BAB II TINJAUAN PUSTAKA
II.1 Tinjauan Umum Genus Artocarpus Artocarpus J.R. Forster & J.G. Forster (Moraceae) dikenal sebagai tumbuhan nangka-nangkaan dengan ciri-ciri berupa pohon tinggi dan bergetah pada seluruh bagian pohon, daun tersusun berselang-seling, buah berdaging dengan ukuran kecil sampai besar dengan banyak biji, kayunya besar dan berakar tunggang (Heyne, 1987). Genus ini merupakan salah satu genus utama dari famili Moraceae selain Ficus dan Morus. Artocarpus terdiri dari 47 spesies yang tersebar di kawasan Asia Selatan, Cina Selatan, Taiwan dan Asia Tenggara hingga Kepulauan Solomon. Artocarpus dibagi dalam dua subgenus yaitu subgenus Pseudojaca yang lebih primitif berjumlah 19 spesies dan subgenus Artocarpus yang lebih maju sebanyak 28 spesies. Beberapa contoh subgenus Artocarpus antara lain A. heterophyllus, A. champeden, A. altilis, A. lanceifolius, A. elasticus dan A. scortechinii, sedangkan spesies dalam subgenus Pseudojaca antara lain A. dadah, A. lakocha, A. nitidus dan A. altissimus. Pusat keanekaragaman spesies Artocarpus berada di Pulau Sumatra dan Semenanjung Malaya. Di Indonesia terdapat sekitar 31 spesies (Jaret, 1959, 1960). Tumbuhan Artocarpus bernilai ekonomis terutama dari buahnya, antara lain A. heterophyllus (nangka), A. champeden (cempedak), dan A. altilis (sukun). Beberapa species Artocarpus dimanfaatkan kayunya untuk bahan bangunan. Bagian tertentu dari genus Artocarpus juga dimanfaatkan dalam pengobatan tradisional di Asia Tenggara, antara lain getah A. elasticus yang digunakan sebagai obat disentri, sementara seduhan kulit batangnya dimanfaatkan sebagai anti-fertilitas, mengobati peradangan, malaria, dan diare (Heyne, 1987). Secara kimiawi penggunaan secara tradisional tersebut berkaitan dengan kandungan senyawa metabolit sekunder di dalamnya. Berdasarkan hasil penelusuran pustaka, genus ini umumnya mengandung senyawa fenolik terutama dari golongan flavonoid terisoprenilasi (Nomura, 1998; Hakim,
2006). Kajian terhadap senyawa turunan flavonoid dari genus ini sangat penting karena beberapa senyawa flavonoid dalam genus Artocarpus menunjukkan aktivitas biologi yang penting, antara lain sebagai anti HIV (Likhitwitayawuid 2005), anti platelet (Weng, 2006), anti jamur (Jayasinghe, 2004), anti malaria (Widyawaruyanti, 2007) dan sitotoksik (Suhartati, 2001; Hakim, 2002; Wang, 2004; Syah, 2004a, 2006b ; Ko, 2005).
II.2 Tinjauan Botani Tumbuhan Artocarpus scortechinii King Artocarpus scortechinii King merupakan tumbuhan hijau yang dapat tumbuh sampai mencapai tinggi 35 meter. Tumbuhan ini dikenal sebagai ‘terap hitam’ atau ‘nangka pipit’ yang tersebar di Semenanjung Malaya dan Pulau Sumatera. Spesies ini tumbuh di hutan tropis dataran rendah sampai ketinggian 750 meter di atas permukaan laut. Tumbuhan ini mirip A. elasticus Reinw tetapi memiliki daun dengan permukaan yang licin, berbentuk elips sampai oval-elips dengan ukuran panjang 15-40 cm dan lebar 8-20 cm. A. scortechinii termasuk dalam subgenus Artocarpus (Jaret, 1960). Kedudukan tumbuhan A. scortechinii dalam taksonomi tumbuhan adalah sebagai berikut (Samuel, 1987): Kingdom
: Plantae
Divisio
: Magnoliophyta
Kelas
: Magnoliopsida
Ordo
: Urticales
Famili
: Moraceae
Genus
: Artocarpus
II.3 Kandungan Kimia Genus Artocarpus Hasil penelusuran pustaka menunjukan bahwa pada tumbuhan genus Artocarpus ditemukan senyawa-senyawa fenolik meliputi senyawa flavonoid, stilbenoid, arilbenzofuran, dan neolignan (Nomura, 1998; Su, 2002; Hakim, 2006). Senyawa kelompok flavonoid merupakan yang terbanyak ditemukan. Flavonoid dengan tingkat oksidasi yang tinggi umumnya ditemukan pada bagian kulit akar atau kulit batang spesies tertentu dalam genus Artocarpus, terutama dari subgenus
5
Artocarpus. Dari subgenus Pseudojaca senyawa yang diisolasi terutama adalah turunan stilben dan aril benzofuran.
II.3.1 Senyawa Flavonoid Flavonoid merupakan metabolit sekunder yang berasal dari gabungan jalur sikimat dan asetat malonat. Senyawa flavonoid yang ditemukan dalam tumbuhan genus Artocarpus terdiri dari calkon, flavanon, flavon, dan flavan-3-ol. Flavonoid yang ditemukan dalam genus Artocarpus mempunyai ciri khas yaitu memiliki gugus isoprenil. Adanya isoprenil pada flavonoid tersebut berarti ada tambahan jalur biosintesis yaitu dari jalur mevalonat. Isoprenilasi senyawa calkon dan flavanon hanya ditemukan pada cincin aromatiknya, sedangkan pada senyawa flavon gugus isoprenil atau geranil ditemukan pada C3, C6 dan/atau C8. Flavon yang terisoprenilasi pada cincin B sedikit sekali ditemukan. Senyawa flavon yang ditemukan dalam genus Artocarpus memiliki keunikan yang tak ditemukan dalam famili tumbuhan lainnya. Keunikannya adalah pola oksigenasi pada cincin B yaitu pada C2′ dan C4′ atau pada C2′, C4′ dan C5′. Senyawa-senyawa tersebut umumnya hanya ditemukan pada spesies-spesies yang termasuk subgenus Artocarpus.
Kemungkinan isoprenilasi pada cincin A 2'
HO
7
8
A 6
O C
5
4'
B 5'
Kemungkinan oksigenasi di cincin B
3
OH O
Unit isoprenil yang terikat pada C-3
Gambar II.1 Kecenderungan pola oksigenasi dan isoprenilasi senyawa flavon dari Artocarpus.
Senyawa flavon terisoprenilasi merupakan senyawa yang terbanyak ditemukan. Gugus isoprenil atau geranil dapat ditemukan dalam bentuk bebas atau yang telah mengalami modifikasi lebih lanjut. Isoprenilasi senyawa flavon pada C6 atau C8 umumnya hanya menghasilkan cincin kromen. Keanekaragaman senyawa turunan
6
flavon yang terbentuk berasal dari gugus isoprenil pada C3 yang dapat mengalami reaksi lebih lanjut dengan gugus hidroksi atau karbon pada cincin B membentuk kerangka piranoflavon, oksepinoflavon, furanodihidrobenzosanton, piranodihidrobenzosanton dan dihidrobenzosanton. Senyawa dihidrobenzosanton dapat mengalami modifikasi lebih lanjut menghasilkan kerangka kuinonosanton, siklopentenosanton, santonolida, dihidrosanton dan siklopentenokromon (Hakim, 2006). Modifikasi kerangka flavon tersebut terbanyak ditemukan pada senyawa flavon yang memiliki pola oksigenasi pada C2′, C4′ dan C5′.
II.3.1.1 Calkon Senyawa calkon pada Artocarpus ditemukan sebagai calkon, dihidrocalkon, adduct Diels-Alder dan dimer calkon. Calkon dapat mengikat gugus isoprenil maupun geranil pada cincin A maupun B namun tidak ditemukan pada Cα yang sebanding dengan C3 pada flavon. Senyawa calkon kebanyakan diisolasi dari bagian daun. Senyawa calkon yang dilaporkan antara lain kanzonol C (1) dan artoindonesianin J (2) yang diisolasi oleh dari kulit batang A. bracteata (Ersam, 2001). Empat senyawa calkon juga diisolasi dari daun A. nobilis yaitu 2′,4′,4trihidroksi-3′-[6-hidroksi-3,7-dimetil-2(E),7-oktadienil]calkon
(3),
trihidroksi-3′-[2-hidroksi-7-metil-3-metilen-6-oktaenil]calkon tetrahidroksi-3′-geranilcalkon
(5),
(4)
2′,4′,42′,3,4,4′-
2′,3,4,4′-tetrahidroksi-3′-[6-hidroksi-3,7-
dimetil-2(E),7-oktadienil]calkon (6) (Jayasinghe, 2004). OH
OH
A
β
HO
B
HO
α OH O OH
OH O
2
1 OH
HO
HO OH
OH
OH
OH O
OH O
3
4
7
OH
OH HO
OH
HO
OH
OH
OH O
OH O
5
6
Senyawa golongan calkon yang lain adalah dihidrocalkon. Dihidrocalkon adalah senyawa calkon yang telah mengalami hidrogenasi pada Cα dan Cβ. Tujuh senyawa dihidrocalkon yang diisolasi dari daun A. altilis yaitu, 1-(2,4dihidroksifenil)-3-[8-hidroksi-2-metil-2-(4-methil-3-pentenil)-2H-1-benzopiran-5il]-1-propanon (7), 1-(2,4-dihidroksifenil)-3-{4-hidroksi-6,6,9-trimetil-6a,7,8,10atetrahidro-6H-di-benzo[b,d]-piran-5-il}-1-propanon tetrahidroksi-dihidro-calkon
(9),
(8),
2-geranil-2′,3,4,4′-
1-(2,4-dihidroksifenil)-3-[3,4-dihidro-3,8-
dihidroksi-2-metil-2-(4-metil-3-pentenil)-2H-1-benzopiran-5-il]-1-propanon (10), 1-(2,4-dihidroksifenil)-3-[8-hidroksi-2-metil-2-(3,4-epoksi-4-metil-1-pentenil)-H1-benzopiran-5-il]-1-propanon (11), 1-(2,4-dihidroksifenil)-3-[8-hidroksi-2-metil2-(4-hidroksi-4-metil-2-pentenil)-2H-1-benzopiran-5-il]-1-propanon (12), 2-[6hidroksi-3,7-dimetilokta-2(E),7-dienil]-2′,3,4,4′-tetrahidroksidihidrocalkon
(13)
(Wang, 2007). OH O
OH O
OH O
α
B
HO
β
HO
HO
A
H
OH
OH
OH
O
OH
O H
7
9
8 OH O
OH O
OH O
OH O HO
HO
HO
HO
OH OH HO
OH
OH
O
OH
O
O HO O
OH
10
12
11
13
Senyawa kelompok calkon yang diisolasi beberapa diantaranya telah mengalami modifikasi membentuk adduct Diels-Alder. Senyawa-senyawa tersebut antara lain artonin C (14) dan artonin D (15) yang diisolasi dari kulit akar A. heterophyllus
8
(Hano, 1990). Dilihat dari unit calkon penyusunnya, artonin C (14) berasal dari satu senyawa yang sama yang mengalami reaksi adduct Diels-Alder pada gugus isoprenil dengan karbon Cα dan Cβ. Senyawa kelompok calkon yang diisolasi A. altilis termasuk dimer dihidrocalkon yaitu sikloaltilisin 6 (16) (Patil, 2002). Senyawa 16 merupakan dimer calkon yang terbentuk dari dua unit calkon yang sama membentuk ikatan karbon-karbon pada cincin A. HO
OH
HO
HO
OH
OH OH
HO
A
HO OH O O
OH
A
B
OH O
OH
O
HO
HO
OH
OH O
OH
O
HO HO
B
HO
OH
O
OH
14
16
15
II.3.1.2 Flavanon Senyawa flavanon yang telah diisolasi dari genus Artocarpus antara lain artokarpanon (17) dari kayu akar A. champeden (Djakaria, 1999). Senyawa flavanon lainnya yaitu artoindonesianin E (18) dan heteroflavanon A (19) yang diisolasi dari kulit batang A. champeden (Hakim, 2001), sedangkan dari buah A. nobilis
diisolasi
8-geranil-4′,7-dihidroksiflavanon
(20),
3′-geranil-4′,5,7-
trihidroksiflavanon (21) dan isonimfaeol B (22). Senyawa 20 dan 22 dilaporkan memiliki aktivitas yang kuat sebagai antioksidan (Jayasinghe, 2006).
HO 2' H3CO
B
O
A
4' OH
H3CO OR
5'
OCH3
OH
O OCH3
3 OH O
OH O
18. 19.
17
OH O
R=H R=CH3
20 OH
OH HO
O
HO
OH
O
HO
OH O
O
OH O
21
22
9
Senyawa flavanon memiliki pola oksigenasi yang unik pada cincin B yaitu pada posisi C4′; C2′, C4′; C3′, C4′ atau C2′, C 4′, C6′. Sementara posisi gugus isoprenil atau geranil pada kerangka flavanon ditemukan pada cincin A maupun B.
II.3.1.3 Flavan-3-ol Sampai saat ini senyawa dengan kerangka flavan-3-ol yang ditemukan tidak ada yang terisoprenilasi. Senyawa flavan-3-ol diantaranya yaitu afzelecin (23) dan katecin (24) dari kulit akar A. reticulatus (Udjiana, 1997). Afzelecin ramnosida (25) dan katecin (24) telah diisolasi pula dari kulit batang A. reticulatus (Murniana, 1995). Senyawa 24 juga ditemukan pada kulit akar A. reticulatus (Udjiana, 1997). OH HO
B
O
R1
A
23. R1=H;
R2= H
24. R1=H;
R2=ramnosida
25. R1=OH; R2=H
OR2 OH
Struktur-struktur flavan-3-ol tersebut memiliki perbedaan yang jelas pada pola oksigenasi dibandingkan dengan senyawa flavon sederhana. Pola oksigenasi cincin B senyawa flavan-3-ol adalah monohidroksi atau dihidroksi pada C3′ dan C4′.
II.3.1.4 Flavon Sederhana Senyawa flavon sederhana yang ditemukan pada Artocarpus memiliki ciri pola oksigenasi di cincin B pada posisi C2′ dan C4′. Senyawa flavon sederhana tidak banyak yang ditemukan dalam Artocarpus, salah satunya yaitu artokarpetin (26) dan norartokarpetin (27) yang diisolasi dari kayu akar A. heterophyllus (Lin, 1995). Senyawa 27 juga diisolasi dari kulit batang A. scortechinii (Ferlinahayati, 1999) dan diperkirakan merupakan prekursor untuk biosintesis flavon terisoprenilasi.
10
OH RO
O
26. R=CH3 27. R=H
OH OH O
II.3.1.5 Prenilflavon Senyawa flavon terisoprenilasi atau tergeranilasi telah banyak diisolasi dari Artocarpus. Isoprenilasi terjadi terutama pada posisi C3, C6, atau C8. Senyawa flavon terisoprenilasi pada C3 merupakan senyawa antara untuk biosintesis senyawa santon. Senyawa isoprenil flavon tersebut ditemukan pada bagian kulit atau kayu baik batang maupun akar. Senyawa flavon yang terisoprenilasi hanya pada C6 atau C8 antara lain artokarpetin A (28) dari kayu akar A. heterophyllus (Lin, 1995), artokarpesin (29) dari kayu batang A. elasticus (Kijjoa, 1996).) dan artocamin C (30) yang bersifat sebagai antitumor dari akar A. chama (Wang 2004). Sikloaltilisin 7 (31) diisolasi dari bud covers spesies A. altilis (Patil, 2002). OH OH H3CO
O
HO
OH
OH OH O
OH
O
O
OH
O OH
O
O OH O
OH O OH O
28
29
30
31
Senyawa flavon terisoprenilasi pada C6 atau C8 yang ditemukan memiliki pola monooksigenasi pada C4′ atau dioksigenasi pada C3′, C4′ atau C2′, C4′. Pembentukan cincin kromen merupakan hal yang lazim terjadi pada senyawa golongan ini. Senyawa ini ditemukan baik pada bagian kayu batang atau akar. Senyawa prenilflavon yang lain adalah golongan 3-isoprenil flavon. Isoprenilasi pada C3 inilah yang memberikan banyak modifikasi struktur senyawa flavon yang ditemukan dalam genus Artocarpus. Keragaman struktur senyawa hasil modifikasi juga tergantung pada pola oksigenasi pada cincin B. Senyawa flavon dengan pola oksigenasi pada C2′, C4′ dan C5′ menghasilkan modifikasi struktur yang lebih banyak. Senyawa 3-isoprenil flavon dengan mono atau dihidroksi umumnya ditemukan pada bagian kayu batang atau akar. Senyawa tersebut
11
terisoprenilasi pada C3, C6 dan/atau C8. Isoprenilasi bisa terjadi pada satu, dua atau tiga posisi sekaligus yang menunjukkan semua kemungkinan isoprenilasi, selain itu isoprenilasi juga dapat terjadi pada cincin B. Senyawa 3-isoprenil flavon dengan mono atau dihidroksi pada cincin B yang telah diisolasi tersebut antara lain yaitu artokarpin (32) dari kayu akar A. heterophyllus (Lin, 1995), artelastisin (33) dan artelastofuran (34) dari kayu batang A. elasticus (Kijjoa, 1996) dan kuwanon T (35) dari kayu akar A. heterophyllus (Chung, 1995). HO 2' H3CO
8
A
B
O
OH
4' OH HO
5'
C
14 6
3
OH
9 OH O
OH O
16
O
11
33
32
HO HO
OH O
HO
O
OH
O
OH OH O
OH O
35
34
Senyawa 3-isoprenil flavon yang lain memiliki pola trioksigenasi pada C2′, C4′ dan C5′. Tingkat oksidasi kelompok senyawa ini tertinggi diantara golongan flavon terisoprenilasi. Senyawa kelompok ini telah banyak diisolasi dari Artocarpus terutama dari tumbuhan pada subgenus Artocarpus. Beberapa diantaranya yaitu artonin E (36) dan 12-hidroksi artonin E (37) dari ranting A. lanceifolius (Cao, 2002). Artonin E (36) juga diisolasi dari kulit batang A. scortechinii (Ferlinahayati, 1999) dan dari kulit akar A. nobilis (Jayasinghe, 2008). Artonin V (38) diisolasi dari kulit akar A. altilis (Hano, 1994), sedangkan artelastoheterol (39) dan artelastisinol (40) diisolasi dari kulit akar A. elasticus (Ko, 2005). Senyawa artoindonesianin Q (41) dan artoindonesianin R (42) diisolasi dari kayu batang A. champeden (Syah, 2002). Dari kulit akar A. nobilis
12
diisolasi
artonin
E
2′-metileter
(43),
isoartonin
E
2′-metileter
(44),
dihidroisoartonin E 2′-metileter (45) dan artonin V 2′-metileter (46) (Jayasinghe 2008). OH
OH OH
O
O
HO
OH O
38
R 2O OCH3
O
OH O
OH O
36. R=H 37. R=OH
HO
OH
OH R
HO
O
O
O
OH
OH
HO
OH
R1O
O
OH
39
OR3 H3CO OH
OH
O
O
OH OH
OH O OH O
OH
40
H3CO O
O
OH O
(41) R1=R3=CH3, R2=H
OH O
(42) R1=H, R2=R3=CH3
43
OH OH
H3CO HO
O
OH H3CO OH
HO
O
OH OH
OH O OH O
44
45
46
Senyawa 3-isoprenil flavon dengan pola trioksigenasi pada cincin B telah banyak ditemukan terutama pada spesies yang termasuk subgenus Artocarpus. Senyawasenyawa tersebut umumnya ditemukan pada bagian kulit batang atau kulit akar. Senyawa 3-isoprenil flavon ini merupakan prekursor senyawa-senyawa santon yang ditemukan dalam genus Artocarpus. Senyawa ini bisa mengalami reaksi lebih lanjut membentuk kerangka-kerangka yang baru. Hal ini diperkirakan karena hidroksi pada C5′ dapat mengaktifkan atom karbon pada posisi orto pada cincin B.
13
Senyawa flavon yang memiliki gugus geranil yang terikat pada C3 juga ditemukan pada Artocarpus. Seperti halnya 3-isoprenil flavon lainnya pola oksigenasi pada cincin B senyawa ini juga ada yang dioksigenasi atau trioksigenasi. Beberapa senyawa yang ditemukan antara lain artoindonesianin L (47) kulit akar A. rotunda (Suhartati, 2001), sedangkan artokomunol CB (48) dan artokomunol CD (49) diisolasi dari kulit akar A. communis (Chan, 2003). HO
OH HO
O
O
OH
O
HO
OH HO
O
OH O
O
OH O
OH O
49
48
47
OH
II.3.1.6 Oksepinoflavon Senyawa dengan kerangka oksepinoflavon berasal dari 3-isoprenilflavon, dalam hal ini gugus isoprenil pada C-3 dari flavon mengalami siklisasi oksidatif dengan gugus hidoksi pada C2′ membentuk cincin sikloheptana. Walaupun demikian senyawa dengan kerangka oksepinoflavon dari Artocarpus jumlahnya tidak banyak. Hal ini diperkirakan karena cincin sikloheptana yang terbentuk kurang stabil dibandingkan sikloheksana atau siklopentana. Senyawa oksepinoflavon yang ditemukan umumnya memiliki pola 2′, 4′ dioksigenasi pada cincin B. Senyawa dengan struktur oksepinoflavon antara lain artelastinin (50) yang diisolasi dari kayu batang A. elasticus (Kijjoa, 1998), artoindonesianin B (51) dari kulit akar A. champeden (Hakim, 1999) dan artokomunol CC (52) dari kulit akar A. communis (Chan, 2003). OH
OH
OH
HO
H3CO
O
O
O
O
O
O
O OH O OH O
OH O OOH
OH
OH
50
51
14
52
II.3.1.7 Piranoflavon Kerangka piranoflavon terbentuk karena siklisasi antara gugus isoprenil pada C3 dengan hidroksi pada C2′ sehingga terbentuk cincin sikloheksana. Senyawa dengan kerangka pirano telah banyak diisolasi pada Artocarpus. Hal ini diperkirakan karena cincin sikloheksana adalah cincin yang stabil dan mudah terbentuk dibandingkan dengan cincin sikloheptana. Cincin B pada senyawa piranoflavon dapat memiliki dua atau tiga hidroksi. Senyawa flavon yang memiliki dua gugus hidroksi pada cincin B umumnya ditemukan pada bagian kayu sedangkan yang memiliki tiga hidroksi ditemukan pada bagian kulit. Beberapa senyawa piranoflavon yang memiliki pola dioksigenasi pada cincin B telah diisolasi dari kayu batang A. altilis antara lain isosiklomorusin (53), isosiklomulberin (54), siklomulberin (55) dan siklomorusin (56) (Chen, 1993). Artelasin (57) dan artelastokromen (58) diisolasi dari kayu batang A. elasticus (Kijjoa, 1996) OH
OH O
HO
O
OH
O HO
O
O
O O
OH O
OH O
OH O
54
53
55
OH
OH O
HO
O
O
56
O
O
O
O OH O
OH
OH O
57
O OH O
58
Senyawa piranoflavon yang memiliki pola trioksigenasi pada cincin B banyak diperoleh terutama dari bagian kulit batang atau kulit akar. Beberapa diantaranya yaitu sikloaltilisin (59) kayu batang A. altilis (Chen, 1993), siklocampedol (60) dari kulit batang A. champeden (Achmad, 1996), siklokomunometonol (61) dan artocamin B (63) dari kulit akar A. communis (Weng, 2006), sedangkan artocamin
15
A (62) dan artocamin B (63) diisolasi dari akar A. chama (Wang, 2004). Kulit batang A. scortechinii menghasilkan 5′-hidroksikudraflavon A (64) (Armin, 1999). OH
OCH3 HO
HO
O
HO
O
O O
O
O
OH O
OH O
OH O
60
59
61 OH
OH
OH
OH O
OCH3 OH
OH
OH
O
OH OH
HO O
OH O
O
O
O
O O
OH O
OH O
62
64
63
II.3.1.8 Dihidrobenzosanton Senyawa dihidrobenzosanton berbeda dengan piranoflavon dari segi atom yang membentuk siklik dengan gugus isoprenil yang terikat pada C3. Atom karbon C6′ di cincin B pada dihidrobenzosanton terikat langsung dengan karbon dari gugus isoprenil membentuk cincin sikloheksana. Dihidrobenzosanton terbentuk dari flavon dengan cincin B yang teroksigenasi pada C2′, C4′ dan C5′. Hal ini diperkirakan karena gugus hidroksi pada C5′ dapat mengaktifkan C6′ yang terletak pada posisi orto. Senyawa golongan dihidrobenzosanton yang telah diisolasi antara lain artobiloksanton (65) yang diisolasi dari kulit batang dan kulit akar A. nobilis (Sultanbawa, 1989; Jayasinghe, 2008). Senyawa 65 juga diisolasi dari kulit batang A. scortechinii (Ferlinahayati, 1999). Artoindonesianin S (66) dan artoindonesianin T (67) diisolasi dari kayu batang A. champeden (Syah, 2002). Senyawa
dihidroartomunosanton
(68)
dan
dua
senyawa
lain
yaitu
artomunoisosanton (69) dan artocamin E (70) diisolasi dari kulit akar A. communis (Weng, 2006).
16
HO O
O
OR2
HO
OH R1 O
OH
HO
O
OH
HO
O
OCH3 OH
OH O
OH O
OH O
65
(66) R1=R2=CH3
68
(67)R1=H, R2=CH3
HO O
OH
O
HO HO
OH
O
H
OH O
OH OH
OH O
69
70
II.3.1.9 Furanodihidrobenzosanton Senyawa furanodihidrobenzosanton berasal dari dihidrobenzosanton yang mengalami siklisasi lebih lanjut pada ujung gugus isoprenil dengan hidroksi pada C5′ membentuk cincin furan. Beberapa senyawa yang dilaporkan antara lain artonin M (71) yang diisolasi dari kulit akar A. rotunda (Suhartati, 2001). Sikloartobiloksanton (72) diisolasi dari kulit batang dan akar A. nobilis (Sultanbawa, 1989; Jayasinghe, 2008) dan juga dari kulit batang A. scortechini (Armin, 1999; Ferlinahayati, 1999). Selanjutnya artoindonesianin A (73) telah diisolasi dari kulit akar A. champeden dan memiliki sifat sitotoksik terhadap sel murine
leukemia
P-388
(Hakim,
1999).
Dua
senyawa
lain
yaitu
sikloartelastosanton (74) dan sikloartelastosantendiol (75) telah pula diperoleh dari kulit akar A. elasticus (Ko, 2005). Beberapa senyawa furanodihidrobenzosanton juga memiliki gugus geranil pada C6 atau C8.
HO O
O
OH O
OH O
HO O
O
OH O
71
72
17
OH O
HO O
O
OH O
73
OH O
HO O
OH
HO
OH
O
H3CO O
HO
O
OH O
OH O
H
OH O
74
75
II.3.1.10 Piranodihidrobenzosanton Piranodihidrobenzosanton mengalami
siklisasi
diduga
berasal
membentuk
piranodihidrobenzosanton
yang
cincin ditemukan
dari
dihidrobenzosanton
piran.
Hanya
dari
A.
satu
yang
senyawa
lanceifolius
yaitu
artoindonesianin Z-2 (76) (Hakim, 2006). HO HO
OH
O
O OH H
OH O
76
II.3.1.11 Kuinonosanton Kuinonosanton berasal dari dihidrobenzosanton yang mengalami penataan ulang pada dua gugus hidroksi pada C2′ dan C5′ membentuk cincin kuinon. Senyawa golongan ini antara lain artomunosantentrion (77) dari kulit akar A. communis (Shieh, 1992) dan artonin O (78) dari kulit akar A. rotunda (Suhartati, 2001). Senyawa (78) memiliki isoprenil pada cincin B yang jarang ditemukan pada flavon dari Artocarpus.
O O
O
OCH3
O HO
O
OH O
O
OH O
78
77
18
OH O
II.3.1.12 Siklopentenosanton Senyawa dengan kerangka siklopentenosanton merupakan turunan santon yang mengalami penataan ulang sehingga cincin B berubah menjadi siklopentana. Senyawa yang ditemukan pada Artocarpus adalah artoindonesianin C (79) dari kulit batang A. scortechinii (Armin, 1999), kulit akar A. teysmanii (Makmur, 2000) dan kulit akar A. rigidus (Namdaung, 2006).
COOMe
O O
OH
O
OH O
79
II.3.1.13 Santonolida Senyawa dengan kerangka santonolida yaitu artonol B (80) ditemukan dari kulit batang A. scortechinii (Armin, 1999) dan kulit akar A. rigidus (Namdaung, 2006). Senyawa ini memiliki sifat sitotoksik, selain itu senyawa 80 diduga berasal dari turunan santon yang mengalami penataan ulang sehingga mengalami fragmentasi pada cincin B. Struktur artonol B (80) memiliki cincin lakton yang sangat jarang ditemukan dalam senyawa turunan flavonoid. O O O
O O OH O
80
II.3.1.14 Dihidrosanton Dihidrosanton berasal dari santonolida yang mengalami pemutusan ikatan sehingga membentuk senyawa dengan struktur yang lebih stabil. Hanya satu senyawa yang pernah dilaporkan dari Artocarpus yaitu artonol A (81) yang diisolasi dari kulit batang A. scortechinii (Armin, 1999).
19
O O
O
OH O
81
II.3.1.15 Siklopentenokromon Senyawa siklopentenokromon yang pernah diisolasi yaitu artoindonesianin Z-3 (82) dari kulit batang A. lanceifolius (Hakim 2006). Senyawa siklopentenokromon sulit dijelaskan pembentukannya karena senyawa antara yang sesuai untuk menjelaskan proses penataan ulang yang terjadi belum penah ditemukan.
COOMe
HO
H O O
O O H
OH O
82
II.3.2 Stilben Senyawa golongan stilben dan dimernya juga banyak ditemukan dalam genus Artocarpus. Seperti juga flavon, stilben terisoprenilasi juga ditemukan, dimana isoprenilasi ditemukan pada kedua cincin seperti pola pada calkon. Stilben terisoprenilasi yang pernah dilaporkan memiliki sedikit variasi struktur. Gugus geranil juga dilaporkan terdapat pada senyawa stilben. Beberapa senyawa stilben yang pernah diisolasi antara lain oksiresveratrol (83) dari kulit batang A. nitida (Yuliani, 1997) dan dari kulit batang A. reticulatus (Murniana, 1997). Tiga senyawa stilben yang bersifat anti malaria diisolasi dari aerial part A. integer yaitu 3,4-trans-4-isopentenil-3,5,2',4'-tetrahidroksi stilben (84), 3,5-trans-4-(3metil-E-but-1-enil)-3,5,2',4'-tetrahidroksistilben
(85)
dan
3,6,4-metoksi-2,2-
dimetil-6-(2-(2,4-dihidroksi)fenil-trans-etenil)kromen (86) (Boonlaksiri, 2000). Tiga senyawa stilben yang lain diisolasi dari kulit kayu A. dadah yaitu 3-(γ,γdimetilalil)resveratrol (87), 5-(γ,γ-dimetilalil)oksiresveratrol (88) dan 3-(2,3dihidroksi-3-metilbutil)resveratrol (89) (Su, 2002).
20
OH
OH HO
OH OH
OH
OH HO
HO
OH
OH
OH
84
83
85
OH
OH
OH
OH
OH OH
O HO
HO
OH
OH
HO
OH HO OH
OH
86
88
87
89
Senyawa dimer stilben yang diisolasi dari Artocarpus antara lain artogomezianol (90) dan andalasin A (91) dari akar A. gomezianus (Likhitwitayawuid, 2001). Kedua senyawa tersebut terbentuk karena adanya ikatan antara atom karbon aromatik dengan atom karbon nonaromatiknya. OH
OH
OH HO
OH OH
OH
HO
OH
OH
OH HO
OH
OH
HO
HO
90
91
Senyawa stilben tergeranilasi yang ditemukan pada genus Artocarpus telah mengalami modifikasi. Senyawa-senyawa tersebut antara lain artokarpol G (92) (Lu, 2002), artokarpol A (93) (Chung, 2000) dan artokarpol F (94) (Ko, 2001) dari kulit akar A. rigida. Ketiga senyawa tersebut berasal dari stilben yang tergeranilasi pada karbon nonaromatiknya. Gugus geranil ini yang kemudian mengalami reaksi lebih lanjut membentuk kerangka yang yang lebih kompleks.
21
OH HO
OH
OH
O
H
O
O
O
HO
O
HO
O
H
H O H
H
H
H O
O
93
92
94
II.3.3 Arilbenzofuran Senyawa arilbenzofuran pada Artocarpus dapat terisoprenilasi atau tergeranilasi pada kedua cincin. Senyawa-senyawa tersebut antara lain 3-(γ,γ-dimetilpropenil) morasin M (95) yang diisolasi dari kulit kayu dan ranting A. dadah (Su, 2002), senyawa arilbenzofuran lainnya yaitu lakucin A (96) dan lakucin B (97) suatu senyawa yang bersifat antimikobakteri dari akar A. lakoocha (Puntumchai, 2004).
HO
OCH3
HO
OH
O
HO
O
OH
O
OCH3
OH
OH
95
97
96
II.3.4 Neolignan Selain kelompok flavonoid dilaporkan juga senyawa turunan neolignan dari Artocarpus yaitu dadahol A (98) dan dadahol B (99) dari ranting A. dadah (Su, 2002). Kelompok senyawa neolignan jarang ditemukan pada genus Artocarpus. OCH3
O O
O
OH O
HO OH
R
O
HO OCH3
98. R=OCH3 99. R=H
22
II.3.5 Kandungan Kimia dari Artocarpus scortechinii Dari kulit batang Artocarpus scortechinii telah berhasil diisolasi delapan senyawa yaitu norartokarpetin (27), artonin E (37), 5′-hidroksikudraflavon A (64), artobiloksanton (65), sikloartobiloksanton (72), artoindonesianin C (79), artonol B (80) dan artonol A (81) (Armin, 1999; Ferlinahayati, 1999). Senyawa pada A. scortechinii tersebut memiliki kerangka struktur yang bervariasi yang meliputi flavon sederhana, flavon terisoprenilasi, dihidrobenzosanton, piranoflavon, furanodihidrobenzosanton, siklopentenosanton, santonolida dan dihidrosanton. Struktur flavon terisoprenilasi yang ditemukan memperlihatkan ciri khas yaitu oksigenasi pada cincin B dari kerangka flavon terisoprenilasi pada posisi C2′, C4′ dan C5′. Satu senyawa flavon yang belum terisoprenilasi yaitu norartokarpetin (27) memiliki perbedaan pola oksigenasi yaitu oksigenasi hanya pada posisi C2′ dan
C4′.
Senyawa
yang
memiliki
perbedaan
yang
lain
yaitu
5′-
hidroksikudraflavon A (64) yang memiliki isoprenil pada C3 dan C6, sementara senyawa flavon yang lain memiliki isoprenil pada C3 dan C8.
II.4 Biogenesis Flavonoid dan Turunannya dari Artocarpus Senyawa flavonoid yang telah diisolasi dari genus Artocarpus terdiri dari golongan calkon, flavanon, flavan-3-ol dan flavon. Senyawa flavon tersebut terutama flavon terisoprenilasi. Flavon terisoprenilasi dengan pola oksigenasi cincin B pada C2′, C4′ dan C5′ dapat menghasilkan turunan flavon yang lebih kompleks terutama senyawa santon. Informasi ekperimental tentang biosintesis senyawa kelompok santon tersebut dari Artocarpus belum ada, namun keberadaannya dalam metabolit sekunder turunan flavon ditemukan bersamasama dalam genus Artocarpus. Hal tersebut menguatkan dugaan mengenai jalur biogenesis, yang lazimnya diawali dari 3-isoprenilflavon dan menghasilkan dihidrobenzosanton sebagai prekursor intermediet. Beberapa hipotesis tentang biogenesis dari flavonoid Artocarpus ini telah dilaporkan di beberapa pustaka, mulai dari turunan flavanon seperti artokarpanon (17) yang memiliki pola 2′,4′-dioksigenasi pada cincin B dilanjutkan rangkaian pembentukan kerangka turunan flavon terkait seperti norartokarpetin (27),
23
dilanjutkan reaksi isoprenilasi dan hidroksilasi. Senyawa 3-isoprenilflavon ini merupakan prekursor utama untuk semua jenis turunan flavonoid dalam Artocarpus. Melalui siklisasi isoprenil pada C3 dengan oksigen pada C2′ membentuk piranoflavon atau oksepinoflavon. Gugus isoprenil pada C3 dari senyawa dengan pola 2′, 4′ dan 5′ trioksigenasi dapat berikatan dengan C6′ membentuk dihidrobenzosanton, siklisasi selanjutnya pada C11 dari gugus isoprenil dengan oksigen pada C5′ membentuk kerangka furanodihidrobenzosanton atau C12 dari gugus isoprenil dengan oksigen pada C5′ membentuk piranodihidrobenzosanton. Senyawa santon turunan flavon dihasilkan dari beberapa tahap reaksi degradasi atau penataan ulang cincin B kerangka flavon semula,
seperti
yang
ditemukan
pada
dihidrosanton,
santonolida
dan
siklopentenosanton. Kerangka siklopentenokromen masih belum diketahui berasal dari jalur mana karena belum ditemukan senyawa antara yang sesuai. Gambaran umum biogenesis senyawa flavonoid dan turunannya yang ditemukan dalam genus Artocarpus terlihat pada gambar II.2.
24
COOMe
HO
O O HO
H O
O
O
O
O
O OH O
OH O
Santonolida
Siklopentenokromon
O
HO
OH
O
OH O
OH O
Dihidrosanton
Siklopentenosanton O
HO HO
COOMe
O
O O
H
OH HO
OH
HO
O
O
O
OH
O
HO
O
O
OH
OH O
OH O
Furanodihidrobenzosanton
OH O
Kuinonosanton
Piranodihidrobenzosanton
OH
OH HO
HO
O O
HO
O
OH
O O
OH
OH O
OH O
OH
OH O
Oksepinoflavon
Dihidrobenzosanton
OH HO
HO
HO
OH
HO
OH O
Piranoflavon
OH
O
OH O
Calkon
3-Isoprenilflavon HO HO
HO
HO
OH
OH
O
OH OH
HO
O
HO
O
OH
Flavan-3-ol OH O
Flavanon
OH O
Flavon
Gambar II.2 Hubungan biogenesis diantara beberapa senyawa turunan flavonoid dari Artocarpus (Hakim, 2006)
25
II.6 Bioaktivitas Senyawa Flavonoid Genus Artocarpus Beberapa senyawa flavonoid yang terkandung dalam genus Artocarpus memiliki bioaktivitas yang menarik. Bioaktivitas beberapa senyawa tersebut antara lain anti jamur
seperti
oktadienil]calkon
senyawa (3),
2′,4′,4-trihidroksi-3′-[6-hidroksi-3,7-dimetil-2(E),72′,4′,4-trihidroksi-3′-[2-hidroksi-7-metil-3-metilen-6-
oktaenil]calkon (4) dan 2′,3,4,4′-tetrahidroksi-3′-geranilcalkon (5) (Jayasinghe, 2004). Senyawa-senyawa golongan flavanon seperti 8-geranil-4′,7-dihidroksiflavanon (20) dan isonimfaeol B (22) dilaporkan memiliki aktivitas sebagai anti oksidan (Jayasinghe, 2006). Sikloaltilisin 7 (31) yang pertama kali diisolasi dari A. altilis dilaporkan aktif sebagai inhibitor katepsin K yang bertanggung jawab terhadap osteoporosis (Patil, 2002). Artoindonesianin C (79) dilaporkan aktif sebagai anti mikobakteri yang menyebabkan penyakit tuberkulosis (Namdaung, 2006). Senyawa heteroflavanon A (19) dari golongan flavanon dilaporkan aktif menghambat pertumbuhan klon 3D7 Plasmodium falciparum yang menyebabkan malaria (Widyawaruyanti, 2007). Beberapa aktivitas yang menarik lainnya yaitu sebagai anti HIV, senyawa tersebut antara lain artokarpin (32) dan norartokarpetin (27) (Likhitwitayawuid, 2005). Bioaktivitas senyawa flavonoid yang banyak dilaporkan adalah sifat sitotoksik terhadap sel tumor atau kanker manusia. Sel kanker manusia yang dijadikan uji anti kanker jenisnya banyak sekali. Beberapa senyawa golongan calkon seperti senyawa 1-(2,4-dihidroksifenil)-3-{4-hidroksi-6,6,9-trimetil-6a,7,8,10a-tetrahidro6H-di-benzo[b,d]-piran-5-il}-1-propanon
(8),
1-(2,4-dihidroksifenil)-3-[3,4-
dihidro-3,8- dihidroksi-2-metil-2- (4-metil-3-pentenil) -2H-1-benzopiran-5-il]-1propanon
(10)
dan
2-[6-hidroksi-3,7-dimetilokta-2(E),7-dienil]-2′,3,4,4′-
tetrahidroksidihidrocalkon (13) memiliki aktivitas sitotoksik sedang dalam menghambat pertumbuhan sel kanker manusia SPC-A-1 (lung adenocarcinoma), SW-480 (colon carcinoma) dan SMMC-7721 (hepatocellular carcinoma) (Wang, 2007). Senyawa golongan isoprenil flavon seperti artonin E (37) memiliki aktivitas sitotoksik yang tinggi terhadap sel tumor 1A9 (ovarian) dan MCF-7 (breast adenocarcinoma) (Wang, 2004). Senyawa isoprenil flavon yaitu artocamin B dan artokomunol CC juga dilaporkan memiliki aktivitas anti platelet
26
yaitu effect inhibitor dalam pembentukan formasi thromboxane dalam plateletrich plasma (PRP) pada manusia (Weng, 2006). Bioaktivitas senyawa flavon yang banyak dilaporkan lainnya adalah sifat sitotoksik terhadap sel murine leukemia P388 sebagai tes awal untuk aktivitas antikanker. Beberapa senyawa isoprenil flavon telah diuji sitotoksiksitasnya terhadap sel murine leukemia P-388. Nilai aktivitas sitotoksik beberapa senyawa flavonoid yang diisolasi dari genus Artocarpus ditunjukkan pada tabel II.1. Tabel II.1 Nilai sitotoksisitas beberapa senyawa flavonoid terhadap sel murine leukemia P-388 Senyawa Artokarpin (32) Artonin E (37) Artoindonesianin Q (41) Artoindonesianin R (42) Artoindonesianin L (47) Artoindonesianin B (51) Artobiloksanton (65) Artonin M (71) Sikloartobiloksanton (72) Artoindonesianin Z-2 (76) Artonin O (78)
Kelompok 3-Isoprenilflavon teroksigenasi pada C2′,C4′ 3-Isoprenilflavon teroksigenasi pada C2′,C4′,C5′ 3-Isoprenilflavon teroksigenasi pada C2′,C4′,C5′ 3-Isoprenilflavon teroksigenasi pada C2′,C4′,C5′ 3-Geranil flavon teroksigenasi pada C2′,C4′,C5′ Oksepinoflavon Dihidrobenzosanton Furanodihidrobenzosanton Furanodihidrobenzosanton Piranodihidrobenzosanton Kuinonosanton
27
IC50 (μg/mL)
Referensi
1,9
Hakim, 2006
0,6
Suhartati, 2001
18,7
Syah, 2006
15,9
Syah, 2006
0,6
Suhartati, 2001
3,9 1,7 7,9 4,6 1,6 0,9
Hakim, 1999 Hakim, 2006 Hakim, 2006 Hakim, 2006 Hakim, 2006 Suhartati, 2001
