BAB II TINJAUAN PUSTAKA. Pemodelan persamaan kadar plasma obat sebagai fungsi waktu, Cp(t)

5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Pemodelan Farmakokinetika Kompartemen Pemodelan persamaan kadar plasma obat sebagai fungsi waktu, 𝐶𝑝(𝑡) umumnya diasumsikan pada dua macam model, yaitu model 1 kompartemen dan 2 kompartemen. Model tersebut berbeda-beda tergantung pada rute administrasi obat. Berikut model persamaan umum 𝐶𝑝(𝑡) pada model 1 dan 2 kompartemen baik pada rute intravena dan per-oral (Shargel and Yu, 2005; Jambhekar and Breen, 2009; Koch, 2012). a.

Intravena model 1 kompartemen 𝐷 −𝐾𝑡 𝑒 𝑉𝑐 𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 ∙ 𝐴𝑖𝑣 𝑒 −𝐾𝑡 𝐶𝑝 𝑡 =

atau b.

Intravena model 2 kompartemen 𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷

(Pers. 2)

Per-oral model 1 kompartemen 𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷

𝐾𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝐾𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝑒 −𝑘𝑡 − 𝑒 −𝐾𝑎𝑏𝑠 𝑡 𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝐾 𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝐾

(Pers. 3)

𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐵𝑝𝑜 𝑒 −𝑘𝑡 − 𝐴𝑝𝑜 𝑒 −𝐾𝑎𝑏𝑠 𝑡

atau d.

𝑘21 − 𝛼 −𝛼𝑡 𝑘21 − 𝛽 −𝛽𝑡 𝑒 + 𝑒 𝑉𝑐 𝛽 − 𝛼 𝑉𝑐 𝛼 − 𝛽

𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐴𝑖𝑣 𝑒 −𝛼𝑡 + 𝐵𝑖𝑣 𝑒 −𝛽𝑡

atau c.

(Pers. 1)

Per-oral model 2 kompartemen 𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷

atau

𝐶𝑝 𝑡

𝑘 𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝑘 21 −𝛼 𝑘 𝐹 𝑘 −𝛽 𝑒 −𝛼𝑡 + 𝑉 𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛽21 𝛼−𝛽 𝑒 −𝛽𝑡 𝑉𝑐 𝑘 𝑎𝑏𝑠 −𝛼 𝛽 −𝛼 𝑐 𝑎𝑏𝑠 𝑘 𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝑘 𝑎𝑏𝑠 −𝑘 21 𝑒 −𝑘 𝑎𝑏𝑠 𝑡 𝑉𝑐 𝑘 𝑎𝑏𝑠 −𝛼 𝑘 𝑎𝑏𝑠 −𝛽 = 𝐷 𝐴𝑝𝑜 𝑒 −𝛼𝑡 + 𝐵𝑝𝑜 𝑒 −𝛽𝑡 − 𝐶𝑝𝑜 𝑒 −𝑘 𝑎𝑏𝑠 𝑡

− (Pers. 4)

6

Selain pemodelan juga terdapat parameter-parameter farmakokinetika penting yang sering muncul pada data publikasi farmakokinetika pre-klinik maupun klinik. Berikut persamaan parameter farmakokinetika diantaranya (ket: 1k = 1 kompartemen; 2k = 2 kompartemen; i.v. = intravena; p.o. = per-oral): a. Kadar plasma mula-mula pada administrasi secara intravena (𝐶𝑝(0)) 𝐷 𝑉𝑐

1k, i.v.

𝐶𝑝 0 = 𝐴𝑖𝑣 =

2k, i.v.

𝐶𝑝 0 = 𝐷 𝐴𝑖𝑣 + 𝐵𝑖𝑣

(Pers. 5) (Pers. 6)

b. Waktu paruh eliminasi obat (𝑡1/2 ) 1k

𝑡1/2 =

ln 2 𝐾

(Pers. 7)

2k

𝑡1/2 =

ln 2 𝐾10

(Pers. 8)

c. Luas daerah dibawah kurva dari waktu 0 sampai 𝑡 satuan waktu setelah administrasi (𝐴𝑈𝐶0𝑡 ) 1k, i.v. 2k, i.v.

1k, p.o.

𝐴𝑈𝐶0𝑡 = 𝐴𝑈𝐶

𝐴𝑈𝐶

𝑡 0

𝐴𝑈𝐶

𝑡 0

𝑡 0

(Pers. 9)

𝐷𝐴𝑖𝑣 𝐷𝐵𝑖𝑣 1 − 𝑒 −𝛼𝑡 + 1 − 𝑒 −𝛽𝑡 𝛼 𝛽

(Pers. 10)

𝐷𝐵𝑝𝑜 𝐷𝐴𝑝𝑜 1 − 𝑒 −𝐾𝑡 − 1 − 𝑒 −𝐾𝑎𝑏𝑠 𝑡 𝐾 𝐾𝑎𝑏𝑠

(Pers. 11)

=

=

𝐷𝐴𝑖𝑣 1 − 𝑒 −𝐾𝑡 𝐾

=

𝐷𝐴𝑝𝑜 𝐷𝐵𝑝𝑜 1 − 𝑒 −𝛼𝑡 + 1 − 𝑒 −𝛽𝑡 𝛼 𝛽

2k, p.o.

(Pers. 12) 𝐷𝐶𝑝𝑜 − 1 − 𝑒 −𝐾𝑎𝑏𝑠 𝑡 𝐾𝑎𝑏𝑠

7

d. Luas daerah toal dibawah kurva (𝐴𝑈𝐶0∞ ) 1k, i.v. 2k, i.v.

𝐴𝑈𝐶

1k, p.o.

𝐴𝑈𝐶

2k, p.o.

𝐷𝐴𝑖𝑣 𝐾

(Pers. 13)

𝐴𝑖𝑣 𝐵𝑖𝑣 + 𝛼 𝛽

(Pers. 14)

𝐵𝑝𝑜 𝐴𝑝𝑜 − 𝐾 𝐾𝑎𝑏𝑠

(Pers. 15)

𝐴𝑝𝑜 𝐵𝑝𝑜 𝐶𝑝𝑜 + − 𝛼 𝛽 𝐾𝑎𝑏𝑠

(Pers. 16)

𝐴𝑈𝐶0∞ =

𝐴𝑈𝐶

𝑡 0

∞ 0

𝑡 0

=𝐷

=𝐷

=𝐷

e. Volume distribusi kompartemen sentral (𝑉𝑐 ) 1k, i.v.

𝑉𝑐 =

𝐷 𝐾 𝐴𝑈𝐶

∞ 0

2k, i.v.

𝑉𝑐 =

𝐹𝐷 𝐾 𝐴𝑈𝐶

∞ 0

1k, p.o.

𝑉𝑐 =

2k, p.o.

𝑉𝑐 =

𝐾10

𝐷 𝐴𝑈𝐶

∞ 0

𝐾10

𝐹𝐷 𝐴𝑈𝐶

∞ 0

(Pers. 17)

(Pers. 18)

(Pers. 19)

(Pers. 20)

f. Volume distribusi steady state (𝑉𝑠𝑠 ) 𝐾12 𝑉 𝐾21 𝑐

(Pers. 21)

𝐶𝑙 𝛽

(Pers. 22)

1k

𝐶𝑙 = 𝐾𝑉𝑐

(Pers. 23)

2k

𝐶𝑙 = 𝐾10 𝑉𝑐

(Pers. 24)

2k

𝑉𝑠𝑠 = 1 +

g. Volume distribusi terminal (𝑉𝛽 ) 2k

𝑉𝛽 =

h. Klirens (𝐶𝑙)

8

i. Waktu capai kadar plasma puncak (𝑇𝑚𝑎𝑥 ) 1k, p.o.

𝑡𝑚𝑎𝑥 =

1 𝐾𝑎𝑏𝑠 ln 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝐾 𝐾

(Pers. 25)

j. Tetapan laju intrakompartemen (𝐾12 dan 𝐾21 ) 𝐴𝑖𝑣 𝛽 + 𝐵𝑖𝑣 𝛼 𝐴𝑖𝑣 + 𝐵𝑖𝑣

(Pers. 26)

𝐴𝑝𝑜 𝛽(𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛼) + 𝐵𝑝𝑜 𝛼(𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛽) 𝐴𝑝𝑜 (𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛼) + 𝐵𝑝𝑜 (𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛽)

(Pers. 27)

2k, i.v.

2k, p.o.

𝐾21 =

𝐾21 =

2k

(Pers. 28)

𝐾12 = 𝛼 + 𝛽 − 𝐾21 − 𝐾10

k. Tetapan laju eliminasi murni (𝐾10 ) 2k

𝐾10 =

𝛼𝛽 𝐾21

(Pers. 29)

l. Tetapan laju hibrida (𝛼 dan 𝛽) 𝛼, 𝛽 = 2k

1 2

𝐾10 + 𝐾12 + 𝐾21 (Pers. 30) ±

𝐾10 + 𝐾12 + 𝐾21

2

− 4𝐾10 𝐾21

m. Karakter parameter dasar 𝐶𝑝(𝑡) per-oral 𝐾𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝐾

(Pers. 31)

𝐴𝑝𝑜 =

𝐾𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝑘21 − 𝛼 𝑉𝑐 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛼 𝛽 − 𝛼

(Pers. 32)

𝐵𝑝𝑜 =

𝐾𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝑘21 − 𝛽 𝑉𝑐 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛽 𝛼 − 𝛽

(Pers. 33)

1k, p.o.

𝐴𝑝𝑜 = 𝐵𝑝𝑜 =

2k, p.o.

2k, p.o.

2k, p.o.

𝐴𝑝𝑜 + 𝐵𝑝𝑜 = 𝐶𝑝𝑜 =

𝐾𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝑘21 𝑉𝑐 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛼 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛽

(Pers. 34)

9

2.2. Prediksi Parameter Farmakokinetika Antar-Spesies 2.2.1. Alometri Sederhana (SA) Alometri merupakan pemodelan yang menghubungkan data fisiologis, anatomis, tingkah laku (Damuth, 2001), serta bentuk (Small, 1996) antar-spesies yang berubah seiring dengan meningkatnya ukuran spesies. Secara matematis, model alometri sederhana mengambil bentuk persamaan: 𝑌 = 𝑎𝐵𝑊 𝑏

(Pers. 35)

dimana 𝑌 merupakan data spesies yang dibuatkan model alometri, 𝐵𝑊 merupakan berat badan, 𝑎 merupakan koefisien alometri dan 𝑏 merupakan eksponen alometri. Untuk memperoleh model linear dapat dilakukan dengan membuat hubungan loglog sebagai berikut: log 𝑌 = log 𝑎 + 𝑏 log 𝐵𝑊

(Pers. 36)

melalui model regresi linear diperoleh log 𝑎 sebagai titik potong garis hubungan log 𝑌 dan log 𝐵𝑊 pada sumbu 𝑦 dan 𝑏 sebagai slope garis linear (Boxenbaum, 1982; Mordenti et al., 1991). Model alometri sederhana sering dimanfaatkan dalam membuat model parameter farmakokinetika antar-spesies, seperti: klirens (𝐶𝑙), volume distribusi steady-state (𝑉𝑠𝑠 ), volume distribusi terminal (𝑉𝛽 ), dan volume distribusi sentral (𝑉𝑐 ), dan kadar plasma puncak (𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 ) (Sinha et al., 2011; Bergh et al., 2011) 𝐶𝑙 = 𝑎𝐵𝑊 𝑥

(Pers. 37)

𝑉𝛽 = 𝑏𝐵𝑊 𝑦

(Pers. 38)

𝑉𝑠𝑠 = 𝑐𝐵𝑊 𝑧

(Pers. 39)

10

𝑉𝑐 = 𝑝𝐵𝑊 𝑞

(Pers. 40)

𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 𝑚𝐵𝑊 𝑛 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

(Pers. 41)

2.2.2. Alometri dengan Faktor Koreksi (CorA) Model SA sering memberikan hasil yang kurang akurat dalam menetapkan parameter farmakokinetika (Mordenti, 1986; Mahmood and Balian, 1996). Mahmood dan Balian (1996) melakukan perbaikan terhadap model SA dalam memprediksi 𝐶𝑙, 𝑉𝑠𝑠 , 𝑉𝛽 , dan 𝑉𝑐 . Model alometri terkoreksi (CorA) tersebut memberikan persamaan alometri dengan faktor pengoreksi, seperti: fraksi obat bebas dalam plasma (𝑓𝑢), umur maksimal spesies (𝑀𝐿𝑃), dan berat organ otak spesies (𝐵𝑟𝑊) (Mahmood and Balian, 1996). Model CorA ini telah digunakan pada publikasi Sinha et al (2011) dan Bergh et al (2011). Model parameter 𝐶𝑙 antar-spesies dikerjakan dengan faktor koreksi berbeda tergantung pada nilai eksponen 𝑥 hubungan 𝐶𝑙 dan 𝐵𝑊 dari model SA. Formula digunakan, yaitu: Jika harga 𝑥 < 0,7, maka: 𝐶𝑙 = 𝑎′𝐵𝑊 𝑥′ 𝑓𝑢

(Pers. 42)

𝐶𝑙 ∙ 𝑀𝐿𝑃 = 𝑝′𝐵𝑊 𝑞′ 𝑓𝑢

(Pers. 43)

𝐶𝑙 ∙ 𝐵𝑟𝑊 = 𝑟′𝐵𝑊 𝑠′ 𝑓𝑢

(Pers. 44)

Jika harga 0,7 < 𝑥 < 1,0, maka:

Jika harga 𝑥 > 1, maka:

11

Prediksi harga volume distribusi dengan faktor koreksi dikerjakan sebagai berikut: 𝑉𝛽 = 𝑏′𝐵𝑊 𝑦′ 𝑓𝑢

(Pers. 45)

𝑉𝑠𝑠 = 𝑐′𝐵𝑊 𝑧′ 𝑓𝑢

(Pers. 46)

(Bergh et al., 2011; Sinha et al., 2011) 2.2.3. Wajima Scale-up Wajima scale-up menyediakan formula untuk memprediksi 𝐶𝑙 dan 𝑉𝑠𝑠 pada manusia menggunakan parameter 𝐶𝑙 dan 𝑉𝑠𝑠 dari dua spesies hewan, tikus dan anjing. Prediksi ini juga memerlukan data fisiko-kimia obat/senyawa khusus untuk prediksi 𝐶𝑙 senyawa/obat pada manusia. Berikut formula digunakan: log(𝐶𝐿𝑕𝑢𝑚𝑎𝑛 ) = 0,433 ∙ log(𝐶𝐿𝑟𝑎𝑡 ) + 1,00 ∙ log(𝐶𝐿𝑑𝑜𝑔 ) − 0,00627 ∙ 𝑀𝑊 + 0,189 ∙ 𝐻𝑎 − 0,00111 ∙ log(𝐶𝐿𝑑𝑜𝑔 ) × 𝑀𝑊 + 0,0000144 ∙ 𝑀𝑊

(Pers. 47)

× 𝑀𝑊 − 0,000400 ∙ 𝑀𝑊 × 𝐻𝑎 − 0,707 log(𝑉𝑠𝑠𝑕𝑢𝑚𝑎𝑛 ) = 0,07714 ∙ log(𝑉𝑠𝑠𝑟𝑎𝑡 ) × log(𝑉𝑠𝑠𝑑𝑜𝑔 )

(Pers. 48)

+ 0,5147 ∙ log(𝑉𝑠𝑠𝑑𝑜𝑔 ) + 0,5860 dimana MW dan Ha berturut-turut bobot molekul senyawa/obat dan jumlah atom penerima ikatan hidrogen (Wajima et al., 2002; Wajima et al., 2003; Wajima et al., 2004).

12

2.3. Prediksi Profil Kadar Plasma-Waktu Obat pada Manusia: Plot Dedrick Selain memprediksi parameter farmakokinetika antar-spesies, banyak penelitian juga dilakukan untuk memprediksi profil kadar plasma – waktu obat antar-spesies. Dedrick et al., (1970) melakukan penelitian terhadap profil kadar plasma-waktu metotreksat secara intravena pada 5 spesies mamalia. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa masing-masing kadar plasma dibagi dengan (dosis/BW), serta titik waktu masing-masing kadar dibagi dengan 𝐵𝑊 0,25 dari masing-masing spesies akan menghasilkan profil kadar plasma-waktu baru (kadar plasma-waktu fisiologis) yang saling tumpang tindih. Model kadar plasma-waktu fisiologis tersebut adalah: 𝑌 − 𝑎𝑥𝑖𝑠 =

𝑘𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖 (𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠/𝐵𝑊)

(Pers. 49)

𝑤𝑎𝑘𝑡𝑢 𝐵𝑊 0,25

(Pers. 50)

𝑋 − 𝑎𝑥𝑖𝑠 =

Hal ini menjadi dasar prediksi profil kadar plasma-waktu dengan model plot Dedrick pada suatu spesies dengan mengalikan kembali (dosis/BW)y dan BWy-x spesies tersebut pada kadar plasma-waktu fisiologis. 2.3.1. Prediksi dengan Model Plot Dedrick-SA Model plot Dedrick ini menggunakan data eksponen dari SA dan diperlukan data 𝐵𝑊 hewan dan manusia. Berikut formula digunakan untuk tranformasi profil kadar plasma-waktu pada hewan menuju manusia. Transformasi waktu untuk manusia dari data hewan: 𝑡𝑕 = 𝑡𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑦−𝑥

13

𝑡𝑎 = 𝑡𝑕

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑥−𝑦

(Pers. 51)

Transformasi kadar plasma andrografolid untuk manusia dari data hewan: 𝐷𝑕 𝐵𝑊𝑎 𝐶𝑝𝑕 = 𝐶𝑝𝑎 𝐷𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐶𝑝𝑎 =

𝑦

𝐶𝑝𝑕 𝐷𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑦

𝐷𝑎

𝐵𝑊 𝑕

(Pers. 52)

dimana 𝐶𝑝, 𝑡, 𝐵𝑊, 𝑥, dan 𝑦 berturut-turut kadar plasma, waktu, berat badan, eksponen prediksi 𝐶𝑙 dengan simple alometry, dan eksponen prediksi 𝑉𝛽 dengan SA. Subskrip 𝑕 dan 𝑎 berturut-turut menunjukkan parameter manusia dan hewan (Bergh et al., 2011). Untuk memperoleh prediksi parameter farmakokinetika manusia, akan diperlukan proses fitting transformasi langsung kadar-waktu manusia dari data hewan. Hal ini akan menghasilkan model parameter yang kedekatannya diukur secara statistik yang nilainya tergantung pada kedekatan profil kadar plasmawaktu parameter hasil fitting dengan profil yang diamati. Untuk menghindari penyimpangan/error, maka lebih baik tranformasi dimulai langsung dari parameter farmakokinetika hewan manuju manusia. Data model farmakokinetika pre-klinik untuk model kompartemen paling banyak berada dalam model 1 dan 2 kompartemen. Parameter yang ditranformasi meliputi semua parameter dalam model kadar plasma sebagai fungsi waktu. Formula untuk transformasi parameter tersebut ditetapkan melalui turunan berikut:

14

Tranformasi untuk model 1 kompartemen: 𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎

1 𝑒 −𝐾𝑎 𝑡𝑎 𝑉𝑑 𝑎

𝑦

1 𝐷𝑕 𝐵𝑊𝑎 𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑎 𝑉𝑑𝑎 𝐷𝑎 𝐵𝑊𝑕

exp − 𝐾𝑎

𝑦

1 𝐵𝑊𝑎 𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕 𝑉𝑑𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

exp − 𝐾𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑥−𝑦

𝑡𝑕

𝑥−𝑦

𝑡𝑕

Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan model dibawah ini. 1 exp −𝐾𝑕 𝑡𝑕 𝑉𝑑 𝑕

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕

Maka, formula transformasi untuk prediksi parameter i.v. model 1 kompartemen manusia dari data hewan dengan Dedrick-SA, yaitu: 1 1 𝐵𝑊𝑎 = 𝑉𝑑 𝑕 𝑉𝑑 𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐾𝑕 = 𝐾𝑎

𝑦

(Pers. 53)

𝑥−𝑦

(Pers. 54)

Transformasi untuk model 2 kompartemen: 𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎 𝑒 −𝛼 𝑎 𝑡𝑎 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝑒 −𝛽𝑎 𝑡𝑎 𝐶𝑝𝑕 𝑡 𝐷𝑕 𝐷𝑎

𝐵𝑊𝑎 𝑦 𝐵𝑊 𝑕

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑎

= 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎 exp −𝛼𝑎

𝐴𝑖𝑣𝑎

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕

𝐷𝑕 𝐵𝑊𝑎 𝐷𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝑦

𝐵𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝑦

𝐴𝑖𝑣𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑥−𝑦

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑥−𝑦

exp − 𝛼𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑥−𝑦

exp − 𝛼𝑎

𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 exp −𝛽𝑎

𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝐷𝑕 𝐵𝑊𝑎 𝐷𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑦

exp − 𝛽𝑎

𝑦

exp − 𝛽𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑥−𝑦

𝑡𝑕 𝑥−𝑦

𝑡𝑕

𝑥−𝑦

𝑡𝑕

Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan model dibawah ini.

15

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕 𝐴𝑖𝑣𝑕 exp(−𝛼𝑕 𝑡𝑕 ) + 𝐵𝑖𝑣𝑕 exp −𝛽𝑕 𝑡𝑕 Maka, formula transformasi untuk prediksi parameter i.v. model 2 kompartemen manusia dari data hewan dengan Dedrik-SA, yaitu: 𝑦

𝐴𝑖𝑣𝑕 = 𝐴𝑖𝑣𝑎

𝐵𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝑦

𝐵𝑖𝑣𝑕 = 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝐵𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝑥−𝑦

𝛼𝑕 = 𝛼𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑥−𝑦

𝛽𝑕 = 𝛽𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

(Pers. 55)

(Pers. 56)

(Pers. 57)

(Pers. 58)

2.3.2. Prediksi dengan Model Plot Dedrick-CorA Model plot Dedrick ini menggunakan data eksponen dari SA yang dikoreksi berdasarkan harga eksponen hasil SA data 𝐶𝑙 (𝑥) dan diperlukan data 𝐵𝑊 hewan dan manusia. Berikut formula digunakan untuk tranformasi profil kadar plasmawaktu pada hewan menuju manusia. Transformasi waktu untuk manusia dari data hewan: Jika harga 𝑥 < 0,7, maka: 𝑡𝑕 = 𝑡𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑦′−𝑥′

(Pers. 59)

Jika harga 0,7 < 𝑥 < 1,0, maka: 𝑡𝑕 = 𝑡𝑎

𝑀𝐿𝑃𝑕 𝐵𝑊𝑕 𝑀𝐿𝑃𝑎 𝐵𝑊𝑎

𝑦′ −𝑞′

(Pers. 60)

16

Jika harga 𝑥 > 1, maka: 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕 𝑡𝑕 = 𝑡𝑎 𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑎

𝑦 ′ −𝑠 ′

(Pers. 61)

Transformasi kadar plasma untuk manusia dari data hewan: 𝐷𝑕 𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝐶𝑝𝑕 = 𝐶𝑝𝑎 . 𝐷𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝑦′

(Pers.62)

dengan 𝐶𝑝, 𝑡, 𝐵𝑊, (𝑥′, 𝑞′, 𝑠′) dan 𝑦′ berturut-turut kadar plasma, waktu, berat badan, eksponen prediksi 𝐶𝑙 dengan CorA, dan eksponen prediksi 𝑉𝛽 dengan CorA. Subskrip 𝑕 dan 𝑎 berturut-turut menunjukkan parameter manusia dan hewan (Bergh et al., 2011). Model ini juga perlu dilakukan transformasi dari parameter dalam model kadar plasma sebagai fungsi waktu. Berikut sampel turunan formula untuk model Dedrick-CorA jika harga 𝑥 > 1: Tranformasi untuk model 1 kompartemen: 𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐶𝑝𝑕 𝐵𝑊𝑎 𝑦′

𝐷𝑕 𝑓𝑢 𝑎 𝐷𝑎 𝑓𝑢 𝑕

𝐶𝑝𝑕 = 𝐷𝑎

= 𝐷𝑎

1 𝑒 −𝐾𝑎 𝑡𝑎 𝑉𝑑 𝑎

1 𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 exp −𝐾𝑎 𝑉𝑑 𝑎 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑠′−𝑦′

𝑡𝑕

𝐵𝑊 𝑕

1 𝐷𝑕 𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝑉𝑑𝑎 𝐷𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

1 𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝐶𝑝𝑕 = 𝐷𝑕 𝑉𝑑𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝑦′

𝑦′

exp − 𝐾𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 exp − 𝐾𝑎 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑠′−𝑦′

𝑡𝑕

𝑠′−𝑦′

𝑡𝑕

Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan model dibawah ini.

17

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕

1 exp −𝐾𝑕 𝑡𝑕 𝑉𝑑 𝑕

Maka, formula transformasi untuk prediksi parameter i.v. model 1 kompartemen manusia dari data hewan dengan Dedrick-SA, yaitu: 1 1 𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 = 𝑉𝑑𝑕 𝑉𝑑 𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐾𝑕 = 𝐾𝑎 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑦′

(Pers. 63)

𝑠′−𝑦′

(Pers. 64)

Transformasi untuk model 2 kompartemen: 𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎 𝑒 −𝛼 𝑎 𝑡𝑎 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝑒 −𝛽𝑎 𝑡𝑎 𝐶𝑝𝑕 𝐷𝑕 𝑓𝑢 𝑎

𝐵𝑊𝑎

𝐷𝑎 𝑓𝑢 𝑕

𝐵𝑊 𝑕

𝐶𝑝𝑕 = 𝐷𝑎 𝐶𝑝𝑕 = 𝐷𝑕

= 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎 exp −𝛼𝑎

𝑦′

𝐴𝑖𝑣𝑎

𝐷𝑕 𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝐷𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐴𝑖𝑣𝑎

𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝑦′

exp −𝛼𝑎

𝑦′

exp − 𝛼𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑠′−𝑦′

𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 exp −𝛽𝑎

𝑠 ′ −𝑦 ′

𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝐷𝑕 𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝐷𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝑠′−𝑦′

𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑦′

exp −𝛽𝑎

𝑦′

exp − 𝛽𝑎

𝑠′−𝑦′

𝑡𝑕

𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑠′−𝑦′

𝑡𝑕

𝑠′−𝑦′

𝑡𝑕

Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan model dibawah ini. 𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕 𝐴𝑖𝑣𝑕 exp(−𝛼𝑕 𝑡𝑕 ) + 𝐵𝑖𝑣𝑕 exp −𝛽𝑕 𝑡𝑕 Maka, formula transformasi untuk prediksi parameter i.v. model 2 kompartemen manusia dari data hewan dengan Dedrik-SA, yaitu: 𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑕 = 𝐴𝑖𝑣𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝑦′

𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝐵𝑖𝑣𝑕 = 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝑦′

𝛼𝑕 = 𝛼𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

(Pers. 65)

(Pers. 66)

𝑠′−𝑦′

(Pers. 67)

18

𝛽𝑕 = 𝛽𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑠′−𝑦′

(Pers. 68)

Dengan cara yang sama, untuk harga 𝑥 < 0,7 diperoleh formula transformasi parameter: Tranformasi untuk model 1 kompartemen: 1 1 𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 = 𝑉𝑑𝑕 𝑉𝑑 𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕 𝐾𝑕 = 𝐾𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑦′

(Pers. 69)

𝑥′−𝑦′

(Pers. 70)

Tranformasi untuk model 2 kompartemen: 𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝑦′

𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝐵𝑖𝑣𝑕 = 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝑦′

𝐴𝑖𝑣𝑕 = 𝐴𝑖𝑣𝑎

𝑥′−𝑦′

𝛼𝑕 = 𝛼𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑥′−𝑦′

𝛽𝑕 = 𝛽𝑎

(Pers. 71)

(Pers. 72)

(Pers. 73)

(Pers. 74)

Dengan cara yang sama, untuk harga 0,7 < 𝑥 < 1 diperoleh formula tranformasi parameter: Tranformasi untuk model 1 kompartemen: 1 1 𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 = 𝑉𝑑𝑕 𝑉𝑑 𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕 𝑀𝐿𝑃𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝐾𝑕 = 𝐾𝑎 𝑀𝐿𝑃𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑦′

(Pers. 75)

𝑞′−𝑦′

(Pers. 76)

19

Tranformasi untuk model 2 kompartemen: 𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝑦′

𝑓𝑢𝑎 𝐵𝑊𝑎 𝐵𝑖𝑣𝑕 = 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝑦′

𝐴𝑖𝑣𝑕 = 𝐴𝑖𝑣𝑎

(Pers. 77)

𝑀𝐿𝑃𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝛼𝑕 = 𝛼𝑎 𝑀𝐿𝑃𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑞′−𝑦′

𝑀𝐿𝑃𝑎 𝐵𝑊𝑕 𝑀𝐿𝑃𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝑞′−𝑦′

𝛽𝑕 = 𝛽𝑎

(Pers. 78)

(Pers. 79)

(Pers. 80)

2.4. Prediksi Profil Kadar Plasma-Waktu Obat pada Manusia: Css-MRT Metode ini dikerjakan dengan terlebih dahulu membuat profil kadar plasmawaktu yang dinormalisasi (normalized curve) terhadap sekumpulan data farmakokinetika hewan melalui pembagian kadar plasma (sumbu 𝑦) dibagi dengan kadar plasma steady-state (𝐶𝑠𝑠 ) dan profil waktu (sumbu 𝑥) dibagi dengan mean time residence (MRT) dari masing-masing spesies. Kurva ternormalisasi dari masing-masing spesies diamati. Secara ideal, kurva ternormalisasi dari tiap spesies akan saling tumpang tindih atau mirip saat diplot bersama. Transformasi profil menuju kadar plasma-waktu manusia selanjutnya dikerjakan dengan mengalikan 𝐶𝑠𝑠 manusia dengan kadar plasma kurva ternormalisasi dan mengalikan MRT manusia dengan tiap titik waktu dari kurva ternormalisasi. Parameter Css dan MRT manusia diperoleh melalui prediksi, baik dengan SA. CorA maupun dengan Wajima scale-up (Wajima et al., 2004; Bergh et al., 2011). Berdasarkan uraian ini, setelah memprediksi harga 𝐶𝑙 dan 𝑉𝑠𝑠 manusia maka

20

tranformasi profil kadar plasma-waktu dari data hewan menuju manusia adalah sebagai berikut: 𝑡𝑕 = 𝑡𝑎

𝑀𝑅𝑇𝑕 𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕 = 𝑡𝑎 𝑀𝑅𝑇𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎

𝑡𝑎 = 𝑡𝑕

𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕

(Pers. 81)

Sedangkan, untuk transformasi kadar plasma, yaitu: 𝐶𝑝𝑕 = 𝐶𝑝𝑎

𝐶𝑠𝑠𝑕 𝐷𝑕 /𝑉𝑠𝑠𝑕 = 𝐶𝑝𝑎 𝐶𝑠𝑠𝑎 𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎

𝐶𝑝𝑎 =

𝐶𝑝𝑕 𝐷𝑕 /𝑉𝑠𝑠 𝑕

(Pers. 82)

𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎

Menggunakan kedua formula ini diturunkan persaman utnuk transformasi parameter dalam persamaan kadar plasma sebagai fungsi waktu: Tranformasi untuk model 1 kompartemen: 𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐶𝑝𝑕 𝑡 𝐷𝑕 /𝑉𝑠𝑠 𝑕

= 𝐷𝑎

𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑎

1 𝑒 −𝐾𝑎 𝑡𝑎 𝑉𝑑 𝑎

1 𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎 exp −𝐾𝑎 𝑡 𝑉𝑑 𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕 𝑕

1 𝐷𝑕 /𝑉𝑠𝑠𝑕 𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎 exp −𝐾𝑎 𝑡 𝑉𝑑 𝑎 𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕 𝑕

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕

1 𝑉𝑠𝑠𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎 exp −𝐾𝑎 𝑡 𝑉𝑑 𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑕 𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕 𝑕

Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan model dibawah ini. 𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕

1 𝑒 −𝐾𝑕 𝑡𝑕 𝑉𝑑 𝑕

21

Sehingga parameter i.v. model 1 kompartemen untuk manusia diperoleh: 1 1 𝑉𝑠𝑠𝑎 = 𝑉𝑑𝑕 𝑉𝑑𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑕 𝐾𝑕 = 𝐾𝑎

(Pers. 83)

𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕

(Pers. 84)

Tranformasi untuk model 2 kompartemen: 𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎 𝑒 −𝛼 𝑎 𝑡𝑎 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝑒 −𝛽𝑎 𝑡𝑎 𝐶𝑝𝑕 𝑡 𝐷𝑕 /𝑉𝑠𝑠 𝑕

= 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎 exp −𝛼𝑎

𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎

𝐷𝑕 /𝑉𝑠𝑠 𝑕 𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠 𝑎

𝑉𝑠𝑠

𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎 𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 exp −𝛽𝑎 𝑡 𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕 𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕 𝑕 𝑉𝑠𝑠 /𝐶𝑙

exp −𝛼𝑎 𝑉𝑠𝑠 𝑎 /𝐶𝑙𝑎 𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝑕

𝑕

𝑉𝑠𝑠 /𝐶𝑙

𝐷𝑕 /𝑉𝑠𝑠 𝑕 𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠 𝑎

𝑉𝑠𝑠 /𝐶𝑙

exp −𝛽𝑎 𝑉𝑠𝑠 𝑎 /𝐶𝑙𝑎 𝑡𝑕

𝑉𝑠𝑠

𝑕

𝑕

𝑉𝑠𝑠 /𝐶𝑙

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕 𝐴𝑖𝑣𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑎 exp −𝛼𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎 𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑎 exp −𝛽𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎 𝑡𝑕 𝑕

𝑕

𝑕

𝑕

𝑕

𝑕

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕 𝐴𝑖𝑣𝑕 exp(−𝛼𝑕 𝑡𝑕 ) + 𝐵𝑖𝑣𝑕 exp −𝛽𝑕 𝑡𝑕 Parameter i.v. model 2 kompartemen untuk manusia dari data hewan adalah: 𝐴𝑖𝑣𝑕 = 𝐴𝑖𝑣𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑕

(Pers. 85)

𝐵𝑖𝑣𝑕 = 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑕

(Pers. 86)

𝛼𝑕 = 𝛼𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕

(Pers. 87)

𝛽𝑕 = 𝛽𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎 𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕

(Pers. 88)

2.5. Prediksi Bioavailabilitas Absolut Data farmakokinetika suatu obat/senyawa pada sebagian besar penelitian lebih banyak memberikan profil farmakokinetika rute per-oral baik pada hewan

22

maupun manusia. Klirens oral (𝐶𝑙/𝐹) merupakan salah satu parameter penting dalam model farmakokinetika per-oral. Hal ini menyebabkan perlunya prediksi terhadap bioavailabilitas absolut (𝐹) suatu obat secara per-oral guna menetapkan harga klirens (𝐶𝑙) termasuk parameter lainnya. Pada studi oleh Mahmood (2000), melakukan pendekatan harga bioavailabilitas absolut dengan beberapa metode yang

berbeda,

salah

satunya

dengan

pendekatan

alometri

hubungan

bioavailabilitas absolut dengan berat badan. metode tersebut dikerjakan dengan data 𝐶𝑙𝑖𝑣 (𝐶𝑙), 𝐶𝑙𝑝𝑜 (𝐶𝑙/𝐹), berat badan (𝐵𝑊) dan laju alir hepatik (𝑄) menggunakan persamaan dibawah ini (Mahmood, 2000): (Pers. 89) 𝐶𝑙/𝐹 = 𝑢𝐵𝑊 𝑣 𝐹 = 𝐶𝑙𝑖𝑣 /𝐶𝑙𝑝𝑜 (Pers. 90) 𝐶𝑙𝑖𝑣 (Pers. 91) 𝐹 =1− 𝑄 𝑄 𝐹= (Pers. 92) 𝑄 + 𝐶𝑙𝑝𝑜 𝐹 juga dapat diperoleh dengan menurunkan formula kadar plasma sebagai fungsi waktu secara matematis. Pada model 1 kompartemen diperoleh persmaaan: 𝐶𝑝 𝑡 =

𝐹=

𝑘𝑎𝑏𝑠 𝐹𝐷𝑝𝑜 (𝑒 −𝑘𝑡 − 𝑒 −𝑘 𝑎𝑏𝑠 𝑡 ) 𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝑘 𝐶𝑝 𝑡 𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝑘 𝑘𝑎𝑏𝑠 𝐷𝑝𝑜 (𝑒 −𝑘𝑡 − 𝑒 −𝑘 𝑎𝑏𝑠 𝑡 )

Syarat untuk memperoleh 𝐹 minimal harus diketahui satu titik harga hubungan 𝑡 dan 𝐶𝑝(𝑡). Apabila diketahui 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 manusia pada dosis 𝐷𝑝𝑜 dicapai pada waktu 𝑇𝑚𝑎𝑥 , diperoleh persamaan: 𝐹=

𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝑘 𝑘𝑎𝑏𝑠 𝐷𝑝𝑜 (𝑒 −𝑘𝑇𝑚𝑎𝑥 − 𝑒 −𝑘 𝑎𝑏𝑠 𝑇𝑚𝑎𝑥 )

(Pers. 93)

23

Dengan cara yang sama juga diperoleh model persamaan penetapan 𝐹 pada model 2 kompartemen: 𝐹=

𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 𝑉𝑐 /𝑘𝑎𝑏𝑠 𝐷𝑝𝑜 𝑘 21 −𝛼 𝑘 𝑎𝑏𝑠 −𝛼 𝛽 −𝛼

𝑒 −𝛼𝑇𝑚𝑎𝑥

+

𝑘 21 −𝛽 𝑘 𝑎𝑏𝑠 −𝛽 𝛼 −𝛽

𝑒 −𝛽 𝑇𝑚𝑎𝑥 −

𝑘 𝑎𝑏𝑠 −𝑘 21 𝑘 𝑎𝑏𝑠 −𝛼 𝑘 𝑎 −𝛽

(Pers. 94)

𝑒 −𝑘 𝑎𝑏𝑠 𝑇𝑚𝑎𝑥

Parameter intravena 𝐾 dan 𝑉𝑐 pada model 1 kompartemen, atau 𝛼, 𝛽, dan 𝑉𝑐 pada model 2 kompartemen bersaman dengan nilai 𝐹 dan 𝐾𝑎𝑏𝑠 digunakan untuk membuat model per-oral menggunakan (Pers. 3) dan (Pers. 4). Hasil pengerjaan dengan “Metode 2” ditunjukkan pada tabel dibawah ini.

2.6. Prediksi Tetapan Laju Absorbsi Model untuk prediksi 𝐾𝑎𝑏𝑠 telah dilakukan pada beberapa penelitian. Salah satunya, dengan melakukan model komputasional prediksi 𝐾𝑎𝑏𝑠 menggunakan parameter fisikokimia obat/senyawa. Model terbaik yang mendekati harga 𝐾𝑎𝑏𝑠 22 obat yang diabsorbsi melalui difusi pasif (Linnankoski et al., 2006), yaitu: log 𝐾𝑎𝑏𝑠 = 0,623 + 0,154 ∙ log 𝐷6,0 − 0,007 ∙ 𝑃𝑆𝐴

(Pers. 95)

dimana 𝐷6,0 dan 𝑃𝑆𝐴 berturut-turut adalah koefisien distribusi pada pH 6,0 dan luas permukaan polar molekul obat. 𝐾𝑎𝑏𝑠 juga dapat ditentukan dari 𝑇𝑚𝑎𝑥 . Model 1 kompartemen memliki formula penetapan 𝑇𝑚𝑎𝑥 , yaitu: 𝑇𝑚𝑎𝑥 =

ln (𝐾𝑎𝑏𝑠 −𝐾) 𝐾𝑎𝑏𝑠 −𝐾

. Nilai 𝐾 sudah tersedia pada

masing-masing model intravena, namun pemecahan aljabar model matematika untuk menghasilkan persamaaan penetapan 𝐾𝑎𝑏𝑠

sulit dilakukan. Untuk

memecahkan masalah ini peneliti memanfaatkan software Micromath Scientist

24

ln (𝐾𝑎𝑏𝑠 −𝐾)

2.0. dengan memasukkan formula 𝑇𝑚𝑎𝑥 =

𝐾𝑎𝑏𝑠 −𝐾

kedalam skrip model

software, kemudian menginput nilai 𝐾 dan 𝑇𝑚𝑎𝑥 manusia untuk memprediksi 𝐾𝑎𝑏𝑠 . Hasil penelusuran pustaka menunjukkan belum ada model matematis untuk penetapan 𝑇𝑚𝑎𝑥 pada model 2 kompartemen. Strategi penyelesaian masalah ini dikerjakan dengan menggunakan prinsip diferensial model matematika.𝑇𝑚𝑎𝑥 merupakan waktu capai kadar puncak pada persamaan kadar plasma sebagai fungsi waktu. Sehingga model turunan pertama persamaan kadar plasma sebagai fungsi waktu model 2 kompartemen akan memberikan harga 0 pada 𝑇𝑚𝑎𝑥 (slope kurva sama dengan 0 pada puncak kurva kadar plasma sebagai fungsi waktu model 2 kompartemen). Sehingga terlebih dahulu ditetapkan model persamaan turunan pertama kadar plasma-waktu: 𝐶𝑝 𝑡 = 𝑑𝐶𝑝 𝑡 𝑑𝑡

𝑑𝐶𝑝 𝑡 𝑑𝑡

=

=

𝑘 𝑎 𝐹𝐷𝑝𝑜

𝑘 21 −𝛼

𝑉𝑐

𝑘 𝑎 −𝛼 𝛽 −𝛼

𝑘 𝑎 𝐹𝐷𝑝𝑜 𝑉𝑐

𝑘 𝑎 𝐹𝐷𝑝𝑜 𝑉𝑐

𝑘 21 −𝛼 𝑑 𝑘 𝑎 −𝛼 𝛽−𝛼 𝑑𝑡

−

𝑒 −𝛼𝑡 + 𝑒 −𝛼𝑡 +

𝛼 𝑘 21 −𝛼 𝑒 −𝛼𝑡 𝑘 𝑎 −𝛼 𝛽 −𝛼

Pada waktu 𝑇𝑚𝑎𝑥 harga

𝑑𝐶𝑝 𝑡 𝑑𝑡

𝑘 21 −𝛽 𝑘 𝑎 −𝛽 𝛼−𝛽

𝑘 21 −𝛽 𝑑 𝑘 𝑎 −𝛽 𝛼−𝛽 𝑑𝑡

𝛽 𝑘 21 −𝛽 𝑒 −𝛽𝑡

−

𝑒 −𝛽𝑡 −

𝑘 𝑎 −𝛽 𝛼 −𝛽

+

𝑒 −𝛽𝑡 −

𝑘 𝑎 −𝑘 21 𝑘 𝑎 −𝛼 𝑘 𝑎 −𝛽

𝑒 −𝑘 𝑎 𝑡

𝑘 𝑎 −𝑘 21 𝑑 𝑘 𝑎 −𝛼 𝑘 𝑎 −𝛽 𝑑𝑡

𝑒 −𝑘 𝑎 𝑡

𝑘 𝑎 𝑘 𝑎 −𝑘 21 𝑒 −𝑘 𝑎 𝑡 𝑘 𝑎 −𝛼 𝑘 𝑎 −𝛽

= 0. Sehingga diperoleh persamaan:

𝛼 𝑘21 − 𝛼 𝑒 −𝛼𝑇𝑚𝑎𝑥 𝛽 𝑘21 − 𝛽 𝑒 −𝛽𝑇𝑚𝑎𝑥 𝑘𝑎 𝑘𝑎 − 𝑘21 𝑒 −𝑘 𝑎 𝑇𝑚𝑎𝑥 + − = 0 (Pers. 96) 𝑘𝑎 − 𝛼 𝛽 − 𝛼 𝑘𝑎 − 𝛽 𝛼 − 𝛽 𝑘𝑎 − 𝛼 𝑘𝑎 − 𝛽 Persamaan tersebut kemudian dimanfaatkan untuk membuat skrip model pada software Micromath Scientist 2.0. dengan menginput nilai 𝛼, 𝛽, 𝐾21 , dan 𝑇𝑚𝑎𝑥 manusia untuk memprediksi 𝐾𝑎𝑏𝑠 .

25

2.7. Kompilasi Data Farmakokinetika Andrografolid Pre-klinik 2.7.1. Data Farmakokinetika Andrografolid pada Tikus Data digunakan, yaitu parameter farmakokinetika andrografolid tikus dengan BW 200±20 gram diberikan secara intravena. Parameter farmakokinetika andrografolid pada tikus meliputi: K 0,62±0,33 jam-1; AUC0-∞ 8,34±3,70 µg.jam/mL; Cl 0,29±0,16 mL/menit (Panossian et al., 2000). Selain profil intravena, juga diperlukan data parameter farmakokinetika dari profil per-oral guna membuat model alometri Cl/F dan Cpmax antar spesies. Parameter dihasilkan dari pemberian tablet andrografolid pada tikus dosis 10 mg/kg BW: AUC0-∞ 348,75±24,41; K (6,78×10-3)±(3,53×10-4) menit-1; Tmax 59,69±3,61 menit; dan Cpmax 1,62±0,11 µg/mL (Suo et al., 2007). 2.7.2. Data Farmakokinetika Andrografolid pada Kelinci Farmakokinetika andrografolid diberikan dalam bentuk tablet secara peroral pada Kelinci diperoleh data parameter dan profil farmakokinetika berikut: Tabel 2.1. Parameter farmakokinetika andrografolid pada kelinci yang diberikan secara per-oral (Du et al., 2012) Parameter BW (g) Dosis (mg/kg BB) AUC0-7 (µg.menit/mL) Tmax (menit) Kabs (menit-1) T1/2 (menit-1) MRT0-∞

Nilai 250-300 40 877,37±93,21 61,04±8,64 0,04±0,00 17,27±0,13 2,70±0,15

26

Gambar 2.1. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada kelinci (Du et al., 2012) Berdasarkan data publikasi Sermkaew et al., (2013) dilakukan studi bioavailabilitas andrografolid secara per-oral dari ekstrak etanol Andrographis paniculata pada kelinci (2,5 kg). Data digunakan, yaitu data profil kadar andrografolid plasma tiap waktu pada pemberian secara per-oral dengan dosis 35 mg/kg BW, serta kadar andrografolid pada 1,5 jam setelah pemberian tunggal, yaitu 0,8±0,05 µg/mL. Berikut profil kadar andrografolid tiap waktu pada pemberian sediaan oral pada kelinci.

Gambar 2.2. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada kelinci (Sermkaew et al., 2013)

27

2.7.3. Data Farmakokinetika Andrografolid pada Anjing Sediaan tablet pemberian dosis tunggal secara per-oral mengandung 49,5 mg andrografolid pada anjing (BW 9,0±0,5 kg) menghasilkan profil kadar plasma-waktu sebagai berikut:

Gambar 2.3. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada anjing (Xu et al., 2015) Parameter farmakokinetika dihasilkan meliputi: Tmax 1,30±0,57 jam; Cmax 209,40±64,45 ng/mL; AUC0-∞ 525,29±196,39 ng.jam/mL; waktu paruh 2,08±0,99 jam; Vc/F 300,06±74,85 L; dan Cl/F 106,42±43, 46 liter/jam (Xu et al., 2015).

2.8. Kompilasi Data Farmakokinetika pada Manusia Pemberian tablet andrografolid (tunggal) dengan dosis 200 mg per tablet secara oral menghasilkan profil kadar andrografolid plasma tiap waktu sebagai berikut (Xu et al., 2009):

28

Gambar 2.4. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada manusia (Xu et al., 2009) 2.9. Sifat Fisikokimia Andrografolid Sifat fisikokimia andrografolid merupakan parameter penting terhadap beberapa

jenis

metode

prediksi

parameter

farmakokinetika

manusia.

Andrografolid merupakan senyawa aktif dari Andrographis paniculata dengan rumus molekul C20H30O5 dan bobot molekul 350,449 Da. Struktur andrografolid memiliki 5 atom penerima ikatan intermolekular hidrogen (hydrogen bond acceptor) (Levita et al., 2010). Fraksi andrografolid terikat protein secara in vitro menggunakan serum albumin manusia adalah sebesar 55% (Panossian et al., 2000). Parameter koefisien distribusi andrografolid memiliki harga log 𝐷 pada pH 5,5 dan 7,4, yaitu 1,90. Luas daerah polar pada permukaan molekul andrografolid (polar surface area) sebesar 86,99 Å2 (ACD/Labs, 2013). Harga 𝑃𝑎𝑝 𝑝 (apparent permeability) andrografolid diperoleh sebesar 254,165 nm/s menggunakan software Qikprop-Schrodinger, USA (Devendar et al., 2015). Berdasarkan percobaan eksperimental, harga 𝑃𝑎𝑝𝑝 andrografolid dihasilkan sebesar 1,14×10-5 cm/s (Ye et al., 2011).

29

2.10.

Data Fisiologis Spesies Hewan dan Manusia

Untuk penelitian prediksi farmakokinetika pada manusia, data yang diperlukan dari spesies hewan dan manusia diantaranya: berat badan (BW), potensi umur maksimal (MLP), berat organ otak (BrW) dan laju alir hepatik (Q). BW masing-masing hewan dapat diperoleh berdasarkan data bobot pada publikasi data farmakokinetika digunakan. Tabel 2.2. Data fisiologis dari mencit, tikus, kelinci, monyet, anjing, dan manusia (Foster et al., 1983; Crispens, 1975; Fisevora-Bergerova and Hughes, 1983; Weisbroth et al., 1974; Mibby and Altman, 1976; Forsyth, 1968; Fox, 1964; ICRP, 1975; Davies and Morris, 1993). Spesies BW (kg) BrW (g) MLP (tahun) Q (mL/menit) Mencit 0,02 0,36 3,3 1,8 Tikus 0,25 1,8 4,7 13,8 Kelinci 2,5 14 20 177 Monyet 5 90 22 218 Anjing 10 80 15 309 Manusia 70 1400 93 1450