technology
Bahan Ko-Proses Dalam Metode Kempa Langsung Lannie Hadisoewignyo
Dosen Tetap Fakultas Farmasi Universitas Katolik Widya Mandala Surabaya
ABSTRAK
ABSTRACT
Sediaan obat bentuk tablet saat ini masih merupakan bentuk sediaan yang paling banyak dihasilkan oleh industri farmasi dan paling luas digunakan di masyarakat. Dalam perkembangannya, metode pembuatan sediaan tablet menuntut adanya bahan-bahan tambahan yang lebih fungsional. Salah satu metode pembuatan tablet yang relatif banyak digunakan adalah metode kempa langsung. Syarat bahan tambahan untuk dapat digunakan pada metode kempa langsung adalah memiliki sifat alir dan kompaktibilitas yang baik. Sukar untuk memperoleh satu bahan tambahan dengan karakteristik yang ideal dan memiliki banyak fungsi, oleh karena itu, saat ini, berkembang dengan pesat pembuatan bahan tambahan dalam bentuk bahan ko-proses, yaitu menggabungkan dua atau lebih macam bahan tambahan dengan proses yang sesuai, yang dapat menghasilkan bahan tambahan dengan sifat unggul dibandingkan dengan sifat fisik masing-masing komponen. Saat ini telah banyak dikenal bahan ko-proses untuk pembuatan tablet dengan metode kempa langsung, dan perkembangan bahan koproses masih sangat diperlukan untuk mencapai efisiensi dan efektivitas pembuatan sediaan tablet di industri farmasi.
Tablet is the most widely used solid dosage form. Direct compression (DC) is by far the simplest method of tablet production. DC formulations can be developed with minimal numbers of excipients. These materials will be responsible for flow and compaction properties. It is difficult to find a kind of excipient with ideal characteristic and a lot of functions. Co-processing of excipient is an novel method used in the preparation of tablet dosage forms, in which only physical modification of excipients is done without changing its chemical nature. the aim of this technique is improving the properties of the excipients compared to those with individual physical mixture. This is turn has lead to an increase research in co-processed excipients development. Key words: tablet, direct compression, co-processed excipient.
Kata kunci: tablet, kempa langsung, bahan koproses
Vol. 28, No.1, Edition July 2015
MEDICINUS
29
TECHNOLOGY
PENDAHULUAN Perkembangan teknologi dan formulasi sediaan solida, menghantarkan tablet sebagai bentuk sediaan yang paling umum dan paling banyak digunakan oleh masyarakat. Keuntungan sediaan tablet antara lain:1 tablet dapat diproduksi dalam skala besar dengan kecepatan produksi yang sangat tinggi sehingga harga relatif lebih murah; tablet memiliki ketepatan dosis dalam tiap tablet atau tiap unit pemakaian; tablet lebih stabil dan tidak mudah ditumbuhi mikroba karena berada dalam bentuk kering dengan kadar air yang rendah; tablet dapat dibuat produk untuk berbagai profil pelepasan; tablet bukan merupakan produk steril (kecuali tablet implan dan tablet hipodermik) sehingga penanganan selama produksi, distribusi, dan pemakaian lebih mudah; tablet mudah dalam pengemasan (blister atau strip) dan transportasi; tablet dapat dibawa dengan mudah oleh pasien; bau, rasa, dan warna yang tidak menyenangkan pada tablet dapat ditutupi melalui penyalutan tablet; tablet dapat dengan mudah diidentifikasi dengan memberi tanda/logo pada punch atau dengan printing pada tablet; tablet tersedia dalam berbagai tipe tablet antara lain kunyah, isap, efervesens, bukal, dan sublingual; tablet dapat dengan mudah digunakan sendiri oleh pasien tanpa bantuan tenaga medis; dan dibandingkan dengan kapsul, tablet lebih tamperproof (sulit dipalsukan).
Keuntungan metode kempa langsung adalah1 (1) Metode kempa langsung merupakan tahap produksi tablet yang paling singkat; (2) Keperluan akan alat, ruangan, waktu, dan daya manusia lebih sedikit dibandingkan metode granulasi; (3) Dapat meningkatkan disintegrasi zat aktif (waktu hancur tablet menjadi lebih cepat) karena tablet langsung mengalami disintegrasi menjadi tablet; serta (4) Metode kempa langsung dapat mengeliminasi panas dan lembap, yang terjadi pada proses pembuatan dengan granulasi basah; dan mengelieminasi terjadinya tekanan tinggi seperti yang terjadi pada proses pembuatan dengan metode granulasi kering.
METODE KEMPA LANGSUNG DALAM PEMBUATAN TABLET
Di sisi lain, keterbatasan metode kempa langsung adalah1 (1) Harga bahan tambahan yang dibutuhkan cukup mahal karena membutuhkan eksipien yang memiliki sifat alir, kompresibilitas, serta ikatan antarpartikel yang baik; (2) Bahan aktif dan bahan tambahan harus memiliki ukuran partikel yang mirip agar tablet yang dihasilkan mempunyai keseragaman kandungan yang baik; dan (3) Kesulitan untuk mendistribusikan zat aktif berdosis kecil serta sulit dilakukan untuk zat aktif yang berdosis tinggi dengan kompresibilitas buruk.
Berdasarkan sifat alir dan kompaktibilitas bahan aktif, dikenal ada dua macam metode pembuatan tablet, yaitu metode kempa langsung dan metode granulasi. Metode granulasi ada dua macam, yaitu metode granulasi kering dan me-
Terdapat tiga tahap dalam pembuatan tablet dengan metode kempa langsung yaitu (1) Penimbangan bahan (bahan aktif dan bahan tambahan); (2) Pencampuran bahan aktif dengan semua bahan tambahan; dan (3) Kompresi tablet.
Sediaan tablet dalam formulanya terdiri atas bahan aktif dan bahan tambahan. Bahan tambahan dalam formula tablet terdiri atas bahan pengisi (filler); bahan pengikat (binder); bahan penghancur (disintegrant); bahan pelicin (lubricant), pelincir (glidant), anti-adheren; dan dapat juga ditambahakan pewarna (colouring) dan perasa (flavouring).1
30
tode granulasi basah. Metode kempa langsung adalah metode pembuatan tablet tanpa proses granulasi, dan memerlukan bahan tambahan yang sesuai sehingga memungkinkan untuk dikempa secara langsung. Bahan aktif maupun bahan tambahan (semua komponen tablet) harus memenuhi persyaratan, antara lain:1 (1) sifat alir yang baik; (2) kompaktibilitas yang baik; (3) kapasitas yang tinggi, yang menggambarkan kemampuan untuk menahan sifat-sifat kompaksinya ketika dicampur dengan bahan aktif; (4) memiliki distribusi ukuran partikel yang baik, untuk menghindari terjadinya segregasi; (5) memiliki densitas ruahan yang tinggi; dan (6) reprodusibel dalam produksi baik, untuk meminimumkan keragaman antar-batch.
MEDICINUS
Vol. 28, No.1, Edition July 2015
TECHNOLOGY
BAHAN KO-PROSES Saat ini telah banyak tersedia bahan tambahan dalam bentuk bahan ko-proses. Bahan ko-proses adalah bahan yang diperoleh dari menggabungkan dua atau lebih macam bahan tambahan dengan proses yang sesuai, yang dapat menghasilkan bahan tambahan dengan sifat unggul dibandingkan dengan sifat fisik masing-masing komponen. Tujuan utama pembuatan bahan ko proses adalah untuk mendapatkan produk dengan nilai tambah yang terkait dengan perbandingan antara fungsionalitas dan harga.2 Perkembangan bahan tambahan tentunya tidak sama dengan perkembangan produk obat. Urutan perkembangan bahan tambahan baru dapat dilihat pada Gambar 1.3
KEUNTUNGAN DAN KETERBATASAN BAHAN KO-PROSES Menurut Chougule et al.3 menggunakan bahan ko proses memberikan beberapa keuntungan pada sediaan, antara lain: (1) meningkatkan sifat alir, dengan adanya kontrol ukuran partikel yang optimal serta distribusi ukuran partikel yang merata, memastikan bahwa sifat alir menjadi lebih unggul dengan menggunakan bahan ko proses, (2) meningkatkan kompresibilitas bahan, (3) potensi dilusi (kemampuan bahan untuk mempertahankan kompresibilitasnya bahkan ketika bahan tersebut diencerkan dengan bahan lain) yang baik. Kebanyakan bahan aktif memiliki kompresibilitas yang jelek, dan sebagai hasilnya bahan tambahan harus memiliki kompresibilitas yang lebih baik dari bahan aktif, (4) variasi berat yang lebih kecil, dan (5) mengurangi sensitivitas lubrikan. Selain itu, pembuatan bahan ko-proses juga disenangi karena hanya terjadi modifikasi secara fisika dan tidak mengubah struktur kimia.4 Keterbatasan bahan ko-proses karena rasio dari bahan yang digunakan dalam campuran adalah tetap, tetapi rasio tetap ini mungkin tidak menjadi pilihan yang optimal untuk active pharmaceutical ingredients (API) dan dosis per tablet yang sedang dikembangkan. Selain itu bahan ko-proses belum banyak dituliskan dalam farmakope. METODOLOGI PROSES PEMBUATAN BAHAN KO-PROSES Proses untuk mengembangkan bahan ko-proses secara umum, melibatkan langkah-langkah sebagai berikut,6 dengan skema umum seperti pada gambar 2.7 1. Mengidentifikasi kelompok bahan tambahan untuk dibuat menjadi bahan ko-proses, mempelajari karakteristik dan persyaratan fungsi. 2. Memilih proporsi berbagai bahan tambahan.
Vol. 28, No.1, Edition July 2015
MEDICINUS
31
TECHNOLOGY
3. Menentukan ukuran partikel yang diperlukan untuk bahan ko-proses. Hal ini sangat penting pada saat pembuatan bahan ko-proses yang melibatkan salah satu komponen diproses dalam fase terdispers. Ukuran akhir partikel bahan ko-proses ditentukan oleh ukuran partikel bahan awal. 4. Memilih proses pengeringan yang sesuai , misalnya semprot kering (spray drying). 5. Pengembangan parameter untuk kontrol produksi dalam mengendalikan variasi antar batch.
Gambar 2. Skema pembuatan bahan ko-proses7
METODE PEMBUATAN BAHAN KO-PROSES Beberapa metode yang digunakan pada pembuatan bahan ko-proses antara lain:7
32
MEDICINUS
1. Semprot kering (spray drying), teknik ini melibatkan atomisasi larutan atau dispersi homogen dari bahan-bahan tambahan yang akan dibuat bahan ko-proses dalam bentuk tetesan. Peningkatan luas permukaan tetesan dan temperatur menyebabkan terbentuknya partikel yang sferis. 2. Fluid bed spray granulation, melibatkan penyemprotan larutan dari salah satu bahan tambahan pada bahan tambahan yang lain, pengeringan, dan pengayakan untuk mendapatkan ukuran granul yang diinginkan. 3. Granulasi basah (wet granulation), merupaka cara yang sederhana, dimana campuran bahan-bahan yang akan dibuat bahan ko-proses ditambah dengan cairan pembentuk granul, pengayakan massa basah, pengeringan, dan akhirnya pengayakan granul kering. Metode ini termasuk metode yang relatif murah untuk pembuatan bahan ko-proses dan dapat menggunakan peralatan pada umumnya. 4. Granulasi kering (dry granulation/roller compaction), pada metode ini campuran bahan-bahan yang akan dibuat bahan ko-proses ditekan dengan tekanan tertentu menggunakan roller compactor untuk menghasilkan suatu lembaran dari massa yang kompak, kemudian dihalus untuk menghasilkan granul. Metode ini sesuai untuk bahan yang sensitif terhadap panas dan lembap. 5. Granulasi pelelehan (melt granulation), melibatkan campuran antara bahan-bahan yang akan dibuat bahan ko-proses dengan suatu pengikat yang meleleh (pada temperatur kamar berada dalam bentuk padat, tetapi pada temperatur 50-80°C akan meleleh). Campuran dipanaskan sehingga terbentuk agglomerate, yang kemudian didinginkan pada temperatur kamar, dan pada akhirnya diayak untuk mendapatan ukuran granul yang sesuai. Metode ini mengeleminasi penggunakan air atau pelarut, dan proses pengerjaannya relatif singkat dengan peralatan yang sederhana. 6. Penggilingan (milling/dry grinding), metode ini dapat dilakukan dengan menggunakan peralatan seperti roller mill, ball mill, bead mill, millstone mill, jet mill, dan hammer mill.
Vol. 28, No.1, Edition July 2015
TECHNOLOGY
Tabel 1. Bahan Ko-proses untuk digunakan dalam metode Kempa Langsung Komponen Bahan Tambahan Ko-Proses
Nama Dagang
Pabrik Pembuat
Keuntungan Bahan Ko-Proses
93,4% α-laktosa monohidrat, 3,2 % kollidon 30, dan 3,4% kollidon CL
Ludipress®
BASF
75% α-laktosa monohidrat dan 25% selulosa
Cellactose®
Meggle Gmbh
Dekstrin sukrosa 3%
Di-Pac®
Domino
98% mikrokristalin selulosa, dan 2% silikon dioksid koloidal
ProSolv®
JRS
70% kalsium karbonat dan 30% sorbitol
Formaxx
®
Merck
Mikrokristalin selulosa dan laktosa
Microlela
®
Meggle Gmbh
95% β-laktosa, dan 5% laktitol anhidrat
Pharmatose® DCL 40
DMV
85% Laktosa monohidrat dan 15% amilum jagung 85-95% Amilum jagung dan 5-15% amilum tergelatinisasi 98% Xilitol dan 2% CMC Na
Vol. 28, No.1, Edition July 2015
StarLac®
Roquette Pharma
StarCap1500®
Colorcon
Xylitab®200
Danisco
Kompresibilitas yang setara dengan Avicel PH 200 Kecepatan alir lebih baik dibanding dengan Avicel PH 101 Higroskopisitas rendah Kekerasan tablet yang tidak tergantung dengan kecepatan mesin Menghasilkan tablet dengan bobot yang konstan Sifat alir baik Kompaktibilitas yang baik karena efek sinergis dari konsolidari secara fragmentasi dari laktosa dan deformasi plastik oleh selulosa Waktu hancur tablet menjadi lebih cepat dengan menurunnya tekanan kompresi Memberikan rasa nyaman di mulut Proses pentabletan dengan biaya rendah Untuk kempa langsung Sifat alir dan kompresibilitas yang lebih baik dari Avicel PH 101 Menghasilkan tablet dengan kekerasan yang baik Mengurangi kerapuhan tablet Distribusi ukuran partikel yang merata Sesuai untuk formulasi tablet dengan dosis tinggi dan untuk tablet kecil dengan bahan aktif bersifat alir buruk Memiliki bentuk partikel sferis, sehingga sifat alir bagus Penyerapan air yang rendah pada kelembapan tinggi Sensitivitas yang rendah terhadap lubrikan Kompresibilitas yang tinggi
Memiliki sifat alir yang baik karena pembuatan melalui metode spray drying
Disintegrasi dan disolusi tablet tidak tergantung pada pH
Kempa langsung
MEDICINUS
33
TECHNOLOGY
BAHAN KO-PROSES UNTUK METODE KEMPA LANGSUNG Bahan ko-proses dapat dibuat untuk tujuan tertentu dalam formulasi. Pada pembuatan tablet dengan metode kempa langsung (direct compression), diperlukan bahan tambahan yang memiliki sifat alir dan kompaktibilitas yang baik. Seringkali bahan tambahan tunggal atau campuran fisika dari beberapa bahan tambahan tidak memiliki kedua sifat yang diperlukan untuk pembuatan secara kempa langsung. Memanfaatkan adanya pembuatan bahan tambahan secara ko-proses dapat diperoleh suatu bahan tambahan yang sebenarnya merupakan penggabungan beberapa bahan tambahan dengan metode pembuatan tertentu, yang memiliki sifat sesuai untuk metode kempa langsung. Beberapa contoh bahan ko-proses yang digunakan untuk metode kempa langsung dapat dilihat pada Tabel 1. 23,4,8 KARAKTERISASI BAHAN KO-PROSES Bahan ko-proses yang dihasilkan, perlu dikarakterisasi,9 dengan menggunakan (1) Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) untuk mengetahui ada tidaknya perubahan kimia atau adanya interaksi yang terjadi akibat proses pembuatan bahan ko-proses; (2) Differential scanning calorimetry (DSC), untuk mengetahui terjadinya transisi panas endotermik dan eksotermik; (3) X-ray Diffractometry (XRD), untuk mengetahui sifat-sifat kristalinitas bahan ko-proses yang terbentuk; dan (4) Scanning electron microscopy (SEM), untuk mengetahui morfologi, bentuk, dan ukuran partikel. PROSPEKTIF MASA DEPAN BAHAN KO-PROSES Bahan ko-proses bukan merupakan bahan baru secara proses pembuatan dan campuran bahan. Hal baru pada bahan ko-proses adalah perluasan fungsi tanpa adanya perubahan secara kimia, yang menyebabkan bahan ko-proses dapat masuk ke dalam pasar farmasi dengan sangat cepat. Sejalan dengan perkembangan teknologi dalam industri farmasi, saat ini, bahan ko-proses memainkan peranan penting dalam inovasi farmasetika. KESIMPULAN Keberhasilan setiap bahan tambahan farmasi tergantung pada kualitas, keamanan, dan fungsionalitasnya. Oleh karena itu, peluang untuk meningkatkan fungsi bahan tambahan melalui pembuatan bahan ko-proses masih perlu dikembangkan. Keuntungan dari bahan ko-proses sangat banyak, tetapi eksplorasi ilmiah lebih lanjut diperlukan untuk memahami mekanisme yang mendasari kinerja bahan ko-proses.
daftar pustaka 1. 2. 3.
4. 5.
34
Hadisoewignyo, L. dan Fudholi, A., 2013, Sediaan Solida, Pustaka Pelajar, Yogyakarta. Block, L.H., et. al., 2009, Co-processed Excipients, Pharmacopeial Forum. 35(4): 1026-8. Chougule, A. S., Dikpati, A, and Trimbake, T., 2012, Formulation Development Techniques of Co-processed Excipients, Journal of Advanced Pharmaceutical Sciences, 2(2), 231-249. Gohel, M.C., 2005, A Review of Co-Processed Directly Compressible Excipients, J Pharm Pahrmaceut Sci, 8(1): 76-93. Kumari, M.S., Prasanthi, C.H., Bhargavi, C.H.S., Kumari, M.P, and Ushasri, S., 2013, Reassessment of Novel Co-Processed Multifunctional Excipients, Int. Res J Pharm. App Sci, 3(4): 122-128.
MEDICINUS
6.
7. 8. 9.
Marwaha, M., Sandhu, D., and Marwaha R.K., 2010, Coprocessing of Excipients: A Review on Excipient Development for Improved Tabletting Performance, International Journal of Applied Pharmaceutics, 2(3): 41-47. Nachaegari, S. and Bansal, A.K., 2004, Coprocessed Excipients for Solid Dosage Form, Pharmaceutical Technology, Januari 2004, 52-64. Mroz, C., 2009, Co-Processed Excipients: Regulatory Challenges, 2nd PharmSciFair, Nice, France. Gangurde, A., Patole, R.K., Sav, A.K., and Amin P.D., 2013, A Novel Directly Compressible Co-Processed Excipient for Sustained, Journal of Applied Pharmaceutical Science, 3(9), 89-97.
Vol. 28, No.1, Edition July 2015
