Behoud van fertiliteit bij vrouwen na behandeling voor kanker: stand van zaken

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2013 - 2014

Behoud van fertiliteit bij vrouwen na behandeling voor kanker: stand van zaken

Laura TIMPERMAN

Promotor: Prof. Dr. S. Van Belle

Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

Voorwoord Ik wil graag een woord van dank richten tot mijn promotor Professor Dokter Van Belle. Bij deze bedank ik hem voor zijn permanente bereikbaarheid, zijn inzet om mijn verschillende versies na te lezen en voor de vlotte samenwerking. Hierdoor hebben we samen in een rustige en aangename sfeer deze masterproef tot stand kunnen brengen. Daarnaast wil ik graag ook mijn moeder bedanken om eveneens mijn masterproef na te lezen en mijn schoonvader voor de nodige hulp bij het tot stand komen van de lay-out van deze masterproef.

Inhoudstabel

1

ABSTRACT ..................................................................................................................1

2

INLEIDING ..................................................................................................................1

3

METHODOLOGIE ......................................................................................................3

4

RESULTATEN .............................................................................................................4 4.1 CRYOPRESERVATIE ......................................................................................................5 4.1.1 Embryo’s .............................................................................................................6 4.1.2 Oöcyten ...............................................................................................................7 4.1.3 Ovariumweefsel ...................................................................................................9 4.2 ONDERDRUKKEN VAN HET OVARIUM VIA GNRHA....................................................... 12 4.3 OVARIËLE TRANSPOSITIE ........................................................................................... 16 4.4 GONADALE AFSCHERMING BIJ RADIOTHERAPIE ........................................................... 19 4.5 SPARENDE HEELKUNDE .............................................................................................. 19 4.5.1 Baarmoederhalskanker...................................................................................... 19 4.5.2 Ovariumkanker ................................................................................................. 23 4.5.3 Endometriumkanker .......................................................................................... 24 4.6 VROUWEN DIE ALS KIND BEHANDELD ZIJN VOOR HEMATOLOGISCHE MALIGNITEITEN. .. 26

5

DISCUSSIE ................................................................................................................. 28

6

CONCLUSIE .............................................................................................................. 45

7

REFERENTIELIJST ................................................................................................. 47

Afkortingenlijst

ACH

Atypische Complexe Hyperplasie

AMH

Anti-Müller Hormoon

ASCO

American Society of Clinical Oncology

BOT

Boarderline Ovariële Tumoren

BSO

Bilaterale Salpingo-Oophorectomie

ESMO

European Society for Medical Oncology

FSH

Follikel stimulerend hormoon

IVF

In vitro fertilisatie

ICSI

Intracellulaire sperma injectie

GnRHa

Gonadotrofine releasing hormone agonisten

LH

Luteïniserend Hormoon

MRD

Minimal residual disease

NLM

National Library of Medicine

POF

Prematuur Ovarieel Falen

PROM

Premature Rupture of Membranes

RCT

Randomized Clinical Trial

USO

Unilaterale salphingo- oöphorectomie

WHO

World Health Organisation

1

Abstract

Door de evolutie in screenings- en behandelingsprogramma’s wordt kanker niet alleen vroeger vastgesteld, maar is de prognose ook veel gunstiger. Dit maakt dat jongere vrouwen nu vaker worden gediagnosticeerd met kanker en dat ze vaak efficiënt kunnen behandeld worden. De focus van kankerbehandeling ligt daarom nu niet enkel meer op levensreddende therapie, maar men moet ook

rekening houden met de langetermijneffecten van

kankerbehandeling op bijvoorbeeld de fertiliteit van de vrouw indien er sprake is van een aanwezige kinderwens. Dit betekende het begin van het begrip oncofertiliteit. Aan de hand van een literatuurstudie bestaande uit artikels gepubliceerd tussen 2003 en 2014 heeft men de verschillende mogelijkheden binnen het terrein van behoud van fertiliteit in kaart gebracht. Hierbij werden zowel de obstetrische als oncologische outcome van de verschillende methodes geëvalueerd. Als gouden standaard wordt het invriezen van embryo’s en oöcyten naar voor geschoven. Naast deze gevestigde waarden binnen de oncofertiliteit zijn er ook nog andere technieken voor handen, zoals het invriezen van ovariumweefsel, ovariële suppressie via GnRHa, ovariële transpositie, het gebruik van stralingswerende blokjes en fertiliteit sparende heelkunde bij gynaecologische kankers. Deze bevinden zich echter nog steeds in de experimentele sfeer en mogen nog niet of in uiterste nood toegepast worden.

2

Inleiding

Kanker is in de 21ste eeuw een ziekte die 1 op 3 van de bevolking treft. Bij het vrouwelijke deel van de bevolking zal men verschillende incidentiecijfers zien van verschillende maligniteiten voor een bepaalde leeftijd. In het algemeen kunnen we stellen dat 13% van de vrouwen tussen de leeftijd van 25 en 49 jaar getroffen wordt door kanker (1). Door de betere behandelingsmogelijkheden kan men kanker

effectiever behandelen en stijgt

het

genezingspercentage van verschillende maligniteiten. Deze evolutie zorgt ervoor dat eveneens het overlevingspercentage van kanker stijgt. Door de meer en meer gegarandeerde genezing, kan de focus van de kankerbehandeling verlegd worden. Men kan zich nu meer richten op de toekomst en ‘quality of life’ van de patiënte na de ziekte. In deze toekomst kan een kinderwens passen. Dit blijkt een belangrijke topic te zijn binnen de oncologie en valt te verklaren door volgende redenen.

1

Ten eerste dragen niet alleen verbeterde behandelingsmogelijkheden hier toe bij, maar ook betere screeningsprogramma’s. Dit is bijvoorbeeld het geval bij baarmoederhalskanker. Het adequate screeningsprogramma leidt tot vroegere diagnostisering van deze kanker. Deze vrouwen zijn dus vaak nog heel jong en hebben nog een aanwezige kinderwens (2). Ten tweede kiezen alsmaar meer vrouwen pas op latere leeftijd voor kinderen. Deze trend impliceert niet enkel dat er vaak nog sprake is van een aanwezige kinderwens op moment van diagnose, maar ook dat de fertiliteitstatus door een hogere leeftijd reeds gecompromitteerd kan zijn. Zo kunnen gonadotoxische behandelingsmethodes tegen kanker in deze gevallen sneller infertiliteit induceren. Het is dus zeker aangewezen bij deze vrouwen acties te ondernemen om het reproductief vermogen zoveel mogelijk functioneel te houden, ondanks de schadelijke therapie (3). Ten derde doen zoals reeds gezegd 13% van alle maligniteiten zich voor in de leeftijdsgroep van 25 tot 49 jaar. Het leeuwendeel van deze vrouwen bevindt zich nog in de reproductieve fase. Ook bij deze groep vrouwen kan een er nog sprake zijn van een aanwezige kinderwens (1). Men kan dus stellen dat fertiliteit en meer bepaald het behoud ervan nu ook een belangrijke rol speelt binnen het behandelingsplan van kanker. Dit betekent het begin van het begrip oncofertiliteit. Dit begrip kan geïllustreerd worden met een recent Belgisch voorbeeld namelijk de website www.family-hope.be. Deze website is een elektronisch platform ontworpen door artsen van verschillende Belgische universiteiten om informatie te verschaffen omtrent dit onderwerp aan patiënten en aan hun familie (4). Om het begrip oncofertiliteit te kunnen begrijpen, is het van belang om eerst het begrip infertiliteit te definiëren. Infertiliteit wordt door het WHO beschreven als een ziekte van het reproductief systeem die wordt gedefinieerd door het falen om een klinische zwangerschap te bekomen na 12 maanden of meer van onbeschermde geslachtsgemeenschap (5). In de literatuur wordt dan ook de ‘Pregnancy Succes Rate’ vaak als maatstaf gehanteerd voor fertiliteit (6-9). Doch kan deze definitie in bepaalde opzichten te kort schieten. Zo zijn er gevallen gerapporteerd met betrekking tot complicaties tijdens de zwangerschap, waarbij men de vrucht vroegtijdig verliest tijdens de zwangerschap. Dit kan ten gevolge van een ondergane kankerbehandeling, maar dit verband is niet absoluut. In deze visie is het dus niet voldoende om enkel de kans op zwangerschap als maatstaf voor fertiliteit te nemen (7). Bovendien worden door sommige auteurs adoptie en draagmoederschap ook als mogelijkheid beschreven om fertiliteit te behouden. 2

Dit impliceert echter dat de behandelde vrouw zelf niet meer zwanger kan worden. Er is dus ook een andere perceptie mogelijk in de literatuur van wat juist behoud van fertiliteit kan inhouden (9). Samengevat kan men stellen dat ‘Pregnancy succes rate’ in de literatuur de meeste gebruikte maatstaf is voor fertiliteit. Men heeft dus nood aan efficiënte en veilige technieken om het behoud van fertiliteit te kunnen garanderen. In het algemeen kan men stellen dat het invriezen van embryo’s of oöcyten de gouden standaard is binnen het behoud van fertiliteit na kankerbehandeling (10). Dit ingevroren materiaal kan dan later aangewend worden, indien zou blijken dat de vrouw niet meer in staat is om via de natuurlijke weg zwanger te worden. De ingevroren embryo’s kunnen meteen worden ingeplant bij de vrouw. De ingevroren oöcyten kunnen in een later stadium via IVF tot embryo’s worden gevormd en vervolgens ook ingepland worden (11). Deze techniek wordt wereldwijd toegepast en niet langer als experimenteel beschouwd. Het heeft een bewezen effectiviteit op vlak van zwangerschappen en is minimaal invasief voor de vrouw zelf. Er zijn nog andere mogelijkheden binnen de onco-fertiliteit om het reproductief vermogen van de vrouw te beschermen, maar met wisselend succes. Daarom verblijven deze technieken nog in de experimentele sfeer. Hiertoe behoren het invriezen van ovariumweefsel, ovariële inhibitie via GnRHa , ovariële transpositie en fertiliteit sparende heelkunde (10). In deze masterproef worden de reeds beschikbare methodes dus op een rijtje gezet. Zowel de gevestigde technieken, als de methodes die zich nog in de experimentele setting bevinden worden besproken. Men vergelijkt ze qua effectiviteit en veiligheid en ook de voordelen en nadelen van deze technieken worden onder de loep genomen.

3

Methodologie

Bij het zoeken van mijn wetenschappelijke artikels raadpleegde ik voornamelijk Pubmed. Dit is een database van NLM. In deze database kan men gebruik maken van filters. Op die manier kan men de zoekopdracht vorm geven aan de hand van enkele gekozen criteria.

Een

belangrijk criterium is de relevantie van het artikel in het heden. Via de filter ‘Publication Data’ koos ik ervoor om enkel artikels weer te geven die in de afgelopen 10 jaren zijn gepubliceerd. Bijgevolg zijn de gebruikte artikels verschenen tussen 2003 en 2013. In het begin van de literatuurstudie gebruikte ik voornamelijk reviews om een beter en vollediger beeld te krijgen over het onderwerp in het algemeen. Op die manier was ik nadien in staat om via meer gerichte termen te gaan zoeken in de literatuur. 3

Mijn voorkeur ging uit naar RCT’s , maar aangezien die niet talrijk voor handen zijn moest ik ook beroep doen op andere types artikels, zoals case studies. Bovendien zijn vele studies kleinschalig, maar vaak de enige in hun soort. Daarom heb ik toch besloten ze op te nemen in de referenties voor deze masterproef. Dit is voornamelijk het geval bij fertiliteit sparende heelkundige ingrepen. Als vaste termen gebruikte ik ‘Fertility Preservation’ en ‘Women’. Daarna vulde ik aan met specifieke termen eigen aan de techniek waarover ik artikels wou opzoeken. Op deze manier kon ik vrij vlot relevante artikels vinden. Enkel de term ‘Embryo Cryopreservation’ leverden niet meteen de artikels op waar ik naar opzoek was. Velen waren namelijk niet te plaatsen binnen een oncologische setting. De term ‘Embryo Transfer’ bracht echter wel meer bruikbare artikels op. Indien ik een artikel relevant vond, controleerde ik ook of er nog bruikbare artikels te vinden waren via de ‘Related Citations.’ Ik maakte ook gebruik van de elektronische database Web of Science bij de literatuurstudie. Via deze website kan men op een zeer overzichtelijke manier een betere kijk krijgen over de kwaliteit en relevantie van het artikel. Dit is mogelijk aan de hand van de kolom ‘Citation Network’ waar men kan nagaan hoeveel keer het artikel zelf is geciteerd door andere auteurs en van hoeveel referenties het artikel zelf gebruik heeft gemaakt. Bovendien kan men via deze database verdergaan naar Journal Citation Reports die te vinden zijn op ISI Web of Knowledge. Daar kan men de impact factor terug vinden van het tijdschrift waar het artikel is in gepubliceerd. Dit zegt niets over de kwaliteit van het artikel, maar wel over hoe toonaangevend het tijdschrift is. Een groot deel van de referenties, namelijk 14 van de 68 referenties komen uit het tijdschrift Fertility and Sterility. Dit tijdschrift had een impact factor van 4,174 in 2012 (12).

4

Resultaten

In dit onderdeel worden de verschillende technieken besproken die men kan aanwenden om fertiliteit te behouden bij vrouwen na kankerbehandeling (Figuur 1) (9). Sparende heelkunde bij ovarium-, cervix-, endometriumkanker is ook een mogelijk techniek die zal besproken worden, maar niet is opgenomen in figuur 1. Er moet echter ook een wijziging worden aangebracht aan figuur 1, aangezien oöcyten cryopreservatie recentelijk niet meer als experimenteel wordt beschouwd (10).

4

Figuur 1. Overzicht van de verschillende mogelijke technieken binnen het behoud van fertiliteit

4.1

Cryopreservatie

Cryopreservatie is een gevestigde techniek binnen de (onco)fertiliteit. Deze techniek wordt immers eveneens aangewend bij IVF en ICSI (6). Wanneer men gebruik wil maken van de ingevroren embryo’s kan men op twee manieren het materiaal op kamertemperatuur brengen. Enerzijds kan men dit doen via de conventionele slow-freezing techniek. Hierbij wordt het ingevroren materiaal met een snelheid van 0.5°C/min ontdooid. Bij deze techniek wordt een groot volume aan laag geconcentreerde beschermende stoffen gebruikt. Anderzijds kan men ook beroep doen op de ultrasnelle vitrificatie techniek waarbij de temperatuur stijgt met 25 °C à 50 ° C per minuut. Vitrificatie vraagt een hoge concentratie aan beschermende stoffen wat mogelijks nadelige effecten kan hebben op de nakomelingen die geboren worden uit deze cellen (6). Er zijn enkele onderzoeken verschenen waarin de vraag wordt behandeld welke ontdooiingstechniek te verkiezen valt. Zowel de studie van Son et al., als de studie van Martinez-Burgos et al. en de studie van Gardner et al., geven de voorkeur aan vitrificatie (1315) Uit bovengenoemde studies kan men ook concluderen dat cryopreservatie geen onschuldige techniek is. Zo beschrijft men het voorkomen van cellulaire veranderingen en wijzigingen aan de levensvatbaarheid van de cellen (13-15). Dit kan een effect hebben op het embryo en bijgevolg op de zwangerschapsresultaten. Deze gedachte wordt ook geëxploreerd in de studie van Auroux et al. (16). In deze studie worden er drie redenen aangegeven waarom cryopreservatie geen neutrale techniek is. Ten eerste ontstaan er schadelijke vrije radicalen bij deze techniek. Ten tweede is er formaldehyde aanwezig in verschillende beschermende stoffen. Ten slotte hebben sommige beschermende stoffen zoals demethylsulfoxide een negatief effect op het genoom.

5

Bijgevolg zijn er verschillende korte en langetermijneffecten beschreven. Tot de kortetermijneffecten behoren problemen op vlak van implantatie en foetale ontwikkeling. Als langetermijneffecten zijn beschreven: morfologische afwijkingen, sensoriële-motorische afwijkingen en leerproblemen op latere leeftijd. Deze effecten zijn in het verleden beschreven, maar nog niet bewezen (16). Bij het invriezen van zowel embryo’s als oöcyten en ovariumweefsel zal men hier dus rekening mee moeten houden. 4.1.1 Embryo’s Als gouden standaard om fertiliteit te garanderen na kankerbehandeling wordt het invriezen van embryo’s aangereikt (10). De sterkte van deze techniek zit hem in het feit dat die reeds sinds geruime tijd bestaat. Men ziet een cumulatieve zwangerschapspercentage tussen 30 en 40%. Daarnaast is de techniek minimaal invasief voor de patiënte (11). Men kan ook enkele nadelen beschrijven voor deze techniek. Embryo cryopreservatie kan worden toegepast bij vrouwen in de reproductieve leeftijd met een kinderwens en waarbij een partner aanwezig is. Het al dan niet aanwezig zijn van een partner kan een mogelijk struikelblok zijn. In die zin dat wanneer er geen partner is, de vrouw in kwestie akkoord moet zijn met het gebruik van een onbekend spermastaal via de spermabank (11). Deze methode moet voorafgegaan worden door een cyclus van ovariële stimulatie, öocyten vergaring en bevruchting. Dit kan de eigenlijke kankerbehandeling uitstellen met 10 à 14 dagen. In realiteit is er dikwijls geen tijd om de start van een nieuwe menstruele cyclus af te wachten om ovariële stimulatie te starten en de ovariële reserve te bepalen (11). Bovendien kan ovariële stimulatie door de hoge oestrogeen pieken bij oestrogeenafhankelijke tumoren voor problemen zorgen. Dit is mogelijk bij endometriumkanker of sommige types van borstkanker (17, 18). Onder invloed van de hoge oestrogeen pieken kan er verdere of opnieuw geactiveerde groei optreden van maligne cellen (3). In de studie van Azim et al. wordt er daarom een nieuwe theoretische protocol voorgesteld waarbij men bij ovariële stimulatie Letrozole gebruikt in samenwerking met FSH en GnRHa. Letrozole is een aromatase inhibitor met een beschermend effect op oncologische vlak. Het onderdrukt de oestrogeenspiegel en werkt tevens ovulatie inducerend. Daarnaast zorgt Letrozole ook voor apoptose van hormoongevoelige kankercellen (17). Oktay et al. hebben eveneens veelbelovende resultaten beschreven voor het gebruik van Letrozole bij ovariële stimulatie bij borstkankerpatiënten (18).

6

Een andere optie om een ovariële hyperstimulatie te voorkomen is het gebruik maken van pronucleaire embryo’s in plaats van blastocystaire embryo’s. Deze studie was voornamelijk gericht op het vermijden van ovarieel hyperstimulatie syndroom bij geassisteerde technieken zoals IVF. Deze techniek kan echter eveneens nuttig blijken bij kankerbehandeling. Deze embryo’s worden immers ingevroren zonder de intentie om ze onmiddellijk te gebruiken. Bovendien kan men op deze manier een grotere cohorte van embryo’s verzamelen (19). Men zou ook kunnen proberen zonder ovariële stimulatie te werken, maar dan zal de opbrengst aan embryo’s heel erg laag zijn (3). Een laatste nadeel waar men eveneens niet omheen kan en hierboven reeds grondig werd besproken is dat cryopreservatie geen neutrale techniek is. Zowel het invriezen als het ontdooien van het embryo kan een schadelijke invloed hebben op de uiteindelijke ontwikkeling van de vrucht (16). Rato et al. gaan hier nog verder op in door te onderzoeken wat de impact is van de duur tussen het moment van ontdooien en het eigenlijke gebruik van de embryo’s op de implantatie en de ontwikkeling van de embryo’s naar een verder stadium. Gedurende een lange tijd werd deze parameter genegeerd, aangezien er nog zoveel andere omgevingsfactoren ook een invloed hebben op de ingevroren embryo’s. In een poging om het verschil in kwaliteit tussen niet-ingevroren en ingevroren embryo’s weg te werken, ging men embryo’s evalueren en kiezen voor implantatie op basis van hun herwonnen meïotische activiteit. Dit vraagt een lange duur tussen ontdooien en implanteren van de embryo’s aangezien men moet wachten op het hernemen van de deling. Concreet kiest men embryo’s op basis van hun herwonnen proliferatie en niet op basis van overleving. Deze hypothese wordt getoetst in de studie van Rato et al. In deze retrospectieve studie worden twee groepen vergeleken met elkaar. De ene groep embryo’s werden pas na 18-24 uren ingepland (lange duur) en de andere groep na 2-5 uren (korte duur). Uit deze studie blijkt dat via een korte duur na ontdooien er een hogere implantatiefrequentie en hogere percentage van levend geborenen kan bereikt worden. Dit valt te verklaren door het feit dat men niet in staat is om de optimale fysiologische omgeving van de eileiders voor deze cellen na te bootsen. Dit kan op zich ook schade verwekkend zijn (20). 4.1.2 Oöcyten Bij cryopreservatie van oöcyten heeft men enkele voordelen ten op zichte van embryo cryopreservatie. Ten eerste moet er bij deze techniek geen gebruik gemaakt worden van donor gameten. 7

Ten tweede is er geen sprake van ethische, persoonlijke of geloof gerelateerde bezwaren bij deze techniek. Dit kan wel voorkomen bij embryo cryopreservatie (21). Ten derde vraagt deze techniek om weinig tot geen ovariële stimulatie. Dit is zeker nuttig bij oestrogeen gevoelige tumoren of wanneer chemotherapie of radiotherapie onmiddellijk moet worden aangevat. Aangezien men nu onafhankelijk kan werken van de ovariële cyclus en immature oöcyten kan vergaren, vormt dit geen probleem meer voor de aanvang van de eigenlijke therapie (22). In sommige gevallen kan er toch nog sprake zijn van enige ovariële stimulatie, naargelang men immature of mature oöcyten wil invriezen. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat immature oöcyten een lagere opbrengt hebben dan mature oöcyten (3). Een mogelijke oplossing voor dit probleem kan geïllustreerd worden door het onderzoek van Huang et al. waarbij immature oöcyten in vitro verdere ontwikkeling ondergaan tot metafase II en dan pas worden ingevroren in vloeibare stikstof. Door op deze manier te werk te gaan vermijdt men het uitstellen van de eigenlijke kankerbehandeling, het induceren van hoge oestrogeen pieken en het afhankelijk zijn van de ovariële cyclus van de vrouw (22). Ook Fadini et al. en Imesch et al. hebben onderzoek verricht naar het gebruik van in vitro gematureerde oöcyten (23, 24). Fadini et al. tonen aan dat het gebruik van in vitro gematureerde oöcyten tot metafase II leiden tot meer zwangerschappen na vitrificatie, bevruchting en implantatie. Dit valt te wijten aan het feit dat immature oöcyten sneller barsten na vitrificatie. Dit kan men illustreren met volgend microscopisch beeld (figuur 2) (23).

Figuur 2. Microscopisch beeld van een oöcyt voor en na vitrificatie.

8

De studie van Imesch et al. heeft minder overtuigende resultaten gerapporteerd omtrent het gebruik van in vitro gematureerde oöcyten. In deze studie wordt eveneens de mogelijkheid beschreven om simultaan met het invriezen van ovarieel weefsel immature oöcyten te nemen uit dat stuk ovariumweefsel om deze vervolgens in vitro te laten ontwikkelen (24). Cryopreservatie van oöcyten werd voor een lange tijd als experimenteel beschouwd. Door de stijgende significantie van de slaagpercentages is deze techniek sinds 2013 echter aanvaard als gevestigde waarde binnen de oncofertiliteit naast embryo cryopreservatie (10). De zwangerschapsfrequentie na gebruik van oöcyten ligt onder 2%, wat nog steeds lager is dan bij embryo’s (3). 4.1.3 Ovariumweefsel Naast het invriezen van embryo’s en oöcyten is er binnen de oncofertiliteit ook nog een derde mogelijkheid, namelijk het invriezen van ovariumweefsel. Deze aanpak zit sinds 10 jaar in de lift. Cryopreservatie van ovarium weefsel kan worden toegepast bij verschillende diagnoses zowel bij maligne pathologie als bij niet maligne pathologie (A). Ze is ook van toepassing bij verscheidene types van therapiemogelijkheden (B) (figuur 3) (25).

Figuur 3. Schematische weergave van de verschillende pathologieën en behandelingsmogelijkheden waarbij cryopreservatie van ovariumweefsel kan worden toegepast.

Volgens de richtlijnen van het ASCO dient men deze techniek echter nog steeds als experimenteel te beschouwen. Binnen de literatuur bestaat er onenigheid over het aantal levend geborenen die via deze techniek tot nu toe ter wereld zijn gekomen. De cijfers liggen tot op heden tussen 19 tot 24 leven geborenen (10, 26). In de studie van Donnez et al. worden resultaten na orthotopische transplantatie beschreven in drie verschillende centra in België, Spanje en Denemarken.

9

Tot de indicaties voor het uitvoeren van ovarium cryopreservatie en transplantatie binnen deze centra behoren zowel maligne (35% hematologische maligniteiten, 45% niethematologische maligniteiten) als niet maligne ziektebeelden (20% Turner syndroom). Binnen deze studie herstelt bij 93% van de vrouwen de ovariële functie. Herstel van de ovariële functie wordt aangetoond door de ontwikkeling van follikels met de daarbij horende oestradiol piek en FSH daling. De gemiddelde duur na transplantatie tot herstel van de ovariële functie ligt tussen 3.5 en 6.5 maanden. Meer dan 50% van de vrouwen is in staat om op natuurlijke wijze zwanger te worden (26). Men kan verschillende sterke punten van deze techniek beschrijven. Zo is deze procedure toepasbaar bij meisjes die de eerste menarche nog niet hebben doorgemaakt. Bovendien is er geen ovariële stimulatie vereist, wat een directe aanvang van de kankerbehandeling mogelijk maakt. Dit in tegenstelling tot embryo en oöcyten cryopreservatie waar ovariële stimulatie wel van belang is. Embryo cryopreservatie impliceert bovendien ook de verplichte aanwezigheid van een partner of het gebruik van een onbekend spermastaal (25). Ten slotte heeft deze techniek geen significant verhoogd chirurgische risico en kan ze als relatief veilig bestempeld worden. Dit laag chirurgische risico is vandaag de dag ook te wijten aan het feit dat nu alles endoscopisch wordt uitgevoerd wat de ingreep minimaal invasief maakt voor de patiënte (27). Vanzelfsprekend zijn er ook nadelen verbonden aan deze techniek, waarbij ovarieel falen een van de belangrijkste is. Een grote factor binnen het slagen van deze techniek is de aanwezige ovariële reserve voor de aanvang van deze procedure. Het invriezen van ovariumweefsel met weinig ovariële reserve zal weinig voordeel opleveren voor het behoud van de fertiliteit. Om die reden is de maximale participatie leeftijd bij deze techniek vast gelegd op 35 jaar. Men kan stellen dat leeftijd een voorspellende factor is voor mogelijke zwangerschappen na de procedure. Het evalueren van de ovariële reserve voor men deze procedure start is van fundamenteel belang. Daarnaast kan het ook zijn dat de ovariële functie initieel wel herstelt, maar slechts gedurende een korte periode aanhoudt (14). Volgens Donnez et al. ligt het falen van het hernemen van de ovariële functie niet alleen aan een gebrekkige ovariële reserve bij aanvang, maar ook aan het verlies van follikels die voorkomt bij transplantatie door de geringe bloedvoorziening (hypoxie) en de traag op gang komende revascularisatie. Men spreekt hier van een verlies tussen de 56-60% (28).

10

Ook Professor Lieberman bevestigt dit gegeven. De grootste uitdaging binnen deze techniek is het verbeteren van de neo-vascularisatie en neo-angiogenese om zo minder getransplanteerd weefsel te verliezen door ischemische schade (27). Naast het risico op ovarieel falen is er bij deze techniek ook sprake van een hoger risico op herval. Bij het terug implanteren van het ovariumweefsel kunnen er namelijk achtergebleven maligne cellen terug in het lichaam van de patiënte worden gebracht. Doch zal de meerderheid van de maligniteiten slechts een minimaal risico hebben op het induceren van herval door transplantatie van ovariumweefsel. Uitzondering hierop zijn de hematologische kankers en ovariële metastasen die simultaan voorkomen met een primaire tumor (27). Het bepalen van de aanwezigheid van maligne cellen of MRD is niet eenvoudig. Gewone lichtmicroscopie is niet voldoende om de aanwezigheid van maligne cellen te detecteren. Dit kan op verschillende niveaus geëvalueerd worden, namelijk op niveau van beeldvorming, inspectie en histologie. Als beeldvormingstechnieken kunnen echografie, CT en/of PET-CT worden aangewend. Voor macroscopische pathologie heeft beeldvorming immers een hoge sensitiviteit. Dit is van belang om onnodige chirurgie te vermijden. Daarna kan men overgaan tot de laparoscopische inspectie van het pelvis en de abdominale holte. Nadat zowel de beeldvorming als de inspectie zijn uitgevoerd kan men een stuk ovarium weefsel wegnemen en invriezen met de bedoeling om het later terug in te planten. Een deel van dit weggenomen stuk ovariumweefsel kan gebruikt worden om histologisch onderzoek op te verrichten via immunohistochemische kleuringen om MRD te bepalen. Dit is voornamelijk van belang bij hematologische kankers zoals Hodgekin lymfoom, Non-hodgekin lymfoom, chronische myeloïde leukemie, acute myeloïde leukemie en acute lymfatische leukemie (29). Men moet echter opmerken dat bovenstaande maligniteiten en soliede tumoren een onregelmatige verspreiding vertonen van maligne cellen, waarbij een negatieve MRD op het ovariumbiopt niet sluitend zal zijn. In deze gevallen is het dan meer aangewezen het bekomen ovarium weefsel aan te wenden voor in vitro maturatie via IVF in plaats van implantatie (27). Dit wijst meteen op een ander voordeel van deze techniek, men kan namelijk een stuk ovariumweefsel ook voor andere doeleinden gebruiken (26). De transplantatie van het ovariumweefsel kan op twee manieren gebeuren enerzijds orthotopisch en anderzijds heterotopisch.

11

Bij orthotopische transplantatie wordt de ovariële cortex terug geplaatst in de pelviene holte. Dit kan ter hoogte van de medulla, ter hoogte van het ter plaatse gelaten ovarium of in een peritoneaal venster. Heterotopische transplantatie houdt in dat dat het stuk ovarium weefsel buiten het pelvis wordt getransplanteerd. Dit kan dan bijvoorbeeld subcutaan ter hoogte van de buikwand. Er werd geen significant verschil beschreven qua fertiliteits- en zwangerschaps outcome tussen beide procedures. Desalniettemin zijn er verschillende redenen waarom orthotopische transplantatie gunstiger lijkt. Zo werd vastgesteld dat het corticale weefsel goed kan gefixeerd worden ter hoogte van de ovariële medulla, aangezien angiogenese vlot kan worden opgewekt in deze situatie bijvoorbeeld via CD34 (26). Bovendien is er bij een subcutane abdominale plaatsing van ovariumweefsel sprake van een hogere druk en temperatuur en bijgevolg van meer schade aan de oöcyten (28). De voor- en nadelen van beide technieken worden weergegeven in tabel 1 (26). Tabel 1. De voor- en nadelen van heterotopische en orthotopische transplantatie.

4.2

Onderdrukken van het ovarium via GnRHa

Het onderdrukken van het ovarium via GnRHa wordt eveneens beschreven in de literatuur als een mogelijke techniek om het reproductief vermogen te beschermen. Het wordt voornamelijk aangewend als adjuvante therapie bij vrouwen die chemotherapie moeten ondergaan (30). Chemotherapie vormt een belangrijke onderdeel van de behandeling van borstkanker. Borstkanker komt bij 45% van de vrouwen voor vanaf de leeftijd van 25 tot 49 jaar. (1) Hierbij bestaat de standaardbehandeling uit Antracycline, wat ten opzichten van bijvoorbeeld 5-Fluorouracyl en Cyclophosphamide een viervoudig verhoogd risico op amenorroe heeft (31). Ook bij Hodgekin lymfoom die voornamelijk vanaf de derde levensdecade voorkomt, wordt een hoog gonadotoxische chemotherapeutische regime toegepast, namelijk BEACOPP (bestaande

uit:

bleomycin,

etoposide,

adriamycin,

cyclophosphamide,

vincristine,

procarbazine en prednisone) (32). 12

Deze techniek steunt op het feit dat GnRHa inwerken op de ovariële functie en dit op 3 niveaus. Ten eerste ter hoogte van de hypothalame-hypofysaire as waardoor ze een hypogonadotroop milieu induceren. Bijgevolg zullen de primordiale follikels niet meer verder ontwikkelen. Primordiale follikels zijn namelijk minder vatbaar voor de effecten van chemotherapeutica en ondervinden dus ook minder schade. Men mimeert als het ware een pre-puberale toestand (30, 33). Dit is de belangrijkste rationale die deze techniek ondersteunt. Men heeft namelijk kunnen observeren dat prepuberale meisjes minder ovariële schade ten gevolge van chemotherapie en minder verlies van fertiliteit op latere leeftijd ondervinden (31). Ten tweede wordt er via GnRHa ook een hypo-oestrogeen milieu gecreëerd, waarbij de ovariële

bloedvoorziening

dusdanig

wordt

terug

geschroefd

dat

er

weinig

chemotherapeutische agentia de ovaria bereiken. Ten slotte hebben GnRHa zelf een protectief effect op de ovariële stamcellen en zorgen ze voor het verhogen van de productie van sfingosine-1-fosfaat wat een anti-apoptotische werking heeft. Het beschermend effect van GnRHa op de ovariële stamcellijn impliceert dat verloren follikels kunnen worden aangevuld vanuit deze pool van stamcellen (30, 33). Mogelijks bevatten de gonaden GnRHa receptoren waarbij men via GnRHa de door chemotherapie geïnduceerde apoptose van follikels kan verminderen. Deze hypothese moet nog verder wetenschappelijk onderzocht worden (33). Er is heel wat controverse over de effectiviteit van deze techniek. Verschillende artikels rond dit onderwerp zijn gepubliceerd en met een verscheidenheid aan resultaten: In de prospectieve gerandomiseerde studie van Badawy et al. wordt een gunstig effect van de combitherapie van chemotherapeutische agentia met GnRHa aangetoond. De combitherapie groep vertoont in 89.6% van de vrouwen een herstel van de menses en in 69.2% van de vrouwen een herstel van de spontane ovulatie ten opzichten van respectievelijk 33.3% en 25.6% in de controlegroep (30). De prospectieve studie van Behringer et al. toont evenwel een sneller herstel van de menstruele cyclus in de groep van combitherapie met GnRHa, maar bij alle patiënten uit beide groepen werd een AMHgehalte nabij de nul gezien. Dit impliceert een zeer lage ovariële reserve en dus een mogelijk risico op het vervroegd voorkomen van de menopauze met dito infertiliteit. Hieruit besluit men dat GnRHa geen protectief effect vertonen. Bovendien is men ook nagegaan of er enig protectief effect merkbaar is door concomitant gebruikt van per orale contraceptie, maar dit was niet het geval (32).

13

Clowse et al. beschrijven een 60% tot 65% kans om later kinderen te krijgen onder deze combitherapie. In dit artikel wordt eveneens de hypothese beschreven waarbij GnRHa de chemotherapeutische agentia kunnen tegenwerken door een anti-apoptotische en antiproliferatieve werking op de tumorcellen. Dit kan de effectiviteit van de eigenlijke kankerbehandeling doen dalen. Bovendien zou het ook kunnen dat GnRHa de gonadotoxiciteit zouden versterken door een verminderde vrijstelling van enzymen uit de granulosacellen die deze toxiciteit proberen te neutraliseren. Deze hypotheses moeten echter wetenschappelijk nog bevestigd worden (34). De RCT van Elgindy et al. werd in 2 centra uitgevoerd. Deze studie vergelijkt enerzijds een groep onder combitherapie bestaande uit GnRHa en chemotherapie vergeleken met een controle groep. Anderzijds wordt een groep met combitherapie met zowel GnRH agonisten als antagonisten en chemotherapie eveneens vergeleken met een controle groep. Deze studie toont aan dat GnRHa geen protectief effect bieden op de fertiliteit wanneer het simultaan wordt toegediend met chemotherapie. Dit heeft men geëvalueerd aan de hand van het uitblijven van de menstruele cyclus (16 à 20% ervoeren dit) en aan de hand van bepaalde ovariële merkers. Tot deze merkers behoren FSH en LH, oestradiol, het aantal antrale follikels en AMH. FSH en LH namen toe op 6 maanden en namen af op 12 en 18 maanden. Er werd een stijging gezien van het oestradiol op 6 maanden, terwijl het aantal antrale follikels daalt op 6 maanden en toeneemt op 12 en 18 maanden. Er valt ook een significante daling op van het AMHgehalte in alle groepen 1 jaar na het beëindigen van de chemotherapie (31). Munster et al. hebben onderzoek gedaan naar het protectieve effect van een specifiek GnRHa namelijk Triptorelin. De incidentie van amenorroe was vergelijkbaar met de controlegroep (10 en 12 %) na ten minste 36 maanden (35). Zowel Del Mastro et al. en Gerber et al. hebben onderzoek verricht naar het protectieve effect van Gosereline als adjuvante therapie bij chemotherapie (36, 37). De studie van Del Mastro et al. suggereert een mogelijks protectief resultaat (36). Bij de studie van Gerber et al. wordt dit protectieve effect evenwel niet aangetoond. Er werd geen verschil gezien in het herstelpercentage van de menstruatie en in de herstelduur van de menstruatie. Men neemt bijgevolg aan dat Gosereline geen invloed heeft op het herstel van de menstruatie na toediening van chemotherapie (37). Naast borstkanker heeft chemotherapie ook een plaats bij de behandeling van hematologische maligniteiten.

14

Blumenfeld et al. zijn nagegaan of GnRHa simultaan toegediend met chemotherapie een protectief effect biedt op de fertiliteit bij vrouwen die een autologe stamceltransplantatie ondergaan. Deze behandeling is aangewezen bij leukemieën, lymfoma’s of een gemengde vorm van leukemiën en lymfoma’s. Hier is het beschermen van het reproductief vermogen zeker aangewezen, aangezien men voor de aanvang van een stamceltransplantatie eveneens een volledige lichaamsbestraling moet ondergaan, een zogenaamde TBI (Total Body Irradiation). De ene groep krijgt GnRHa toegediend (GnRHa (+) groep) en de andere groep niet (GnRH(–) groep). In het algemeen wordt er meer POF vast gesteld bij de GnRHa (-) groep. Wanneer men het protectief effect nagaat bij verschillende vormen van hematologische kankers, ziet men enkel een significant verschil bij lymfoma’s waarbij de menstruele cyclus wordt hervat bij 66.7% van de GnRHa (+) groep ten op zichte van 18.2% in de GnRHa (-) groep. Ook het type stamceltransplantatie heeft invloed op het hervatten van de menstruele cyclus. De menstruele cyclus zal herstellen bij 90.9% van de vrouwen die een autologe stamceltransplantatie ondergaan ten op zichte van 9.1% bij allogene stamceltransplantatie (38). Er zijn verschillende zwaktes verbonden aan ovariële onderdrukking via GnRHa. Een eerste zwakte van deze techniek zit hem juist in het gebrek aan garantie op behoud van fertiliteit bij het gebruik van GnRHa simultaan met chemotherapie. Zelfs bij het adjuvant toedienen van GnRHa bij chemotherapie, kan POF toch voorkomen. POF wordt geassocieerd met een hoog FSH en LH waarbij het FSHgehalte hoger is dan het LHgehalte (38). Door de gonadotoxische eigenschappen van chemotherapeutische agentia kan de ovariële reserve worden aangetast door een progressieve en irreversibele afname van de primordiale follikels. Op die manier kan de vrouw vroegtijdig in de menopauze belanden met bijgevolg een aanzienlijke verkorte reproductieve tijdspanne (3, 32). Een tweede zwakte van deze techniek is dat chemotherapie moet worden uitgesteld aangezien de toediening van GnRHa moet worden gestart een week voor de aanvang van de eigenlijke therapie (3, 30). Deze uitstel van behandeling valt te verklaren door het zogenaamde flare-upeffect van de GnRHa. Waarbij GnRHa initieel zorgen voor een stijging van FSH, LH en oestrogeenproductie ter hoogte van de ovaria. Na enkele dagen is dit flare-upeffect verdwenen en wordt er geen oestrogeenproductie en folliculaire ontwikkeling meer gezien ter hoogte van de ovaria (39). Men heeft nagegaan of men dit flare-upeffect niet kan omzeilen door GnRH agonisten en GnRH antagonisten simultaan toe te dienen.

15

Het flare-upeffect zou zich dan niet meer manifesteren door de kortetermijneffecten van de GnRH antagonisten te combineren met de langetermijneffecten van de GnRH agonisten. Op die manier kan de chemotherapeutische behandeling onmiddellijk gestart worden. In de studie van Von Wolff et al. werd het flare-upeffect vergeleken tussen 2 groepen aan de hand van FSH, LH en Oestradiol. In deze studie ziet men een reductie van de stijging van FSH in de groep die beide krijgt ten op zichte van de groep die enkel onder GnRHa staat. Dit wijst erop dat het flare-upeffect minder uitgesproken is, maar niet volledig wordt onderdrukt. Bovendien vertoonden sommige patiënten binnen de groep die zowel GnRH agonisten en antagonisten kreeg wel de reductie in stijging van FSH en andere niet. Daarnaast zouden GnRH antagonisten op lange termijn zorgen voor een afname in het aantal follikels. Desalniettemin staat men septisch tegenover dit hypothetisch nadelige langetermijneffect, aangezien GnRH antagonisten ook worden gebruikt bij IVF (40). Ook in de studie van Elgindy et al. wordt dit hypothetische effect bestudeerd. Er werd echter geen verschil gezien tussen de groep die enkel GnRHa concomitant innam en de groep die zowel GnRH agonisten als GnRH antagonisten innam. Er werd een herstel van de menstruatie gezien bij respectievelijk 84% en 80% van de vrouwen (31). Samengevat kan men uit de richtlijnen opgesteld door het ASCO concluderen dat deze procedure zich nog steeds in de experimentele setting bevindt. Dit wordt zo beschreven omdat er geen definitieve data voor handen zijn die verzekeren dat GnRHa een protectief effect hebben op de fertiliteit van de vrouw. Meer nog, het panel die deze richtlijnen heeft geëvalueerd bestempelt deze techniek zelfs als niet effectief omwille van de slechts geringe data die een protectief effect beschrijven. In nood, zeldzame of extreme omstandigheden kan men deze procedure overwegen met speciale aandacht voor de aard van de maligniteit en de zorgen van de patiënte (10). 4.3

Ovariële transpositie

Ovariële transpositie biedt eveneens de mogelijkheid om fertiliteit te behouden (41). Deze techniek kan echter alleen worden toegepast bij bestraling van het abdomen, het kleine bekken en het ruggenmerg. De belangrijkste indicatie die men vermeldt is het cervixcarcinoom (42-44). Door de ovaria uit het bestralingsgebied te halen, zullen ze niet onderhevig zijn aan straling en zullen ze hun functie behouden (43). Het is nog steeds geen standaardprocedure om dit voor de aanvang van abdominale of genitale bestraling uit te voeren. 16

Het toedienen van hormonale therapie na bestraling is dat wel. Aangezien de vrouw dan gedurende bepaalde tijd exogene oestrogenen moet innemen, kan er in die periode geen sprake zijn van een eventuele zwangerschap. Hierdoor lijkt ovariële transpositie nuttiger in deze optiek (41). Voor deze fertiliteit sparende procedure gebruikt men enkel macroscopisch normaal ogende ovaria (43). Men kan de ovaria mobiliseren naar verschillende locaties. Tot deze locaties behoren: de Douglas holte, het intra- en retroperitoneum, de psoas spier in de paracolische holte en percutaan in de hogere anterolaterale regio (45). Tot op heden verkiest men de ovaria percutaan te fixeren ter hoogte van lumbale wervel 4 en 5 buiten de radiatiezone (42). Concreet in cijfers spreekt men van een afstand van 3 à 4 centimeter boven de umbilicale lijn of 1,5 centimeter boven de crista iliaca (41). Door deze afstanden te respecteren, kan men strooistraling ten gevolge van uitgebreide abdominale of pelviene bestraling helpen te voorkomen (41, 43). Men kan deze heelkundige ingreep op 2 manieren uitvoeren: via laparotomie of via laparoscopie (41-43). Men ziet actueel dat laparotomie meer en meer wordt verlaten voor laparoscopie. Een laparoscopische aanpak met het percutaan vasthechten van de ovaria wordt beschreven als effectief, betrouwbaar en eenvoudig. Deze methode impliceert een kortere hospitalisatie door het snellere herstel, kleinere incisies met kleinere littekens, minder adhesies, minder inductie van morbiditeit en het induceert geen reflex ileus. Daarenboven kan de eigenlijke bestraling van het pelvis onmiddellijk worden aangevat (41, 42, 45). Ovariële transpositie is theoretisch gezien nuttig, omdat het zorgt voor een reductie van de stralingsbelasting tussen 90% en 95% (42). Door het beschermen van de ovaria tegen hoog gedoseerde straling kan men POF vermijden. De stralingsdosis is belangrijk in het kader van POF aangezien ovaria een lagere tolerantiedosis hebben in vergelijking met andere organen. (42). In het artikel van Hwang et al. stelt men dat ovarieel falen kan voorkomen vanaf 400 cGray (43). Gareer et al. beschrijft het voorkomen van POF bij 96% na het ontvangen van een radiatiedosis tussen 360 en 720 cGray (45). De afstand tussen de onderste clip van het hoogstgeplaatste ovarium en de crista iliaca speelt eveneens een rol. Bij een afstand van meer dan 1,5 centimeter zal POF significant minder voorkomen (43). Bovendien moet men bedacht zijn op het feit dat met toenemende leeftijd de kritische dosis afneemt. Met andere woorden, hoe ouder je wordt, hoe minder straling je kan verdragen. 17

De leeftijd van de vrouw is dan ook een belangrijke factor in het voorkomen van POF na ovariële transpositie. Vanaf de leeftijd van 40 jaar, zal POF meer voorkomen. Daarom is het idee ontstaan om ovariële transpositie niet meer uit te voeren na de leeftijd van 32 jaar (43). In 2003 wordt in de literatuur een behoud van de ovariële functie beschreven bij 83% van de vrouwen jonger dan 40 jaar via laparotomische benadering (46). Later zijn er nog verschillende cijfers gepubliceerd rond de incidentie van POF na bestraling bij vrouwen die ovariële transpositie hebben ondergaan. Huang et al. publiceert een incidentie van 50% (41). Han et al. beschrijft een risico op POF tussen 12% en 66% (42). Hwang et al. rapporteert een incidentie van POF na ovariële transpositie tussen 17% en 88.6% (43). In de studie van Gareer et al. ziet men een herstel van de ovariële functie bij 11 van de 12 patiënten die laparoscopische ovariële transpositie ondergingen. De gemiddelde leeftijd van deze onderzoekspopulatie is 23.17 jaar. Bij bovengenoemde studies werd herstel van de ovariële functie geëvalueerd aan de hand van FSH- en oestradiolgehalte of het hernemen van de menstruele cyclus (45). Bij de studie van Kung et al. wordt de ovariële functie beoordeeld op basis van de aanwezigheid van primordiale follikels in een stuk uitgesneden ovariumweefsel. Aangezien schade door bestraling van voorbijgaande aard kan zijn of zich pas jaren later kan manifesteren, is het meer wenselijk om de ovariële functie na te gaan door middel van primordiale follikel telling via een biopt. Deze controle kan namelijk onmiddellijk plaatsvinden. In deze studie blijkt ovariële transpositie efficiënt te zijn in die zin dat bij alle vijf de deelneemsters na bestraling primordiale follikels teruggevonden worden. Twee prepuberale meisjes ontwikkelen geen secundaire geslachtskenmerken en vertonen geen tekenen van een intacte menstruele cyclus. Toch is hun reproductieve vermogen gegarandeerd door de aanwezigheid van primordiale follikels in het ovarium (44). Dit wijst onmiddellijk op de mogelijkheid om ovariële transpositie mogelijks ook te combineren met het wegnemen en invriezen van oöcyten of ovariumweefsel (44, 47). Men moet er zich evenwel van bewust zijn dat een getransfereerd ovarium onderhevig kan zijn aan bepaalde factoren die die ovariële functie kunnen reduceren of zelfs helemaal laten stilvallen. Een gebrekige vascularisatie van de ovaria na verplaatsing door schade aan de bloedvaten is daar een voorbeeld van (43). Andere complicaties die beschreven worden zijn torsie van de ovariële pedikel, schade aan de urethers, ovariële cysten en herval van kanker op de getransfereerde ovarium (41, 43).

18

Daarenboven is er ook nog het risico op ovariële metastasen. Dit is zeker het geval bij maligniteiten van het corpus uteri en andere niet-squameuze carcinomen. In deze gevallen raadt men aan over te stappen op het invriezen van embryo’s of oöcyten om fertiliteit te bewaren. Men kan dus besluiten dat maligniteiten met een hoog risico op ovariële metastasen een contra-indicatie vormen voor ovariële transpositie (41, 42). 4.4

Gonadale afscherming bij radiotherapie

Bij bestraling worden standaard de gonaden afgeschermd met een loden plaat om strooistraling te reduceren (7). Een nieuwe benadering van dit principe bestaat uit het gebruik van loden blokjes die onder echogeleiding worden geplaatst ter hoogte van de ovaria. Deze techniek wordt beschreven in de studie van Nakagawa et al. Hierbij wordt bij 3 vrouwen dergelijke blokjes geplaatst en wordt het herstel van de menstruele cyclus geëvalueerd na het ondergaan van totale lichaamsbestraling en een chemotherapiekuur bestaande uit cyclofosfamide. De bestraling van de ovaria wordt via deze methode met 75% gereduceerd. De kans op herstel van de menstruele cyclus bedraagt minder dan 15% over het verloop van 5 jaar (48). 4.5

Sparende heelkunde

De reeds besproken technieken staan in principe los van de eigenlijke kankerbehandeling. Conservatieve heelkundige behandeling van gynaecologische kankers is zowel gericht op het behandelen van de maligniteit, maar ook op het bijdragen tot het bewaren van het reproductief vermogen (49). 4.5.1 Baarmoederhalskanker Baarmoederhalskanker is de derde meest voorkomende kanker bij vrouwen tussen 25 jaar en 49 jaar (1). De goed uitgebouwde screeningprogramma’s voor baarmoederhalskanker via colposcopie en Papanicolaou kleuring hebben gezorgd voor een halvering van het incidentieen sterftecijfer van baarmoederhalskanker en voor een vroege diagnostisering van deze kanker. Dit maakt van behoud van fertiliteit dus een belangrijke topic binnen de behandeling van het cervixcarcinoom (2). De behandeling van baarmoederhalskanker hangt af van het stadium van de tumor. Bij IA1 stadium zonder lymfovasculaire invasie wordt conisatie toegepast. Een meer uitgebreid stadium van baarmoederhalskanker vereist een radicale hysterectomie met lymfadenectomie. Bij de behandeling van een meer uitgebreid stadium van cervixtumoren worden alle mogelijkheden om zelf een kind te krijgen de vrouw ontnomen.

19

Bij een adequate geselecteerde groep vrouwen kan men een trachelectomie uitvoeren in een poging om fertiliteit te bewaren (49). Strikte selectiecriteria en nauwkeurig onderzoek van het pathologisch specimen zijn onontbeerlijk om zo het risico op herval zo laag mogelijk te houden (50).

Deze selectiecriteria zijn: aanwezigheid van een diepe kinderwens, geen

voorgeschiedenis van infertiliteit, tumoren van het squameuze type, adenocarcinoma’s of adenosquameuze tumoren zonder ongunstige histologie, stadium IA1 met lymfovasculaire invasie, stadium IA2

en stadium IB1 < 2 centimeter beperkt tot de cervix zonder

lymfovasculaire invasie (49, 51). Men kan een eenvoudige trachelectomie of een radicale trachelectomie uitvoeren (49). Vroeg invasieve cervicale kankers zoals bijvoorbeeld een IA2 en IB1 stadium kunnen ultraconservatief behandeld worden via eenvoudige trachelectomie of zelfs conisatie in combinatie met chemotherapie (49, 50). Eenvoudige trachelectomie wordt onderzocht in de studie van Rob et al. Bij de vrouwen die geen positieve sentinel nodus hadden, werd bij het ene deel een conisatie of eenvoudige trachelectomie uitgevoerd (regime 1) en bij het andere deel werd eerst een regime chemotherapie doorlopen (regime 2). Tot regime 1 behoren 40 vrouwen waarbij uiteindelijk 23 zwangerschappen plaats vinden bij 17 vrouwen. Bij regime 2 hebben 7 van de 9 vrouwen hun fertiliteit behouden en heeft er 1 zwangerschap met geboorte plaats gevonden. De obstetrische outcome is afhankelijk van het behoud van stromaweefsel. Hoe meer stromaweefsel er wordt weggenomen, hoe hoger het risico op abortus in het 2 de trimester en hoe hoger het risico op preterme arbeid. Anderzijds moeten de veiligheidsmarges ten allen tijden gerespecteerd worden om zo herval te vermijden. Binnen deze ultraconservatieve behandelingsstrategie is het van groot belang om de tumorgrootte en stromale invasie adequaat te bepalen. Indien dit op een nauwkeurige manier gebeurt, zou de oncologische outcome goed moeten zijn (52). Bij een radicale trachelectomie wordt de cervix 1 centimeter onder het interne orificium verwijderd. Men kan via MRI en echografie deze exacte resectieplaats bepalen. De weggesneden marges moeten in die mate zijn dat er nog steeds een adequaat stuk cervix overblijft. Een exacte referentiewaarde voor de resterende lengte is niet voor handen, maar ze wordt geschat tussen 8 en 10 millimeter. Indien dit niet kan bekomen worden, moet alsnog een hysterectomie plaats vinden. Het is daarom uiterst belangrijk dat dit met de patiënte wordt besproken. Vervolgens wordt de istmus opnieuw vast gemaakt aan de vagina.

20

De istmus wordt gedilateerd zodat menstruatie nog plaats kan vinden. Er kan ook een bandje worden aangelegd rond de baarmoederhals ter hoogte van het interne orificium ter preventie van vroeggeboorte. Dit heet een cervix cerclage en kan geplaatst worden ter compensatie van de verkorte cervix. Zeker bij robot geassisteerde trachelectomie wordt dit steevast geplaatst ondanks de complicaties en mogelijke nadelige invloed op de fertiliteit. Zo zijn cervicale stenose, erosie en infecties beschreven als mogelijke complicaties die kunnen leiden tot infertiliteit. Bovendien compliceert een cervicale cerclage het beleid bij een spontane abortus (2, 49, 51). Eenvoudige of radicale trachelectomie kan via verschillende middelen worden uitgevoerd: koud mes, laser of een elektrische heelkundige loop. Er zijn ook verschillende manieren van uitvoering: vaginaal, abdominaal, laparoscopisch of via robotica (53). Radicale vaginale trachelectomie wordt wereldwijd reeds gebruikt als een fertiliteit sparende techniek voor minimaal invasieve cervixkankers. Met toepassing van bovengenoemde selectiecriteria heeft radicale vaginale trachelectomie een lage morbiditeit en een lage mortaliteitpercentage tussen 2.5% en 3.2% (49). In het artikel van Plante et al. spreekt men van een intra-operatieve en postoperatieve morbiditeitpercentage van 2.5% bij radicale vaginale trachelectomie ten op zichte van 21% bij radicale vaginale hysterectomie (50). Radicale vaginale trachelectomie brengt op korte termijn minder morbiditeit met zich mee, maar dit geldt niet op lange termijn (tabel 2) (2, 50). Tabel 2. Mogelijke complicaties na een radicale vaginale trachelectomie.

Voornamelijk cervicale stenose, verminderde cervicale mucusproductie, adhesies en subklinische salpingitis kunnen in verband worden gebracht met infertiliteit (2).

21

Qua obstetrische outcome zijn er verschillende cijfers gepubliceerd. Martinez et al. stellen een zwangerschapspercentage vast tussen 41% en 79% (49). In de studie van Shepherd et al. wordt eveneens een zwangerschapspercentage beschreven van 50% (2). In de studie van Plante et al. slaagt 43% van de vrouwen erin om zwanger te worden en 57% niet, maar 80% van diegene die niet zwanger werden hadden ook geen verlangen om zwanger te worden. Concreet komt dit neer op 50 zwangerschappen bij 31 vrouwen (53). In een latere studie van Plante et al. vindt men volgende cijfers terug: 62% van de vrouwen haalt het 3de trimester, 65% van de baby’s wordt a term geboren en 40% van alle zwangerschappen resulteert in een gezonde baby (50). Volgens Plante et al. zou vaginale radicale trachelectomie de fertiliteit niet compromitteren. In deze studie werden bij 7 vrouwen infertiliteitsproblemen beschreven waarvan

uiteindelijk

maar

3

effectief

niet

zwanger

konden

worden.

Deze

infertiliteitsproblemen hadden verschillende oorzaken, zoals cervicale stenose, te korte cervix, anovulatoire toestand en endometriose. Toch worden deze complicaties niet als compromitterend beschouwd voor de fertiliteit van de vrouw, aangezien vrouwen in anovulatoire toestand of met cervicale problemen beroep kunnen doen op de geassisteerde technieken (53). Qua oncologische outcome wordt het recidiefrisico geschat tussen 4.2% en 5.3% (49, 50). Indien we dieper ingaan op het herval risico kunnen we 3 belangrijke risicofactoren beschrijven, namelijk de grootte van de laesie, aanwezigheid van lymfovasculaire invasie en een maligne histologie. Bij een laesie groter dan 2 cm is het risico op recidief hoger. Dit geldt ook voor de aanwezigheid van lymfovasculaire invasie, waarbij het recidief risico stijgt van 2% naar 12%. Doch is lymfovasculaire invasie geen absolute contra-indicatie voor het uitvoeren van een radicale vaginale trachelectomie. Qua histologie staat het vast dat adenocarcinoma’s meer risico hebben op herval. Bij adenosquameuze tumoren is dit niet het geval. De meest agressieve variant van cervixcarcinoma’s namelijk het neuroendocriene type kan echter niet behandeld worden met fertiliteit sparende heelkunde. Mogelijk indicaties om af te stappen van radicale vaginale trachelectomie en over te gaan op adjuvante behandeling of radicale hysterectomie zijn: positieve snijranden, positieve lymfenodi en aangetast parametrium. Deze zijn evenwel niet absoluut (50). Radicale vaginale trachelectomie wordt bestempeld als effectief op oncologisch vlak en als veelbelovend op gynaecologisch vlak (49). Om een trachelectomie uit te voeren kan men naast de vaginale benadering, ook via abdominale weg deze interventie uitvoeren. 22

Deze abdominale benadering wordt beschreven door Nishio et al. Van de 114 vrouwen die werden opgenomen in de studie poogden 69 vrouwen om zwanger te worden en werden 31 zwangerschappen beschreven bij 25 vrouwen. Dit komt neer op een zwangerschapspercentage van 36.2% (54). Het is recentelijk ook mogelijk om via robotica een radicale trachelectomie uit te voeren. In deze context spreekt men van een radicale abdominale trachelectomie die robot gestuurd en laparoscopisch wordt uitgevoerd. In Skåne Universitair Ziekenhuis van Lund zijn er sinds 2005 al ongeveer 1150 vrouwen behandeld via robot chirurgie voor gynaecologische kankers. Persson et al. beschrijft enkele significante verschillen tussen een radicale vaginale trachelectomie en een robot gestuurde laparoscopische abdominale trachelectomie. Ten eerste is er een langere follow-up tijd vastgesteld bij vaginale trachelectomie. Die bedraagt 76 maanden ten op zichte van 24 maanden bij laparoscopische abdominale trachelectomie. Ten tweede wordt er ook een verschil beschreven omtrent de afstand van de cervicale cerclage ten opzichten van het os internum. Bij robot gestuurde trachelectomie wordt een kortere en minder variabele afstand gezien. Ten derde is de operatieduur eveneens verschillend. Bij vaginale trachelectomie bedraagt die 254 minuten ten op zichte van 297 minuten bij robot gestuurde trachelectomie. Bovendien worden er via robotica minder intra-operatieve bloedingen gezien en is een korter ziekenhuisverblijf mogelijk (51). 4.5.2 Ovariumkanker Ovariumcarcinoma komen voor bij 5% van de vrouwen tussen 25 en 49 jaar (1). De gevestigde behandeling van epitheliale ovariële kanker in een vroeg stadium bestaat uit een maximale cytoreductieve heelkunde. Dit houdt in een totale abdominale hysterectomie, BSO, pelviene en para-aortische lymfadenectomie, omentectomie, multiple peritoneale biopsies en peritoneale spoeling. Vanzelfsprekend is er na deze ingrepen geen sprake meer van enig behoud van het reproductief vermogen van de vrouw (49). Fertiliteit

sparende

ovariumcarcinoma’s,

heelkunde

kan

niet-epitheliale

worden

toegepast

overariumcarcinoma’s

bij

vroege zoals

epitheliale bijvoorbeeld

kiemcelcarcinoma’s en unilaterale BOT (49). Deze tumoren maken 10% tot 15% uit van alle ovariële tumoren. Ze hebben een laag maligne potentieel en hebben een 10 jaar-overleving tussen 83% en 90% (55, 56).

23

Fertiliteit sparende heelkunde bij BOT bestaat uit een unilaterale salpingo-ovariëctomie, omentectomie, dissectie van pelviene en para-aortische lymfenodi, peritoneale spoeling en peritoneale biopsies (49). In de studie van Yinon et al. heeft men het recidief- en zwangerschapspercentage vergeleken tussen patiënten die USO ondergingen en patiënten die cystectomie ondergingen bij de diagnose van BOT. Cystectomie kan bij sommige BOT voldoende zijn. Niettegenstaande dat de mogelijkheid op zwangerschap behouden blijft, is er bij het wegnemen van ovarieel weefsel een zeker verlies van de ovariële reserve. Dit verlies kan de fertiliteit compromitteren. Tussen USO en cystectomie is er geen significant verschil gevonden in recidiefrisico dat tussen 22.7% en 27.5% ligt. USO kent echter een hoger recidiefrisico ten op zichte van radicale heelkunde (55). In de studie van Marcickiewicsz et al. wordt de oncologische en obstetrische outcome bestudeerd bij vrouwen na het ondergaan van een USO met of zonder contralaterale cystectomie. Er zijn geen gevallen van recidief beschreven. In totaal heeft men 13 patiënten opgevolgd die een vurige kinderwens hadden. 9 van de 13 vrouwen werden zwanger waarbij de meerderheid op een spontane manier hierin slaagde en 2 via IVF. Er vond 1 miskraam plaats (56). 4.5.3 Endometriumkanker Endometriumkanker komt voor bij vrouwen jonger dan 40 jaar tussen 3% en 14% (57). De standaardbehandeling van endometriumkanker bestaat uit een hysterectomie met BSO en heelkundige staging (58). Bij jonge vrouwen manifesteert endometriumkanker zich voornamelijk als goed gedifferentieerde tumoren zonder invasie van het myometrium en lymfenodi (stadium Ia). Ze hebben een relatief gunstige 5- jaar overleving van 93% (57, 58). Deze tumoren zijn vaak gevoelig voor oestrogeen en progesteron en zijn bijgevolg behandelbaar met hormonale therapie (49). Endometriale tumoren groeien het best in een hyperoestrogeen milieu en zijn daarom zeer gevoelig aan progesteron. Er is een stijgende evidentie dat toediening van medroxyprogesteronacetaat effectief is gebleken bij jonge nullipara als primaire behandeling. Op die manier kan fertiliteit behouden worden (57). Men kan hormonale therapie ook combineren met lokale resectie van de laesie via hysteroscopie. Met deze combitherapie moet men voorzichtig omspringen, aangezien hysteroscopie veel complicaties met zich meebrengt. Bovendien kunnen via deze weg maligne cellen zich verspreiden vanuit het endometrium naar de eileiders (49).

24

In de studie van Signorelli et al. heeft men op een prospectieve manier de mogelijkheid en veiligheid van een primair conservatieve behandeling via cyclische toediening van laag gedoseerde natuurlijke progesteron geëvalueerd. Men is dit nagegaan bij vrouwen met een goed gedifferentieerde endometrium kanker en atypische complexe hyperplasie (ACH). Na het vervolledigen van de hormonale therapie of zwangerschap beschrijft men recidief bij 33% van de gevallen. Uiteindelijke ondergingen 15 van de 21 vrouwen definitieve heelkunde op het einde van de conservatieve therapie. Alle vrouwen zijn nog in leven en ziektevrij na een mediane follow-up van 98 maanden. Mogelijke bijwerkingen van deze hormonale therapie zijn leverdysfunctie, klontervorming (trombi en embolen) en gewichtstoename. Deze werden echter niet waargenomen in deze studie (57). Zivanovic beschrijft een recidiefrisico tot 50% (58). Na het ondergaan van de hormonale behandeling, raadt men in de studie van Signorelli et al. aan zo snel mogelijk zwanger te worden. Een zwangerschap brengt immers een therapeutisch gunstig milieu met zich mee. De placenta produceert namelijk hoge dosissen natuurlijke progesteron. Dit is de eerste studie die de combinatie van laag gedoseerde progesteron en een daarop volgende zwangerschap als therapeutische aanpak beschrijft. Dit schema wordt beter verdragen dan continue exogene toediening van hoog gedoseerde progesteron, wat zorgt voor een betere compliance. Bovendien interfereert deze benadering niet met de reproductieve functie, spontane ovulatie en de chemische en fysische samenstelling van de cervicale mucus. Op vlak van zwangerschappen beschrijft men een zwangerschapspercentage van 43%. Met andere woorden worden 9 vrouwen zwanger en dit resulteert in 16 zwangerschappen, waarvan 13 spontaan tot stand komen. Deze 16 zwangerschappen brengen 12 a term geboren baby’s voort (57). Een andere mogelijkheid om het reproductief vermogen te sparen van jonge vrouwen in een vroeg stadium van endometriumkanker is een hysterectomie zonder BSO. Op die manier laat men de mogelijkheid om oöcyten te bekomen uit de resterende ovaria. Bovendien zal geen oestrogeen deprivatie plaatsvinden waardoor de daarmee gebonden nadelige gevolgen uitblijven, zoals warmteopwellingen, vaginale atrofie, cardiovasculaire ziektes en osteoporose. Desalniettemin loopt men hier het gevaar om terminale ovariële metastasen of synchroon bestaande ovariële tumoren te missen. Bovendien kunnen laesies hun groei hervatten onder invloed van de geassocieerde hormonale behandeling bij IVF of andere geassisteerde technieken (58).

25

4.6

Vrouwen die als kind behandeld zijn voor hematologische maligniteiten.

Vrouwen die als kind of adolescent zijn behandeld voor kanker vormen een belangrijke topic binnen de oncofertiliteit die speciale aandacht verdient. Men kan zich namelijk afvragen hoe dit kan correleren met hun fertiliteitstatus (59). De meest voorkomende maligniteiten bij kinderen van 0 tot 14 jaar zijn leukemie, hersentumoren en lymfoma’s (1). Sinds 1970 kan men kanker bij kinderen efficiënt gaan behandelen door een combinatie van multi agente chemotherapie, radiotherapie en heelkunde. Dit resulteert in een 5 jaar-overleving bij kinderen dat schommelt tussen 81% en 87% (59, 60). Fallat et al. beschrijven een 5 jaar-overleving van 75% (61). Door de toegenomen overleving worden de langetermijngevolgen van deze behandelingsmethodes alsmaar belangrijker voor de patiënte zelf als voor haar toekomstige nakomelingen. Mogelijke gevolgen zijn infertiliteit voor de patiënte zelf, negatieve invloed op de eigen gezondheid onder de vorm van recidief, nadelige gevolgen voor de gezondheid van de nakomelingen (is er sprake van een predispositie voor kanker?) en een moeilijke zorg voor de kinderen door de verzwakte gezondheid van de moeder (59). Voor de overlevende patiënte blijft de zorg om verlies van fertiliteit het grootst. De chemotherapie, heelkundige ingrepen en hoge dosissen ioniserende straling kunnen zorgen voor schade aan het reproductief en endocrien systeem. Agressieve bestraling is namelijk zeer schadelijk voor de uterus, die op die manier haar normale functie kan verliezen (59). Hoge dosissen chemotherapie kunnen leiden tot POF. Dit kan zowel acuut optreden als op lange termijn ten gevolge van de hoge toxiciteit van de behandeling. De graad van gonadale zwakte na chemotherapie wordt bepaald door de leeftijd van de patiënte, het stadium van de ziekte, dosis en intensiteit van chemotherapie en gebruik van radiotherapie (60, 62). De twee meest betrouwbare parameters in het evalueren van POF zijn een lage AMH concentratie en verkleinde ovaria wat echografisch kan worden vastgesteld. Bovendien correleert een jonge leeftijd op het tijdsstip van aanvang van de behandeling met een beter behoud van de fertiliteit. Aangezien de ovariële pool op dat moment nog het grootst is, wordt chemotherapie beter verdragen (60). Naast biologische factoren kunnen ook psychologische factoren invloed hebben op de fertiliteit. Zo kan het sterke verlangen om kinderen te krijgen in die mate voor stress zorgen dat het juist de conceptie zal bemoeilijken. Desalniettemin zal de meerderheid van de vrouwelijke patiënten echter de mogelijkheid behouden om zwanger te worden (59). In de studie van Lawrenz et al. is men nagegaan of de ovariële reserve bij Hodgekin (HL) en non- Hodgekin lymfoma’s (NHL) reeds gereduceerd is voor aanvang van de therapie. 26

Deze studie kwam er naar aanleiding van de bevinding dat bij mannelijke patiënten de kwaliteit van het sperma voor de aanvang van chemotherapie reeds was gedaald. Men heeft de ovariële reserve geëvalueerd aan de hand van AMH en het aantal verkregen eicellen via IVF. Het AMHgehalte wordt vergeleken met het gehalte van een gezonde populatie en het aantal verkregen

eicellen

wordt

vergeleken

met

het

aantal

binnen

een

groep

van

borstkankerpatiënten. Het AMHgehalte ligt significant lager bij HL en NHL patiënten in vergelijking met de controlegroep. Dit geldt ook voor het aantal verkregen eicellen na IVF. Uit deze resultaten mag men concluderen dat de ovariële reserve reeds is gedaald voor de aanvang van therapie. Het mechanisme hierachter is onbekend. Men vermoedt dat gestegen vrijstelling van cytokines invloed kan hebben op de ovariële reserve (63). Indien de fertiliteit bewaard blijft kunnen er zich ook moeilijkheden voor doen bij het verdere verloop van de zwangerschap, de bevalling of bij de gezondheid van het kind. Zo is er een verhoogd risico beschreven op spontane abortus, laag geboortegewicht en verhoogde perinatale mortaliteit. Deze complicaties staan los van eventueel door straling geïnduceerde stamcelmutaties. Ze vallen eerder te verklaren door het verlies van de normale functie van de baarmoeder. Door ondergane bestraling kan de uterus beschadigd worden, wat het risico op foetale dood, preterme geboorte en restrictie van de foetale groei verhoogt. Restrictie van de foetale groei kan op zijn beurt leiden tot een laag geboortegewicht en een korte ontwikkelingsperiode van de foetus. Hoog gedoseerde chemotherapie en hoge dosissen van ioniserende straling leiden niet per definitie tot gesteriliseerde gonaden. Ze kunnen ook genetische schade veroorzaken ter hoogte van de stamcellen. Men kan zich dus afvragen of deze genetische wijzigingen bijgevolg kunnen overgedragen worden aan de nakomelingen en wat hun implicaties zijn op vlak van zwangerschap en gezondheidsproblemen (figuur 4) (59).

27

Figuur 4.De mogelijke nadelige reproductieve gevolgen van behandeling voor kanker bij kinderen of adolescenten.

Aangezien mutaties in stamcellen mogelijk zijn, kan men vrezen dat er op die manier kanker kan worden doorgegeven aan de nakomelingen. Er zijn een reeks overerfbare stamcelmutaties beschreven die kunnen leiden tot maligniteiten in verschillende orgaansystemen. Het voorkomen van maligniteiten bij nakomelingen van moeders die genezen zijn van kanker kan echter ook verklaard worden door het voorkomen van familiale kankersyndromen. Tot op heden beschouwt men kanker niet als een door behandeling geïnduceerde genetische ziekte. In de afwezigheid van een bestaand familiaal kankersyndroom, is er eveneens geen bewezen verhoogd risico op kanker bij nakomelingen. Bovendien is er ook geen evidentie om te denken dat er genetische ziektes op deze manier kunnen worden doorgegeven (59).

5

Discussie

Na bovengenoemde studies te hebben doorgenomen, kan men besluiten dat men in het algemeen met bepaalde factoren rekening moet houden bij het interpreteren van de studieresultaten. Het staat namelijk vast dat leeftijd eveneens in verband staat met het voorkomen van POF. Bij toenemende leeftijd zal de ovariële reserve afnemen, onafhankelijk van welke fertiliteit sparende techniek men toepast (3, 56). In de studie van Del Mastro et al. zijn cijfers gepubliceerd in het kader van het voorkomen van POF bij ovariële supressie via GnRHa afhankelijk van de leeftijd van de patiënten.

28

Onder de 40 jaar kan chemotherapie geïnduceerde menopauze voorkomen in 22 tot 61% van de gevallen en boven de 40 jaar gaat dit over 61 tot 97% van de gevallen (36). In het artikel van Elgindy et al. wordt 40 jaar als cut-off leeftijd genomen bij de inclusiecriteria van hun onderzoekspopulatie. (31). Ook in het artikel van Turner et al. wordt voorgesteld om vrouwen boven de leeftijd van 40 jaar niet meer op te nemen in de toekomstige studies die het effect van GnRHa moeten onderzoeken (3). Bij bestraling is het optreden van POF ook afhankelijk van de leeftijd waarop je wordt bestraald (43). Hier rijst dan ook de vraag of het wel nuttig is om boven de 40 jaar überhaupt fertiliteit sparende interventies te ondernemen (31). Bovendien mag men ook niet uit het oog verliezen dat POF naast de invloed op de fertiliteitstatus ook nog andere nadelige gevolgen kan hebben (32). Zo zal de patiënte enerzijds subjectieve symptomen ervaren die eigen zijn aan de menopauze zoals hot flashes, zweten, slaapstoornissen en verlies van libido. Anderzijds zullen zich ook objectieve symptomen voordoen zoals osteoporose, cardiovasculaire incidenten, genitale atrofie, dyspareunie, mentale en cognitieve achteruitgang, gemoedswisselingen en verlies van vitaliteit (37). Een tweede factor waar men rekening mee moet houden is dat de verzamelde data vaak afkomstig zijn van case-reports, kleinschalige cohorte studies of reviews. Een belangrijke aanbeveling voor de toekomst is het uitvoeren van RCT’s met een voldoende grote onderzoekspopulatie. Een derde factor die men indachtig moet zijn bij het interpreteren van studieresultaten is de moeilijkheid om de fertiliteitsstatus van de vrouw correct in te schatten. In de studie van Behringer et al. worden chemotherapie geïnduceerde amenorroe, persisterende amenorroe met hoge concentraties van FSH en een lage folliculaire reserve als mogelijke parameters opgesomd om infertiliteit op te sporen (32). Lange tijd werd het voorkomen van amenorroe als teken van infertiliteit beschouwd, terwijl men nu ziet dat menstruerende vrouwen toch infertiel kunnen zien. Het uitblijven van de menstruatie of amenorroe is geen goede manier om dit te evalueren. Desalniettemin wordt in de studie van Elgindy et al. amenorroe als parameter gebruikt om de ovariële functie te bepalen. In deze studie gaat het over amenorroe die aanhoudt tot 1 jaar na de stop van chemotherapie. Gezien deze lange follow-up tijd, strookt dit met de definitie van menopauze volgens het WHO. Men kan in deze studie dus als bij wijze van toeval toch spreken van therapie geïnduceerde amenorroe of infertiliteit (31).

29

In de studie van Turner et al. stelt men voor om infertiliteit te toetsen aan de hand van enerzijds de zwangerschapsfrequentie en anderzijds merkers voor de ovariële reserve. Men moet dus op zoek gaan naar andere sensitieve merkers om op een adequate manier de ovariële reserve te bepalen (3). In de praktijk blijkt dit echter niet eenvoudig te zijn. FSH is een mogelijke kandidaat, maar dit hormoon vertoont te veel interindividuele variaties en is bovendien beïnvloedbaar door inname van per orale anticonceptiva (36). AMH daarentegen is een sensitieve merker om het ovarieel verouderingsproces te bepalen. Men ziet 5 jaar voor de menopauze de start van een daling van het AMH. Op die manier kan men op een adequate manier de reproductieve tijdsduur bepalen en POF opsporen (32). Munster el al. hebben gebruik gemaakt van Inhibine A en B als merkers voor de ovariële reserve. Inhibine B remt de secretie van FSH. Het wordt op vaste tijdstippen gemeten en indien het gehalte minder dan 45 pg/mL bedraagt, kan dit wijzen op ovariële insufficiëntie (35). Indien we er het handboek van Professor Gerris op naslaan, zijn AMH en telling van de antrale follikels via echografie de meest aangewezen methodes om follikeldepletie dus bijgevolg ook de ovariële reserve te bepalen (64). Verder is een lange follow-up van deze merkers eveneens belangrijk om de ovariële reserve, fertiliteit en de aanvang van menopauze adequater te kunnen bepalen (31). Indien men erin zou slagen om adequate, sensitieve ovariële merkers te vinden, kan men een uniforme protocol opstellen in het evalueren van de fertiliteitstatus van de vrouw die dan in elke studie kan worden gehanteerd. Lawrenz et al. maakt hierbij wel de opmerking dat bijvoorbeeld het AMHgehalte een goede predictor is voor de ovariële reserve, maar geen directe voorspellende waarde heeft omtrent de zwangerschapspercentage (63). Men kan besluiten dat het invriezen en ontdooien van embryo’s en oöcyten de gouden standaard vormt binnen het behoud van fertiliteit na kankerbehandeling. De andere besproken technieken bevinden zich nog in de experimentele setting (10). Voor zowel het invriezen van embryo’s, oöcyten als ovariumweefsel geldt dat dit celmateriaal onderhevig is aan de invriezing- en ontdooiingprocedure. Dit maakt dat cryopreservatie geen neutrale techniek is (20, 26). Daarnaast is er voor deze drie technieken weinig gekend over het effect op de nakomelingen die via deze methodes ter wereld komen. Men zou moeten streven naar gespecialiseerde centra die deze data opvolgen (11, 27). Ondanks de grote wetenschappelijk basis waarop het invriezen van embryo’s is gestoeld, moet men zich toch enkele bedenkingen maken. Ten eerste kan men deze methode niet beschouwen als voorbehouden voor de vrouw, maar wel als voorbehouden voor het koppel. 30

De nood aan een mannelijke partner of toch ten minste een mannelijke donor zorgt ervoor dat een bepaalde groep van vrouwen geen beroep kan doen op deze ‘gouden standaard’. Daarenboven vallen ook premenarchale meisjes uit de boot. Indien er wel een partner aanwezig is, staat het koppel voor een ingrijpende keuze die snel moet gemaakt worden. Voorts is het juridisch gezien zo dat de embryo’s geen eigendom zijn van het koppel. Wanneer de man en de vrouw uit elkaar gaan of de mannelijke partner overlijdt, mogen de ingevroren embryo’s niet meer gebruikt worden (11). Ten tweede is men nagegaan of men beroep kan doen op pronucleaire embryo’s in een poging om ovariële stimulatie en bijgevolg hoge oestrogeenpieken te vermijden. Volgens de studie van Sabatini et al. is deze benadering veelbelovend, maar gezien de grote verscheidenheid aan kankertypes binnen de onderzoekspopulatie kan men de resultaten van deze studie moeilijk veralgemenen (19). Met hetzelfde doel doet men tevens onderzoek naar het gebruik van Letrozole bij ovariële stimulatie, maar ook binnen dit gegeven is verder onderzoek verreist. Meerdere studies zijn nodig om het echte effect van GnRHa in het algemeen en Letrozole in het bijzonder volledig in kaart te brengen. In tussentijd stellen Azim et al. voor om Letrzole reeds te induceren in het protocol zowel tijdens de ovariële stimulatie als ook na het vergaren van de oöcyten om de oestrogeenspiegel onder 50 pg/ mL te brengen (17, 18). Ten derde is zoals reeds aangehaald cryopreservatie geen neutrale techniek. Evenwel spelen naast het invriezing- en ontdooiingproces ook andere factoren hierbij een rol. Zo zou volgens Rato et al. de duur tussen het ontdooien van het embryo en het implanteren van het embryo een belangrijke invloed hebben op de implantatiekans en zwangerschapskans, maar deze studie was niet gerandomiseerd. Er is wel een correctie gedaan voor verstorende factoren zoals

de

leeftijd

van

de

vrouwen,

het

aantal

getransfereerde

embryo’s,

het

ontwikkelingsstadium op moment van invriezen, het stadium op moment van ontdooien, de gebruikte katheter en het jaar waarin de procedure plaats vindt. Men raadt aan om in de toekomst een gerandomiseerde prospectieve studie uit te voeren die deze suggestie hard kan maken (20). Ook het gebruik van oöcyten binnen de cryopreservatie is recentelijk erkend als gevestigde waarde binnen de oncofertiliteit (3, 10). Oöcyten kennen bepaalde voordelen ten op zichte van embryo’s aangezien er geen nood is aan een mannelijke partner en ovariële stimulatie indien men beroep doet op immature oöcyten (3, 22).

31

Sinds kort zijn onderzoeken aangevat omtrent het gebruik van in vitro gematureerde oöcyten. Aangezien de bevindingen van Fadini et al. enkel gebaseerd zijn op een case report gaande over een 38 jarige vrouw kan men deze resultaten onmogelijk veralgemenen (23). In de studie van Imesch et al. beschrijft men het zelfde idee om immature oöcyten in vitro te laten matureren. Deze studie omvat echter maar een onderzoekpopulatie van 7 vrouwen. Bovendien is er geen controle groep aanwezig. In totaal heeft men 63 immature oöcyten kunnen vergaren bij 7 vrouwen. 61.5% van de oöcyten overleeft de procedure van bevriezen en ontdooien, maar slechts 5.6% bereikt het blastocyst stadium. Het artikel onderstreept het belang van een adequate stimulus om de oöcyt te activeren. Men heeft deze cijfers vergeleken met zwangerschapscijfers bij gezonde, infertiele vrouwen die dezelfde procedure ondergingen. Daar zijn de cijfers veel overtuigender wat er op wijst dat de kwaliteit van oöcyten bij kankerpatiënten lager is (24). Naast embryo’s en oöcyten kan men ook beroep doen op ovariumweefsel. Oktay et al. beschrijft dat bij het gebruik van ovariumweefsel men in staat is de ovariële functie te herstellen Dit is een fundamenteel verschil met embryo’s of oöcyten. Hieruit volgt dat men zou kunnen proberen met het onbeschadigde geïmplanteerde ovarium het beschadigde ovarium aan te zetten tot opnieuw produceren van follikels. Deze gedachte staat nog in zijn kinderschoenen en moet verder worden uitgewerkt. Het is echter ook mogelijk dat na kankerbehandeling het ter plaatse gelaten ovarium opnieuw zijn functie hervat. In die situatie is het moeilijk uit te maken of de daaruit gekomen zwangerschap ontstaan is uit het ter plaatse gelaten ovarium of het geïmplanteerde ovarium. Dit bemoeilijkt het bepalen van het eigenlijke succespercentage (25). Donnez et al. sturen er echter toch op aan om het invriezen van ovariumweefsel niet langer als experimenteel te beschouwen ondanks het beperkt aantal succescijfers (14). Volgens het ASCO is er echter nog te weinig overtuigend cijfermateriaal voor handen om deze techniek niet meer al experimenteel te beschouwen (10). Men kan er inderdaad beter voor kiezen om het invriezen van ovariumweefsel binnen de experimentele setting te laten. Er zijn immers vandaag de dag nog enkele beperkingen binnen deze techniek die uitdagingen vormen voor de toekomst. Tot deze uitdagingen behoren het verbeteren van de vriestechniek en het verbeteren van het vasculaire bed om zo een adequate bevloeiing te voorzien voor het getransplanteerde weefsel.

32

Bovendien moet er tevens gewerkt worden aan een betere standaard protocol voor deze procedure

aangezien

slechts

enkele

centra

erin

slagen

om

een

aanvaardbaar

zwangerschapspercentage te behalen (27). Bij vrouwen die chemotherapie moeten ondergaan, kan men beroep doen op GnRHa om het reproductief systeem van de vrouw te beschermen tegen chemotoxiciteit. Het gevaar van chemotherapie schuilt in het induceren van POF dat kan leiden tot amenorroe en infertiliteit. Het voorkomen van POF wordt beïnvloed door de leeftijd van de vrouw en het gebruikte schema van chemotherapie (30). In de ESMO richtlijnen wordt er onderscheid gemaakt tussen verschillende klassen van chemotherapeutische agentia naargelang het risico op permanente amenorroe (tabel 3) (65). Tabel 3. Opdeling van de verschillende chemotherapeutische agentia naargelang de gonadotoxiciteit.

De chemotherapie schema’s kunnen naast de gebruikte agentia ook verschillen in de gebruikte cumulatieve dosis. De verscheidenheid aan chemotherapie protocollen binnen de verschillende studies maken het dus moeilijk om een uitspraak te doen over de effectiviteit van GnRHa en het risico op POF (34). Daarnaast zijn er nog factoren die het interpreteren van de studieresultaten bemoeilijken zoals de heterogeniteit aan maligniteiten tussen de verschillende studies, het verschil in gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulaties en de diversiteit in merkers om infertiliteit te beoordelen (3).

33

Niettegenstaande dat de techniek reeds geruime tijd bestaat, is er nog steeds heel veel controverse rond haar effectiviteit. De studies die reeds zijn verschenen, zijn vaak niet bruikbaar omdat ze niet gerandomiseerd zijn, geen voldoende lange follow-up en adequate controlegroepen hebben (30). Bovendien kan men opmerken dat binnen de literatuur de meeste gerandomiseerde studies eerder geen protectief effect aantonen terwijl nietgerandomiseerde studies wel een protectief effect kunnen aantonen (3). Samengevat werd reeds bij de resultaten besproken dat de studies van Badawy et al., Clowse et al.,

Del Mastro et al. en Blumenfeld et al. een protectief effect beschrijven, terwijl

Behringer et al., Munster et al., Elgindy et al. en Gerber et al. juist geen protectief effect beschrijven (30-32, 34, 36, 37). Zo duidt de studie van Badawy et al. een protectief effect aan van GnRHa op de fertiliteit van vrouwen die chemotherapie moeten ondergaan. Desalniettemin geven de auteurs zelf toe dat er nog meer prospectieve gerandomiseerde studies met hoge bewijskracht moeten worden uitgevoerd om het gunstige effect definitief te bevestigen (30). Bovendien hebben ook andere auteurs gewezen op de zwakheden van deze studie. Oktay en Sönmezer hebben volgende punten van kritiek neergeschreven: ten eerste willen ze onderlijnen dat het randomiseren van de studiepopulatie geen garantie biedt op gelijkheid tussen beide groepen. Het is eigenaardig dat zowel oestradiol en progestageen gestegen zijn voor de start van therapie wat betekent dat alle patiënten zich in de luteale fase bevinden. Dit wijst zelfs op een gebrekkige randomisatie. Ten tweede beschrijven ze ook een aantal onduidelijkheden omtrent de hormoongehaltes. Zo is er geen duidelijkheid over op welke dag in de cyclus de hormonengehaltes zijn bepaald in beide groepen. Er wordt ook een verschil gezien in het oestradiol- en progestageengehalte tussen beide groepen nog voor de aanvang van de therapie. Aangezien oestradiol is gestegen, is het beschreven gedaalde FSH dus niet te verklaren door het protectieve effect van GnRHa, maar door het inhiberend effect van het gestegen oestradiol. Ten derde maken Oktay en Sönmezer zich zorgen over de hoge incidentie van amenorroe in de controle groep, aangezien de incidentie van amenorroe na behandeling met cyclophosphamide minder dan 30% bedraagt bij vrouwen onder 40 jaar. Ten slotte merken ze ook op dat de follow-up tijd te kort is aangezien het herstel van de menstruatie na therapie 6 tot 12 maanden kan duren (66).

34

De studie van Blumenfeld et al. suggereert een gunstig effect van GnRHa. Dit effect wordt deels overschat door het feit dat het voornamelijk vrouwen van jonge leeftijd zijn waarbij de menstruele cyclus herstelt. Bovendien hebben vrouwen in de GnRHa(+) groep minder cycli chemotherapie ondergaan aan een lagere dosis in vergelijking met de GnRHa(-) groep. Men raadt in deze studie aan om indien mogelijk toch beroep te doen op de reeds gevestigde technieken om op die manier op zeker te spelen (38). Ook Clowse et al. bestempelen deze techniek als veelbelovend en sporen aan om meer prospectieve onderzoeken te verrichten. Toch opteren ze om het gebruik van GnRHa in de experimentele setting te houden, maar deze optie wel kenbaar te maken naar patiënten die geen beroep kunnen of willen doen op bovenstaande gevestigde technieken (34). De studie van Del Mastro et al. suggereert een protectief effect van Gosereline, maar dit was voornamelijk afhankelijk van de leeftijd van de vrouw. Daarom kan men niet met zekerheid stellen of het protectieve effect op de ovariële functie te wijten is aan de jonge leeftijd van de desbetreffende vrouw of aan het effect van Gosereline (36). Gerber et al. daarentegen beschrijven geen protectief effect voor Gosereline. Het is zelfs mogelijk dat het percentagecijfer van het herstel van de menstruatie bij de Gosereline groep nog lager ligt dan hier beschreven. De groep die adjuvant Gosereline kreeg, onderging namelijk een minder aantal cycli van chemotherapie en was tevens van jongere leeftijd in vergelijking met de controle groep (37). Behringer et al. tonen geen protectief effect, maar omwille van de vroege stopzetting van de studie en de kleine onderzoekspopulatie kan men dit niet veralgemenen. Bovendien is er hier mogelijks sprake van een onderschatting van de efficiëntie van GnRHa aangezien de alkylerende agentia van het BEACOPP meer toxisch zijn dan andere. Dit wijst op de mogelijkheid dat GnRHa eventueel wel bruikbaar zou zijn bij toediening van minder toxische agentia (32). De studie van Munster et al. beschrijft ook geen verschil in het voorkomen van amenorroe tussen vrouwen die enkel chemotherapie ondergingen en vrouwen die chemotherapie en Triptoreline toegediend kregen. Bij deze studie moet men er wel op bedacht zijn dat het om een kleine studiepopulatie gaat (N= 49) en sommige vrouwen staan simultaan op tamoxifentherapie wat ook effect kan hebben op de resultaten. Bijgevolg raadt men in deze studie aan om GnRHa niet toe te passen en eerder zijn toevlucht te nemen tot cryopreservatie van embryo’s en oöcyten (35).

35

Naast de gebrekkige data over de efficiëntie van deze techniek, is het flare-upeffect dat geassocieerd is met het gebruik van GnRHa ook een belangrijke zwakte van deze techniek. Door het flare-upeffect moet de eigenlijke kankerbehandeling worden uitgesteld met 1 week. Von Wolff et al. en Elgindy et al. hebben beide onderzoek verricht naar het onderdrukken van het initiële flare-upeffect van GnRH agonisten via GnRH antagonisten. Beiden konden geen significante onderdrukking van het flare-upeffect aantonen (31, 40). De studie van Von Wolff et al. bevat slechts een klein aantal geselecteerde cases. Bovendien is er ook geen controlegroep. Men kan dus moeilijk een besluit nemen over het effectief uitblijven van het flare-upeffect onder combinatie van GnRH agonisten en antagonisten (40). In beide studies wordt het belang onderstreept om verder onderzoek te voeren om het potentieel effect van GnRH antagonisten verder uit te werken (31, 40). Men kan zich afvragen na bovenstaande resultaten te hebben doorgenomen waarom men GnRHa in de praktijk toch nog als optie voorstelt ondanks de controverse rond deze techniek. Als antwoord hierop wordt de eenvoud en het minimaal invasieve karakter van de techniek aangehaald (40). Het gevaar in het toepassen van een experimentele techniek valt te verklaren door het gebrek aan garantie op succes en de mogelijkheid dat patiënten ook hun vertrouwen in de gevestigde technieken kunnen verliezen (34). Bij vrouwen die bestraling nodig hebben ter hoogte van de abdominale of pelviene regio zou men beroep kunnen doen op ovariële transpositie in een poging om de reproductieve organen en ovariële functie te beschermen. Niettegenstaande het feit dat de praktische benadering van deze techniek goed beschreven is in de literatuur is dat niet zo voor de efficiëntie van deze methode. In vele studies moet men het protectieve vermogen van ovariële transpositie afleiden uit het voorkomen van POF. Zoals hierboven reeds is aangehaald blijkt POF of amenorroe al geen goede parameter te zijn voor het evalueren van de ovariële functie. Dit maakt het interpreteren van de reeds beschreven studieresultaten zeer moeilijk (41-43, 45). Daarnaast bevatten deze studies ook nog andere zwaktes. In de studie van Huang et al. blijkt dat 50% van de vrouwen toch nog POF vertonen. Het gaat hier echter om een zeer kleine onderzoekspopulatie (N=14) waarvan 7 vrouwen ouder dan 40 jaar zijn (41). Han et al en Hwang et al. rapporteren een voorkomen van POF bij respectievelijke 12 – 66% van de vrouwen en 17-88.6% van de vrouwen (42, 43). Dit zijn heel brede marges, waar men moeilijk enige conclusies kan uit trekken.

36

Ook bij Gareer et al. en Kung et al. gaat het om een zeer kleine studiepopulatie met respectievelijk 12 en 5 vrouwen (44, 45). In de studie van Gareer et al. herwinnen 11 van de 12 vrouwen hun menstruele cyclus, maar dit kan ook deels verklaard worden door de zeer jonge gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie (45). Bij Kung et al. treft men bij 5 vrouwen primordiale follikels aan wat betekent dat zwanger worden zeker nog een mogelijkheid is, niettegenstaande dat 2 vrouwen geen secundaire geslachtskenmerken ontwikkelden. Dit impliceert dat in deze studie de mogelijkheid om een kind te krijgen op welke manier dan ook wordt beschouwd als primair doel en niet het herstellen van de menstruele cyclus (44). Daarnaast suggereren Han et al. dat de transfer van de ovaria op zich ook een menopauzale toestand kan induceren. In deze studie was de onderzoekspopulatie echter te klein om dit te bevestigen. De beperkte obstetrische data van bovenstaande studies met een twijfelachtige en gelimiteerde power staan in contrast met de overtuigende cijfers over stralingsreductie ter hoogte van de gonaden door ovariële transpositie. Er wordt namelijk een stralingsreductie beschreven van 90-95% (42). De studie van Han et al. toont aan dat er slechts 29% van de gevallen die in aanmerking komen voor ovariële transpositie dit ook effectief gaan doen (42). Men kan dus spreken van een zekere mate van ‘underuse’ van deze techniek (42, 67). Men raadt oncologen, pediaters en radiotherapeuten dan ook aan om deze techniek veel meer kenbaar te maken (67). Hierbij kan men zich gaan afvragen of het wel verstandig is om een techniek in experimentele setting te gaan promoten bij vrouwen met een kinderwens. Als laatste opmerking kan men stellen dat ovariële transpositie niet betekent dat men niet meer zorgvuldig moet omspringen met het toedienen van stralingen en dit in het bijzonder op pre puberale leeftijd. De straling kan invloed hebben op de bloedvoorziening van de uterus wat op lange termijn kan leiden tot latere miskramen, prematuriteit en laag geboortegewicht (45). Men kan concluderen dat deze techniek in zekere zin reeds protectief is gebleken, maar er zijn nog veel meer studies nodig om het protectieve effect te bewijzen en op die manier de obstetrische outcome van deze techniek beter te kunnen voorspellen (43). In de toekomst zou men bij bestraling ook beroep kunnen doen op stralingswerende blokjes die onder echogeleiding worden geplaatst.

37

Uit de studie van Nakagawa et al. kan men concluderen dat er wel degelijk een reductie van de hoeveelheid straling plaats vindt, maar het biedt geen garantie op herstel van de menstruele cyclus en op een eigenlijke zwangerschap. Aangezien deze studie maar uit 3 vrouwen bestaat is het moeilijk om een algemene uitspraak te doen over deze techniek. Er zit zeker toekomstmuziek in deze methode, maar meer en grotere studies zijn zeker aangewezen om een gevestigde waarde te maken van deze techniek binnen de oncofertiliteit (48). Bij gynaecologische kankers kan men via sparende heelkunde de maligniteit behandelen zonder het reproductief vermogen van de vrouw te schaden. Bij het uitvoeren van sparende heelkunde is het van fundamenteel belang dat er een adequate selectie plaats vindt van de patiënten via strenge selectiecriteria (49). Bij cervixcarcinoma’s kan men overgaan tot een eenvoudige of radicale trachelectomie die via vaginale en abdominale benadering of robot gestuurd kan worden uitgevoerd. De studie van Rob et al. die eenvoudige trachelectomie onder de loep heeft genomen is veel te klein om effectief richtlijnen op te baseren (52). De veiligheid van deze ultraconservatieve benadering moet in een grotere populatie onderzocht worden. Bijgevolg blijft deze ingreep in de experimentele sfeer (50, 52). Naast veiligheid zijn ook verdere studies aangewezen om de efficiëntie en reproductieve outcome te evalueren van deze ingreep. Op die manier kunnen de reeds bestaande indicaties voor eenvoudige trachelectomie gevalideerd en geverifieerd worden (49). Een radicale vaginale trachelectomie kampt met het probleem dat de langetermijncomplicaties van deze ingreep zelf infertiliteit kunnen induceren. Zowel Shepherd et al. als Plante et al. beschrijven dezelfde complicaties na radicale vaginale trachelectomie , maar de gevolgen van deze complicaties worden anders ingeschat. Plante et al. bevestigt dat er zeker een mogelijkheid is tot infertiliteit, maar bestempelt dit risico niet als absoluut. Er zijn namelijk cases waar een zwangerschap tot stand is gekomen ondanks bijvoorbeeld een anovulatoire toestand. In deze gevallen werd er dan beroep gedaan op geassisteerde technieken. Bij Shepherd et al. worden deze mogelijke complicaties wel geïnterpreteerd als absoluut en bijgevolg schatten ze het infertiliteitsrisico hoger in (2, 50, 53). Het verschil tussen een radicale en niet radicale heelkunde zit hem in de hoeveelheid parametrium dat men wegneemt en het niet behouden van de Arteria Uterina. Hoe minder parametrium er wordt weggenomen, hoe minder er sprake is van aanverwante morbiditeit.

38

Het is dus belangrijk om een adequate manier te vinden om te kunnen vastleggen in hoeverre het nodig is om een bepaalde hoeveelheid parametrium weg te nemen. Volgens Rob et al. zijn sentinel nodus bepaling en staging van de tumor voldoende om dit te evalueren, maar dit blijft voorlopig controversieel (52). Naast complicaties brengt radicale trachelectomie ook een belangrijke implicatie met zich mee op vlak van bevalling, namelijk alle bevallingen gebeuren per definitie door middel van een sectio (2). De zwangerschapsoutcome van radicale vaginale trachelectomie is hoopgevend, maar moet soms ook genuanceerd worden. In de studie van Shepherd et al. wordt een zwangerschapspercentage beschreven van 50%, maar dit is geen correcte weergave van het aantal zwangerschappen. Slechts 24 van de 70 zwangere vrouwen in een onderzoekspopulatie van 140 vrouwen volbrachten hun zwangerschap en bevielen van een levend kind. Kinderen die via draagmoederschap ter wereld kwamen, werden eveneens meegerekend in het zwangerschapspercentage (2). Voor de toekomst brengt deze techniek enkele obstetrische uitdagingen met zich mee. Ten eerste wordt in 16% van de gevallen een spontane abortus tijdens het eerste trimester waargenomen. Aangezien dit vrij gelijkaardig is aan het percentage in de algemene bevolking, wordt dit niet als verontrustend feit bestempeld (53). Ten tweede heeft men een verlies van het kind beschreven bij 8.6% van de vrouwen tijdens het tweede trimester. Dit betekent dat bij deze ingreep vrouwen een dubbel zo hoog risico hebben in vergelijking met vrouwen van de algemene bevolking. Dit gegeven wordt eveneens bevestigd door het artikel van Martinez et al (49, 53). Ten derde is het percentage van preterme arbeid hoger dan bij de algemene bevolking en ligt tussen de 16% en 19% (53). Preterme arbeid wordt beschouwd al de belangrijkste complicatie na een radicale vaginale trachelectomie (50, 68). Er is sprake van preterme arbeid bij 30% van de vrouwen (12, 49, 50). Preterme arbeid kan veroorzaakt worden door PROM. Dit houdt in dat de membranen vroegtijdig scheuren door chorioamnionitis (2). De oorzaak van PROM kan zowel van mechanische als infectieuze aard zijn. Een cervicale cerclage onder de vaginale mucosa kan een bron van contaminatie zijn en kan resulteren in chorioamnionitis (53). Gezien het hoger risico op preterme arbeid kan men zich afvragen wat de neonatale outcome is van baby’s van moeders die een radicale vaginale trachelectomie hebben ondergaan.

39

In de studie van Mangler et al. worden neonati van moeders met een radicale vaginale trachelectomie in de voorgeschiedenis vergeleken met neonati uit een controle groep met dezelfde leeftijd in weken. Uit deze studie is gebleken dat er een lager geboortegewicht wordt gezien in vergelijking met neonati uit de controle groep, maar dit verschil was niet significant. Verder kon men geen verschillen vaststellen tussen beide groepen op vlak van mortaliteit en morbiditeit (68). Trachelectomie kan ook worden uitgevoerd via abdominale weg. Deze abdominale benadering van trachelectomie wordt beschreven door Nishio et al. De obstetrische outcome ligt lager dan bij radicale vaginale trachelectomie. Dit is te wijten aan het feit dat er bij de abdominale benadering meer schade wordt toegebracht aan het reproductief systeem. Door beroep te doen op IVF en IUI kan het zwangerschapspercentage opgetrokken worden tot 70%. Nishio et al. beschrijven 4 preterme geboortes in het 2de trimester en 17 in de 3de trimester. Deze preterme geboortes zijn te wijten aan opstijgende infecties die chorioamnionitis kan induceren zoals bij radicale vaginale trachelectomie. Er worden 5 spontane abortussen gerapporteerd, wat in overeenstemming is met het abortuspercentage in de algemene bevolking. Nishio et al. erkennen dat de vaginale benadering enkele voordelen kent ten op zichte van de abdominale benadering. Doch willen ze erop wijzen dat radicale abdominale trachelectomie gemakkelijk is uit te voeren, terwijl een radicale vaginale trachelectomie een adequate training en ervaring verreist. Naar mijn mening zijn Nishio et al. niet objectief genoeg in deze studie. Het spreekt voor zich dat ze de ingreep die ze al zo lang uitvoeren in hun centrum niet in diskrediet willen brengen niettegenstaande het lagere zwangerschapscijfer. Bovendien wordt in deze studie niets gemeld omtrent oncologische outcome (54). Meer en meer wordt ook onderzoek verricht naar robot gestuurde radicale trachelectomie. Persson et al. heeft onderzoek verricht naar robot gestuurde abdominale trachelectomie. Er zijn in deze studie meer zwangerschappen beschreven bij vaginale trachelectomie, maar dit valt te verklaren door het feit dat er in deze groep meer vrouwen waren met een kinderwens (7 ten op zichte van 5). In deze studie blijkt dat complicaties ten gevolge van het plaatsen van een cervicale cerclage minder voorkomen bij robot gestuurde laparoscopische abdominale trachelectomie. Dit kan door het feit dat er bij deze aanpak een meer exacte plaatsing van de cerclage verzorgd wordt. Dit resulteert in een betere controle van de tensie die veroorzaakt wordt door de cerclage. Er zou ook sprake zijn van een lager contaminatierisico.

40

Men moet evenwel opmerken dat de follow-up tijd significant korter is binnen deze groep wat er kan voor zorgen dat er veel complicaties nog niet tot uiting zijn gekomen binnen de followup tijd. Volgens Persson et al. is robot geassisteerde radicale abdominale trachelectomie een accurate en reproduceerbare techniek in het behoud van fertiliteit bij vrouwen die gediagnosticeerd worden met baarmoederhalskanker in een vroeg stadium. Er is een meer exacte resectie mogelijk van een deel van de baarmoederhals en een meer exacte plaatsing mogelijk van de cervicale cerclage. Bovendien wordt een trachelectomie op zich niet vaak uitgevoerd, waardoor chirurgen er niet bedrijvig in zijn. Via de robot-geassisteerde techniek zou men trachelectomie op een meer gestandaardiseerde manier kunnen uitvoeren. Evenwel zijn meer studies vereist die deze resultaten bevestigen. Voorts is het ook noodzakelijk om grote en kwaliteitsvolle studies uit te voeren om de gynaecologische en oncologische resultaten te evalueren op lange termijn (51). In het algemeen kan men stellen dat over de laatste twee decades binnen de behandeling van cervixcarcinoma’s er een evolutie plaats heeft gevonden welke minimaal invasieve heelkundige ingrepen begunstigd. Evenwel geldt dit tot op heden alleen voor laag risico laesies. Twee uitdagingen voor de toekomst zijn het onderzoeken of minder agressieve behandeling bij laag risico laesies nog steeds veilig is en of men bij hoog risico laesies eveneens minder agressieve heelkunde kan toepassen (50). Deze wijziging naar een meer conservatieve aanpak bij baarmoederhalskanker kan alleen maar tot stand komen indien men in staat is om op een adequate en exacte manier een inschatting te maken van de verschillende aspecten van de tumor. Indien men hier in slaagt kan trachelectomie of zelfs behoud van de cervix een mogelijkheid worden in de behandeling van baarmoederhalskanker onafhankelijk van een al dan niet aanwezige kinderwens. In dit gedachtekader kan men zich gaan afvragen of het zelfs bij afwezigheid van een kinderwens aangewezen is om bij een adequaat geselecteerde groep nog invasief te gaan behandelen via radicale hysterectomie (2). Bij ovariumcarcinoma’s kan men eveneens fertiliteit sparend te werk gaan onder bepaalde voorwaarden. Dit is onder andere mogelijk bij BOT. Zowel Yinon et al. als Marcickiewicz et al. benadrukken dat BOT een laag maligne potentieel hebben en op die manier in aanmerking komen voor conservatieve behandeling. Men kan zich dus afvragen of men niet beter alle gevallen van BOT conservatief behandeld onafhankelijk van de kinderwens van de vrouw (55, 56). Onder conservatief behandelen verstaat men het uitvoeren van een cystectomie of USO. Volgens de studie van Yinon et al. is er geen verschil in recidief tussen beide technieken. 41

Bij cystectomie wordt er echter minder ovarieel weefsel verwijderd. Enerzijds blijft op die manier de ovariële reserve meer gespaard, maar anderzijds is de kans hoger dat er maligne weefsel achterblijft. Deze hypothese wordt niet door bovenstaande cijfers bevestigd, maar dit valt te verklaren door een te korte follow-up tijd bij de cystectomie groep, te kleine onderzoeksgroep en een ongelijke verdeling tussen beide groepen qua histologie van de tumoren. Marcickiewicz et al. beschrijven geen gevallen van recidief na een USO (55, 56). Er bestaat in het algemeen wat onenigheid in de literatuur over het hervalrisico van deze conservatieve aanpak. Hier zijn verschillende redenen voor. Zo zou het hervalrisico mogelijks beïnvloed worden door het feit of de conservatieve heelkunde via laparotomie op laparoscopie wordt uitgevoerd. Dit is enkel een hypothese en moet verder worden onderzocht. Daarnaast wordt het hervallen van BOT vaker gezien ter hoogte van het resterende niet aangetaste ovarium. Dit doet vermoeden dat blootstelling aan endogene en exogene factoren BOT kunnen induceren onafhankelijk van een reeds aanwezige BOT (56). Verder moet men er zich van bewust zijn dat door een lopende zwangerschap een recidief gemaskeerd kan worden. Hierop moet men voornamelijk bedacht zijn gedurende de eerste 2 jaren na het ondergaan van een USO (56). Ondanks het hoger recidief risico ten op zichte van de radicale ingreep lijken zowel cystectomie als USO aanvaardbaar om uit te voeren in het kader van BOT. Het idee achter deze hypothese is dat ondanks het hoge risico op herval er in tweede tijd nog zonder problemen kan beroep gedaan worden op radicale heelkunde zonder de prognose te beïnvloeden. Evenwel kan men dan het reproductief vermogen van de patiënte niet meer behouden. Daarom lijkt het de moeite waard om bij aanwezigheid van een kinderwens eerst te kiezen voor de conservatieve behandeling (49, 55). Op vlak van zwangerschappen lijkt de studie van Yinon et al. veelbelovend (55). Marcickiewicz et al. beschrijven een zwangerschapspercentage van 69% (56). Een algemene zwakte binnen de studies die handelen over USO en cystectomie bij BOT is dat de studies kleinschalig zijn met een korte follow-up tijd. Daarom is het moeilijk om aan de hand van bovenstaande resultaten conclusies te trekken omtrent cystectomie en USO. In de studie van Marcickiewicz et al. is er dan ook speciale aandacht gegaan naar een lange follow-up tijd in een poging om zo het recidief risico en de kans op zwangerschap na een USO met of zonder cystectomie te kunnen inschatten. De follow-up tijd bedroeg tussen 5 en 12 jaar (56).

42

De laatste gynaecologische maligniteit die men mogelijks via fertiliteit sparende heelkunde kan behandelen is endometriumkanker. De volgende mogelijkheden zijn beschreven namelijk hormonale therapie met progesteron en hysterectomie zonder BSO (57). Hormonale therapie kan ook worden gecombineerd met een lokale resectie van de laesie via hysteroscopie. Over deze benadering is echter nog weinig gekend en is verder onderzoek zeker aangewezen. Doch is er nog geen standaard behandeling voor handen bij endometriumkanker om fertiliteit te sparen. (49). De behandeling van endometriumkanker bij jonge vrouwen vormt nog steeds een uitdaging. Moet men de standaard richtlijnen volgen die een heelkundige menopauze impliceren of kiest men voor een behandeling op maat van de patiënte om fertiliteit te behouden? Dit laatste brengt immers een hoger risico op recidief met zich mee. Door de meer gunstige en hoopvolle studies over hormonale behandeling van endometriumkanker wil men afstappen van het onesize-fits-all principe (58). In de studie van Signorelli et al. blijkt dat accurate staging en intensieve follow-up het mogelijk maken om op een conservatieve manier te behandelen ten einde de fertiliteit te behouden bij nullipara met een kinderwens. De duur en het type van de progesteronbehandeling moeten op maat van de vrouw worden bepaald. Via deze procedure kan men een hoge kans op conceptie en zwangerschap verwachten. Dit geldt enkel voor vrouwen zonder hormonale disfunctie of vooraf bestaande fertiliteitsproblemen. Hierbij moet men evenwel opmerken dat het hier over een kleinschalige studie gaat (57). Niettegenstaande het feit dat hormonale behandeling binnen het behoud van fertiliteit hoopvol is, is meer inzicht in de ziekte nodig om alternatieve behandelingen te kunnen ontwikkelen (58). Vrouwen die als kind of adolescent zijn behandeld voor kanker verdienen speciale aandacht op vlak van fertiliteit. Men heeft namelijk kunnen vast stellen dat de ovariële reserve reeds voor de aanvang van chemotherapie is gedaald bij vrouwen met (non) Hodgekin Lymfoom. Dit heeft men vast gesteld aan de hand van een gedaald AMHgehalte en een gedaald aantal verkregen eicellen via IVF. Men kan dus concluderen dat reeds voor het toepassen van de gonadotoxische therapie het reproductief vermogen is gecompromitteerd. Deze bevinding zet aan tot het formuleren van mogelijke interventies om dit probleem op te vangen. Zo kan men AMH levels meten voor de aanvang van cryopreservatie van ovariumweefsel. Zo loopt men niet het risico om ovariumweefsel met een lage ovariële reserve in te vriezen. Ook moet men overwegen om bij IVF procedures hogere dosissen gonadotrofine te gebruiken ten einde meer eicellen te bekomen. 43

Bovendien kan men proberen door beroep te doen op verschillende fertiliteit sparende methodes de efficiënte van het eigenlijke behoud te verhogen. Bijgevolg kan men zich afvragen of er bij hematologische kankers bij kinderen niet routinematig interventies moeten plaats vinden om hun reproductief vermogen te beschermen onafhankelijk van welke therapie hen wordt voorgeschreven (63). Naast de wetenschappelijk benadering van behoud van fertiliteit bij kinderen met kanker, moet men ook oog hebben voor het ethische aspect van dit onderwerp. Men moet enerzijds het behoud van fertiliteit voor iemand die nog niet in de reproductieve periode zit afwegen tegen de maximale genezing die men kan bekomen via gonadotoxische therapie. Het is moeilijk om naar een toekomstige kinderwens te peilen van een kind, waardoor ouders en artsen vaak diegene zijn die de keuze moeten maken. Toch blijkt dat in de helft van de consulten de arts aan dit onderwerp voorbij gaat. Hiervoor zijn verschillende verklaringen mogelijk. Soms vindt de arts het zelf geen belangrijk aspect of voelt hij zich emotioneel gezien niet op zijn gemak om dit te bespreken. Het kan ook dat door de slechte prognose van de tumor en de hoge kosten die fertiliteit sparende technieken met zich meebrengen dit onderwerp vermeden wordt. Idealiter worden de ouders van een jong kind bij deze keuze begeleid door een multidisciplinair team bestaande uit een pediatrische oncoloog, een fertiliteitspecialist, een ethicus en een psycholoog (61). Daarnaast zijn ook de verschillende mogelijkheden om fertiliteit te behouden na kankerbehandeling niet meteen geschikt voor een kind. Hierbij denken we aan embryo’s of oöcyten cryopreservatie. Men kan onmogelijk een kind hieraan onderwerpen. Bovendien is het invriezen van embryo’s op ethisch vlak op zich al controversieel. Ook bij adolescenten vormt deze techniek een probleem, aangezien men nood heeft aan zaaddonor die op dat moment nog niet aanwezig is. Doet men dan beroep op iemand uit de omgeving of op een onbekende donor en indien men hier echt mee doorgaat wat zal dan de rol zijn van deze man in het verdere verhaal? Men kan zich ook afvragen wat met de ingevroren embryo’s zal gebeuren indien het kind of adolescent toch sterft ten gevolge van kanker (61). Ook culturele componenten kunnen voor extra moeilijkheden zorgen binnen dit domein. Ouders kunnen vanuit religieuze en culturele overtuigingen medische beslissingen maken voor het kind dat niet strookt met de huidige en/of toekomstige belangen van het kind.

44

Zo wordt fertiliteit in sommige culturen als een soort symbool gezien en kan het zelfs je status in het hiernamaals bepalen (61).

6

Conclusie

Samengevat is de gouden standaard binnen het behoud van fertiliteit na kankerbehandeling cryopreservatie van embryo’s en oöcyten. De andere bovengenoemde technieken worden nog steeds als experimenteel bestempeld. Men kan er dus beroep op doen zonder de garantie dat ze werkelijk bijdragen tot het behoud van fertiliteit of tot een mogelijk zwangerschap in de toekomst (10). Hoewel er opties voorhanden zijn om fertiliteit te behouden na kankerbehandeling, ziet men in de realiteit dat dit aspect van de kankerbehandeling nog vaak niet aan bod komt. Er zijn dus bepaalde aspecten die de vrouw in kwestie beïnvloeden in dit keuzeproces en die de arts beïnvloeden in het geven van dergelijke informatie. Peddie et al. hebben hier onderzoek naar gedaan bij 18 vrouwen tussen 16 en 44 jaar. Deze studie vond plaats in een selectieve setting in Schotland en is dus bijgevolg moeilijk te veralgemenen. Toch is deze studie evenwel relevant aangezien er in andere selectieve settings (zoals bijvoorbeeld een hospitaal) vaak ook weinig tot geen informatie wordt gegeven omtrent fertiliteit. Volgende parameters worden bevraagd: het begrijpen van de initiële diagnose, de prognose en keuzes omtrent het behoud van het reproductief vermogen. Verder wordt er ook gepeild naar hun eigen prioriteiten omtrent fertiliteit en behandeling, de invloed van de partner en omgeving op deze keuze en de communicatie met en de steun van de behandelende arts. In de praktijk wordt nog te vaak voorbijgegaan aan de topic fertiliteit binnen kankerbehandeling om verschillend redenen. Als eerste reden beschrijft men de ‘informationoverload’, waarbij patiënten op het moment van diagnose zeer kwetsbaar zijn en heel wat informatie niet opnemen. Daarnaast is een eenmalige toediening van chemotherapie soms voldoende als behandeling. Hierbij is men dan van mening dat men niet moet rekening houden met de langetermijneffecten van chemotherapie op fertiliteit. Verder zijn de huidige technieken niet allemaal even effectief gebleken en is men dus terughoudend om deze te bespreken met de patiënte. Bovendien laat de nood tot dringende behandeling van de maligniteit geen tijd voor fertiliteit sparende ingrepen. Dit gegeven zal ook de arts beïnvloeden die vrouwelijke patiënten zal ontmoedigen om beroep te doen op embryo cryopreservatie. 45

Ten slotte vinden de meeste artsen fertiliteit eerder een bijzaak en focussen ze voornamelijk op de levensreddende therapie. Daarom zullen vrouwen sneller de mogelijkheid om fertiliteit sparende behandelingen te ondergaan verwerpen (69). Men kan aan de hand van deze literatuurstudie enkele aanbevelingen formuleren naar de toekomst toe: 

De patiënte moet voldoende geïnformeerd worden over de mogelijkheid om fertiliteit sparende behandeling te ondergaan en wat in dit kader haar verschillende opties zijn.



Indien de patiënte stappen wil ondernemen om haar reproductief vermogen te beschermen, maakt men het best gebruik van de gouden standaard, namelijk het invriezen van embryo’s of oöcyten.



Het gebruik van technieken in de experimentele setting (invriezen ovariumweefsel, ovariële inhibitie via GnRHa, ovariële transpositie, stralingswerende blokjes en fertiliteit sparende heelkunde) is af te raden aangezien ze geen garantie op succes bieden en bovendien kan de patiënte op die manier ook haar vertrouwen verliezen in de reeds gevestigde technieken.



Onafhankelijk van welke techniek men toepast, speelt de leeftijd van de vrouw eveneens een belangrijke rol bij het welslagen van de gebruikte techniek. Na de leeftijd van 40 jaar is de kans op succes veel kleiner, aangezien de ovariële reserve reeds is afgenomen. Men zou er moeten over nadenken om fertiliteit sparende behandelingen niet meer toe te passen na de leeftijd van 40 jaar.



Tot op heden is er nog geen uniformiteit binnen de studies in het evalueren van de ovariële reserve. Dit maakt dat het soms moeilijk is om bepaalde studies te interpreteren naar zwangerschap outcome toe. Men moet dan ook op zoek gaan naar adequate en sensitieve merkers. Op dit moment blijken AMH en antrale follikel telling het meest veelbelovend.



Er is nood aan meer RCT’s om de effectiviteit van experimentele technieken te evalueren en met elkaar te vergelijken indien ethisch verantwoord. Bovendien zou men deze studies het best laten doorgaan in onafhankelijke instituten die op een objectieve manier data kunnen rapporteren en evalueren.

46

7

Referentielijst

1. UK CR. Cancer incidence by age 2014 [updated 14 January 2014]. Available from: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/incidence/age/. 2. Shepherd JH. Challenging dogma: radical conservation surgery for early stage cervical cancer in order to retain fertility. Annals of the Royal College of Surgeons of England. 2009;91(3):181-7. 3. Turner NH, Partridge A, Sanna G, Di Leo A, Biganzoli L. Utility of gonadotropin-releasing hormone agonists for fertility preservation in young breast cancer patients: the benefit remains uncertain. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;24(9):2224-35. 4. F.D. Family-Hope, un projet interuniversitaire. Le Journal de Médecin. 2013:14. 5. Organisation WH. Sexual and reproductive health: Infertility definitions and terminology 2014 [updated 28 February 2014]. Available from: http://www.who.int/reproductivehealth/topics/infertility/definitions/en/. 6. Diedrich K, Fauser BC, Devroey P, Evian Annual Reproduction Workshop G. Cancer and fertility: strategies to preserve fertility. Reproductive biomedicine online. 2011;22(3):232-48. 7. Kim CH, Jeon GH. Fertility preservation in female cancer patients. ISRN obstetrics and gynecology. 2012;2012:807302. 8. von Wolff M, Dian D. Fertility preservation in women with malignant tumors and gonadotoxic treatments. Deutsches Arzteblatt international. 2012;109(12):220-6. 9. Chuai Y, Xu X, Wang A. Preservation of fertility in females treated for cancer. International journal of biological sciences. 2012;8(7):1005-12. 10. Loren AW, Mangu PB, Beck LN, Brennan L, Magdalinski AJ, Partridge AH, et al. Fertility preservation for patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(19):250010. 11. Courbiere B, Saias-Magnan J, Metzler-Guillemain C, Perrin J, Noizet A, Gamerre M. [Female fertility preservation: feasibility of emergency IVF for embryo freezing]. Gynecologie, obstetrique & fertilite. 2011;39(9):497-500. 12. Journal Citation Reports [Internet]. Available from: http://adminapps.webofknowledge.com/JCR/JCR?wsid=S1SpguXCBe4nKSv33mv&ssid=&SID=S1SpguXCBe4nKSv33mv. 13. Gardner DK, Sheehan CB, Rienzi L, Katz-Jaffe M, Larman MG. Analysis of oocyte physiology to improve cryopreservation procedures. Theriogenology. 2007;67(1):64-72. 14. Martinez-Burgos M, Herrero L, Megias D, Salvanes R, Montoya MC, Cobo AC, et al. Vitrification versus slow freezing of oocytes: effects on morphologic appearance, meiotic spindle configuration, and DNA damage. Fertility and sterility. 2011;95(1):374-7. 15. Son WY, Chung JT, Gidoni Y, Holzer H, Levin D, Chian RC, et al. Comparison of survival rate of cleavage stage embryos produced from in vitro maturation cycles after slow freezing and after vitrification. Fertility and sterility. 2009;92(3):956-8. 16. Auroux M, Cerutti I, Ducot B, Loeuillet A. Is embryo-cryopreservation really neutral? A new long-term effect of embryo freezing in mice: protection of adults from induced cancer according to strain and sex. Reproductive toxicology. 2004;18(6):813-8. 17. Azim A, Oktay K. Letrozole for ovulation induction and fertility preservation by embryo cryopreservation in young women with endometrial carcinoma. Fertility and sterility. 2007;88(3):657-64. 18. Oktay K, Buyuk E, Libertella N, Akar M, Rosenwaks Z. Fertility preservation in breast cancer patients: a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(19):4347-53. 19. Sabatini ME, Wolkovich AM, Macklin EA, Wright DL, Souter I, Toth TL. Pronuclear embryo cryopreservation experience: outcomes for reducing the risk of ovarian hyperstimulation syndrome and for fertility preservation in cancer patients. Journal of assisted reproduction and genetics. 2011;28(3):279-84. 20. Rato ML, Gouveia-Oliveira A, Plancha CE. Influence of post-thaw culture on the developmental potential of human frozen embryos. Journal of assisted reproduction and genetics. 2012;29(8):789-95. 21. Noyes N, Labella PA, Grifo J, Knopman JM. Oocyte cryopreservation: a feasible fertility preservation option for reproductive age cancer survivors. Journal of assisted reproduction and genetics. 2010;27(8):495-9. 22. Huang JY, Chian RC, Gilbert L, Fleiszer D, Holzer H, Dermitas E, et al. Retrieval of immature oocytes from unstimulated ovaries followed by in vitro maturation and vitrification: A novel strategy of fertility preservation for breast cancer patients. American journal of surgery. 2010;200(1):177-83. 23. Fadini R, Dal Canto M, Mignini Renzini M, Milani R, Fruscio R, Cantu MG, et al. Embryo transfer following in vitro maturation and cryopreservation of oocytes recovered from antral follicles during conservative surgery for ovarian cancer. Journal of assisted reproduction and genetics. 2012;29(8):779-81.

47

24. Imesch P, Scheiner D, Xie M, Fink D, Macas E, Dubey R, et al. Developmental potential of human oocytes matured in vitro followed by vitrification and activation. Journal of ovarian research. 2013;6(1):30. 25. Oktay K, Oktem O. Ovarian cryopreservation and transplantation for fertility preservation for medical indications: report of an ongoing experience. Fertility and sterility. 2010;93(3):762-8. 26. Donnez J, Dolmans MM, Pellicer A, Diaz-Garcia C, Sanchez Serrano M, Schmidt KT, et al. Restoration of ovarian activity and pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue: a review of 60 cases of reimplantation. Fertility and sterility. 2013;99(6):1503-13. 27. Lieberman B. Function of ovarian tissue after long-term storage. Reproductive biomedicine online. 2012;25(2):96-7. 28. Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet. 2004;364(9443):1405-10. 29. Meirow D, Hardan I, Dor J, Fridman E, Elizur S, Ra'anani H, et al. Searching for evidence of disease and malignant cell contamination in ovarian tissue stored from hematologic cancer patients. Human reproduction. 2008;23(5):1007-13. 30. Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertility and sterility. 2009;91(3):694-7. 31. Elgindy EA, El-Haieg DO, Khorshid OM, Ismail EI, Abdelgawad M, Sallam HN, et al. Gonadatrophin suppression to prevent chemotherapy-induced ovarian damage: a randomized controlled trial. Obstetrics and gynecology. 2013;121(1):78-86. 32. Behringer K, Wildt L, Mueller H, Mattle V, Ganitis P, van den Hoonaard B, et al. No protection of the ovarian follicle pool with the use of GnRH-analogues or oral contraceptives in young women treated with escalated BEACOPP for advanced-stage Hodgkin lymphoma. Final results of a phase II trial from the German Hodgkin Study Group. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2010;21(10):2052-60. 33. Blumenfeld Z, Eckman A. Preservation of fertility and ovarian function and minimization of chemotherapy-induced gonadotoxicity in young women by GnRH-a. Journal of the National Cancer Institute Monographs. 2005(34):40-3. 34. Clowse ME, Behera MA, Anders CK, Copland S, Coffman CJ, Leppert PC, et al. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. Journal of women's health. 2009;18(3):311-9. 35. Munster PN, Moore AP, Ismail-Khan R, Cox CE, Lacevic M, Gross-King M, et al. Randomized trial using gonadotropin-releasing hormone agonist triptorelin for the preservation of ovarian function during (neo)adjuvant chemotherapy for breast cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(5):533-8. 36. Del Mastro L, Catzeddu T, Boni L, Bell C, Sertoli MR, Bighin C, et al. Prevention of chemotherapyinduced menopause by temporary ovarian suppression with goserelin in young, early breast cancer patients. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2006;17(1):74-8. 37. Gerber B, von Minckwitz G, Stehle H, Reimer T, Felberbaum R, Maass N, et al. Effect of luteinizing hormone-releasing hormone agonist on ovarian function after modern adjuvant breast cancer chemotherapy: the GBG 37 ZORO study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(17):2334-41. 38. Blumenfeld Z, Patel B, Leiba R, Zuckerman T. Gonadotropin-releasing hormone agonist may minimize premature ovarian failure in young women undergoing autologous stem cell transplantation. Fertility and sterility. 2012;98(5):1266-70 e1. 39. Breams G, De Sutter P, De Sutter P, Dhont M, D'Hooghe T, Gerris J, et al. De reproductieve cyclus. In: Dhont M, editor. Handboek Gynaecologie. Leuven: Acco; 2012. p. 290. 40. von Wolff M, Kammerer U, Kollmann Z, Santi A, Dietl J, Frambach T. Combination of gonadotropinreleasing hormone (GnRH) agonists with GnRH antagonists before chemotherapy reduce but does not completely prevent a follicle-stimulating hormone flare-up. Fertility and sterility. 2011;95(1):452-4. 41. Huang KG, Lee CL, Tsai CS, Han CM, Hwang LL. A new approach for laparoscopic ovarian transposition before pelvic irradiation. Gynecologic oncology. 2007;105(1):234-7. 42. Han SS, Kim YH, Lee SH, Kim GJ, Kim HJ, Kim JW, et al. Underuse of ovarian transposition in reproductive-aged cancer patients treated by primary or adjuvant pelvic irradiation. The journal of obstetrics and gynaecology research. 2011;37(7):825-9. 43. Hwang JH, Yoo HJ, Park SH, Lim MC, Seo SS, Kang S, et al. Association between the location of transposed ovary and ovarian function in patients with uterine cervical cancer treated with (postoperative or primary) pelvic radiotherapy. Fertility and sterility. 2012;97(6):1387-93 e1-2.

48

44. Kung FT, Chen HC, Huang CC, Ho JT, Cheng BH. Preservation of ovarian germinal follicles by temporary laparoscopic ovarian transposition in teenaged girls undergoing craniospinal irradiation for radiosensitive central nervous system tumors. Taiwanese journal of obstetrics & gynecology. 2008;47(3):300-4. 45. Gareer W, Gad Z, Gareer H. Needle oophoropexy: a new simple technique for ovarian transposition prior to pelvic irradiation. Surgical endoscopy. 2011;25(7):2241-6. 46. Bisharah M, Tulandi T. Laparoscopic preservation of ovarian function: an underused procedure. American journal of obstetrics and gynecology. 2003;188(2):367-70. 47. Martin JR, Kodaman P, Oktay K, Taylor HS. Ovarian cryopreservation with transposition of a contralateral ovary: a combined approach for fertility preservation in women receiving pelvic radiation. Fertility and sterility. 2007;87(1):189 e5-7. 48. Nakagawa K, Kanda Y, Yamashita H, Hosoi Y, Oshima K, Ohtomo K, et al. Preservation of ovarian function by ovarian shielding when undergoing total body irradiation for hematopoietic stem cell transplantation: a report of two successful cases. Bone marrow transplantation. 2006;37(6):583-7. 49. Martinez A, Poilblanc M, Ferron G, De Cuypere M, Jouve E, Querleu D. Fertility-preserving surgical procedures, techniques. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology. 2012;26(3):407-24. 50. Plante M. Vaginal radical trachelectomy: an update. Gynecologic oncology. 2008;111(2 Suppl):S10510. 51. Persson J, Imboden S, Reynisson P, Andersson B, Borgfeldt C, Bossmar T. Reproducibility and accuracy of robot-assisted laparoscopic fertility sparing radical trachelectomy. Gynecologic oncology. 2012;127(3):484-8. 52. Rob L, Pluta M, Strnad P, Hrehorcak M, Chmel R, Skapa P, et al. A less radical treatment option to the fertility-sparing radical trachelectomy in patients with stage I cervical cancer. Gynecologic oncology. 2008;111(2 Suppl):S116-20. 53. Plante M, Renaud MC, Hoskins IA, Roy M. Vaginal radical trachelectomy: a valuable fertilitypreserving option in the management of early-stage cervical cancer. A series of 50 pregnancies and review of the literature. Gynecologic oncology. 2005;98(1):3-10. 54. Nishio H, Fujii T, Sugiyama J, Kuji N, Tanaka M, Hamatani T, et al. Reproductive and obstetric outcomes after radical abdominal trachelectomy for early-stage cervical cancer in a series of 31 pregnancies. Human reproduction. 2013;28(7):1793-8. 55. Yinon Y, Beiner ME, Gotlieb WH, Korach Y, Perri T, Ben-Baruch G. Clinical outcome of cystectomy compared with unilateral salpingo-oophorectomy as fertility-sparing treatment of borderline ovarian tumors. Fertility and sterility. 2007;88(2):479-84. 56. Marcickiewicz J, Brannstrom M. Fertility preserving surgical treatment of borderline ovarian tumour: long-term consequence for fertility and recurrence. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2006;85(12):1496-500. 57. Signorelli M, Caspani G, Bonazzi C, Chiappa V, Perego P, Mangioni C. Fertility-sparing treatment in young women with endometrial cancer or atypical complex hyperplasia: a prospective single-institution experience of 21 cases. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2009;116(1):114-8. 58. Zivanovic O, Carter J, Kauff ND, Barakat RR. A review of the challenges faced in the conservative treatment of young women with endometrial carcinoma and risk of ovarian cancer. Gynecologic oncology. 2009;115(3):504-9. 59. Winther JF, Olsen JH. Adverse reproductive effects of treatment for cancer in childhood and adolescence. European journal of cancer. 2011;47 Suppl 3:S230-8. 60. El-Shalakany AH, Ali MS, Abdelmaksoud AA, Abd El-Ghany S, Hasan EA. Ovarian function in female survivors of childhood malignancies. Pediatric hematology and oncology. 2013;30(4):328-35. 61. Fallat ME, Hutter J, American Academy of Pediatrics Committee on B, American Academy of Pediatrics Section on HO, American Academy of Pediatrics Section on S. Preservation of fertility in pediatric and adolescent patients with cancer. Pediatrics. 2008;121(5):e1461-9. 62. Biasoli I, Falorio S, Luminari S, Spector N, Federico M. Fertility in female survivors of Hodgkin's lymphoma. Revista brasileira de hematologia e hemoterapia. 2012;34(1):48-53. 63. Lawrenz B, Fehm T, von Wolff M, Soekler M, Huebner S, Henes J, et al. Reduced pretreatment ovarian reserve in premenopausal female patients with Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin-lymphoma--evaluation by using antimullerian hormone and retrieved oocytes. Fertility and sterility. 2012;98(1):141-4. 64. Breams G, De Sutter P, De Sutter P, Dhont M, D'Hooghe T, Gerris J, et al. De menopauzale transitie en de postmenopauze. In: M D, editor. Handboek Gynaecologie. Leuven: Acco; 2012. p. 372. 65. Pentheroudakis G, Orecchia R, Hoekstra HJ, Pavlidis N, Group EGW. Cancer, fertility and pregnancy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2010;21 Suppl 5:v266-73.

49

66. Oktay K, Sonmezer M. Questioning GnRH analogs for gonadal protection in cancer patients. Fertility and sterility. 2009;92(2):e32; author reply e4. 67. Terenziani M, Piva L, Meazza C, Gandola L, Cefalo G, Merola M. Oophoropexy: a relevant role in preservation of ovarian function after pelvic irradiation. Fertility and sterility. 2009;91(3):935 e15-6. 68. Mangler M, Speiser D, Nguyen BD, Cremer M, Koehler C, Schneider A, et al. Neonatal outcome in infants of patients with radical vaginal trachelectomy. Journal of perinatal medicine. 2012;40(5):503-9. 69. Peddie VL, Porter MA, Barbour R, Culligan D, MacDonald G, King D, et al. Factors affecting decision making about fertility preservation after cancer diagnosis: a qualitative study. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2012;119(9):1049-57.

50