MOTESZ
magazin
Balanszírozott anesztézia
az anesztézia mûvészete: múlt és jelen Méray Judit Szegedi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet, Szeged Rövidítések: DHBP dehydrobenzperidol MAC minimális alveoláris koncentráció NLA neurolept analgézia, neurolept anesztézia TCI target controlled infusion TIVA teljes intravénás anesztézia
I
mmár 162 éve, hogy William T. Morton Bostonban, a Massachusetts General Hospital döbbent közönsége elõtt elõször altatott el nyilvánosan egy beteget, aki a mûtétet etiléter belégzése közben a fájdalom, védekezés bármi jele nélkül végig jól viselte. Ez a történelmi esemény a sebészet – és általában véve is, az orvoslás – merõben új korszakát nyitotta meg. Mi magyarok büszkén emlékezünk meg arról, hogy a forradalmian új módszer (az azt Bécsben lelkes önkísérletben is kipróbáló) Markusovszky Lajos közvetítésével rövid három hónap alatt Magyarországra jutott. Elsõ alkalmazója Balassa János volt 1847 februárjában. A „klasszikus” éter narkózis Guedel által leírt „stádiumai” – azaz mélységi fokozatai – során fokozatosan tûntek el a vegetatív reflexek, vált felületessé a légzés, és a III/3 stádiumban – a „sebészi tolerancia” szakában – a beteg már mozdulatlan volt, és akár egy hasi mûtétet is „elviselt”. Ez az ellazulás azonban csak az „asphyxia” – fulladás – fázisához veszélyesen közeli állapotban következett be, ezért elfogadott nézet volt, hogy nem mindenki alkalmas az anesztéziára, és hogy annak halálos következ-
1
ményei lehetnek. Az étert a késõbbiekben számos újabb párolgó inhalációs – azaz a tüdõn keresztül a keringésbe, majd azon keresztül a központi idegrendszerbe jutó – szer követte. Az anesztézia elsõ századában uralkodó klasszikus módszer, a „mono-narkózis” egyetlen szer, egy inhalációs anesztetikum kizárólagos alkalmazásával történt. Ez magas vérkoncentrációk elérését tette szükségessé, és számos nem kívánatos hatással – kardiovaszkuláris depresszió, légzésleállás, légúti obstrukció, metabolikus és repiratórikus acidózis – járhatott. Már a 19. század második felében történtek próbálkozások arra, hogy az éter szükséges adagjának csökkentése céljából ópiátokat alkalmazzanak. Az inhalációs anesztetikumok és opiátok kombinált alkalmazásának gondolata már Claude Bernard, a neuromuscularis junkció elsõ leírójának mûhelyében is felmerült – õ morphin és chloroform együttes alkalmazását írta le, „mixed anaesthesia” néven. Sajnálatos módon azonban a kombináció hatására a súlyos keringési és légzési szövõdmények még gyakoribbá váltak, és így – lélegeztetés hiányában – az elsõ kísérletek két (majd a scopolamint is hozzátéve három) anesztetikum „célszerû” kombinálására kudarcba fulladtak (pedig ezt tekinthetnénk a mononarkózis hátrányait kiküszöbölni szándékozó kombinált általános érzéstelenítés, és így a „balanszírozott anesztézia” módszer elsõ alkalmazásának). Az étert, majd a chloroformot, cyclopropant, dininylétert közvetlenül az arcra (esetleg speciális arcmaszkokba) helyezett gézlapra csepegtették, vagy elmés párologtató szerkezetek révén juttatták a
maszkba. A módszer alapvetõ kényelmetlenségétõl eltekintve is rendszeres nehézséget jelentett a bevezetéskor észlelt „excitációs fázis” uralása. Érthetõ hát, hogy a barbiturát altatószerek megjelenését rendkívüli entuziazmus fogadta, hiszen a vénán keresztül kényelmesen, a kívánt mennyiségben adagolható barbitursav származékok kellemesebbé tették az elalvást, és ismételt adagokkal a narkózis a kívánt idõtartamban fenntartható volt. Azonban az új mononarkózis-módszer még több szövõdményt eredményezett, mint az inhalációs anesztézia, és nagyon sok halálos áldozatott követelt. Nem hiába mondták: „Deadly easy, easely dead!” (Halálosan könnyû, könnyen halálos!) Az intravénás gyógyszer-adagolás meghonosodása azonban lassan utat nyitott egyéb szerek – opiátok, majd szintetikus opioidok, neuroleptikumok, illetve késõbb a szteroid intravénás anesztetikumok alkalmazásának elterjedésére is, és az endotracheális intubálás mind szélesebb körû alkalmazása is siettette az izomrelaxáció módszerének bevezetését az aneszteziológiai gyakorlatba. A múlt század közepén (ne felejtsük el: ekkor vált ismertté Selye stressz-elmélete, és az agresszióra adott adaptációs válasz jelentõsége!) H. Laborit a neurovegetatív rendszert bénító szerekkel igyekezett az általa „poszt-agressziv betegség” névvel illetett állapotot megelõzni. Az elsõként választott szer a phenergan, egy szedatív, anti-histamin, anti-emetikus, alfa szimpatikus blokkoló hatású szer volt, melynek azonban nincs analgetikus hatása, ezért morphinnal, pethidinnel kombinálták. Az ún. „coctail litique” összeállítás Laborit és
magazin P. Hugenard közremûködésével rövidesen az újonnan felfedezett clorpromazinnal bõvült (Largactil+phenergan+meperidine). A huszadik század ötvenes éveiben hamarosan újabb neuroleptikus szerek felfedezésére került sor, és a szintetikus narkotikus analgetikumok (phenoperidin, majd fentanyl) elõállítása (Jansen) újabb lehetõségeket kínált az intravénás kombinációk terén. Egy neuroleptikum és egy narkotikus analgetikum megfelelõ adagjának együttes adása a beteget a környezet történései iránt emocionálisan közömbös, fájdalmas ingerekre nem reagáló, ún. „mineralizált” állapotba hozta. Ezt az állapotot nevezték neurolept analgéziának. Nitrogénoxidul belélegeztetésekor bekövetkezett az öntudat elvesztése is, és a beteg így már operálható volt – ez volt a neurolept anesztézia (NLA). Az elsõ mûtéti anesztéziához rendszeresen alkalmazott kombináció a haloperidol és phenoperidin volt (NLA I). A késõbbiekben a haloperidolt a dehydrobenzperidol (DHBP), a phenoperidint a fentanyl váltotta fel (NLA II.) (12). A neurolept anesztéziát méltán tekinthetjük a kombinált általános érzéstelenítés, és a balanszírozott anesztézia egyik elsõ alkalmazásának, hiszen a mûtéthez alkalmas állapotot többféle szer célszerû kombinációja révén valósította meg. A módszert több mint egy évtizeden keresztül sikeresen alkalmazták a világ számos országában. Kétségtelen hátrány, hogy a viszonylag magas gyógyszer-adagok mellett gyakori volt a fentanyl okozta mellkas-rigiditás, és szinte törvényszerûen jelentõs vérnyomásesés is bekövetkezett (a dehydrobenzperidol többek között számottevõ alfa-receptor blokkoló aktivitással is rendelkezik, a nagy dózis hatása pedig elnyújtott volt). A múlt század hetvenes éveiben gyakorolt módosított neurolept anesztézia ezen kívánt változtatni, amikor jelentõsen csökkentette mind a neuroleptikum, mind a fentanyl adagját. Így persze a kisebb dózisok még nitrogénoxidul adása mellett sem vezettek elalváshoz, te-
hát a módszert egy úgynevezett „bealtatószer” – intravénás thiobarbiturát – adásával egészítették ki. A bevezetésben alkalmazott neuroleptikum és erõs analgetikum jelentõsen redukálta a barbiturát szükséges adagját, tehát megint csak érvényesítette a balanszírozott anesztézia elvét (33). Mi is ez az elv? A „balanszírozás” lényege, hogy az általános érzéstelenítés követelményeinek (hipnózis – azaz öntudatlanság –, analgézia, amnézia, a nemkívánatos vegetatív reflextevékenység csökkentése és immobilitás, illetve izomellazulás) nem egy, hanem több (gyakran beviteli módban, eliminációs mechanizmusban is különbözõ) szer célszerû kombinálásával teszünk eleget. Így lehetõvé válhat, hogy az egyes – sokszor különbözõ támadáspontokon ható – szerek adagja csökkenthetõ, nem kívánatos mellékhatásaik elkerülhetõk legyenek. A balanszírozott anesztézia koncepciójának elsõ kidolgozója J.S. Lundy (akinek nevéhez fûzõdik az aneszteziológia külön specialistásként való elismertetése is, 1940ben) (20). Sidney Silver már 1959ben összefoglalta a balanszírozott technika lényegét, feltételeit és elõnyeit: célszerûen választhatók az alkalmazott szerek, a metabolizmus eltérõ utakon történik, tehát kevésbé veszi igénybe az erre szolgáló mechanizmusokat, a posztoperatív idõszak könnyebbé tehetõ általa, és nagyobb a biztonság, ezért szervi betegségek esetén is alkalmazható. A módszer – ellentétben a polipragmáziával, a különbözõ szerek kritikátlan halmozásával – célszerû, racionális, az elérni kívánt állapotot, de ugyanakkor a mellékhatásokat, eliminációt, a beteg és a mûtét szempontjait is szem elõtt tartó többdimenziós egyensúly fenntartására törekszik, éppen ezért megköveteli az élettan, kórélettan, farmakokinetika és farmakodinámia alapos ismeretét. A módosított neurolept anesztézia módszerével bevezetett narkózis további fenntartására általában nem bizonyult elegendõnek a
MOTESZ
dehydobenzperidolnál rövidebb hatású fentanyl kis adagjainak szükség esetén való ismétlése és a nitrogénoxidul belégzés. Az anesztézia további vezetésében, a megfelelõ narkózis-mélység, meg a mûtéthez szükséges immobilizáció és izom-ellazulás fenntartásában két további jelentõs gyógyszer-csoport kapott jelentõs szerepet: az izomrelaxansok (25) és a párolgó inhalációs anesztetikumok használatának reneszánszát jelentõ halothan – mindkét szer megjelenése alapvetõ, koncepcióbeli változásokat hozott. Az izomrelaxánsok orvosi alkalmazása Harold King nevéhez fûzõdik, aki a már korábban is ismert, a 18-19. században többek által vizsgált indián nyílmérget, a curaret (uiraery – madárölõ) elektro-konvulzív kezelésekhez alkalmazta. Az aneszteziológiai gyakorlatba H.R. Griffith és G.E. Johnson munkássága révén vonult be a szer (Montreal, 1942). A curare vizsgálata indította el a neuromusculáris junctio mûködésének egyre részletesebb megismerését, és a motoros véglemezen helyet foglaló nikotinos receptor prototípusként szolgált az acetylcholin – és más ligandok – által mûködtetett ioncsatornák funkciójának megértésében is. A curare a második világháborút követõen került Angliába, és kezdte el hódító útját Európában. Paton nevéhez fûzõdik a decamethonium, majd a suxamethonium (1951) és a depolarizációs blokk fogalmának bevezetése. A suxamethonium (succinylcholin) rendkívüli elõnye a gyors hatásbeállás és rövid (5 percen belül múló) hatás. („Izomfaszcikulációt” – a neuromuszkuláris véglemez depolarizációját – kiváltó, agynyomás-, szem-belnyomás-fokozódást, a sérült sejtekbõl jelentõs kálium-felszabadulást indukáló hatása miatt ma már csupán telt gyomrú betegek sürgõs anesztéziájának bevezetésében van helye). Az elsõ szintetikus, nem depolarizáló hatású izomrelaxáns a gallamin volt, ezt követte a hatvanas években a pancuronium – egy szintetikus, a szteroid váz felhasználásával tudatos tervezés révén kialakított izom-
2
MOTESZ
magazin
relaxáns –, majd a vecuronium, és a magyar kutatók által elõállított pipecuronium (26). A curare elsõ angliai alkalmazója, Cecil Gray nevéhez fûzõdik az ún. „liverpooli technika” kidolgozása, mely – a ma is érvényes elv: narkózis, analgézia és izomrelaxáció együttes alkalmazása – a maga idején nagyszerûen új koncepció volt. A Gray-módszer viszonylag gyengébb pontja a narkózis mélység volt, és mivel az izomrelaxáció esetleg elfedhette a beteg „megébredését”, többen intettek a felületes anesztézia veszélyeitõl (22). Az intravénás aneszteziológiai módszer kiegészítésére javasolt elsõ modern, fluorozott inhalációs anesztetikumot, a halothánt 1951ben szintetizálták, és az ötvenes évek második felében vonult be a klinikai gyakorlatba. Megjelenése rendkívül nagy elõrelépést jelentett, és szükségszerû fejlõdést indított a korszerû, kalibrált párologtatók kialakulása, valamint az inhalációs anesztézia farmakokinetikájának megismerése terén. A halothán több mint egy évtizeden át uralkodó szerepet játszott sok aneszteziológiai mûhelyben, néha (fõleg gyermekekben) mono-narkotikumként is, de leginkább az intravénás szerekkel bevezetett narkózis intraoperatív kiegészítõjeként. Fájdalomcsillapító hatással nem rendelkezett, és mellékhatásai közül kiemelendõ az esetenként megfigyelt súlyos májkárosodás (hapten-protein komplex hatására kialakuló necrosis), valamint a szív ingerképzõ rendszerének a catecholaminokkal szembeni érzékenyítése, ami kamrai ritmus-zavarok forrása lehetett. Alkalmazása mára szinte mindenütt visszaszorult. (A hatvanas években megjelenõ, analgetikus tulajdonsággal is rendelkezõ methoxifluránt vesekárosító hatása miatt hamarosan számûzték az orvosi gyakorlatból.) Az inhalációs anesztézia nagy elõnye, hogy kétirányú folyamat: a belégzéssel a véráramba jutó szerek „visszafelé” is a légzés útján ürülhetnek ki, és csak nagyon kis részük metabolizálódik a szervezetben. Sok szerzõ szerint a balanszíro-
3
zott anesztézia klasszikus fogalma az intravénás szerekkel bevezetett és fenntartott anesztéziának párolgó inhalációs szerrel való kiegészítése. Ez a halothánnak (Fluothane) a kombinált általános érzéstelenítés fenntartásához való használatával valósult meg elõször (16). A múlt század hatvanas-korai hetvenes éveiben a kombinált, általános érzéstelenítés módszerének pillérei a következõk voltak: kisebb dózisú DHBP+fentanyl elõkészítést követõ thiobarbiturát bealtatás, izomrelaxáció, majd mesterséges lélegeztetés nitrogénoxiduloxigén keverékkel, az anesztézia szükség szerinti kiegészítése további opioid (fentanyl, morphin, vagy pethidin) és relaxáns adagokkal, valamint a helyi gyakorlat szerint a mûtét megfelelõ szakaszaihoz igazodó, az opioid adagolásától is függõ koncentrációjú halothán belélegeztetéssel. A balanszírozott technika újabb fejezetét hirdette meg az intravénás benzodiazepinek (diazepam 1965) megjelenése (3) és fokozatos térhódítása az aneszteziológiában. Fõ hatásaik: anxiolysis, sedatio, anterográd amnézia, centrális izomrelaxációs, nagy dózisban hipnotikus hatás. A hetvenes évek második felében az indukciónál korábban használt dehydrobenzperidolt felváltotta a diazepam, mely kellemes anesztézia bevezetést tett ugyan lehetõvé, de vénafal károsító hatású, felezési ideje hosszú, metabolitjai is aktívak. Ezért az újabb, vízoldékony, rövidebb felezési idejû midazolam rövidesen kiszorította az aneszteziológiai gyakorlatból. A nem bealtató dózisú midazolam és fentanyl elõkészítés („ataranalgézia”) jelentõsen csökkentette az ezt követõen alkalmazott barbiturát (thiopenthal, thiobutabarbital, methohexital) adagját. A módszer rövidesen „coinductio” (2) néven is ismertté vált, és jelenleg is gyakori komponense az aneszteziológiai módszernek. A modern, egyre tudatosabban „balanszírozott” anesztézia kialakulásához, a monitorozási technika fejlõdése mellett számos új anesz-
tetikum és anesztézia módszer megjelenése, valamint a neurológia, molekuláris biológia, gyógyszerhatástan, farmakokinetika, farmakodinámia terén nagy ütemben gyarapodó ismereteink és a számítógépes szimuláció alkalmazása „kövezte ki” az utat. Egyre többet tudunk a neurotranszmitterek mûködésének molekuláris szintû szabályozásáról, a serkentõ és gátló rendszereket befolyásoló mechanizmusokról, az endogén opiát szisztémáról, az opiát receptorokról, a pre- és posztszinaptikus hatások mechanizmusáról, és ez hozzásegít a szintetikus szerek célzottabb alkalmazásához (35). Tudjuk, hogy az opiátreceptorok dinamikus kölcsönhatásban állnak egyéb pre- és posztszinaptikus receptorokkal (GABA, AMPA, NMDA, stb.) és lassan tisztul a rendkívül bonyolult interakciók révén mûködõ nociceptív és antinociceptív rendszerrõl alkotott kép (4). A mûtét (beavatkozás) alkalmával az ártalmas mechanikai (esetleg kémiai, termális) stimulus, szöveti sértés szenzoros idegvégzõdések izgalmán keresztül egy komplex, többlépcsõs és több szintû idegrendszeri folyamatot indít (15), melynek eredményeként excitátoros, majd gátló mediátorok közvetítésével az egész szervezetben jellegzetes válaszreakció („stress response”) alakul ki. A nociceptív inger vezetõ jelensége ugyan a fájdalom-keltés, de a kialakult folyamat pusztán a fájdalom csillapításával nem gátolható, és az ún. „poszt-agressziós szindróma” kialakulásához vezet. A mûtét által okozott fájdalom hatását csak erõs, µ-receptor agonista opioid-típusú szerekkel (morphin, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil) tudjuk kivédeni (5,10). Évtizedek óta a legelterjedtebb intraoperatív opioid szer a fentanyl. A bólus dózis hatása viszonylag rövid, és megfelelõ adatgban kiválóan alkalmas erõs fájdalmas ingerek hatásának kivédésére is. Az opioidok közül a tiszta antagonista hatású naloxon antidotumként használatos, a kevert hatású, a µ receptorokon antago-
magazin nista, ezért légzésdepressziót nem okozó nalbuphin viszonylag gyengébb analgetikumként alkalmazható. A „tiszta agonista” sufentanil erõsebb hipnotikus tulajdonságával, folyamatos adagolás mellett a fentanylnál elõnyösebb context szenzitív féléletidejével tûnt ki (24), az alfentanil rövidebb hatástartama pedig javította az anesztézia kormányozhatóságát. A remifentanil a pillanatnyi szükséglethez igazodó, rendkívül rugalmas analgéziát biztosító, forradalmian újszerû opioid, amelynek eliminációja gyakorlatilag nem „contextfüggõ” – szöveti eszterázék folyamatosan és gyorsan bontják: a pumpával történõ adagolás leállításakor 2-3 percen belül megszûnik a hatás. Újabban egyre több anesztetikum adagolására vonatkozóan áll rendelkezésünkre a három compartment-os modell felhasználásával kialakított számítógépes szimulációs rendszer, illetve az ennek alapján készült adagoló pumpa (14). Ennek révén lehetõvé vált, hogy az egyes szerek kívánatos „cél-koncentrációját” az ún. TCI („target controlled infusion”) rendszerben folyamatosan biztosítsuk. (A rendszer úgy szabályozza a beadási sebességet, hogy a beállított plazma koncentráció egyenletes szinten maradjon.) Az elsõ TCI rendszert a propofol adagolására fejlesztették ki. Az alkil-fenolok csoportjába tartozó szer – mely jelenleg szója-olaj emulzió formájában kerül forgalmazásra – 1980 óta ismeretes, és 1986 után vonult be a klinikai gyakorlatba. Jellemzõ tulajdonsága a jó hipnotikus, rossz analgetikus tulajdonság és a nagyon jó kormányozhatóság: a hatás beállása szinte azonnali, context szenzitív féléletideje huzamosabb folyamatos adagolást követõen is csak kis mértékben nyúlik, az ébredés gyors és teljes. Szuprimálja a laryngeális reflexeket, jól használható asztmás betegekben, és nem okoz hányást, hányingert. Alkalmazásának elõnyei felülmúlják a nem kívánatos hatásokat (hypotensio, dózistól függõ légzésdepresszió, lokális fájdalom a bea-
dás helyén). Kiválóan alkalmas tehát nem csupán az anesztézia bevezetésére, hanem fenntartására is. Amennyiben a narkózis során semmiféle inhalációs szert nem használunk (levegõ és oxigén keverékkel lélegeztetünk), és a kombinált általános érzéstelenítés feltételeinek kizárólag vénásan adagolt szerekkel teszünk eleget, teljes intravénás anesztéziáról (TIVA) beszélünk. Az orvosi irodalom szóhasználatában ezt gyakran szembeállítják az inhalációs szerekkel kiegészített, „balanszírozott” technikával. Az általánosabb megfogalmazás szerint viszont balanszírozott anesztéziának tekinthetõ minden olyan módszer, melyben több szer adagjának célszerû változtatása, kombinálása révén valósul meg a kívánt állapot. A balanszírozott anesztézia lehetséges intravénás összetevõinek sorát folytatva, feltétlenül meg kell emlékeznünk a ketaminról, mely 1965 óta része aneszteziológiai gyakorlatunknak. Jelentõsen eltér a többi intravénás hipnotikumtól, elsõsorban sajátságos, ún. disszociatív anesztéziát, vérnyomás-, szem-belnyomás- agynyomás-fokozódást okozó, β1 szimpatomimetikus és kifejezett analgetikus tulajdonságai miatt. Hatását számos támadásponton (NMDA receptorgátlás, opiát receptorok, neurotranszmitterek) fejti ki. Negatív mellékhatásai és a fõként ébredés során észlelt rossz álmok, hallucinációk miatt használata egy idõre visszaszorult, de jó fájdalomcsillapító, vérnyomás-esést nem okozó tulajdonságai csökkentett adagban, benzodiazepinekkel, propofollal kombinálva számos területen elõnyösnek mutatkoztak. A korábban használt racém keverék helyett elõállított eutomer, az (S)-ketamin analgetikus és anesztetikus erõssége mintegy kétszerese, anélkül, hogy kellemetlen mellékhatásai fokozódnának. Ez elõsegítheti a ketamin „reneszánszát” a balanszírozott anesztéziában is (1). Az újabb izomrelaxánsok (8) közül a közepes hatású vecuronium és a plazma cholineszteráze által bontott mivacurium megjelenése mel-
MOTESZ
lett feltétlenül említést érdemel az atracurium, melynek speciális elõnye a máj-enzimektõl független (csak pH- és hõmérséklet-függõ) spontán lebomlás az ún. Hoffman elimináció. Specifikus izomérje, a cis-atracurium háromszor erõsebb hatású, és szemben az eredeti vegyülettel, nem okoz hisztamin-felszabadulást. A rocuronium elõnye, hogy a relaxáció beállása gyors (intubációs adagja másfél percen belül hatásos). A mûtétek végén a maradék relaxáns hatás eliminációjára évtizedeken keresztül a kompetetív antagonizmus elvén ható cholinesterase bénítókat (neostigmin) használtuk. Merõben új hatásmechanizmusa miatt ígéretes és érdekes szer a sugammadex, mely szorosan illeszkedõ molekuláris térszerkezete révén rendkívül erõsen kapcsolódik a szteroid típusú izomrelaxánsokkal, elsõsorban a rocuroniummal, és ilyen módon a relaxánst direkt módon képes hatástalanítani (9). A balanszírozott technika fejlõdésében döntõ szerepet játszottak az utóbbi 30-40 év során szintetizált új párolgó inhalációs anesztetikumok: az enflurán, isoflurán, majd a sevoflurán és a desflurán (18,19). Kalibrált, modern párologtatókkal biztonságosan adagolhatók, nagyon jó kiegészítõi az intravénás szerekkel bevezetett, és részben azokkal „megalapozott” narkózisnak (28). Valamennyi volatilis anesztetikum okoz bizonyos mérvû izom-ellazulást, illetve potenciálja az alkalmazott izomrelaxánsok hatását. Jellemzõjük a korábban használt halothannal szemben a rossz vér-oldékonyságot, és ezzel párhuzamosan nagyon jó kormányozhatóságot jelentõ, viszonylag alacsony vér/gáz megoszlási hányados. Az isofluran esetében ez (1,4), tehát magasabb a késõbbiekben tárgyalandó volatilis anesztetikumokénál, de nem ez, hanem kellemetlen, izgató szaga akadályozza az anesztézia bevezetésére való alkalmazását. Vérnyomáscsökkentõ hatása enyhe, aritmiát nem okoz, kis koncentrációban kíméletes kiegészítõje lehet a kombinált általános érzéstelenítésnek.
4
MOTESZ
magazin
A desflurán vér/gáz particiós koefficiense 0,42 (a nitrogénoxiduléhoz hasonló), ami azt jelenti, hogy a szer „bemosódását” leginkább jellemzõ FA/FI érték (az alveoláris és belégzett koncentráció hányadosa) 2-3 percen belül meghaladja a 70%-ot. Ugyanilyen gyors a „kimosódás” is, tehát az anesztézia-mélység hallatlanul rugalmasan kormányozható, ami különösen kövér betegek hosszú mûtétjeinél, és idõsekben jelent számottevõ elõnyt. A sevoflurán ugyan valamivel magasabb vér/gáz megoszlási hányadosával (0,69) kissé lassúbb bemosódást mutat, viszont az elõbbi szerrel szemben nem izgatja a légutakat, és így kiválóan alkalmas akár inhalációs anesztézia bevezetésre is. Ez különösen gyerekek altatásakor kifejezetten elõnyös tulajdonság. Javára írható még, hogy a balanszírozott anesztézia vezetése során szokásosan alkalmazott alacsony koncentrációban nincsen számottevõ cardiovascularis hatása (nagyobb koncentráció mellett enyhe cardiodepresszió és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia csökkenése is mutatkozhat), és nem okoz coronaria-steel-jelenséget (Okozhat viszont coronaria-steel-jelenséget (koszorúsér-tágulat az egészséges erekben, vér-elvonás a károsodott részek felõl). A korábban használt volatilis szerekkel ellentétben a sevoflurane és desflurane nem emeli a koponyaûri nyomást sem. Mivel az inhalációs anesztetikumok az alveolusok nagy diffúziós felületén keresztül (a koncentráció grádiensnek megfelelõen) folyamatosan mosódnak a kisvérköri áramlásba, adagolásuk a folyamatos intravénás adagoláshoz hasonlítható. Hatásosságuk meghatározására a MAC-érték (minimális alveoláris koncentráció) szolgál – ez a szernek azt a legkisebb koncentrációját jelenti, amelynek elérésekor a betegek 50%-a nem reagál a fájdalmas ingerre (bõrmetszésre). Ez az érték a kor elõrehaladtával fokozatosan csökken, és a balanszírozott anesztézia vezetése során különösen fontos figyelembe venni, hogy a MAC jelentõsen befolyásolható más szerek hozzáadásával.
5
1. ábra. Az általános érzéstelenítés összetevõi: A: analgézia, H: hipnózis (öntudat elvesztése), V: vegetatív reflexek gátlása, amn: amnézia, R: izomrelaxáció
Hatvan százalék nitrogénoxidul gáz belélegeztetése mellett a MAC felére, harmadára csökkenhet, és a kombinált általános érzéstelenítés során alkalmazott intravénás szerek még tovább redukálják azt, tehát pl. opioidok és szedato-hipnotikus hatású szerek (pl. propofol) együttes alkalmazása mellett már 1-2 MAC közötti értékek mellett is elérhetõ, hogy a betegek ne mutassanak semmiféle (pl. keringési) reakciót a mûtét elkezdésekor (23). Az intravénás szerek esetében a MAC-nak a Cp 50 érték felel meg (az a vérkoncentráció, mely mellett a betegek fele nem reagál a fájdalomra, illetve – tágabb értelemben – amely mellett a betegek fele a kívánt hatást mutatja). Az elõbbiekhez hasonlóan ez az érték is csökkenthetõ a különbözõ szerek célszerû kombinálása révén (31). Az ábra az általános érzéstelenítés ismérveit jeleníti meg, érzékeltetve a törekvést, hogy balanszírozott anesztézia során ezeknek a komponenseknek az egyensúlyát igyekszünk fenntartani. Tisztában kell lennünk azzal, hogy a „megcélzott” hatások nem tisztán érvényesülnek (31). Hipnotikus (altató) hatása nem csupán az erre a célra alkalmazott anesztetikumoknak (intravénás „bealtatók”, párolgó inhalációs anesztetikumok) van, hanem adagolástól függõ mértékben például a µ receptoron ható intravénás opioidoknak, és a benzodiazepineknek is (32). Említettük már az inhalációs anesztetikumoknak az izomrelaxánsok hatását fokozó tulajdonságát. Szinte valamennyi
anesztéziában használatos gyógyszer tompítja a vegetatív idegrendszeri reflexeket. Kifejezett fájdalomcsillapító hatása az opioidok mellet elsõsorban a ketaminnak és a nitrogénoxidulnak van, de több vizsgálat igazolta, hogy számos más anesztetikum képes (pl. a spinális nociceptív transzmisszió gátlása révén) (36) a mûtét által okozott ártalom hatásának módosítására (27). Mélyebb narkózis mellett csökken az analgetikum-igény, és fordítva: jó analgézia esetén kevesebb hipnotikumot szükséges adni. A moduláció érintheti mind az afferens, mind a szupraspinális descendáló pályákat. Természetesen ilyen befolyásolásra nem csak a klasszikus értelemben vett anesztetikumok képesek. Számos vizsgálat igazolta például a magnéziumnak a neurotranszmisszió különbözõ szintjein kifejtett hatását. Külön említést érdemelnek a hatás-módosító szerek közül az α2 receptor agonisták, nevezetesen a clonidin (29,30) és a dexmedetomidin. Ezek a – számos más anesztetikumhoz, pl. a narkotikus analgetikumokhoz hasonlóan – ún. G-proteinek közvetítésével mûködõ szerek komplex, több szintû hatást fejtenek ki (spinális és magasabb szintû antinocicepció), és ioncsatornák befolyásolása, a transzmembrán feszültség változása révén vezetnek az idegsejt hypoexcitábilis állapotához. Hatásuk vérnyomáscsökkentõ, szedatív, de analgetikus, izomellazító tulajdonsággal is rendelkeznek, és szinergizmust
magazin mutatnak szinte valamennyi, az anesztéziában használt gyógyszerrel (13,21). Természetesen számos – a beteg által már rendszeresen szedett, vagy a perioperatív idõszakban alkalmazott – gyógyszer (nyugtatók, vérnyomás csökkentõk, stb.) mutat (additív vagy szinergista, ritkán antagonista) interakciót a narkózishoz használt anesztetikumokkal, és ilyen módon azok hatását akár jelentõsen is befolyásolhatja. E kölcsönhatások ismerete rendkívül fontos az anesztéziát vezetõ, annak mélységét különbözõ szerekkel „egyensúlyozó” orvos számára. Még az ismert dózisok és interakciók figyelembe vétele mellett is számolnunk kell a betegek különbözõ reakciójával. Az anesztézia felületessé válását csak nagyon megbízhatatlan módon jelzik a vegetatív tünetek (pl. vérnyomás- vagy pulzuszám-emelkedés, könnyezés, spontán légzõ betegekben a légzési ritmus változásai, stb.). A balanszírozott anesztézia elemei közül a neuromuszkuláris junkció állapotát, tehát a kompetetív (nem depolarizáló relaxánsokkal okozott) izomrelaxáció fokát a perifériás idegek ingerlésekor kiváltott válasz (pl. TOF – négyes ingerlés) mutatja. A kardiovaszkuláris rendszer reaktivitásának megítélésében segítségünkre lehet a pulzusszám variábilitás és a baroreflex-szenzitivitás vizsgálata. Fontos lenne, hogy az anesztézia „mélységét” is valamilyen módon mérni, vagy legalább becsülni tudjuk. Nehezíti a helyzetet, hogy maga a narkózismélység nagyon összetett fogalom, és aligha jellemezhetõ csupán egy paraméter mérésével. Legígéretesebbek a központi idegrendszer elektromos aktivitását mutató EEGbõl derivált, on-line számítógépes feldolgozás révén nyert információk. A kiváltott válaszok vizsgálatakor a mûtéti inger (somatosensory evoked potential, SSEP), vagy egy hanginger (AEP) által indukált változás hatását mérjük, a bispektrális index (BIS) vizsgálata alkalmával pedig a mérés magának a hipnotikus mélységtõl függõ elektromos hullám-aktivitásnak, illetve interfrekvenciás fázis viszonyoknak az analízisén alapszik. Jelenleg még inkább csak jövõbe
mutató elképzelésként értékelhetõ az ún. „closed loop” anesztézia, amikor a rendszer automatizmusa zárt kört képez: a monitor által érzékelt narkózis mélység önmûködõen változtatja a gyógyszer-adagoló pumpa funkcióját, és ezáltal a célként megjelölt plazma koncentrációt is. Egyre több közlemény használja az „új” vagy „mai” balanszírozott anesztézia megjelöléseket (4), és elsõsorban a narkózisvezetéshez tudatosan összeválogatott többféle gyógyszer racionális kombinálását emelik ki, melynek alapját ma egyre inkább a molekuláris biológia, receptorszintû hatások felismerése, valamint a nociceptív és antinociceptív rendszerek, transzmitterek egyre behatóbb ismerete képezi (14). Mi jellemzi ma a balanszírozott anesztéziát? a) Az új, rövid hatásidejû, jól kormányozható intravénás és inhalációs hipnotikus szerek (propofol, sevoflurán, desflurán) rendkívül flexibilis, a mûtét menetét is figyelembe vevõ anesztézia vezetést tesznek lehetõvé (17). b) A szintetikus opioidok közül a remifentanyl a fájdalomcsillapító – és általában az anti-nocicepctív hatás – percrõl percre történõ változtatásával képes alkalmazkodni a beavatkozás pillanatnyi igényeihez (7). c) Az újabb szintetikus, teljes-, vagy parciális agonista, illetve antagonista opioidok megválasztása szerint szinte minden szituációra (intraoperatív, posztoperatív fájdalomcsillapítás, aneszteztikumok antinociceptív hatásának fokozása) megfelelõ szer választható. d) Egyre nagyobb jelentõséget kaphat a gyors és sima ébredés, a hányiger és hányás megelõzése, a jó közérzet, beteg-elégedettség szempontjai. e) Intravénás és inhalációs szimulációs rendszerek segítségével mind jobban megértjük az általunk alkalmazott szerek farmakokinetikai viselkedését. f) TCI programok, illetve ilyen programokkal ellátott gyógyszeradagoló pumpák lehetõvé teszik pl. propofol, sufentanil, fentanyl, remifentanil, és egyre több más szer „célkontrollált” adagolását.
MOTESZ
g) A farmakokinetika törvényszerûségein alapuló TCI rendszerek maguk is segítik további farmakokinetikai ismeretek szerzését: valamely szer (pl.fentanyl) beállított fix plazma koncentrációja mellett a másik szer (pl. propofol vagy sevoflurán) koncentrációjának szükség szerinti variálásával ideális gyógyszer kombinációk kialakítására nyílhat lehetõség (31). h) A membránfehérjék szerkezetének megismerése, a neurotranszmisszió, a receptorok és az általuk mûködtetett ioncsatornák kutatása egyre közelebb hozza az érzéstelenítés során alkalmazott szereknek molekuláris-atomos szintû hatásának felismerését és ezen ismeretek alapján mód nyílik a valóban racionális gyógyszer-kombinálásra (34). i) A balanszírozott anesztézia komponenseként egyre gyakrabban beszélünk a különbözõ regionális aneszteziológiai technikáknak az általános érzéstelenítéssel együtt való alkalmazásáról. Epidurális érzéstelenítés például jelentõsen csökkentheti a mûtét során alkalmazott opioidok és szedato-hipnotikus hatású szerek szükséges adagját (6). j) A balanszírozott anesztézia fogalma mellé mind inkább felzárkózik a „balanszírozott analgézia” alkalmazása, mely már nem csupán az intra- hanem a perioperatív idõszak egészét tekinti, és tervezett módon törekszik a gerincvelõi „wind up” jelenségének, a hiperalgézia kialakulásának megelõzésére, az ún. preemptív analgézia elevinek érvényesítésére (6,11). k) A fentiekbõl egyre világosabb, hogy az aneszteziológiai ténykedés nem korlátozódhat csupán a mûtét idõtartamára, hanem annak szerves része a preopratív elõkészítés és a posztoperatív vezetés is – azaz sokkal helyesebb perioperatív medicináról, és „balanszírozott” perioperatív technikáról beszélni. Minél kevesebbet tudtunk az általunk alkalmazott anesztetikumok – ma inkább már úgy mondanám, perioperatív medikáció – sejt szintû, vagy akár molekuláris hatásmechanizmusáról, annál nagyobb szerepet játszott az anesztézia vezetésében a tapasztalat, és a „ráérzés” –
6
MOTESZ
magazin
mondhatni annál inkább lehetett a jól vezetett anesztéziát a mûvészet kategóriájába sorolni. Ma egyre bõvülnek ismereteink az általunk használt szerek molekuláris szintû hatásait illetõen, és a mind rövidebb hatástartamú, tehát könnyebben kormányozható szerek megjelenése azt sugallhatná, hogy ma lényegesen könnyebb az aneszteziológusok feladata. Ez nem csupán azért alaptalan feltételezés, mert ma már a mûtétre kerülõ betegek rossz egészségi állapota fontos beavatkozások esetén nem jelent ellenjavallatot, és a sebész által elvégezhetõ, felvállalható beavatkozások köre rendkívüli mértékben megnõtt. Éppen, mert jobban ismerjük a betegségek patomechanizmusát, tudjuk a lehetséges veszélyeket, és az általunk alkalmazott szerek hatásmechanizmusát is egyre jobban megismerjük, e nagy, és egyre növekvõ tudásanyag lényegesen nagyobb felelõsséget is ró az anesztéziát, helyesebben a mûtétre kerülõ betegek perioperatív ellátását irányító aneszteziológusra. Ennek csak a hihetetlen gyorsasággal bõvülõ ismeretanyag napi szinten tartásával, teljes odaszánással lehet megfelelni – és még ekkor is mindig hasznos lehet némi (kritikával alkalmazott!) intuíció.
Irodalom 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7
Adams, H.A., Werner, C.: From the racemate to the eutomer: (S)-ketamine. Renaissance of a substance? Anaesthesist 1997, 46, 1026-42 Amrein, R., Hetzel, W., Allen, S.R. és mtsa: Co-induction of anaesthesia: the rationale. Eur. J. Anaesthesiol. Suppl. 1995, 12, 5-10 Aromaa. U., Korttila, K., Tammisto, T.: The role of diazepam and fentanyl in the production of balanced anesthesia. Acta Anaesthesiol. Scand. 1980, 24, 36-40 Bailey, C.R.: Book review: Mori K, Ohmura A, Toyooka Y és mtsai: New balanced anesthesia. Eur. J. Anaest. 2001, 18, 341-341 Bailey, P.L., Egan, T.D., Stanley, T.H.: “Intravenous Opioid Anesthetics”, in Anesthesia 5th edition, Miller, R.D., editor, Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000, 273-377 Baron, J.F., Bertrand, M., Barré, E.: Combined epidural and general anesthesia versus general anesthesia for ab-
7.
8. 9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18. 19. 20.
21.
22.
23.
dominal aortic surgery. Anesthesiology. 1991, 75, 611-618 Bischoff, P., Plümer, L., Scholz, J. és mtsai: Effect of remifentanil on clinical and electroencephalographic parameters of depth of anesthesia in balanced anesthesia with propofol, enflurane or isoflurane. Anaesthesiol. Reanim. 1998, 23, 116-2 Bowman, W.C.: Neuromuscular block. Br. J. Pharmacol. 2006,147,S277-86 Cammu, G., De Kam, P.J., Demeyer, I. és mtsai: Safety and tolerability of single intravenous doses of sugammadex administered simultaneously with rocuronium or vecuronium in healthy volunteers. Br. J. Anaesth. 2008, 100, 373-9 Coda, B.A.: “Opioids” in Clinical Anesthesia, 4th edition, Barash, PG, Cullen, BF, Stoelting, RK, editors, Lipincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001, 345-375 Dahl, J.B., Rosenberg, J., Dirkes, W.E. és mtsai: Prevention of postoperative pain by balanced analgesia. Br. J. Anaesth. 1990, 64, 518-20 DeCastro, J., Mundeleer, P.: Anesthésie sans barbituriques: le Neuroleptanagésie. Anesth. Analg. 1959, 16, 1022 De Kock, M., Versailles, H., Colinet, B. és mtsai: Epidemiology of the adverse hemodynamic events occurring during “clonidine anesthesia”: a prospective open trial of intraoperative intravenous clonidine. J Clin Anesth. 1995, 7, 403-10 Dodds C.: General anaesthesia: practical recoomendations and recent advances. Drugs 1999, 58, 453-67 Dubner, R.: Pain and hyperalgesia following tissue injury: new mechanisms and new treatments (editorial) Pain 1991, 44, 213-16 Dundee, J.W.: The concept of “balanced” general anaesthesia. Anaesthesia. 1981, 36, 765-7 Eberhart, L.H., Kussin, A., Arndt, C. és mtsai: Effect of a balanced anaesthetic technique using desflurane and remifentanil on surgical conditions during microscopic and endoscopic sinus surgery. Rhinology. 2007, 45, 72-8. Eger, E.I. 2nd: New drugs in anesthesia. Int. Anesthesiol. Clin. 1995, 33, 61-80 Eger, E.I. 2nd: New inhaled anesthetics. Anesthesiology. 1994, 80, 906-22 Ellis, T.A. 2nd, Narr, B.J., Bacon, D.R.: Developing a specialty: J.S. Lundy’s three major contributions to anesthesiology. J. Clin. Anesth. 2004, 16, 226-9 Engelman, E., Lipszyc, M., Gilbart, E. és mtsai: Effects of clonidine on anesthetic drug requirements and hemodynamic response during aortic surgery. Anesthesiology 1989, 71, 178-87 Errando, C.L., Sigl, J.C., Robles, M. és mtsai: Awareness with recall during general anaesthesia: a prospective observational evaluation of 4001 patients. Br. J. Anaesth. 2008, 101, 178-85 Filipovic, M., Michaux, I., Wang, J. és mtsai: Effects of sevoflurane and propofol on left ventricular diastolic function in patients with pre-existing diastolic dysfunction. Br J Anaesth. 2007, 98, 12-8
24. Flacke, J.W., Bloor, B.C., Kripke, B.J.és mtsai: Comparison of morphine, meperidine, fentanyl, and sufentanil in balanced anesthesia: a double-blind study. Anesth. Analg. 1985, 64,897-910 25. Foldes F.F.: Anesthesia before and after curare. Anaesthesiol. Reanim. 1993, 18, 128-31 26. Foldes F.F., Nagashima, H., Boros M. és mtsai: Muscular relaxation with atracurium, vecuronium and duador under balanced anaesthesia. Br. J. Anaesth. 1983; 55, 97S-103S 27. Frank, T., Thieme, V., Olthoff, D.: Clonidine within the scope of balanced inhalation anesthesia with sevoflurane— effects on pEEG parameters. Anaesthesiol. Reanim. 2000, 25, 32-6 28. Gauthier, A., Girard, F., Boudreault, D. és mtsai: Sevoflurane provides faster recovery and postoperative neurological assessment than isoflurane in long-duration neurosurgical cases. Anesth. Analg. 2002, 95, 1384-8 29. Ghignone, M., Calvillo, O., Quintin, L.: Anesthesia and hypertension: The effect of clonidine on perioperative hemodynamics and isoflurane requirements. Anesthesiology 1987, 67, 3-10 30. Ghignone, M.: Effects of clonidine on narcotic requirements and hemodynamic response during induction of fentanyl anesthesia and endotracheal intubation. Anesthesology 1987, 64, 36-42 31. Glass, P.S.: Anesthetic drug interactions: an insight into general anesthesia – its mechanism and dosing strategies. Anesthesiology 1998, 88, 5-6 32. Glass, P.S.A., Doherty, M., Jacobs, J.R. és mtsai: Plasma concentration of fentanyl, with 70% nitrous oxide, to prevent movement at skin incision. Anesthesiology 1993, 78, 842-47 33. Haselhuhn, D.H., Daiell, S.S., Resnick S.: Use of dilute solutions of sodium pentothal in balanced anesthesia. Curr. Res. Anesth. Analg. 1951, 30, 26-34 34. Hemmings, H.C. Jr., Akabas, M.H., Goldstein, P.A. és mtsai: Emerging molecular mechanisms of general anesthetic action. Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26, 503-10 35. Jenkins, A., Greenblatt, E.P., Faulkner, H.J. és mtsai: Evidence for a common binding cavity for three general anesthetics within the GABAA receptor. J Neurosci. 2001, 21, RC136 36. Jewett, B.A., Gibbs, L.M., Tarasiuk, A. és mtsa: Propofol and barbiturate depression of spinal nociceptive neurotransmission. Anesthesiology 1992, 77, 1148-54
Levelezési cím: Dr. Méray Judit egyetemi tanár Szegedi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet 6720 Szeged, Pécsi u. 4. Tel./Fax: (62) 545-169 E-mail:
[email protected]
