BAB II TINJAUAN PUSTAKA

4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. KANKER 1. Pengertian Kanker merupakan salah satu penyakit tidak menular yang telah menjadi masalah kesehatan di dunia, termasuk di Indonesia. Data Badan Kesehatan Dunia (WHO) tahun 2010 menunjukkan kanker merupakan penyebab kematian nomor 2 setelah penyakit kardiovaskuler. Sedangkan berdasarkan Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas, 2007), kanker menempati urutan ke - 6 penyebab kematian terbesar di Indonesia. Kanker dapat menyerang semua kelompok umur, masyarakat miskin dan kaya dan semua strata pendidikan, dari tidak sekolah sampai perguruan tinggi (Depkes RI, 2013). Kanker bukanlah penyakit tunggal namun merupakan kelompok lebih dari 200 penyakit yang berbeda. Kanker secara umum dapat digambarkan sebagai pertumbuhan tidak terkendali dan penyebaran sel-sel abnormal dalam tubuh (Agency for toxic substances and disease registry, 2002). Kanker dimulai ketika sel-sel di bagian tubuh mulai tumbuh di luar kendali. Pertumbuhan sel kanker berbeda dari pertumbuhan sel normal. Alih-alih mati, selsel kanker terus tumbuh dan membentuk baru, sel-sel yang abnormal. Sel-sel kanker juga dapat menyerang (tumbuh menjadi) jaringan lain, merupakan sesuatu yang sel-sel normal tidak bisa lakukan. Sel-sel kanker tumbuh di luar kendali dan menyerang jaringan lain. Sel menjadi sel-sel kanker karena kerusakan DNA. Dalam sel normal, DNA yang mengalami kerusakan atau mati akan diperbaiki. Dalam sel-sel kanker, DNA yang rusak tidak diperbaiki, dan sel tidak mati seperti seharusnya. Sebaliknya, sel terus membuat sel-sel baru yang tidak diperlukan oleh tubuh. Sel-sel yang baru semuanya memiliki DNA yang abnormal. Manusia bisa mewarisi DNA abnormal, tapi kerusakan DNA yang paling sering adalah disebabkan oleh kesalahan yang terjadi saat sel normal mereproduksi atau faktor dari lingkungan. Dalam kebanyakan kasus, sel-sel kanker membentuk tumor.

Hubungan Kuantitatif Struktur..., Kheriyah, Fak. Farmasi UMP 2014

5

Beberapa kanker, seperti leukemia, jarang membentuk tumor. Sebaliknya, sel-sel kanker melibatkan darah dan organ pembentuk darah dan beredar melalui jaringan lain di mana mereka tumbuh. Penyakit kanker dapat didefinisikan berdasarkan empat karakteristik, yang dapat menjelaskan bagaimana sel kanker belaku berbeda dengan sel normal. a.

Klonalitas : Kanker berasal dari perubahan genetik yang terjadi pada sebuah sel, yang kemudian berploriferasi membentuk sel ganas.

b.

Autonomi : Pertumbuhan tidak teratur dengan benar oleh pengaruh biokimia dan fisik normal dalam lingkungan.

c.

Anaplasia : Tidak terdapat diferensiasi sel yang normal dan terkoordinasi.

d.

Metastasis : Sel kanker memiliki kemampuan tumbuh secara tidak kontinyu dan menyebar ke bagian tubuh lain (Mendelsohn, 2000).

2. Etiologi dan Patofisiologi Kanker Berbagai jenis kanker memiliki penyebab yang berbeda dan tergantung pada banyak faktor. Beberapa kanker lebih umum daripada yang lain, dan kemungkinan untuk bertahan hidup bervariasi di antara berbagai jenis. Kebanyakan kanker tidak memiliki penyebab, namun diketahui disebabkan dari bahan kimia, lingkungan, genetik, imunologi, atau asal virus. Kanker juga dapat muncul secara spontan dari penyebab yang sejauh ini tidak dapat dijelaskan. Penyebab kanker sangat kompleks, melibatkan sel dan faktor lingkungan. Banyak kemajuan telah dibuat dalam mengidentifikasi kemungkinan penyebab kanker, termasuk: a. Kimia dan zat lainnya Bahan kimia tertentu, logam, atau pestisida dapat meningkatkan risiko kanker apabila masuk kedalam tubuh. Contoh karsinogen yang terkenal antara lain: asbes, nikel, kadmium, uranium, radon, vinil klorida, benzidene, dan benzena. Misalnya, menghirup serat asbes meningkatkan risiko penyakit paru-


6

paru, termasuk kanker, dan risiko kanker terutama tinggi bagi pekerja asbes yang merokok. b. Tembakau Karsinogen yang paling umum dalam masyarakat kita adalah rokok (asap rokok). Asap rokok diketahui mengandung setidaknya 60 karsinogen dan racun 6. Selain menyebabkan 80 sampai 90 persen dari kanker paru-paru, merokok juga dapat menyebabkan kanker mulut, faring, laring, esofagus, pankreas, ginjal, dan kandung kemih. Menghindari produk tembakau adalah salah satu cara untuk mengurangi risiko seseorang terkena kanker. c. Radiasi Beberapa jenis radiasi, seperti sinar-x, sinar dari zat radioaktif, dan sinar ultraviolet dari paparan sinar matahari, dapat menghasilkan kerusakan pada DNA sel, yang mungkin menyebabkan kanker. d. Keturunan Beberapa jenis kanker lebih sering terjadi penderita yang anggota keluarga sebelumnya menderita kanker pula. Hal ini menunjukkan bahwa faktor keturunan juga dapat menyebabkan terjadinya penyakit kanker (Agency for toxic substances and disease registry, 2002). Faktor lingkungan merupakan penyebab kejadian kanker sebesar 8085%,sedangkan sekitar 10-15% disebabkan oleh kesalahan replikasi dan genetika, dan diyakini sepertiga dari kanker berhubungan dengan diet (Damayanthi 2008). Penyebab kanker bervariasi dan tidak dapat diketahui dengan pasti. Kanker terjadi karena kerusakan struktur genetik yang menyebabkan pertumbuhan sel menjadi tidak terkontrol. Pola insiden kanker bervariasi sesuai jenis kelamin, ras, dan letak geografik. Beberapa kanker dapat dipengaruhi faktor genetik keluarga, namun yang paling sering terjadi karena faktor lingkungan dan gaya hidup. Promotor kanker, yang disebut karsinogen seperti bahan kimia, virus serta faktor lingkungan dan gaya hidup (Mendelsohn 2000; Duyff 2006).


7

Fase transformasi sel normal menjadi sel kanker adalah sebagai berikut : a. Aktivasi. Beberapa bahan kimia dan/atau radiasi dapat memicu perubahan sel. Dalam proses yang normal, tubuh seseorang dapat menghilangkan zat-zat berbahaya, dalam beberapa kasus substansi menetap dan menempel pada DNA dalam sel. b. Inisiasi. DNA berubah atau bermutasi dalam sel yang disalin. Jika itu terjadi dalam DNA tertentu, ini akan membuat sel lebih sensitif terhadap zat berbahaya dan/atau radiasi. c. Promosi. Ketika sel menjadi sensitif, promotor mendorong sel-sel membelah dengan cepat. Jika urutan normal dari DNA rusak, gumpalan sel abnormal mengikat bersama untuk membentuk suatu masa atau tumor. d. Progresi. Sel-sel terus berkembang biak dan menyebar ke jaringan terdekat. Jika mereka memasuki sistem getah bening, sel-sel abnormal akan diangkut ke organ tubuh lain. e. Pembalikan. Tujuan dari pembalikan adalah untuk mencegah perkembangan kanker atau untuk memblokir salah satu dari keempat tahap pertama. 3. Jenis-jenis Penyakit Kanker Terdapat 10 (sepuluh) jenis kanker yang banyak ditemukan dan mematikan (National Cancer Institute, 2012) yaitu: a. Kanker Paru-paru dan Bronkial. Penyebab utama terjadinya kanker paruparu dan bronkial adalah kebiasaan merokok dan penggunaan produk tembakau. Ada dua jenis utama kanker paru-paru yaitu kanker paru-paru non-sel kecil (paling umum) dan kanker paru-paru sel kecil (menyebar lebih cepat). b. Kanker Colon dan Rektum. Kanker usus besar tumbuh di jaringan usus besar, sedangkan kanker rektum tumbuh beberapa inci dari usus besar dekat dengan anus. c. Kanker Payudara. Kanker ini biasanya terbentuk di dalam saluran yang membawa susu ke kelenjar susu yang menghasilkan susu pada wanita.


8

d. Kanker Pankreas. Kanker Pankreas dimulai dari jaringan-jaringan pankreas yang membantu pencernaan. e. Kanker Prostat. Kanker prostat biasanya mulai tumbuh perlahan-lahan di kelenjar prostat yang memproduksi air mani untuk mengangkut sperma. f. Leukemia (kanker darah). Ada banyak jenis leukemia, tetapi semua mempengaruhi

darah

terutama jaringan pembentukan tubuh seperti

sumsum tulang dan sistem limfatik. Leukimia mengakibatkan kelebihan produksi sel darah putih yang abnormal. g. Non-Hodgkin Lymphoma. Kanker ini mempengaruhi limfosit (sejenis sel darah putih) dan ditandai oleh kelenjar getah bening yang membesar, demam dan penurunan berat badan. h. Kanker Hati dan Saluran Empedu Intrahepatic. Sebagian besar kanker hati dimulai di tempat lain dan kemudian menyebar ke hati. kanker hati berkaitan erat terkait dengan kanker saluran empedu intrahepatic yang terjadi di saluran yang membawa empedu dari liver ke usus kecil. i. Kanker Ovarium. Kanker ini

lebih mudah untuk diobati

tapi sulit

dideteksi pada tahap awal. Gejala-gejalanya adalah ketidaknyamanan perut, desakan untuk buang air kecil dan nyeri panggul. j. Kanker Esophageal. Kanker ini dimulai pada sel yang melapisi esofagus (saluran yang membawa makanan dari tenggorokan ke perut) dan biasanya terjadi di bagian bawah kerongkongan. k. Kanker kandung kemih. Kanker yang terbentuk di jaringan kandung kemih (organ yang menyimpan urin). Sebagian besar kanker kandung kemih adalah karsinoma sel transisional (kanker yang dimulai di sel-sel yang biasanya membentuk lapisan dalam kandung kemih). l. Kanker endometrium. Kanker yang terbentuk di jaringan lapisan rahim (kecil, berongga, organ berbentuk buah pir di panggul wanita di mana janin

berkembang).

Sebagian

besar

kanker

endometrium

adalah

adenocarcinoma (kanker yang dimulai di sel yang membuat dan melepaskan lendir dan cairan lainnya).


9

m. Kanker ginjal. Kanker yang terbentuk di jaringan ginjal. Kanker ginjal termasuk karsinoma sel ginjal (kanker yang terbentuk di lapisan tabung yang sangat kecil dalam ginjal yang menyaring darah dan mengeluarkan produk sisa) dan ginjal pelvis karsinoma (kanker yang terbentuk di pusat ginjal di mana urin mengumpulkan). n. Melanoma: Suatu bentuk kanker yang dimulai di melanosit (sel yang membuat pigmen melanin). Ini mungkin dimulai pada tahi lalat (melanoma kulit), tetapi juga dapat dimulai pada jaringan pigmen lain, seperti pada mata atau di dalam usus. o. Kanker tiroid. Kanker yang terbentuk di kelenjar tiroid (organ di dasar tenggorokan yang membuat hormon yang membantu mengontrol detak jantung, tekanan darah, suhu tubuh, dan berat). Empat jenis utama kanker tiroid papiler, folikular, meduler, dan kanker tiroid anaplastik. Keempat jenis tersebut didasarkan pada bagaimana sel-sel kanker terlihat di bawah mikroskop. 4. Pengobatan Kanker Ada empat macam cara pengobatan penyakit kanker (Foye, 1996) yaitu operasi atau pembedahan, radioterapi, imunoterapi dan kemoterapi. a. Pembedahan merupakan salah satu pengobatan kanker. Namun demikian penanganan kanker dengan pembedahan umumnya hanya berhasil kepada sel kanker yang belum mengalami metastasis. Tetapi apabila sel kanker sudah menyebar ke organ lain, tidak dapat dilakukan dengan pembedahan. b. Radioterapi adalah penggunanan radioaktif untuk menghancurkan sel tumor. Keuntungan cara pengobatan kanker secara radioterapi adalah hanya menyebabkan kerusakan sekecil mungkin terhadap jaringan normal di sekitarnya. Gabungan terapi pembedahan dan radiasi dapat lebih memberi keuntungan karena radioterapi dapat menghancurkan sel kanker mikroskopik yang dapat tersisa setelah pembedahan. Selain itu, dengan radiasi dapat memperkecil tumor yang besar, menurunkan kambuh setempat dan dapat menurunkan kemungkinan terjadinya metastasis. Jenis-


10

jenis sinar radiasi yang biasa digunakan untuk terapi kanker adalah Sinar Gamma (γ) dari Kobalt-60 (Co-60) dan Sinar-X. Namun dengan radiasi ini memberikan efek samping yang sangat membahayakan, yaitu dengan adanya sinar-X yang memiliki panjang gelombang rendah dan energi tinggi dapat mempengaruhi sel-sel normal di sekitar sel-sel kanker target. Hal ini dapat merusak bahkan membunuh sel – sel normal. c. Imunoterapi adalah pengobatan kanker melalui pemanfaatan reaksi imun di dalam tubuh penderita untuk menghancurkan sel kanker. Cara imunoterapi merupakan pengobatan lanjutan karena dapat menangguhkan munculnya kembali sel kanker untuk jangka waktu yang lama. BCF (Bacillus Calmette Guerin) sebagai turunan bakteri Mycrobacterium bovis yang telah dilemahkan merupakan zat imunoterapi karena meningkatkan secara aktif respon kekebalan umum dan merangsang makrofag. BCF bersifat nonspesifik karena tidak mempergunakan antigen unik untuk jenis sel kanker tertentu. d. Kemoterapi adalah pengobatan kanker melalui penggunaan agen kimia (obat anti kanker). Berbeda dengan pembedahan dan radioterapi, kemoterapi tidak dibatasi oleh metastasis. Akan tetapi, obat antikanker tetap tidak mampu menghancurkan semua sel kanker di dalam tubuh penderita sehingga masih harus dikombinasi dengan cara pengobatan lain seperti imunoterapi. Persyaratan obat antikanker yang baik masih sulit ditentukan karena perbedaan antara sel kanker dan sel normal cukup kecil. Pengobatan

dengan

kemoterapi

tidak

selektif,

sehingga

dapat

mempengaruhi sel-sel normal, dan menyebabkan kerusakan. B. Terapi Fotodinamik (Photodynamic Therapy/PDT) Pengobatan kanker dengan metode seperti kemoterapi, imunoterapi, radioterapi dan pembedahan memliki efek samping yang membahayakan bagi tubuh, serta tidak dapat menyembuhkan kanker sepenuhnya. Oleh karena itu perlu adanya pengobatan kanker dengan cara lain yang lebih aman, tidak menimbulkan efek samping yang berlebihan dan lebih poten yaitu dengan PDT. Pengobatan


11

dengan PDT ini sudah terbukti aman karena bersifat selektif, yaitu hanya membunuh sel-sel kanker tanpa mempengaruhi sel-sel normal di sekitarnya. PDT merupakan pengobatan yang menggunakan obat-obatan khusus, yang disebut agen photosensitizing, yang bersama dengan cahaya dapat membunuh sel kanker. Obat-obatan hanya bekerja setelah mereka diaktifkan oleh cahaya tertentu. Terapi Photodynamic merupakan pengobatan yang menggunakan senyawa fotosensitizer, yang selektif terakumulasi dalam sel target hiperproliferatif diikuti oleh iradiasi lokal dengan cahaya tampak. Sehingga jaringan mengalami apoptosis. Mekanisme aksi pengobatan ini digambarkan dari penyerapan cahaya sampai kerusakan jaringan. Contoh pengobatan dengan PDT dapat dilihat pada Gambar 1.

Gambar 1. Pengobatan dengan PDT

Tergantung pada bagian tubuh yang dirawat, agen fotosensitizer baik dimasukkan ke dalam aliran darah melalui pembuluh darah atau melalui kulit. Selama waktu tertentu obat ini diserap oleh sel-sel kanker. Kemudian cahaya dipancarkan ke daerah yang akan dirawat. Cahaya menyebabkan obat bereaksi dengan oksigen yang kemudian menghasilkan ROS (Reactive Oxygen Species) yang dapat membunuh sel-sel kanker. PDT juga dapat membantu menghancurkan pembuluh darah yang memberi makan kepada sel-sel kanker dan dengan meningkatkan sistem kekebalan tubuh untuk menyerang kanker (Brown et al., 2004).


12

1. Kelebihan dan kelemahan PDT Penelitian telah menunjukkan bahwa PDT memiliki beberapa keuntungan, seperti: Tidak memiliki efek samping jangka panjang bila digunakan dengan benar. Biasanya hanya membutuhkan waktu yang singkat sehingga dapat dilakukan terapi rawat jalan. Tidak seperti radiasi, PDT dapat diulang berkali-kali di tempat yang sama jika diperlukan. Walaupaun demikian, PDT juga memiliki kelemahan. PDT hanya dapat mengobati daerah di mana cahaya dapat mencapai sel-sel kanker. Hal ini berarti PDT hanya dapat digunakan untuk mengobati kanker dipermukaan atau di bawah kulit, atau pada lapisan organ yang dapat dicapai oleh sumber cahaya. Sementara beberapa obat dapat melakukan perjalanan ke seluruh tubuh, pengobatan hanya bekerja di mana cahaya mencapai obat. Inilah sebabnya mengapa PDT tidak dapat digunakan untuk mengobati kanker yang telah menyebar ke banyak tempat. PDT juga tidak dapat digunakan pada orang yang memiliki penyakit darah tertentu, seperti porfiria (kelompok langka penyakit yang mempengaruhi kulit atau sistem saraf) atau orang-orang yang alergi terhadap porfirin (Brown et al., 2004). 2. Penggunaan PDT Langkah pertama penggunaan PDT untuk pengobatan kanker adalah fotosensitizer disuntikkan ke dalam aliran darah. Fotosensitizer kemudian diserap oleh sel - sel di seluruh tubuh. Setelah 24 sampai 72 jam setelah injeksi, ketika sebagian besar agen telah meninggalkan sel normal, namun masih tetap berada di dalam sel kanker, kemudian tumor akan dikenai cahaya. Dapat dilihat pada Gambar 2. Fotosensitizer dalam tumor akan menyerap cahaya dan menghasilkan bentuk aktif oksigen yang akan menghancurkan sel-sel kanker di dekatnya. Selain langsung membunuh sel-sel kanker, PDT tampaknya mengecilkan atau menghancurkan tumor dengan dua cara lain. Fotosensitizer dapat merusak pembuluh darah di tumor, sehingga mencegah kanker untuk menerima nutrisi yang diperlukan dari darah. PDT juga dapat mengaktifkan sistem kekebalan tubuh untuk menyerang sel-sel tumor.


13

Gambar 2. Mekanisme penggunaan PDT

Lampu yang digunakan untuk PDT dapat berasal dari laser atau sumber lain. Sinar laser dapat diarahkan melalui kabel serat optik (serat tipis yang mengirimkan cahaya) untuk memberikan cahaya ke daerah - daerah di dalam tubuh. Misalnya, kabel serat optik dapat dimasukkan melalui endoskopi (tabung tipis bercahaya digunakan untuk melihat jaringan di dalam tubuh) ke dalam paru paru atau esofagus untuk mengobati kanker pada organ - organ tersebut. Sumber cahaya lainnya termasuk dioda pemancar cahaya yang dapat digunakan untuk tumor di permukaan, seperti kanker kulit (Brown et al., 2004). 3. Obat PDT yang telah disetujui di Amerika Serikat untuk mengobati kanker a. Sodium Porfimer (fotofrin) Natrium Porfimer adalah fotosensitizer yang paling banyak digunakan dan dipelajari. Fotosensitizer ini diaktifkan oleh cahaya merah dari laser. Ini disetujui oleh FDA untuk mengobati pasien penderita : Kanker esofagus (tabung menelan) untuk meredakan gejala ketika tumor benar-benar memblok kerongkongan atau sebagian kerongkongan dan tidak dapat diobati dengan terapi laser saja. Barrett esophagus, merupakan kondisi pra-kanker yang dapat menyebabkan kanker. PDT dapat membantu untuk mengecilkan tumor yang menghalangi saluran pernapasan.


14

Ini digunakan jika penyebaran sel kanker hanya sedikit (kanker adalah mikroinvasif). b. Aminolevulinic acid (ALA atau Levulan) Aminolevulinic acid adalah obat yang diletakkan tepat pada kulit. Ala digunakan untuk mengobati actinic keratosis (AK), kondisi kulit yang bisa menjadi kanker, dan hanya digunakan pada wajah atau kulit kepala. Untuk mengaktifkan obat ini digunakan lampu biru khusus, bukan sinar laser. Metil ester dari ALA adalah salah satu dari beberapa bentuk lain dari ALA yang telah dikembangkan. Kelemahan dari obat lain yang lebih dahulu digunakan sebelum ALA adalah bahwa obat tersebut tidak mudah masuk ke dalam sel-sel kanker (Manifold et al.,2011).

4. Mekanisme PDT a. PDT dengan menggunakan Sodium Porfimer (Fotofrin) Natrium Porfimer diberikan melalui vena (IV). Perjalanan melalui aliran darah dan diserap oleh normal dan sel-sel kanker di seluruh tubuh. Sel-sel yang normal menyingkirkan sebagian besar natrium porfimer selama beberapa hari. Tapi banyak obat yang tetap berada di dalam sel-sel kanker. Natrium Porfimer saja tidak dapat menghancurkan sel-sel kanker. Namun harus diaktifkan dahulu dengan cahaya tertentu. Hal ini dilakukan sekitar 2 atau 3 hari setelah obat diberikan (Hal ini memberikan kesempatan sel-sel normal untuk menyingkirkan obat). Kemudian dokter mengarahkan sinar laser pada area sel-sel kanker menggunakan untai kaca serat optik sangat tipis. Untuk mengobati kanker esofagus atau Barrett kerongkongan, serat optik diturunkan ke tenggorokan melalui tabung tipis fleksibel yang disebut endoskopi. Untuk pengobatan kanker paru-paru, serat optik dilewatkan melalui bronkoskop, yang merupakan endoskopi yang dirancang untuk dapat masuk ke dalam paru-paru. Laser yang digunakan adalah dengan daya rendah sehingga tidak terbakar. Hal ini menyebabkan sedikit atau tidak ada rasa sakit. Cahaya diterapkan selama 5 sampai 40 menit, tergantung pada ukuran tumor. Setiap jaringan mati yang tersisa di daerah yang dirawat


15

dihapus sekitar 4 atau 5 hari kemudian selama endoskopi atau bronkoskopi. Pengobatan dapat diulang jika diperlukan. b. PDT dengan menggunakan asam aminolevulinat ( aminolevulinic acid/ALA) Aminolevulinic acid (Levulan Kerastick) adalah solusi yang tepat di tempat (disebut lesi) dari actinic keratosis. Tidak seperti natrium porfimer, yang tidak dapat mencapai bagian-bagian lain dari tubuh. Ini berarti hanya lesi yang sensitif terhadap cahaya, tetapi tidak seluruh tubuh. Obat yang tersisa pada kulit yang terkena selama sekitar 14 sampai 18 jam, biasanya sampai hari berikutnya. Pada area yang diobati kemudian disinari dengan cahaya biru selama sekitar 15 menit. Selama terapi cahaya pasien dan dokter akan memakai kacamata pelindung. Pasien akan merasakan terbakar setelah daerah terkena cahaya biru, tetapi harus dilakukan dalam waktu satu atau dua hari. Daerah yang dirawat bisa menjadi merah dan berkerak sampai 4 minggu sebelum penyembuhan. Jika lesi tidak sepenuhnya hilang setelah pengobatan, dapat diobati lagi setelah 8 minggu kemudian. Aminolevulinic acid tidak dianjurkan untuk orang dengan sensitivitas kulit terhadap cahaya biru, orang-orang dengan porfiria, atau siapa pun dengan alergi terhadap porfirin. PDT dapat digunakan untuk mengobati kanker dan penyakit lainnya. Studi sekarang sedang dilakukan untuk menguji penggunaan PDT untuk beberapa jenis kanker dan kondisi pra-kanker, termasuk kanker kulit, kandung kemih, prostat, saluran empedu, pankreas, perut, otak, mulut, laring (kotak suara), kepala dan leher vagina, vulva (bagian luar alat kelamin wanita). PDT sedang diuji untuk situs internal lainnya yang dapat dicapai dengan cahaya (fotosensitizier obat-obat baru sekarang sedang dipelajari yang kemungkinan memiliki keunggulan dibandingkan yang digunakan saat ini, antara lain : 1) Dapat mengobati tumor yang lebih dalam di bawah kulit atau dalam jaringan tubuh 2) Lebih selektif terhadap sel-sel kanker, sehingga tidak merusak sel-sel normal 3) Dapat mencapai pada sel-sel kanker lebih cepat


16

4) Dapat dikeluarkan dari tubuh lebih cepat, sehingga mengurangi kekhawatiran tentang reaksi fotosensitifitas C. Senyawa Feoforbid a (Pa) Pa merupakan salah satu fotosensitizer untuk metode pengobatan dengan PDT. Pa dihasilkan dari degradasi klorofil. Pa ini merupakan fotosensitizer generasi kedua setelah photofrin dan terbukti memiliki aktifitas yang jauh lebih baik dari pada photofrin, yaitu aktifitas fotosensitifitas berlangsung dalam waktu yang jauh lebih singkat, dan obat dikeluarkan dari tubuh jauh lebih cepat daripada photofrin. Pa merupakan produk degradasi klorofil di dalam sel tanaman hijau yang memiliki efek antitumor yang dilaporkan pada sejumlah sel kanker manusia dengan Pendekatan PDT. Degradasi klorofil a didalam sel tanaman hijau yang melibatkan enzim – enzim dapat dilihat pada Gambar 3.

Gambar 3. Skema pembentukan feoforbid a pada sel tanaman hijau

Enzim chlorophyllase, pada dasarnya sebuah protein hidrofobik yang terikat pada kloroplas. Enzim ini digunakan untuk hidrolisis klorofil menjadi chlorophyllide dan fitol, sebagai langkah pertama dalam pemecahan pigmen. Pada langkah berikutnya, Mg dechelatase bekerja pada chlorophyllide yang akan menghasilkan pembentukan Pa dengan menghilangkan Mg2+ (Biswal, 2005). Struktur feoforbid a dapat dilihat pada Gambar 4.


17

Gambar 4. Struktur senyawa feoforbid a

Pa memiliki panjang gelombang sekitar 670 nm, lebih panjang daripada porfirin, sehingga dapat menembus kedalam sel-sel lebih dalam lagi daripada porfirin. Hal ini membuat Pa lebih poten dalam mengobati kanker daripada porfirin dengan menggunakan metode PDT. PDT adalah pengobatan yang menggunakan obat-obatan khusus, yang disebut agen fotosensitizer, bersama dengan cahaya untuk membunuh sel kanker. Obat-obatan hanya bekerja setelah pada panjang gelombang tertentu diaktifkan oleh cahaya. PDT juga dapat disebut terapi fotoradiasi, fototerapi, atau fotokemoterapi. Tergantung pada bagian tubuh yang dirawat, agen fotosensitizer akan dimasukkan ke dalam aliran darah melalui pembuluh darah atau melalui kulit. Selama waktu tertentu obat ini diserap oleh sel-sel kanker, kemudian cahaya dipancarkan ke daerah yang akan dirawat. Cahaya menyebabkan obat bereaksi dengan oksigen, membentuk bahan kimia yang membunuh sel-sel kanker. PDT juga dapat membantu menghancurkan pembuluh darah yang memberi makan selsel kanker dan mengaktifkan sistem kekebalan tubuh untuk menyerang kanker. Periode waktu antara ketika obat diberikan dan ketika cahaya diterapkan disebut interval obat – cahaya, bisa beberapa jam sampai beberapa hari, tergantung pada obat yang digunakan (Brown et al., 2004)


18

Sebelumnya telah dilakukan penelitian mengenai mekanisme kerja dari senyawa feoforbid a dengan PDT terhadap sel kanker rahim. Dari penelitian tersebut disimpulkan bahwa terapi menggunakan senyawa feoforbid a memiliki aktivitas apoptosis terhadap sel kanker. Dalam penelitian tersebut, menunjukkan bahwa Pa-PDT secara signifikan dapat menghambat pertumbuhan sel sakroma rahim dan tidak menimbulkan sitotoksik. Fotosensitizer memanfaatkan energi cahaya untuk menghasilkan oksigen reaktif spesies (ROS) yang akan membunuh sel kanker. Saat aktivasi ion fotosensitizer, PDT dapat membatasi daerah yang terkena paparan cahaya untuk mengurangi efek samping pada jaringan normal pasien. Pa terbukti memiliki aktifitas sitotoksik yang jauh lebih kuat daripada fotosenistizer lain (Patrick et al., 2009). Saat ini obat obat penyakit kanker sudah banyak yang resisten dan memiliki efek samping yang besar. Oleh karena itu kita sebagai orang farmasi diharapkan dapat menciptakan obat baru yang lebih poten dan dengan efek samping yang relatif kecil. Yaitu dengan pemanfaatan tanaman obat untuk kemudian diambil senyawanya yang bersifat sitotoksik terhadap sel kanker. Untuk menciptakan suatu obat baru tentu tidaklah mudah, yaitu membutuhkan waktu dan biaya yang besar. Oleh karena itu, untuk mendapatakan obat baru dari senyawa turunan feoforbid a ini tidak perlu melakukan praktek di laboratorium, karena akan membutuhkan biaya besar dan waktu yang lama. Oleh sebab itu maka menggunakan metode QSAR (Quantitative structure–activity relationship) atau HKSA (Hubungan kuantitatif antara struktur dan akifitas). D. HKSA (Hubungan Kuantitatif antara Struktur dan Aktifitas) Studi HKSA sangat penting berkaitan dengan usaha untuk perancangan dan penemuan molekul baru yang diharapkan memiliki aktivitas lebih baik dari senyawa sebelumnya. Dalam studi perancangan dan pengembangan molekul obat baru, pendekatan HKSA lebih efisien dalam biaya maupun waktu dibanding prosedur empiris.


19

HKSA merupakan suatu aplikasi kimia komputasi dalam bidang desain senyawa obat yaitu hubungan kuantitatif antara struktur dan aktifitas (HKSA) senyawa yang memiliki efek terapi. Parameter struktur senyawa seperti muatan atom, momen dipol dan kepolaran yang diperoleh dari perhitungan kimia komputasi dapat dijadikan deskriptor teoritis dalam menghasilkan persamaan HKSA. Tanpa pengetahuan yang rinci tentang proses biokimia yang bertanggungjawab terhadap aktivitas, hipotesis yang umum akan diambil atas dasar kemiripan struktur dan perbedaan molekul aktif dan tak aktif. Senyawa dipilih untuk sintesis yang melibatkan keberadaan gugus fungsi atau gambaran yang dapat dipercaya dari struktur molekul yang bertanggungjawab terhadap aktivitas. HKSA dapat digunakan sebagai

perangkat untuk membantu

menunjukkan sintesis kimia untuk senyawa yang berguna atau memiliki efek terapi. Kimia komputasi menjelaskan struktur molekul sebagai model numerik dan mensimulasi perilaku molekul dengan persamaan kuantum atau fisika klasik. Program ini memungkinkan dengan mudah menghasilkan dan menyatakan data molekul. Untuk menyatakan dan mengolah data ini adalah membuat tabel dan menyatakan suatu senyawa pada setiap baris sesuai dengan sifat molekul pada kolom yang berisi jenis senyawa. HKSA bermaksud mencari hubungan yang konsisten antara variasi dalam harga suatu besaran sifat molekul dan aktivitas biologis untuk satu seri senyawa sedemikian sehingga dapat digunakan untuk mengevaluasi suatu senyawa baru yang mirip dengan satu seri molekul yang dimodelkan.

E. Aplikasi yang digunakan dalam HKSA Kimia komputasi merupakan disiplin baru. Seperti dengan disiplin ilmu lain dalam kimia, kimia komputasi menggunakan alat untuk memahami proses reaksi kimia. Para ilmuwan menggunakan perangkat lunak komputer untuk mendapatkan wawasan ke dalam proses kimia. Meskipun ahli kimia komputasi sering mengembangkan dan memperbaiki perangkat lunak, kepentingan utama mereka


20

adalah dalam menerapkan perangkat lunak untuk meningkatkan pengetahuan kimia. Tantangan untuk kimia komputasi adalah untuk mengkarakterisasi dan memprediksi struktur dan stabilitas sistem kimia dan untuk menjelaskan jalur reaksi dan mekanisme pada tingkat atom. Hal ini akan memakan waktu dalam percobaan. Perangkat lunak untuk kimia komputasi seringkali didasarkan pada informasi empiris. Untuk menggunakan metode ini, perlu dipahami bagaimana teknik ini dilaksanakan dan sifat dari database yang digunakan untuk parameter. a. ChemDraw Chemdraw merupakan aplikasi pilihan untuk menggambar yang biasa dipakai oleh ahli kimia untuk menggambarkan struktur dari suatu senyawa kimia. Aplikasi Ini menawarkan berbagai jenis molekul dan mekanika kuantum perhitungan. Membangun dan menampilkan struktur molekul baru membutuhkan waktu yang lama serta biaya yang besar. ChemDraw memungkinkan kita membangun dan menampilkan struktur molekul dengan mudah. Dengan aplikasi ini, kita dapat menggambar struktur molekul dua dimensi (2D) dari sutu senyawa. Para ahli kimia menggunakan ChemDraw untuk memprediksi sifat dari suatu senyawa yang cenderung memiliki sifat yang diinginkan sebelum benarbenar disintesis oleh mereka, serta dapat menghemat waktu dan mengurangi biaya. ChemDraw berisi database amino dan asam nukleat sehingga kita dapat dengan cepat membangun polimer yang mengandung subunit ini. Kita juga dapat membaca struktur dalam file dari database standar (cambridgesoft.com)

b. Gaussian Gaussian merupakan perangkat lunak atau program kimia komputasi yang memiliki kemampuan untuk melakukan perhitungan kimia kuantum secara ab inito maupun semi empiris. Gaussian memprediksi energi dari struktur senyawa, dan frekuensi getaran dari sistem molekuler. Hal ini dapat digunakan untuk mempelajari molekul dan reaksi dari berbagai kondisi, termasuk senyawa yang sulit atau tidak mungkin untuk diamati dalam eksperimen, seperti struktur transisi.


21

Gaussian digunakan untuk mengoptimasi suatu struktur senyawa kimia dengan berbagai pilihan metode, seperti MM, DFT atau yang lainnya dengan tujuan untuk mendapatkan struktur paling stabil dengan tingkat energi minimum. c. Molecular Operating Environment (MOE) MOE merupakan perangkat lunak yang digunakan untuk penemuan obat yang mengintegrasikan visualisasi, pemodelan molekul, protein dan pemodelan antibodi, kimiawi dan HKSA, dan desain struktur. Dengan MOE memungkinkan untuk sistem yang sangat fleksibel yang dapat disesuaikan dan diintegrasikan dengan program eksternal, database dan web browser. Pemodel, pengembang aplikasi, ahli kimia obat, ahli biologi dan pengguna lainnya dapat mendapatkan keuntungan dari berbagi sistem perangkat lunak yang sama dengan menggunakan aplikasi MOE. MOE menyediakan aplikasi untuk memanipulasi dan menganalisis suatu molekul. Pada aplikasi ini terdapat database data molekuler (molekul, protein, antibodi, hasil docking, dll) serta data numerik dan karakter untuk desain suatu senyawa dan analisis. Data dapat dimasukkan ke database MOE dari sumber eksternal dan digunakan dalam pilihan keragaman pemodelan HKSA. Aplikasi pemodelan MOE memfasilitasi untuk pengembangan model HKSA. MOE digunakan untuk menghitung nilai prediktor dari suatu senyawa berdasarkan deskriptor tertentu, misalnya Mr, Vol, LogP, dll. Untuk selanjutnya digunakan untuk mencari persamaan regresi linier yang digunakan untuk menghitung nilai IC50 dari suatu senyawa (MOE.com).


BAB II TINJAUAN PUSTAKA

Recommend Documents