Bajnok László
Dyslipidaemiák
1
Gyógyszeres kardiovaszkuláris prevenció
Kardio-vazoaktív szerek Pl. RAS blokád
Egyebek
Kardio-vazoaktív szerek Pl. RAS blokád
Pl. ASA
Metabolikus szerek
Kardio-vaszkuláris prevenció
Pl. statin
Antithrombotikum
Pl. revaszkularizáció
A VI. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia aterogén lipid célértékei Igen nagy kockázat*:
Nagy kockázat:
LDL-C <1,8 mmol/l
LDL-C <2,5 mmol/l
**Non-HDL-C <2,6 mmol/l
**Non-HDL-C <3,3 mmol/l
*Akut koronária szindróma, iszkémiás stroke és kritikus végtag iszkémia esetén a C értéktől függetlenül maximálisan tolerált adagú rosuvastatin vagy atorvastatin kezelés javasolt. **Non-HDL-C másodlagos cél lehet, célértékei 0,8 mmol/l-rel nagyobbak, mint az adott kategóriára előirányzott LDL-C célérték. A cél az LDL-C csökkentése, melyben a statinok preferálandók. Ha az LDL-C célérték statin monoterápiával nem érhető el, kombinációs antikoleszterinémiás kezelés javasolt ezetimib hozzáadásával. Hypertriglyceridaemia vagy atherogén dyslipidaemia társulása esetén a statinok kombinációja fibrát, esetleg omega-3 zsírsav alkalmazásával megfontolható.
2. Diabétesz? N
I
További kockázatbecslés I
N
4. SCORE Közepes Alacsony
További kockázatbecslés
I
Statin
3. eGFR <60 / proteinuria?
Atherogén lipid küszöbérték felett?
N
Igen nagy vagy nagy
1. Igazolt ateroszklerózis?
I
Körülmény Ateroszklerótikus kardiovaszkuláris betegség Diabétesz +/−: ≥1 kockázati tényező (életkor, dohányzás, hypertonia, magas koleszterin) vagy célszerv károsodás Krónikus vesebetegség, eGFR (ml/min/1.73 m2) SCORE Egyebek (lipid, vérnyomás, súly, vércukor értékek, családi előzmény)
Igen magas kockázat
Magas kockázat
Igazolt, manifeszt
Szubklinikus
+
−
<30 + proteinuria
30-60 vagy proteinuria
≥10%/10 év
5-9%/10 év +
Egyéb major KV kockázati tényezők 1. Kezelt magas vérnyomás 2. Alacsony HDL-C Férfi <1,0 mmol/L Nő <1,3 mmol/L 3. Elhízás – haskörfogat
Férfi >102 cm Nő >88 cm
4. Metabolikus szindróma 5. Családi korai koronária előzmény (érintett elsőfokú rokon kora)
Férfi <55 év Nő <65 év
Statin indikációk erőssége (mmol/l LDL-C) Kis kockázat Közepes kockázat (SCORE: 0-1%) (SCORE: 2-4%) megfontolható: 4,1-4,8 2,6-3,3 megfontolandó: − 3,4-4,0 feltétlenül: ≥4,9 ≥4,1
Statin melletti LDL-C ⃰ célértékek, ha igen magasnál kisebb a kockázat (javaslat) <2,6 mmol/l és/vagy >30% csökkenés
A statin kezelés hatása a kardiovaszkuláris eseményekre -22% kardiovaszkularis esemény
Relatív rizikó
Placebo standard
0
1
2
3 Évek
4
5
6
A statin kezelés hatása a kardiovaszkuláris eseményekre -22% kardiovaszkularis esemény
Relatív rizikó
Placebo standard intenzív
-15% további kardiovaszkuláris esemény*
0 *Prove-IT TNT
A-Z IDEAL SEARCH
1
2
3 Évek
4
5
6
A statin kezelés hatása a kardiovaszkuláris eseményekre Placebo standard intenzív
Relatív rizikó
78% 66%
0
1
2
3 Évek
4
5
6
A kezelt betegek LDL-koleszterinszintje szoros összefüggést mutatott a koszorúsér eseményekkel a statinvizsgálatokban – minél alacsonyabb, annál jobb 30 4S - Placebo
25
Rx - Statin kezelés PRA – pravastatin ATV - atorvastatin
Szekunder prevenció 4S - Rx
20
LIPID - Placebo
15
CARE Rx LIPID - Rx IDEAL – SIM HPS - Rx TNT – ATV10 IDEAL – ATV PROVE-IT - PRA
10
PROVE-IT – ATV 5
TNT – ATV80
CARE - Placebo
Primer Prevenció
HPS - Placebo
WOSCOPS – Placebo
AFCAPS - Placebo 6
AFCAPS - Rx
WOSCOPS - Rx ASCOT - Placebo
ASCOT - Rx
0 40 (1.0)
60 (1.6)
80 (2.1)
100 (2.6)
120 (3.1)
Elért LDL-C mg/dL (mmol/L) Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 alapján LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:e-version alapján
140 (3.6)
160 (4.1)
180 (4.7)
200 (5.2)
Az LDL szintet befolyásoló polimorfizmusok és gyógyszeres koleszterincsökkentés kapcsolata a kockázattal
J Am Coll Cardiol. 2015;65(15):1552-1561
Hazai statin szedési perzisztencia Betekek%-a 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% >70
20% 10%
<20
n= 9084
0% 1
2
3
4
5
6
7
8
n= 101301 60<=p<70 n= 50<=p<60 n= 40<=p<50 n= 30<=p<40 n= 20<=p<30 n=
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
117096 139142 65137 30229 9084
hónapok
LDL-C (mmol/l)
statin: <
3,0
/ ≥
2,5
20 mg rosuva / 40 mg atorva Nem szedi ! (>90% valószínűséggel)
Nem elég 2,5
1,8 OK
Kezelés előtt
2,5
3,5
LDL-koleszterin mM
Konvencionális statin mellett
Kezelés előtt
-35%
2,3
3,5
LDL-koleszterin mM
Konvencionális statin mellett
Kezelés előtt
-35%
2,3 2,5
3,5
LDL-koleszterin mM
intenzív statin mellett
Kezelés előtt
-50%
1,8
3,5
LDL-koleszterin mM
atorvastatin
rosuvastatin
Konvencionális adag
10-20 mg
10 mg
Intenzív adag
40-80 mg
20-40 mg
Interakciók
++
++ - +++
Myopathia
++ - +++
+++
Hepatopathia
++ - +++
+++
+++
++*
Idült veseelégtelenség ++: jó
+++: kiváló *eGFR 30-60: feles dózis, <30: ellenjavalt!
Rhabdomyolysis kockázatát fokozzák • • • • • • • • • • • • • • • • •
70 év feletti kor női nem alacsony testsúly hypothyreosis veseelégtelenség gyógyszer interakciók diabetes mellitus hypertrigliceridaemia alkoholizmus májbetegség hypalbuminaemia steroid szedés akut interkurrens betegség perioperatív időszak nagy fizikai megterhelés öröklődő izombetegségek (vagy családi előzményben) CK emelkedés az előzményben
Enzimvizsgálat statin kezelés kapcsán Statin előtt:
máj és/vagy vesebetegség • GPT* alkoholizmus • CK*: feltétlenül interakciók 70 éves kor Egyéb (myopathia családi vagy egyéni előzményben, hypothyreosis)
Statin után • GPT*: 1-3 hónap m., majd időszakosan • CK*: izomfájdalom, -gyengeség vagy -görcs esetén *nem kezdhető / csökkentendő / elhagyandó: GPT: >3x; CK: >4x emelkedés
Lehetőségek statin (?) izomtünetek esetén 1. 2-4 hét statin szünet után ismét ugyanaz a statin csökkentett vagy azonos adagban 2. 2-4 hét statin statin szünet után másik hosszú hatású statin, kis dózissal indítva, majd feltitrálva
3. 2-4 hét statin szünet után kis dózisú rosuvastatin vagy atorvastatin 2 / 3 / 7 naponta, majd dózis titrálás 4. 2-4 hét statin szünet után, kisebb adagban fluvastatin, vagy pravastatin, majd dózis titrálás 5. Ezetimib monoterápia 6. Fibrát monoterápia
Egyéb statin mellékhatások - Hasi panaszok: fájdalom, székrekedés, hányinger - Idegrendszeri tünetek: fejfájás, gyengeségérzés, szédülés, szexuális zavarok, depresszió
Statinok diabetogén hatása 1. Kockázat: + 9 – 26% 2. Inzulin elválasztási zavar + ?inzulin rezisztencia 3. Függ: - Egyéb kockázati tényezők: életkor, metabolikus szindróma - Dózis 4. Nem függ: statin fajtája 5. Kardiometabolikus kockázat: nettó többszörös előny (általában 1:9)
Epéből származó koleszterin
Táplálékkal felvett koleszterin
MÁJ
Intestinalis koleszterin EZETROL
Micelláris koleszterin
Koleszterintranszporter
Chylomicron
EZETIMIB
ENTEROCYTA
NYIROKÉR
BÉLCSATORNA
Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728-777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138-2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082-1150. alapján
Családszűrés, étrend!
Kb. 7%: statin feltétlenül! <1%: lipidológus feltétlenül!
Koleszterin mM:
5
7,5
9
11
fibrát
statin
fibrát
LDL-C (non-HDL-C) ↓
+++
+
Tg ↓
++
+++
HDL-C ↑
+
++
Fibrátok hatása (a teljes vizsgálat, illetve jelentős dyslipidaemiás alcsoport szinten)
Vizsgálat (kezelés)
HDL-C Primer analízis: kiindulási RRR (p érték) átlag (mmol/l)
Lipid alcsoport kritérium (mmol/l)
Alcsoport analízis: RRR (p érték)
HHS (gemfibrozil)
1.20
-34% (<0.02)
TG >2.25 LDL-C/HDL-C >5.0
-71% (<0.005)
BIP (bezafibrat)
0.88
-7.3% (0.24)
TG >2.25
-39.5% (0.02)
FIELD (fenofibrat)
1.09
-11% (0.16)
ACCORD Lipid (fenofibrat)
0.97
-8% (0.32)
TG ≥2.25 HDL-C <1.02 ffi, <1.28 nő TG ≥2.3 HDL-C ≤0.87
-27% (0.005) -31% (0.057)
Gyógyszerek hatása a lipidszintekre Gyógyszer Antikoncipiens
Koleszterin
Tg
LDL
HDL
↑
↑
↑
↑
→/↑
↓
Androgén, gesztagen
→/↑
↑
→/↑
↓
Nagy adagú régi béta blokkoló (pl. metoprolol, atenolol)
→
↑
→/↑
↓
Thiazid diuretikum (HCT 12,5 mg felett; chlortalidon kevéssé, indapamid nem)
→
↑
↑
→/↑
Kortikosteroid
Szekunder hiperlipoproteinaemiák Betegség Metabolikus szindróma
Koleszterin
Tg
HDL
→/↑
↑
↓
↑
Alkoholizmus Hypothyreosis
↑
→/↑
Nephrosis sy.
↑
↑
→/↑
↑
Idült veseelégtelenség Cholestasis (primer biliaris cirrhosis)
↑
↑
↓
A hiperlipoproteinaemiák felosztása Fredrickson/WHO szerint Fenotípus
Kol
Tg
Chyl
I
+
+++
++
IIa
++
normál
normál
IIb
++
++
++
normál/ +
++
III
++
++
+
++
alacsony
IV
+
++
V
+
++
+
++
VLDL
IDL
LDL alacsony ++
++
normál/ alacsony
++
alacsony
A primer dyslipidaemiák Betegség
WHO fenotípus
Döntően hypercholesterinaemia
IIa (LDL↑↑)
(C > 7,8)
Diagnózis
Prevalencia
Monogénes
0,2%
Poligénes hypercholest.
7-8%
Kombinált emelkedés Triglicerid: 2-10 mM
IIb (LDL, VLDL↑)
Kombinált hyperlipoprot.
10%+
Triglicerid: 5-20 mM
III (IDL↑)
Dysbetalipoprot.
<0,02%
Triglicerid: >10 mM
I, V (chylom.)
Kevert hypertrigl.
10-3-10-6
IV (VLDL↑)
Primer hypertrigl.
1%
-
Hypoalphalipop.
10-25%
Izolált triglicerid emelkedés Alacsony HDL
Zsírszegény étrend: Kerülje a zsíros húsokat, húskészítményeket, zsíros tejet és tejtermékeket (margarint használjon vaj helyett és csak kevés sajtot, tejszínt, tejfölt fogyasszon). Baromfit (bőr nélkül), szóját, halat ajánlunk (hetente többször fogyasszon tengeri halat!). Csak kevés tojást, tojásos terméket fogyasszon. Használja gyakorta a zsiradékcsökkentő konyhatechnikákat (főzés, párolás, teflon, stb.), az étolajat csak egyszer használja! Kerülje a chips-eket, kekszeket, helyette olajos magvakat (dió, mandula, mogyoró, tökmag, stb.) fogyaszthat, napi egy marék erejéig (sózott mogyoró nem jó!). Koleszterin és triglicerid csökkentő étrend: fentiek +: Minél kevesebbet fogyasszon a fehér lisztből készült pékárúkból, kelt tésztákból, krumpliból, rizsből, illetve cukros élelmiszerekből, édesipari termékekből Helyette fekete kenyeret, egyéb teljes kiőrlésű gabonaipari terméket, barna rizst, zöldséget (nyersen, párolva, főzelékként, levesként), gyümölcsöt, müzlit egyen. A zöldség és gyümölcs elfogyasztott mennyisége legalább napi fél kg legyen! A spagetti, makaróni, rizs sem rossz, de ebből se egyen túl sokat. Az alkohol kerülése indokolt.
