BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 ABORTUS 2.1.1 Definisi Abortus adalah berakhirnya suatu kehamilan sebelum janin dapat hidup diluar rahim, atau sebelum kehamilan tersebut mencapai usia kehamilan 20 minggu ( dihitung dari Hari Pertama Haid Terakhir ) atau berat badan janin kurang dari 500 gram.1,2,3 Beberapa definisi lain tentang abortus antara lain; abortus sebagai terputusnya kehamilan sebelum usia kehamilan mencapai 16 minggu dimana plasentasi belum selesai.2,9 Eastman dkk menyatakan abortus adalah suatu keadaan dimana terhentinya suatu kehamilan pada saat janin belum dapat bertahan hidup diluar uterus, dengan berat badan janin antara 400-1000 gram atau saat usia kehamilan kurang dari 28 minggu.2,9 Pada tahun 1977 WHO ( World Health Organisation ) mendefinisikan abortus sebagai keluarnya janin dari rahim dengan berat janin kurang dari 500 gram, atau usia kehamilan 20-22 minggu.7 Keguguran adalah salah satu komplikasi kehamilan yang tersering dimana 15% kehamilan akan berakhir dengan keguguran. Penyebabnya adalah faktor genetik atau perkembangan janin yang abnormal. Keguguran yang berulang terjadi 3% dari populasi ibu hamil dan dikaitkan dengan trombofilia, serviks yang lemah, infeksi, kelainan endokrinologi, faktor anatomi dan kelainan imunitas.9 Berdasarkan riwayat kehamilan, ada 3 kelompok wanita yang memiliki resiko keguguran, yaitu.16 1. Kelompok keguguran kambuhan primer : kelompok ini terdiri dari wanita dengan tiga kali atau lebih keguguran berturut-turut tanpa adanya kehamilan yang terus berkembang hingga melewati usia kehamilan 20 minggu Universitas Sumatera Utara
2. Kelompok keguguran kambuhan sekunder : kelompok ini terdiri dari wanita yang mengalami tiga kali atau lebih keguguran menyusul setidaknya satu kehamilan yang berkembang hingga lebih dari usia kehamilan 20 minggu, dan kemungkinan berakhir dengan lahir hidup, lahir mati atau kematian neonatus. 3. Kelompok keguguran kambuhan tertier : kelompok ini terdiri dari wanita yang mengalami setidaknya tiga kali keguguran yang tidak berturutan dan diselingi dengan kehamilan yang berkembang hingga melewati usia kehamilan 20 minggu.
Bahwa seorang wanita bisa mengalami keguguran yang berulang dengan seorang laki-laki dan tidak dengan laki-laki lainnya. Usia perempuan yang lebih tua merupakan faktor resiko keguguran; resiko keguguran meningkat sesuai dengan usia ibu, terutama setelah usia 35 tahun.16
2.1.2 Stadium Klinik Abortus : 1. Abortus imminens (Threatened Abortion) adalah peristiwa terjadinya perdarahan dari uterus pada usia kehamilan sebelum 20 minggu, dimana hasil konsepsi masih dalam uterus, hidup, tanpa adanya dilatasi serviks dan kehamilan masih dapat dipertahankan.1,9 2. Abortus insipiens (Inevitable Abortion) adalah peristiwa perdarahan uterus pada usia kehamilan sebelum 20 minggu dimana kehamilan tidak dapat dipertahankan lagi, dimana telah terjadi dilatasi serviks uteri namun hasil konsepsi masih didalam uterus. Pengeluaran hasil konsepsi harus segera dilakukan dengan dilatasi dan kuretase.1,9 3. Abortus Inkomplitus adalah pengeluaran sebagian hasil konsepsi dari uterus pada usia kehamilan sebelum 20 minggu, dimana ada sisa jaringan konsepsi (plasenta) yang tertinggal didalam uterus, mengakibatkan kontraksi uterus disertai rasa nyeri dan perdarahan uterus. Pengeluaran sisa hasil konsepsi harus segera dilakukan dengan dilatasi dan kuretase.1,9
Universitas Sumatera Utara
4. Abortus komplitus adalah pengeluaran seluruh hasil konsepsi dari uterus, pada usia kehamilan sebelum 20 minggu.1,9
2.1.3 PATOFISIOLOGI : Pada saat spermatozoa menembus zona pelusida terjadi reaksi korteks ovum. Granula korteks didalam ovum atau oosit sekunder berfusi dengan membrane plasma sel, sehingga enzim didalam granula-granula dikeluarkan secara eksositosis ke zona pelusida. Hal ini menyebabkan glikoprotein di zona pelusida berkaitan satu sama lain membentuk suatu materi yang keras dan tidak dapat ditembus oleh spermatozoa lain.17 Kedua pronukleus saling mendekati membentuk zygot yang terdiri dari bahan genetik perempuan dan laki-laki. Pada manusia terdapat 46 kromosom yaitu 44 kromosom autosom dan 2 kromosom kelamin.17 Dalam beberapa jam setelah pembuahan terjadi, mulailah pembelahan zygot. Hal ini dapat berlangsung oleh karena sitoplasma ovum mengandung banyak zat asam amino dan enzim. Dalam 3 hari terbentuk suatu kelompok sel yang sama besarnya, hasil konsepsi berada dalam stadium morula dimana sebelumnya telah terjadi pembelahan-pembelahan yang di peroleh dari vitelus, hingga volume vitelus ini makin berkurang yang akhirnya terisi seluruhnya oleh morula.17 Selanjutnya pada hari keempat hasil konsepsi mencapai stadium blastula yang disebut blastokista dimana bagian luarnya adalah jaringan tropoblas dan dibagian dalamnya disebut massa sel dalam (inner cell mass) pada satu kutub. Blastokista itu sendiri tertanam diantara jaringan sel epitel dari mukosa uterus pada hari ke 6-7 setelah ovulasi. Kemudian terjadi diferensiasi menjadi masa sinsitial. Pada hari ke-8, trofoblas berdiferensiasi menjadi lapisan luar (outer multinucleated sintitiotrofoblast) dan membentuk lapisan dalam (primitive mononuclear sytotrofoblast). Kemudian massa sinsitial berpenetrasi diantara sel epitel dan akan segera menyebar ke stroma. Pada hari ke-9 vakuola atau lakuna muncul pada sinsitial dan akan segera membesar kemudian akan segera menyatu. Pembentukan dari sirkulasi uteroplasenta yang potensial terjadi ketika kapiler vena ibu bersentuhan dengan sinsitial maka darah akan dapat lewat melalui sistem lakuna. Lakuna akan menjadi daerah intervilus dari Universitas Sumatera Utara
plasenta. Pada hari 12-13 setelah fertilisasi, blastokista sudah sepenuhnya melekat pada stroma desidua sehingga epitel dari permukaan uterus akan terus tumbuh. Hal ini menandakan bahwasanya tahap awal dari implantasi akan disertai dengan sedikit nekrosis dari jaringan atau reaksi inflamasi dari jaringan mukosa. Setelah fase inisial nidasi, diferensiasi dari trofoblas dapat terjadi pada dua jalur utama yaitu villous dan ekstra villous. Hal ini berguna untuk mempertimbangkan kedua jenis dari jalur diferensiasi yang dipisahkan oleh kedua fungsi dari kedua trofoblas ini dan tipe dari sel maternal, dimana masing-masing mempunyai fungsi yang berbeda. Villus trofoblas sepenuhnya menutupi seluruh villi chorialis plasenta dan berfungsi untuk transportasi nutrisi dan oksigen dari ibu ke janin. Dalam 2 minggu perkembangan konsepsi, trofoblas invasif telah melakukan penetrasi ke pembuluh darah endometrium, kemudian terbentuk sinus intertrofoblastik yang merupakan ruangan yang berisi darah maternal. Sirkulasi darah janin ini berakhir dilengkung kapiler ( capillary loops ) didalam vili korialis yang ruang intervilinya dipenuhi dengan darah maternal yang dipasok oleh arteri spiralis dan dikeluarkan melalui vena uterina. Vili korialis akan tumbuh menjadi suatu massa jaringan yaitu plasenta. Hasil konsepsi diselubungi oleh jonjot-jonjot yang dinamakan vili korialis dan berpangkal pada korion. Korion ini terbentuk oleh karena adanya chorionic membrane. Selain itu, vili korialis yang berhubungan dengan desidua basalis tumbuh dan bercabang-cabang dengan baik, korion tersebut dinamakan korion frondosum. Darah ibu dan darah janin dipisahkan oleh dinding pembuluh darah janin dan lapisan korion.18,19,20 Didapati
bahwa
trombosis
dari
pembuluh
darah
uteroplasenta
akan
menyebabkan perfusi ke plasenta terganggu. Kegagalan pada endovaskular dan interstisial dari diferensiasi extravillus trofoblas akan menyebabkan abortus pada awal kehamilan. Pada kasus lain dari abortus spontan pada awal kehamilan, sinsitial extravillous trofoblas tidak mencapai arteri spiralis. Hal ini menyebabkan arteri tidak berpulsasi dan suplai darah yang melalui arteri spiralis tidak akan adekuat sampai akhir kehamilan trimester pertama yang menyebabkan terjadinya abortus spontan.18,19,20
2.1.4 Etiologi
Universitas Sumatera Utara
Lebih dari 80% kasus abortus spontan terjadi pada usia kehamilan 12 minggu, setelah itu angka kejadiannya cepat menurun ( Harlap & Shiono, 1980 ). Kelainan kromosom merupakan penyebab terbanyak dari kasus abortus spontan dini ini, dan setelah itu insidensinya juga menurun. Risiko terjadinya abortus spontan meningkat seiring dengan meningkatnya paritas serta usia ibu dan ayah.3 Mekanisme pasti dari abortus spontan tidak selalu jelas, tetapi pada bulanbulan awal kehamilan, ekspulsi ovum secara spontan hampir selalu didahului oleh kematian mudigah atau janin. Karena itu, pertimbangan etiologi pada abortus dini antara lain mencakup pemastian penyebab kematian janin. Pada bulan-bulan selanjutnya, janin sering belum meninggal di dalam rahim sebelum ekspulsi dan penyebab ekspulsi tersebut perlu diteliti.1
1. Faktor janin : a. Perkembangan zigot abnormal b. Aneuploidi c. Euploid d. Trisomi autosom e. Monosomi X f. Kelainan struktural kromosom 2. Faktor ibu : a. Usia b. Infeksi : TORCH, chlamidia trachomatis c. Penyakit kronis : TBC, karsinoma d. Kelainan endokrinologi : DM, defisiensi progesterone e. Malnutrisi f. Radiasi g. Merokok, kafein Universitas Sumatera Utara
h. Trauma i.
Laparotomi
j. Kelainan struktur uterus k. Penyakit autoimun : SLE ( systemic Lupus Eritematosus ), ACA ( antibody anticardiolipin ) l.
Respon imunne abnormal
m. Toksin lingkungan 3. Faktor ayah
2.1.5 Insidensi Di Indonesia diperkirakan abortus spontan terjadi sekitar 10-15% dari seluruh kehamilan. Menurut data resmi WHO ( 1994 ) abortus spontan dilaporkan terjadi pada 10% dari seluruh kehamilan. Lebih dari 80% abortus spontan terjadi pada kehamilan trimester pertama dan angka kejadian ini akan sangat menurun setelah itu. 21,22 Angka kejadian abortus spontan sukar ditentukan karena abortus provokatus banyak yang tidak dilaporkan, kecuali bila sudah terjadi komplikasi. Abortus spontan dan tidak jelas usia kehamilannya yang hanya sedikit memberi gejala atau tanda sehingga biasanya ibu tidak berobat. Sementara itu dari kejadian yang diketahui 15-20% merupakan abortus spontan. Sekitar 5% dari pasangan yang mencoba hamil akan mengalami keguguran yang berurutan, dan sekitar 1% dari pasangan mengalami 3 atau lebih keguguran yang berurutan.20,21 Sebagian besar studi menyatakan kejadian abortus spontan antara 15-20% dari semua kehamilan. Bila dikaji lebih jauh kejadian abortus spontan bisa mendekati angka 50%. Hal ini dikarenakan tingginya angka chemical pregnancy loss yang tidak bisa diketahui pada 2-4 minggu setelah konsepsi. Sebagian besar kegagalan kehamilan ini dikarenakan kegagalan gamet.23 Sofia Doria dkk (2008) melaporkan, dari 232 pasien yang didiagnosa dengan abortus spontan, 147 (63,4%) kasus dengan kromosom yang normal, 85 Universitas Sumatera Utara
(36,6%) dengan kromosom abnormal. Dari 85 kasus kelainan kromosom dimana 81 (95,3%) kasus berasal dari trimester pertama, 2 (2,4%) kasus berasal dari trimester kedua dan 2 (2,4%) kasus terjadi pada trimester ketiga. Pada 66 kasus abortus spontan dilakukan pemeriksaan kariotip; 62/66 ( 93,9% ) kasus abortus spontan menunjukkan abnormalitas; 36/62 dengan trisomi tunggal, 5/62 dengan dua atau tiga trisomi, 6/62 dengan monosomi X, 13/62 dengan poliploidi, 9/62 dengan mosaik dan 1/62 dengan trisomi plus translokasi seimbang.12 Garcia-Enguidanos (2002) menemukan resiko abortus spontan meningkat dengan bertambahnya usia ibu dan meningkat tajam setelah usia 35 tahun atau lebih.24 Andersen (2000) menjumpai resiko abortus spontan 11,1%15,0% pada usia dibawah 35 tahun dan bertambah menjadi 24,6% diatas usia 35 tahun. Hefner (2004) juga menjumpai hasil yang sama, dari 10%-14% resiko abortus spontan pada usia 20-34 tahun, dan bertambah menjadi 24% setelah 35 tahun, dan 50% setelah usia 40 tahun.25
2.2. KROMOSOM 2.2.1 STRUKTUR KROMOSOM Manusia adalah eukariosit, organisme dengan sel-sel yang mempunyai nukleus sejati yang dibatasi oleh membran nukleus, bermultiplikasi dengan cara mitosis. Bakteri adalah prokariosit, organisme tanpa inti sejati, bereproduksi dengan cara pembelahan sel. Dengan pengecualian DNA yang ada dalam mitokondria, semua DNA kita disusun di dalam inti sel dikelilingi oleh membran nukleus. Karena ovum kaya akan mitokondria, penyakitpenyakit yang disebabkan oleh mitokrondria gen (contoh, Leber’s optic neuropathy) ditransmisikan
oleh ibu, karena mitokondria didalam sperma
tereliminasi sewaktu fertilisasi.26 Kromosom adalah kumpulan material genetik yang terdiri dari molekul DNA (yang mengandung banyak gen) yang melekat pada sejumlah besar protein yang mempertahankan struktur kromosom dan berperan dalam ekspresi gen. Sel-sel somatik manusia mengandung kromosom dengan 22 pasang autosom dan 1 pasang kromosom seks. Semua sel-sel somatik adalah
diploid-23 pasang kromosom. Hanya gamet yang
haploid, dengan 22 autosom kromosom dan 1 kromosom seks. Variasinya Universitas Sumatera Utara
ukuran kromosom mulai dari 50 juta sampai 250 juta pasangan basa. Kromosom 1 mengandung paling banyak gen (2968 gen) dan kromosom Y mengandung jumlah gen yang paling sedikit (231 gen). Semua kromosom mengandung bagian penghubung/penjepit yang disebut sentromer, yang membagi kromosom menjadi dua lengan, lengan pendek p dan lengan panjang q. Dua anggota dari setiap pasang autosom adalah homolog yang masingmasing berasal dari ayah dan ibu.26,27 Sebuah gen adalah sebuah unit DNA dalam sebuah kromosom yang dapat diaktifkan untuk mentranskripsikan RNA spesifik. Lokasi dari sebuah gen dalam kromosom menunjukkan lokusnya. Karena ada 22 pasang autosom, kebanyakan gen tampil dalam pasangan. Pasangan tersebut adalah homozigot bila sama dan heterozigot bila tidak sama.26
2.2.1.1 Kromosom Pada Fase Metafase Kromosom-kromosom pada fase metafase berbeda satu sama lain dalam hal panjang, posisi sentromer, dan ukuran dan susunan pita transversal terang dan gelap (banding pattern). Setiap kromosom dan bagian-bagiannya dapat diidentifikasi dari pola pitanya (banding pattern). Dalam preparasi metafase tipikal, ada 300-550 pita berbeda yang diketahui. Pada fase prometafase, kromosom lebih panjang dari pada kromosom dalam fase metafase dan menunjukkan lebih banyak pita. Dengan demikian, untuk tujuan tertentu kromosom juga dipelajari dalam fase prometafase.27
Universitas Sumatera Utara
Gambar 1. Pola pita yang disederhanakan pada kromosom 12
Gambar 2. Gambaran Mikroskopik Kromosom Pada Fase Metafase
2.2.1.2 Tipe Kromosom Metafase Tiap kromosom diklasifikasikan sebagai submetasentrik, metasentrik, atau akrosentrik menurut lokasi dari sentromer. Sentomer ini sebagai sebuah konstriksi, titik perlekatan gelendong sewaktu mitosis. Sentromer membagi kromosom submetasentrik menjadi lengan pendek (lengan p) dan lengan panjang (lengan q). Pada kromosom metasentrik, panjang lengan pendek kiraUniversitas Sumatera Utara
kira sama dengan lengan panjang. Kromosom akrosentrik lengan pendeknya sebatas tangan tambahan yang disebut satelit.27
Gambar 3. Tipe Kromosom Metafase
2.2.1.3 Kariotipe Kariotipe adalah susunan lengkap kromosom dari sebuah sel dari individu atau spesies. Kariotipe merupakan gambaran mikroskopik cahaya dari kromosom pada fase metafase menurut morfologinya. Setelah pemberian proteolitik dan pewarnaan Giemsa akan menghasilkan gambaran karakteristik dari semua kromosom. Kariogram akan menunjukkan kromosom yang
homolog, yang
berasal satu dari ibu dan satu dari ayah, disusun menurut panjang relatifnya dan posisi dari sentomernya. Kromosom disusun dan dinomori menurut konvensi. Ditulis pertama adalah jumlah kromosom yang diikuti susunan kromosom seks. Semua turunan sel dijelaskan dalam abnormalitas mosaik. Kromosom tambahan atau kromosom yang hilang dilambangkan dengan + atau – untuk semua kromosom dengan indikasi jenis abnormalitas bila ada kromosom cincin. Susunan struktural dijelaskan dengan lengan p atau lengan q dan posisi pita.26,27,28,29 Tabel 1. Tatacara penulisan kariotipe dan interpretasinnya28
Universitas Sumatera Utara
Gambar 4. Kariogram Kromosom Metafase
2.2.1.4 Susunan Kromosom Kromosom dapat dilihat sebagai struktur-struktur yang terpisah hanya sewaktu mitosis. Sewaktu interfase kromosom muncul sebagai massa yang tidak beraturan dinamai kromatin. Densitas dari kromatin bervariasi, disebut heterokromatin (berdensitas tinggi) dan eukromatin (berdensitas rendah). Eukromatin mengandung gen aktif sedangkan heterokromatin mengandung gen inaktif.27 Universitas Sumatera Utara
a.
Tingkat struktur kromosom Dari kromosom sampai kepada rantai DNAnya, dapat dilihat perbedaan tingkat strukturnya Total panjang DNA haploid pada sel manusia yang membelah adalah kira-kira 1 meter. Sewaktu mitosis, seluruh DNA ini berada dalam 23 kromosom, yang panjang masing-masing kromosom 37 µm. Bila satu bagian dari lengan kromosom yang panjang lebih kurang 10 % dari kromosom dengan pembesaran 10 kali, akan terlihat kira-kira 40 gen, dan tergantung pada segmen kromosom yang dipilih. Bila 10 % dari bagian lainnya itu diperbesar 10 kali akan terlihat rata-rata 3-4 gen. Pembesaran 10 kali lagi akan memperlihatkan satu gen dengan struktur ekson/intron. Terakhir adalah urutan nukleotida dari gen dan DNA disekitarnya.27
Gambar 5. Tingkat Struktur Kromosom
b.
4
DNA dan Nukleosom Sewaktu interfase, DNA dan protein-protein terkait (histon-histon) yang terbungkus ketat dalam kromatin. Subunit struktur dasar dari kromatin adalah nukleosom yang intinya terdiri dari 8 molekul histon nucleus, 2 salinan dari H2A, H2B, H3 dan H4 yang dibungkus oleh 140-150 pasang basa
DNA.
Pasangan
segmen
48-basa
tambahan
membentuk
hubungan dengan nukleosom berdekatan dan jenis histon lain (H1 atau H5) yang terikat pada DNA ini. Nukleosom berdiameter 11 nm dengan tinggi 6 nm berada disekitar inti. DNA memasuki dan meninggalkan Universitas Sumatera Utara
nukleosome pada titik-titik yang berdekatan. Untuk tujuan transkripsi dan perbaikan DNA, hubungan yang erat antara DNA dan histon akan dilonggarkan. Susunan kromosom ini disebut sebagai “untaian manikmanik”.27,30
Gambar 6.Nukleosom, struktur dasar susunan DNA
c.
4
Struktur Kromatin Kromatin
berada
dalam
bentuk
terkondensasi
padat,
kurang
terkondensasi dan tidak terkondensasi. Dengan konstruksi inti sel kebanyakan kromatin tampak sebagai sebuah serat dengan diameter 30 nm.27,31
4
Gambar 7. Struktur kromatin
d.
Segmen Kromatin
Universitas Sumatera Utara
Struktur kromatin dibentuk oleh ketiga tingkat kromatin berupa susunan serat 30-nm. Yang menyatu dalam satu gumpalan.27
4
Gambar 8. Segmen kromatin
e.
DNA dalam kromosom
Sebelum mitosis, kromosom-kromosom interfase dikondensasikan menjadi kromosom mitosis. Perubahan dari kromosom interfase ke kromosom mitosis membutuhkan sebuah klas protein yang disebut condensins; dibutuhkan energi yang berasal dari hidrolisis ATP untuk merubah kromosom interfase menjadi kromosom mitosis.27 DNA kromosom dilipat dan disusun, dikemas secara efisien. Keenam tingkat DNA yang berurutan menurut strukturnya disusun, dikemas dalam kromosom metafase.27,30
2.2.2 MITOSIS Semua eukariotik dari jamur sampai manusia mengalami pembelahan dan multiplikasi sel dengan cara yang sama. Proses pembelahan inti sel pada semua sel somatik disebut mitosis. Dalam mitosis tiap kromosom dibagi menjadi dua. Untuk pertumbuhan dan perkembangan normal, keseluruhan informasi genom harus direproduksi dalam setiap sel.27
Mitosis terdiri dari fase-fase berikut ini:28,29,30 Interfase:
Universitas Sumatera Utara
Dalam fase ini, semua aktivitas sel normal terjadi kecuali pembelahan aktif. Dalam fase ini kromosom X inaktif (badan Barr atau kromatin sex) dapat terlihat pada sel-sel wanita. Profase: Saat pembelahan dimulai, kromosom berkondensasi, dan dua kromatid dapat terlihat; masing-masing kromosom melipatgandakan DNAnya. Membran nukleus hilang. Sentriol adalah organella dibagian luar nukleus yang membentuk gelendong-gelendong untuk pembelahan sel, sentriol berduplikasi sendiri, dan 2 sentriol bermigrasi ke kutub sel yang berlawanan. Metafase: Kromosom bermigrasi ke bagian tengah sel dan membentuk sebuah garis yang menggambarkan bidang ekuatorial. Kromosom sekarang sudah terkondensasi maksimal. Gelendong mikrotubulus dari protein
yang asalnya dari sentriol
menyebar dan melekat ke sentromer. Anafase: Pembelahan terjadi pada bidang longitudinal dari sentomer. Dua kromatid baru bergerak ke sisi berlawanan dari sel ditarik oleh kontraksi dari gelendong. Telofase Pembelahan sitoplasma bermula pada bidang ekuatorial, berakhir dengan pembentukan 2 membran sel yang komplit. Dua kelompok kromosom dikelilingi oleh membran nucleus yang menghasilkan nukleus baru. Setiap rantai DNA berperan sebagai model, dan kandungan DNA dari sel bertambah dua kali lipat. Setiap sel anak menerima separuh dari semua materi kromosom yang telah berlipat dua tersebut, dengan demikian jumlah kromosom dipertahankan seperti sel induknya.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 9 Mitosis
4,7
2.2.3 MEIOSIS Meiosis adalah pembelahan sel yang membentuk gamet-gamet, yang setiap gamet memiliki jumlah kromosom haploid. Meiosis mempunyai dua tujuan, yaitu reduksi dari jumlah kromosom dan rekombinasi untuk mentransmisi Universitas Sumatera Utara
informasi genetik. Pada meiosis I, pasangan kromosom homolog saling menjauh . Meiosis II adalah mirip dengan mitosis yang membagi dua kromosom, yang saling memisahkan diri dan terbentuk 2 sel baru.28,31 Pembelahan meiosis pertama (Meiosis I) 28,31 Proses Meiosis I dimulai dari fase profase yang terkondensasi. Profase Lepotene
: Kondensasi dari kromosom
Zigotene
: Kromosom homolog berpasangan (Synapsis)
Pakitene
: Setiap pasangan kromosom menebal membentuk
4 rantai
kromatid. Ini adalah fase dimana dapat terjadi tukar silang (cross over) atau rekombinasi (pertukaran DNA antara segmen homolog dari 2 rantai dari 4 rantai kromatid yang ada). Kiasmata adalah tempat-tempat kontak dimana ‘cross over’ terjadi dan dapat dilihat. Pergerakan blok DNA ini adalah suatu cara menciptakan keragaman genetik. Diplotene
: Pemisahan longitudinal dari setiap kromosom
Metafase, Anafase, dan Telofase Meiosis I 28,31 Membran nukleus hilang dan kromosom bergerak ke tengah sel. Satu anggota dari setiap pasangan kromosom
bergerak menuju setiap kutub dan sel
membelah. Meiosis I sering disebut pembelahan reduksi karena setiap produk baru sekarang memiliki jumlah kromosom haploid. Pewarisan Mendelian terjadi pada meiosis I. Cross over yang terjadi sebelum metafase menghasilkan kombinasi materi genetik yang baru, hasilnya bisa menguntungkan atau merugikan.
Pembelahan meiosis kedua (Meiosis II) 28,31 Pembelahan meiosis II mengikuti pembelahan meiosis I tanpa replikasi DNA. Pada oosit, meiosis II terjadi setelah fertilisasi. Hasil akhirnya adalah empat sel haploid yang masing-masing mempunyai kromosom 22 + 1X atau 22 + 1Y Universitas Sumatera Utara
Gambar 10. Meiosis
2.2.4 KELAINAN KROMOSOM/GENETIK : Penyebab utama dari abortus spontan adalah kelainan kromosom dimana hampir 50%. Pada pemeriksaan villi korionik yang sebelumnya telah dilakukan konfirmasi dengan UltraSonoGraphy ( USG ) didapati angka kejadian dari kelainan kromosom pada kehamilan yang tidak berkembang memiliki frekwensi Gambar 9 Meiosis
4
75-90%.9 Abnormalitas numerikal biasanya terjadi karena non-disjunction, yaitu kegagalan pemisahan kromosom pada fase anafase baik selama mitosis dan meiosis. Universitas Sumatera Utara
Aneuploidi adalah deviasi jumlah kromosom yang menyebabkan hilangnya atau bertambahnya satu atau beberapa kromosom individual dari jumlah kromosom diploid, seperti monosomi (45,X sindrom Turner) atau trisomi (trisomi 13, sindrom Patau, trisomi 18: sindrom Edward, trisomi 21 sindrom Down, 47,XXY sindrom Klinefelter). Mosaik menunjukkan satu atau lebih turunan sel dengan perubahan kariotipe, biasanya meningkatkan kejadian non disjunction
pada awal mitosis (dua
pasang kromoson gagal untuk berpisah). Poliploidi, jumlah kromosom multipel dari jumlah kromosom haploid, adalah penyebab bermakna dari abortus spontan. Frekuensi nondisjunction pada manusia dipengaruhi oleh umur ibu pada waktu konsepsi.26,27,28 Nondisjunction bisa terjadi selama meiosis I atau meiosis II. Selama meiosis I, satu sel anak akan menerima dua kromosom (normalnya masing-masing sel anak menerima 1 kromosom) sedangkan sel anak lain tidak menerima kromosom. Akibatnya, terbentuk gamet yang membawa 2 kromosom (disomi) atau tanpa kromosom (nullisomi). Sewaktu pembelahan meiosis II, satu sel anak akan menerima 2 kromosom (menjadi disomi), sel anak yang lain tidak menerima kromosom (nullisomi). Setelah terjadi fertilisasi, gamet disomi menghasilkan zigot trisomi dan gamet nullisomi menghasilkan zigot monosomi. Pada beberapa kasus monosomi X dapat dijumpai bayi lahir hidup.29 Yang termasuk aneuploidi adalah: (i) trisomi (tiga kromosom dalam satu pasang) (ii) monosomi ( satu kromosom dalam satu pasang) (iii) triploidi dan tetraploidi (semua kromosom berjumlah berlipat tiga atau berlipat empat). Triploidi tidak hanya dikarenakan nondisjunction saat meiosis, dimana dua sperma dapat mempenetrasi ovum (dispermia). Ovum atau sperma bisa memiliki kromosom yang belum tereduksi sebagai akibat restitusi
pada
pembelahan meiosis I atau II; atau badan polar kedua dapat bersatu dengan nukleus sel telur haploid. Dengan dispermia, dua dari tiga set kromosom adalah berasal dari paternal, menghasilkan 69,XYY, 69,XXY atau 69,XXX. Dispermia adalah penyebab triploidi sebanyak 66% kasus dimana fertilisasi sel telur haploid dengan sebuah sperma diploid terjadi pada 24% kasus (kegagalan meiosis I) sedangkan sel telur diploid didapati 10%. Triploidi adalah satu dari penyebab abrasi kromosom tersering pada laki-laki, menyebabkan 17% abortus spontan. Tetraploidi lebih jarang dari triploidi.26,29 Pada manusia, hanya tiga trisomi autosom terjadi pada bayi lahir hidup: trisomi 13 dengan Universitas Sumatera Utara
kejadian 1 dalam 12.000 bayi lahir; trisomi 18 adalah 1 dalam 6000; dan trisomi 21 adalah 1 dalam 650. Kejadian trisomi autosom meningkat pada ibu yang berusia lebih dari 35 tahun, mencapai 10 kali lipat dari insiden normal pada ibu dengan usia lebih dari 40 tahun.26,29,31 Kromosom X atau Y tambahan terjadi pada 1 dalam 800 bayi lahir. Sejumlah individu dengan abrasi ini rentan memiliki gangguan berbicara, kemampuan belajar yang terbatas dan masalah sikap.26,29 Plachot dkk menyatakan kelainan kromosom memiliki frekwensi lebih banyak dijumpai pada kelainan embrio, pada penelitian secara meta-analisis dijumpai kelainan kromosom 78% embrio abnormal dibandingkan dengan 12,5% embrio normal.32 Sebagian besar abortus spontan disebabkan oleh kelainan kariotip embrio. Paling sedikit 50% kejadian abortus spontan pada trimester pertama merupakan kelainan sitogenetik. Kejadian tertinggi kelainan sitogenetik konsepsi terjadi pada awal kehamilan. Kelainan sitogenetik embrio biasanya berupa aneuploidi yang disebabkan oleh kejadian nondisjunction meiosis atau poliploidi dari fertilitas abnormal.33 Wanita yang usia 41 tahun dengan kelainan kromosom dan malformasi sangat mungkin menjadi penyebab keguguran. Analisa sitogenetik perlu dilakukan terhadap hasil konsepsi untuk melihat kelainan kromosom. Kultur dan analisa trofoblas mahal, karenanya jarang di usulkan untuk wanita yang baru satu kali keguguran, kariotip dilakukan pada kasus keguguran berulang penting untuk mengetahui penyebab keguguran tersebut. Kariotip produk konsepsi dapat memberi informasi berguna untuk konseling dan penanganan kehamilan dimasa mendatang.34 Abnormalitas
sitogenetik
dapat
dibagi
menjadi
abnormalitas
numerik,
abnormalitas struktur kromosom dan mozaik. Abnormalitas numerik dapat dibagi menjadi aneuploidi dan poliploidi; trisomi lebih banyak dijumpai, diikuti poliploidi ( 21% ) dan monosomi X ( 13 % ).35 Dan Diego Alvarez dkk (2005) mendapati tujuh kasus trisomi ganda pada 321 pasien abortus spontan ( 21,8%). Frekuensi yang dilaporkan untuk kasus trisomi ganda berkisar 0,21%-2,8%, dan dalam studi ini tidak terbatas pada abortus trimester pertama. Usia kehamilan dari abortus spontan berkisar antara Universitas Sumatera Utara
4 sampai 20 minggu. Usia kehamilan untuk kasus trisomi ganda adalah 9,4±2,1.15
Aneuploidi Autosomal : Aneuploidi terjadi oleh karena kesalahan pada meiosis I, secara spesifik pada perkembangan meisosis. Kesalahan pada meiosis I berhubungan dengan usia lanjut pada wanita dan berkorelasi dengan penurunan rekombinasi meiotik.36 Kelainan kromosom sering dijumpai pada mudigah atau janin awal yang mengalami abortus spontan dan menyebabkan sebagian besar abortus pada awal kehamilan. Jacobs & Hassold ( 1980 ) melaporkan bahwa sekitar ¼ dari kelainan kromosom disebabkan oleh kesalahan gametogenesis ibu dan 5% oleh kesalahan ayah.37 Robinson dkk ( 1996 ) dalam suatu studi terhadap janin dan bayi dengan trisomi 13, melaporkan bahwa pada 21 dari 23 kasus, kromosom tambahan berasal dari ibu.38 Aneuploidi janin penyebab terpenting dari keguguran sebelum usia kehamilan 10 minggu. Sekurang-kurangnya 50-60% dari seluruh penyebab keguguran itu berkaitan dengan abnormalitas sitogenetik dan yang paling sering adalah trisomi diikuti poliploidi dan monosomi X. Kebanyakan manusia aneuploidi disebabkan dari kesalahan pada meiotik pertama dari oosit, dimana dimulai pada masa pre-natal dan ini tidak lengkap sampai masa ovulasi. Hubungan antara umur ibu yang lanjut dengan aneuploidi janin, menurut satu hipotesa Universitas Sumatera Utara
adalah merupakan pengurangan relatif dari kematangan oosit yang tergantung pada wanita usia tua dan jumlah oosit terbatas.39 Aneuploidi adalah penyebab abortus spontan terbanyak yang merupakan kelainan kromosom manusia. Aneuploidi itu bisa berupa trisomi 21, 18, 22, dan kromosom seks yang terpisah. Kebanyakan 45 X konsepsi melibatkan hilangnya kromosom X dari ayah dan trisomi terjadi akibat kesalahan pada ibu yaitu pada meiosis I. Sebanyak 15% kehamilan berakhir dengan abortus spontan oleh karena terjadinya kesalahan kombinasi kromosom pada ibu di miosis I sehingga dijumpai trisomi 15, 16, 18 dan 21 serta Trisomi kromosom X pada miosis I yang berasal dari pihak ayah.15 Konsepsi dikatakan sebagai aneuploidi jika memiliki lebih sedikit atau lebih banyak kromosom dari beberapa haploid. Jumlah ini sedikit melebihi setengah dari anomali kromosom yang terjadi pada bayi lahir hidup. Aneuploidi yang paling sering adalah trisomi ( kromosom tambahan ), monosomi ( hilangnya kromosom ), dan mosaik ( adanya lebih dari satu sel, masing-masing memiliki nomor kromosom yang berbeda). Dikatakan mosaik bila ada 2 kromosom atau lebih turunan sel pada satu individu yang berbeda genotipnya, dimana genotip tersebut berasal dari satu zygot.40
Trisomi autosom : Gardner & Sutherland (1996) melaporkan kelainan jumlah paling sering adalah disebabkan non-disjungsi yaitu kromosom berpasangan secara benar tetapi kemudian gagal berpisah. Kelainan ini juga dapat terjadi setelah pemisahan dini kromosom yang telah berpasangan, atau akibat kegagalan membentuk pasangan. Resiko non-disjungsi meningkat seiring dengan usia ibu. Oosit tertahan dalam midprofase dari miosis I yaitu sejak lahir sampai ovulasi, yang pada sebagian kasus dapat berlangsung selama 50 tahun. Universitas Sumatera Utara
Penuaan diperkirakan merusak kiasmata yang menjaga agar pasangan kromosom tetap menyatu. Apabila miosis dilanjutkan hingga selesai pada waktu
ovulasi,
non-disjungsi
menyebabkan
salah
satu
gamet
anak
mendapatkan dua salinan dari kromosom yang bersangkutan sehingga terbentuk trisomi.29 Trisomi 16 merupakan penyebab pada 16% dari semua keguguran trimester pertama, tetapi kelainan ini belum pernah ditemukan pada kehamilan tahap selanjutnya. Sedangkan trisomi 13, 18, 21 dapat menghasilkan kehamilan viable aterm dengan presentase 57% pada trisomi 13, 14% trisomi 18, 70% trisomi 21.1 Trisomi autosom dijumpai hampir 50% pada kejadian abortus spontan dimana trisomi 16 lebih banyak dijumpai dan berhubungan dengan usia ibu dan merupakan kelainan kromosom yang tersering dijumpai pada abortus spontan trimester pertama. Translokasi dapat ditemukan pada kedua orang tua. Inverse kromosom seimbang juga dapat dijumpai pada pasangan dengan abortus yang berulang. Trisomi untuk semua autosom kecuali kromosom nomor 1 pernah dijumpai pada abortus spontan, tetapi tersering adalah autosom 13, 16, 18, 21, dan 22.36 Sekitar 30% dari kasus abortus spontan yang disebabkan trisomi dan 10% adalah kromosom sex monosomi atau poliploidi. Insidensi dari trisomi meningkat seiring dengan usia ibu, dimana kromosom sex monosomi dan poliploidi tidak.1,22,23 Kebanyakan trisomi dipercaya adalah akibat non-disjunction sewaktu meiosis I maternal. Trisomi 16 adalah trisomi yang paling sering dijumpai dan tidak pernah mencapai kehamilan aterm. Sebanyak 70% kelainan kromosom pada beberapa wanita yang menderita abortus spontan yang berulang didapati trisomi pada pemeriksaan secara FISH.23 Kelainan numerik yang paling sering adalah trisomi, dimana tiga salinan dari satu kromosom yang diberikan ada di sel, bukan dua, menghasilkan total 47 kromosom pada tiap sel. Misalnya trisomi 21 menunjukan bahwa semua sel orang tersebut memiliki 3 salinan kromosom 21. Hal ini dijelaskan oleh adanya nomenklatur sebagai 47 XX +21 atau 47 XY + 21. Penyebab paling sering Universitas Sumatera Utara
adalah trisomi non-disjunction, dimana kromosom pasangan gagal untuk terpisah selama meiosis I atau II. Hasil ini dalam satu sel anak monosomik memiliki 45 kromosom, Kondisi ini biasanya tidak kompatibel dengan viabilitas seluler, dan sel anak lain memiliki ekstra kromosom (trisomi). Non disjunction meiosis maternal terjadi dengan frekuensi secara eksponensional meningkat dengan peningkatan usia maternal. Sebaliknya, non-disjunction meiosis paternal tidak berhubungan dengan usia dan dengan demikian dapat ditemukan dalam keturunan dari orang tua muda. Trisomi autosomal yang paling sering ditemukan pada bayi lahir hidup adalah trisomi 21, 18, dan 13, masing-masing trisomi autosomal lain seperti trisomi 16 dan 22, biasanya tampak pada abortus spontan tetapi tidak pernah pada kelahiran hidup.40
Monosomi X ( 45 X ): Non-disjunction menyebabkan gamet nulisomik dan disomik dan tidak ada keterkaitan antara usia ibu dan monosomi yang diketahui secara klinis. Kemungkinan besar karena monosomi hampir tidak memungkinkan hidup, dan konseptus monosomi lenyap sebelum implantasi. Bagi suatu makhluk hidup, kehilangan sepotong bahan kromosom biasanya jauh lebih merugikan daripada mendapatkan
tambahan
kromosom.
Salah
satu
pengecualian
adalah
monosomi X atau sindroma Turner. Walaupun kelainan ini menyebabkan sekitar 20% keguguran pada trimester pertama dan sebagian kecil janin dapat bertahan
hidup.
Kelainan
kromosom
yang
sering
dijumpai
dimana
kemungkinan melahirkan bayi perempuan hidup adalah sindroma Turner. Monosomi X biasanya terjadi akibat hilangnya kromosom seks ayah, monosomi loss autosomal terlihat jarang dari pada monosomi X pada Universitas Sumatera Utara
keguguran. Dari hasil sitogenetik sebanyak 4.969 kasus keguguran dimana dilaporkan pada 2319 kasus dijumpai kelainan kromosom, dari 2319 kasus tersebut hanya lima kasus yang memiliki monosomi autosom (0,2%).13 Monosomi X adalah kelainan kromosom yang dijumpai pada abortus spontan dengan frekuensi 15-20%. Embrio monosomi X biasanya memiliki kelainan penyempitan
pada
tali
pusat.
Pada
perkembangan
kehamilan
lanjut,
anomali/kelainan yang dijumpai dapat berupa sindroma Turner, lebih spesifik kistik higroma dan edema anasarka. Meskipun lahir hidup dijumpai pada individu tersebut dengan gambaran 45 X biasanya kurang struktur gen selnya. Kekurangan dari germ selnya jarang berkembang pada tingkat primordial. Patogenesis dari 45 X biasanya 80% terjadi oleh karena kehilangan sex kromosom dari ayah.33
Kelainan struktural kromosom : Kelainan struktural kromosom dapat dibagi atas delesi, translokasi, inverse, dan duplikasi, hanya translokasi dan inverse yang berperan dalam kejadian abortus spontan dan abortus yang berulang. Sebanyak 6% dari kasus abortus spontan dengan kelainan kromosom penyebabnya adalah kelainan structural, dan yang lainnya sebagian didapati dari ayahnya yaitu translokasi dan inversi. Jika salah satu dari orang tua sebagai pembawa kelainan struktural kromosom maka kehamilannya kemungkinan dengan anak lahir dengan kromosom normal, anak lahir dengan kelainan kromosom dan anak dengan kelainan struktural kromosom.39 Universitas Sumatera Utara
Abortus spontan yang disebabkan kelainan kromosom mulai teridentifikasi setelah dikembangkannya teknik-teknik pemitaan ( banding ). Sebagian dari bayi ini lahir hidup dengan translokasi seimbang dan mungkin normal. Monosomi autosom sangat jarang dijumpai dan tidak memungkinkan untuk hidup. Polisomi kromosom seks ( 47 XXX atau 47 XXY ) jarang dijumpai pada abortus tetapi relatif sering pada bayi lahir hidup.1 47 XXY ( Sindroma Klinefelter ) merupakan salah satu penyebab paling umum ketidak suburan laki-laki dengan angka kejadian sekitar 1 dari 1000 kelahiran hidup laki-laki. Diperkirakan bahwa sekitar setengah dari konsepsi dengan 47 XXY mengalami abortus spontan. Kesalahan non-disjunctional tampaknya karena meiosis paternal pada sekitar 50% dari kasus, non-disjunction meiosis I pada sekitar 33% kasus, non-disjunction meiosis II 77% kasus. Sekitar 15% dari Sindroma Klinefelter adalah mosaik, sebagian besar 47 XXY/ 46 XY. Ini biasanya merupakan hasil dari mitosis non-disjunction pada tahap awal embrio.40
Euploid : Kaji dkk (1980) melaporkan bahwa ¾ dari abortus spontan adalah aneuploidi terjadi sebelum minggu ke 8, sedangkan abortus spontan euploidi meningkat pada usia kehamilan sekitar 13 minggu.(dikutip dari no.1) Stein dkk (1980) membuktikan bahwa insiden abortus spontan euploid meningkat secara drastis setelah usia ibu 35 tahun.
Universitas Sumatera Utara
Penyebab pasti abortus euploid umumnya tidak diketahui, kemungkinan disebabkan oleh:(dikutip dari no 1) 1. Kelainan genetik 2. Berbagai faktor ibu 3. Beberapa faktor ayah
Universitas Sumatera Utara
2.2.5 Kerangka Teori
Abortus Spontan
Genetik/kelainan kromosom
Faktor Infeksi /Faktor Endokrin/ Faktor imunologi
Usia pasangan suami istri > 35 tahun
Aneuploidi
Mosaik
TORCH
Trisomi (13,16,18, 21,22)
DM
Kelainan struktural Malnutrisi
Monosomi (45 X, Sindrom Turner
Karsinoma
TBC
SLE
Radiasi
Poliploidi Triploidi
2.2.6 Kerangka Konsep
USIA IBU DAN SUAMI PADA SAAT KEJADIAN ABORTUS SPONTAN
KELAINAN KROMOSOM JANIN
Universitas Sumatera Utara
Trauma
