RWKSUNIVERSITEIT GRONINGEN
[
SYNTHESIS AND EVALUATION OF 1 8 AND [ ~ l
~
Receptor binding ligands for PET
ter verkrijging van het doctoraat in de Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen op gezag van de Rector Magnificus Dr S .K. Kuipers in het openbaar te verdedigen op dinsdag 18 mei 1993 des namiddags te 4.00 uur
door
Tjibbe Jan de Groot geboren op 3 1 mei 1961
te Assen
s
~
~
~
Promotor: Prof. Dr W . Vaalburg
Referent: Dr G.M.Visser
Promotiecommissie:
Prof. Dr H.H. Coenen (Essen) Prof. Dr K.I. Lie (RUG) Prof. Dr R.M. Kellogg (RUG)
Part of these investigations was supported by a grant from the Jan Kornelis de Cock Stichting (Groningen, The Netherlands). The printing of this thesis was supported by grants from the Stichting Nucleaire Geneeskunde, Groningen and the Dr. Saal van Zwanenbergstichting, Oss. Drukwerk: Drukkerij Van Denderen BV, Groningen.
VOORWOORD Promoveren doe je samen. Ik wil daarom van de gelegenheid gebruik maken om een aantal mensen te bedanken voor hun bijdrage aan dit proefschrift. In de eerste plaats mijn promotor, Wim Vaalburg, voor de gelegenheid die hij geboden heeft om dit onderzoek te vemchten en te gedogen dat het pas ruim in blessuretijd beindigd is. Ondanks het feit dat Geb Visser, mijn referent, pas in de verlenging op de bank plaats nam, heeft hij een onevenredig groot aandeel gehad in de realisatie van dit boekje. I would also like to express my gratitude to the members of the promotion commission Prof. Dr. H.H. Coenen, Prof. Dr. R.M. Kellogg and Prof. Dr. K.I. Lie for their prompt and accurate correction of the manuscript. Dr. M.B. Groen van Organon, Oss ben ik erkentelijk voor het beschikbaar stellen van enkele steroiden en de suggesties voor het verbeteren van het manuscript. an van de aantrekkelijke kanten van het onderzoek van de afgelopen jaren was de grote verscheidenheid in (prettige) werkomstandigheden. In eerste instantie was daar het organisch chemisch lab waar het niet-radioactieve werk achtereenvolgens werd verricht op een groot aantal zalen op de A-vleugel (A-240, 2092, 223N en 237). In dit verband bedank ik Erik v. Echten en Daan v. Leusen voor de inwijding in de TosMIC-chemie en het NMR-service team, Albert Kiewiet (massa) en de analyse afdeling voor de goede service. De radioactieve experimenten werden gedurende de eerste 4 jaar verricht op het Kernfysisch Versneller Instituut (KVI). Hierbij was de hulp van de operateursploeg van het KVI onontbeerlijk die op de meest ongunstige uren nog een behoorlijke bundel wist te genereren. Hulp was ook onontbeerlijk bij de biologische evaluatie van de gesynthetiseerde verbindingen. De in hoofdstuk 3 beschreven biologische studies zijn verricht door Aalt Verhagen en Jacco Pesser, de bioevaluatie van de fluorisopropylamines (hoofdstuk 5) is verricht door Aren v. Waarde, Marja Rutgers van het Antoni van Leeuwenhoek Huis in Amsterdam en de groep van Prof. Dr. 0.-E. Brodde van het Universitits-klinikum in Essen . De volgende mensen wil ik in het bijzonder bedanken. Brigitte Migchelbrink-v. Lent voor het corrigeren van mijn Engels taalgebruik. Philip Elsinga, omdat in dit proefschrift geen hoofdstuk te vinden is waaraan hij niet heeft bijgedragen. Sytse Zijlstra heeft mij de fijne kneepjes van het conflict-model geleerd en met veel inzet toegepast bij onze discussies over voetbal en (radio)chemie. Zeker de introductie in de fluor-18 chemie en de schrijf-wedloop aan het eind waren zeer motiverend. Janet Thiecke, Marcel Lubben en Anton Braker hebben tijdens hun stage cq. bijvak mede bijgedragen aan de voortgang van het onderzoek. Tot slot bedank ik Alko Rijskamp en Koos Bultje voor het maken van diverse tekeningen en verder alle medewerkers van het PET-centrum die op enigerlei wijze hebben bijgedragen aan dit proefschrift.
CONTENTS CHAPTER 1 INTRODUCTION 1.1 About this thesis 1.2 Positron Emission Tomography 1.2.1 Positron emitting radionuclides 1.2.2 Features of fluorine-18 1.3 Receptors and PET 1.4 Progesterone receptors and breast cancer 1.4.1 SPECT, PET and breast cancer 1.4.2 Characteristics of a fluorine-18 labelled progestin 1.5 B-Adrenergic receptors and the heart 1.5.1 PET and heart failure 1.5.2 Possibilities for a [18F]fluorinated8,-ligand 1.6 Aims and scope
CHAPTER 2 APPLICATION O F ['8F]l%UORIDE IN RADIOCHEMISTRY 2.1 2.2 2.3 2.4
Fluorine- 18 production methods Specific activity Fluorine- I8 targets Chemistry of ['8F]fluoride 2.4.1 No camer added ['"Flfluoride 2.4.2 Recovery of ['8F]fluoride 2.4.3 Solubility of [18F]fluoride 2.5 Concluding remarks 2.6 Experimental part
CHAPTER 3 SYNTHESIS OF ~~-["F]FLUORO-PROGESTINS 3.1 2 1-Fluoro-progestins in literature 3.2 Synthesis of 21-fluoro-progestins 3.3 Synthesis of 2 1 -['%]fluoro-progestins 3.3.1 Remote controlled synthesis 3.4 Biodistribution study with [18F]FMNPand [I8F]FENP 3.5 Concluding remarks 3.6 Experimental part
41
CHAPTER 4 APPROACHES TO THE SYNTHESIS OF
~~Y-[-["FIF'LUORO-PROGESTINS 4.1 Introduction 4.2 Radiochemical approaches towards 6a-['8F]fluoroprogesterone 4.3 Nucleophilic substitution 4.3.1 6a-Fluoroprogesterone 4.3.2 6a-Fluoromethylprogesterone 4.4 Alternative routes to 6-fluoro steroids 4.5 Opening of 5a,6a-epoxide with fluoride 4.5.1 Reaction of 5a,6a-epoxide with [18F]fluoride 4.6 Concluding remarks 4.7 Experimental part 4.7.1 6a-Fluoroprogesterone: nucleophilic substitution 4.7.2 6a-Fluoromethylprogesterone: nucleophilic substitution 4.7.3 Vinylic reactions 4.7.4 6a-Fluoroprogesterone: epoxide opening
CHAPTER 5 SYNTHESIS OF N-['sF]FLUOROISOPROPYLDERIVATIVES OF 8-ADRENERGIC RECEPTOR LIGANDS 5.1 Introduction 5.2 Two possible routes to [lsF]fluorinatedB,-blocking compounds 5.3 Synthesis of 1-fluoroisopropyl tosylate 5.3.1 Synthesis of 1-['8F]fluoroisopropy1tosylate 5.3.2 Alkylation with 1-['sF]fluoroisopropyl tosylate 5.3.3 Microwave heating 5.4 Reductive alkylation with fluoroacetone 5.4.1 Synthesis and application of [lT]fluoroacetone 5.5 In vitro evaluation of N-(1-fluoroisopropyl)norephedrine 5.6 Preclinical evaluation of 1'-["'F]fluorometoprolol 5.6.1 In virro experiments with 1'-fluorometoprolol 5.6.2 In vivo evaluation of l'-['XF]fluorometoprolol 5.7 Concluding remarks and future outlooks 5.8 Experimental part
CHAPTER 6 EPILOGUE 6.1 Starting points 6.2 ['sF]Fluoro-progestins 6.3 [18F]FluorinatedB,-adrenoceptor ligands
SAMENVATTING
REFERENCES 104
LIST OF PUBLICATIONS
GLOSSARY BOS EOB EOS CNS ER HPLC IP IV KVI NC A NS PET PTC PR RBA SPECT
Beginning of Synthesis End of Bombardment End of Synthesis Central Nerve System Estrogen Receptor High Performance Liquid Chromatography Intraperitonial Intravenous Kernfysisch Versneller Instituu t No Carrier Added Not Significant Positron Emission Tomography Phase Transfer Catalyst Progesterone Receptor Relative Binding Affinity Single Photon Emission Tomography
