: Voor dit type product dient een URA ingediend te worden, conform de ‘Guideline on User safety’ (d.w.z. toxiciteit, blootstelling, kwalitatieve en kwantitatieve risico karakterisatie). In overeenstemming met Richtlijn 2001/82, Art. 19 lid 2 zijn echter onschadelijkheidsproeven niet verplicht. Toxiciteitsevaluatie kan plaats vinden op basis van wetenschappelijke bibliografie. Groep 3)


Dit zijn producten die niet zo sterk verdund hoeven zijn en dus in principe vergelijkbaar met ‘normale’ diergeneesmiddelen. Voor dit type producten dient een volledige URA ingediend te worden, conform de ‘Guideline on User safety’ inclusief onschadelijkheidsproeven. Hiervoor kan echter gelden, zie Richtlijn 2001/82 Art. 13 bis: ’Voor werkzame stoffen geldt dat wanneer de aanvrager kan aantonen dat deze reeds ten minste tien jaar zonder problemen in de Gemeenschap in de diergeneeskunde gebruikt worden alsmede een erkende werkzaamheid en aanvaardbaar veiligheidsniveau hebben, de aanvrager niet gehouden is resultaten van onschadelijkheids- en residuproeven of van de preklinische of klinische proeven te verschaffen.’ Ook hier volstaat in dat geval dus een wetenschappelijke bibliografie. De beoordeling van de veiligheid toepasser zal op de volgende manier plaatsvinden: BNV schrijft een beoordelingsrapport over de kwaliteit en de algemene veiligheid conform de beoordelingsstandaarden zoals deze voor humane homeopathica gelden. Aan de hand van dit beoordelingsrapport zal er besloten worden of veiligheid toepasser hiermee voldoende is afgedekt en bij twijfel (dit is met name wanneer de verdunning < D4 is of indien er hulpstoffen in zitten die irriterend kunnen zijn) wordt het RIVM om een advies gevraagd op basis van de beoordeling door BNV.


19

III.A.6 Ecotoxiciteit Uitgangspunt is dat er standaard een fase I geleverd wordt. De VICH beslisboom bestaat uit de volgende vragen: Question 1. - Is the VMP exempt from the need for an EIA by legislation and/or regulation? Question 2. - Is the VMP a natural substance, the use of which will not alter the concentration or distribution of the substance in the environment? Question 3. - Will the VMP be used only in non-food animals? ......................... Question 4. - Is the VMP intended for use in a minor species that is reared and treated similarly to a major species for which an EIA already exists? Question 5. - Will the VMP be used to treat a small number of animals in a flock or herd? Question 6. - Is the VMP extensively metabolised in the treated animal?. Question 7. - Is the VMP used to treat species reared in the aquatic or in the terrestrial environment?. Question 8. - Is entry into the aquatic environment prevented by disposal of the aquatic waste matrix? .. Question 9. - Are aquatic species reared in a confined facility?. Question 10.- Is the VMP an ecto and/or endoparasiticide?....................................................... Question 11. - Is the environmental introduction concentration (EICaquatic) of the VMP released from aquaculture facilities less than 1 μg/L? Question 12. - Do data or mitigations exist that alter the EICaquatic? ....................................... Question 13. - Is the recalculated EICaquatic less than 1 μg/L? ............................ Question 14. - Is entry to the terrestrial environment prevented through disposal of the terrestrial waste matrix? ................................................................... Question 15. - Are animals reared on pasture?.. Question 16. - Is the VMP an ecto and/or endoparasiticide?....................................................... Question 17. - Is the predicted environmental concentration of the VMP in soil (PECsoil) less than 100 μg/kg?... Question 18. - Do any mitigation exists that alter the PECsoil? .................................................. Question 19. - Is the recalculated PECsoil less than 100 μg/kg?..

De beoordeling van de ecotoxiciteit zal op de volgende manier plaatsvinden: Er dient een fase I aanwezig te zijn. Deze wordt door het Bureau Diergeneesmiddelen beoordeeld. Bij twijfel zal het Bureau Diergeneesmiddelen contact opnemen met het RIVM.


20

III.B Residuen Werkzame bestanddelen die aan voedselproducerende dieren worden toegediend, kunnen residuen in te consumeren producten achterlaten die schadelijk zijn voor de menselijke gezondheid. Daarom moet de veiligheid van residuen van diergeneesmiddelen beoordeeld worden conform Verordening 470/2009/EG (voorheen Verordening 2377/1990/EG). In overeenstemming met artikel 6 van Richtlijn 2001/82/EG, moet aangetoond worden dat de werkzame bestanddelen in Annex I, II of III van Verordening 2377/90/EEG zijn opgenomen (als gewijzigd in Tabel 1 van Verordening 37/2010/EG). Voor de voormalige Annex I en III stoffen zijn Maximale Residu Limieten vastgesteld (MRL’s) en een Acceptable Daily intake (ADI) vastgesteld. Voor de voormalige Annex II stoffen zijn MRLs niet nodig geacht na uitvoerige toxiciteit- en residu-evaluatie door EMA. Ook hulpstoffen moeten aan deze voorwaarden voldoen, indien ze farmaceutisch werkzaam zijn. Anderzijds kunnen hulpstoffen opgenomen worden in de ‘out of scope’-lijst van de EMA, waardoor geen MRLs vastgesteld worden. Indien de bestanddelen van een product allen opgenomen zijn in Annex I t/m III danwel de ‘out-of-scope’-lijst dan kan een aanvraag voor registratie van het product ingediend worden. Bij de registratie van het product wordt een wachttermijn vastgesteld. Door het opvolgen van deze wachttermijn, zullen de residuen van het desbetreffende product in alle eetbare weefsels van het dier op een aanvaardbaar niveau liggen en zodoende zijn de eetbare producten veilig voor de consument. Het hierboven gestelde geldt ook voor homeopathische diergeneesmiddelen. Voor homeopathische diergeneesmiddelen geldt in het bijzonder dat alle werkzame stoffen in homeopathische diergeneesmiddelen met een potentie  D4 (= concentratie  1 : 10.000) op Annex II geplaatst zijn. De voorwaarden voor opname in Annex II moeten wel van toepassing zijn op het product ter registratie, dit is voor homeopathische ingrediënten echter niet verder gespecificeerd en daarom altijd van toepassing. In algemene zin geldt dat ook als een stof op Annex II geplaatst is, een residu studie vereist kan worden. Indien er geen MRLs zijn, dan moeten de residuwaarden (x foods basket) vergeleken worden met de ADI. Er dient dus altijd een wachttermijn voorgesteld te worden tezamen met de daarvoor vereiste gronden dan wel argumentatie. N.b. voor de helderheid zijn nog de termen Annex I, II en III aangehouden in de tekst, hoewel alles nu onder tabel 1 van 37/2010 valt.


21

De beoordeling van de residuen zal op de volgende manier plaatsvinden: Voor homeopathische Annex II stoffen is in het merendeel van de gevallen een wachttermijn van 0 dagen van toepassing. Dit is conform het gestelde in art.11 lid 3 van Richtlijn 2001/82/EG en Artikel 8A.3 van het Besluit diergeneesmiddelen. Dit artikel gaat over de cascaderegeling, er is echter besloten dat dit als algemene regel gesteld kan worden. Dit geldt dus voor alle verdunningen D4 en hoger en voor sommige individueel benoemde ingrediënten. Voor Annex I en III stoffen kan volstaan worden met een theoretische calculatie, oftewel inschatten van residuen in de weefsels op basis van concentratie in het product, de toegediende dosis, de verdeling over de weefsels etc.) om zo vast te stellen dat er geen residuen boven MRL en of ADI verwacht worden bij een voorgestelde wachttermijn. Ook voor hulpstoffen dient aangetoond te worden dat zij op Annex I, II of III staan of dienen te zijn opgenomen in de ‘out of scope’-lijst. Indien het een subcutaan en/of intramusculair injectiepreparaat betreft dan moet er een spuitplek onderzoek geleverd worden. Dit geldt niet voor intramammaire injectiepreparaten.


22

Deel IV Werkzaamheid Groep 1)


De werkzaamheid hoeft voor middelen zonder indicatie niet aangetoond te worden. Voor deze producten is in regeling opgenomen dat er vermeld dient te worden “homeopathisch diergeneesmiddel zonder specifieke therapeutische indicatie.” Groep 2)


Voor producten uit groep 2 is het mogelijk de werkzaamheid aan te tonen middels literatuur uit Homeopathische handboeken. Dit is opgenomen in de Wet Dieren. Per dossier zal bekeken moeten worden of de gegevens hiertoe toereikend blijken te zijn. Ook zou een generieke aanvraag gedaan kunnen worden indien het product reeds langer dan 10 jaar in een andere Lidstaat geregistreerd is.

Groep 3)


Voor de producten uit groep 3 gelden in principe de normale vereisten conform EU guidelines en Notice to Applicants. Echter omdat de homeopathische grondstoffen al langer dan 10 jaar zonder problemen in de EU in de diergeneeskunde gebruikt worden (conform artikel 13 bis), zou hiervoor ook volstaan kunnen worden met alleen het leveren van wetenschappelijke bibliografie. Per dossier zal bekeken moeten worden of de gegevens hiertoe toereikend blijken te zijn. Ook zou een generieke aanvraag gedaan kunnen worden indien het product reeds langer dan 10 jaar in een andere Lidstaat geregistreerd is. Welke gegevens wel en niet acceptabel zijn is moeilijk in algemene zin te zeggen, dit dient case by case beoordeeld te worden. Het opgestarte pilot dossier traject za hier wellicht nog wat meer duidelijkheid in gaan geven.


23

Beoordelingsstructuur Dossier onderdeel

Groep 1

Groep 2

Groep 3

Deel I Administratief Deel II Kwaliteit Deel III.A Veiligheid algemeen Deel III.A3.3 Veiligheid doeldier

BD

BD

BD

BNV

BNV

BNV

BNV Blijkt voornamelijk uit deel 2 Blijkt uit humane veiligheid zoals beoordeeld door BNV.

BNV

BNV

Blijkt uit humane veiligheid zoals beoordeeld door BNV.

Blijkt uit humane veiligheid zoals beoordeeld door BNV.

Indien injectiepreparaat dan Klinisch beoordelaar BD. Blijkt uit humane veiligheid zoals beoordeeld door BNV.

Fase I door BD

Indien < D4 of injectiepreparaat dan: Klinisch beoordelaar BD. Indien > D4 BNV Indien < D4 of bij twijfel RIVM aan hand van BNV beoordeling humane veiligheid. n.v.t

n.v.t

n.v.t

Deel III.A.5 Veiligheid toepasser

Deel III.A.6 Ecotoxiciteit Deel III.B Residuen

Indien injectiepreparaat dan: RIVM Deel IV Werkzaamheid

n.v.t

Indien indicatie Klinisch beoordelaar BD

Indien < D4 of injectiepreparaat dan: Klinisch beoordelaar BD. Indien > D4 BNV Indien < D4 of bij twijfel RIVM aan hand van BNV beoordeling humane veiligheid. Fase I door BD Bij twijfel naar RIVM Blijkt uit humane veiligheid zoals beoordeeld door BNV. Indien < D4 of injectie preparaat dan: RIVM Indien indicatie Klinisch beoordelaar BD

Er is besloten dat BNV de algemene veiligheid beoordeelt, zoals ze dit normaal ook doen voor humane homeopathische producten. Aan de hand van deze aangetoonde veiligheid voor humaan gebruik kan besloten worden of hieruit ook de veiligheid op de deelgebieden veiligheid toepasser, veiligheid doeldier en residuen afgeleid kan worden.


24

Versie beheer Versie 1.0 Versie 1.1

januari 2013 december 2013

Wijzigingen versie 1.1 t.o.v. versie 1.0: geen wijzigingen in tekst beoordelingskader. In het aanvraagformulier is invulkader <2.1.3 target species> toegevoegd.


25

Beoordelingskader. Homeopathische Diergeneesmiddelen

Recommend Documents