BASIC PRINCIPLES: SYNTHESIS OF AROMATIC COMPOUNDS Pada senyawa aromatik diskoneksi biasanya sering dilakukan pada ikatan yang menghubungkan antara cincin aromatik dengan bagian lain dari molekul X
Review Retrosynthesis analysis O
O
OH
OEt H3CO
H2N
R sinton donor O
O OEt
sinton aseptor
sinton aseptor
sinton aseptor
X+ RESOURCES
Sinton Contoh: sintesis senyawa parfum “the hawthorn bloossom” Analisis : gugus asil dapat dimasukkan ke cincin aromatis melalui asilasi FC, gugus OMe tidak dapat dimasukkan langsung ke cincin aromatis O O
H
C-C
+
MeO
asilasi FC
MeO
Sintesis
MeCOCl MeO
AlCl3
TM
Cl
Sinton yang dipilih sesuai dengan sifat cincin aromatis yang nukleofil, dan asil klorida yang elektrofil, dan tidak yang sebaliknya O O
-
+
MeO
MeO
H MeO
O Cl
Diskoneksi dan IGF Contoh : Sintesis benzocaine, obat anastesi lokal O
Analysis 1:
O OEt
OH +
H2N
H2N
EtOH
Analysis 2 : tidak ada reaksi yg efektif untuk memasukkan gugus COOH atau NH2 ke cicncin aromatis, diskoneksi tidak efektif, tetapi IGF dapat menghasilkan gugus fungsi yang dapat didikoneksi O OH H2N
COOH IGF
CH3
IGF O 2N
O2N
Analysis 3 : diskoneksi gugus nitro mungkin, karena nitrasi toluen dapat berlangsung, dan toluena tersedia CH3
CH3
C-N O2N
nitrasi
H
Sintesis
CH3
CH3 HNO3,H2SO4
H
KMnO4 O2N
O2N
COOH H2,Pd,C
EtOH,H+
TM H2N
CO2H
Aromatic side chains by IGF
One carbon electrophiles
CH2Cl
CHO
CH2Cl
Contoh : Senyawa parfum piperonal
O
O O
O
O O
???
O O
Synthesis CH2Cl
O O
CHO oksidasi
CH2O ZnCl2 HCl
O O
O O
Aromatic side chains by IGF
How about synthon RO+ Alternative approach : SN aromatic with leaving group is –N2+
Example reaction : Displacement of diazonium salt Analysis
Synthesis
Aromatic compound made by Nu displacement of diazonium salt
Necleophlic Substitution of Halida Alternative approach : appear of electron withdrawing group (example NO2)
STRATEGY I :The order of events
PRINSIP SINTESIS SENYAWA AROMATIS DASAR REAKSI : H
1.
A+
G
A
SE Aromatis
H+
G
G (pendorong elektron ke dalam cincin) / EWG = pengarah o, p G (penarik elektron ke luar cincin) / EDG = pengarah m X
Y-
2.
SN Aromatis
Y
X-
X = gugus pergi yang sangat baik X = halogen dengan keberadaan EWG pada posisi o,p X=N
N+ (garam diazonium)
O
Analisa : Kedua gugus berhubungan para CH3C=O pengarah m OCH3 pengarah o,p
Contoh 1 : H3CO
O
Analisis :
O Cl H3CO
H3CO
O
Sintesis :
O AlCl3 Cl H3CO
Anisol
Asetil klorida
H3CO
Analisa : Kedua gugus berhubungan orto Gugus CN- dimasukan melalui reaksi SN via garam diazonium
CH3
Contoh 2 :
CN
Analisis : CH3
CH3
CN
N
N
CH3
CH3
NH2
NO2
CH3
Sintesis : CH3
CH3
CH3 H2, Pd, C
HNO3 H2SO4 NO2
CH3 NaNO2 HCl N
NH2
N
CuCN CH3
CN
OH
Contoh 3 : H3C
Analisa : Subtituen-subtituen pengarah o, p Gugus-gugus berhubungan o, p Gugus –OH masuk melalui SN via garam diazonium
Br
Analisis : OH
H3C
Br
N
H3C
Br
N
NH2
H3C
Br
NH2
H3C
NO2
H3C
H3C
Sintesis : HNO3 H2SO4 H3C
O
NH2
NO2
H3C
H2 Pd, C
H3C
H3C
O
NH2
O O
CH3
H N
H3C
CH3
1. Br2 2. NaOH H3C
Pada prakteknya –NH2 dilindungi terlebih dahulu agar brominasi tidak terjadi pada posisi orto yang lain
N NaNO2 HCl
Br
N H2O
H3C
Br CuCN
TM
Analisa : Kedua gugus berhubungan orto Gugus CN- dimasukan melalui reaksi SN via garam diazonium
NR2
Contoh 4 : O2N
NO2
CCl3
Analisis : NR2 O2N
Cl NO2
O2N
Cl
Cl
CCl3
CH3
NO2
IGF
CCl3
CCl3
CH3
Sintesis : Cl
Cl
Cl O2N
CH3
Cl2 FeCl3
Cl2 PCl5 CH3
NO2
O2N
NO2
NHR2
HNO3 H2SO4 CCl3
NR2
CCl3
CCl3
PANDUAN MERANCANG SINTESIS SENYAWA AROMATIS
Panduan 1 : Cari hubungan antara subtituen Cari gugus yang mengarah ke posisi yang benar Analisis :
Sintesis :
Panduan 2 : Subtituen yang pertama kali didiskoneksi adalah gugus EWG Analisis :
Sintesis :
Panduan 3 : IGF dapat digunakan untuk mengubah orientasi dari gugus semula Subtitusi dapat dilakukan sebelum atau setelah IGF Sebelum IGF
Setelah IGF
CH3- (o,p)
-COOH (m)
CH3- (o,p)
-CCl3 (m)
-NH2 (o,p)
-NO2 (m)
Analisis :
Sintesis :
Panduan 4 : Gugus tertentu dapat dimasukkan pada cincin aroamtis melalui SN Via garam diazonium yang dibuat melalui amina Analisis :
Sintesis :
Panduan 5 : Bila dua gugus pengarah o,p terletak meta satu sama lain, masukkan -NH2 untuk kemudian disingkirkan kembali melalui diazotasi dan reduksi
Analisis :
Sintesis :
Panduan 6 : Bila terdapat gugus yang sukar dimasukkan ke dalam cincin aromatis (misal –OH, -OCH3, -C6H5) maka jangan diputuskan tetapi carilah bahan baku yang mengandung gugus tersebut.
Analisis :
OMe
Anisol
Panduan 7 : Lihat kombinasi subtituen dari molekul target, dan carilah kombinasi tersebut dalam bahan baku, khususnya jika kombinasi tersebut sukar untuk dibuat. Contoh bahan baku :
Analisis :
Sintesis :
