BAB II TINJAUAN PUSTAKA. Lipid sering diterjemahkan dengan lemak. Menggunakan istilah lemak untuk lipid

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Lemak Lipid sering diterjemahkan dengan lemak. Menggunakan istilah lemak untuk lipid sebenarnya tidak begitu tepat, karena pengertian lemak sesungguhnya lebih dekat dengan pengertian neutral fat atau trigliserid. Istilah lipid, tampaknya lebih umum dan tidak struktural. Oleh karena itu, istilah lipid kiranya lebih tepat digunakan untuk menggambarkan suatu kelompok besar biomolekul dengan gugus fungsional karboksil (-COOH) atau gugus ester (-COOR), yang tidak dapat larut dalam air, tapi larut dalam larutan non polar, seperti eter, aseton, bensin, karbon tetraklorida, dan sebagainya.(21) Lemak dikenal sebagai sumber energi

yang lain, di samping berfungsi sebagai

unsur utama membran sel, hormon-hormon, anti bodi, dan sebagainya. Lemak (fat, trigliserid) dibentuk dari esterisasi asam lemak dengan gliserol (molekul alkohol), berbentuk kental atau padat dan umumnya berasal dari asam lemak jenuh. Minyak merupakan hasil dari esterisasi asam lemak tidak jenuh, dan berbentuk cair dalam suhu kamar.(21,22)

2.1.1 Klasifikasi Lipid Lipid dibedakan dalam 3 kelompok, yaitu: (1) lipid sederhana (simple lipids), (2) lipid kompleks (complex lipids) dan (3) turunan lipid (derived lipids). Lipid sederhana merupakan ester gugus asam lemak (sering disebut juga sebagai gugus asil) dengan molekul alkohol gliserol. Lipid sederhana bisa berbentuk monogliserid, digliserid atau trigliserid. Trigliserid – kadang-kadang disebut pula sebagai

Universitas Sumatera Utara

triasilgliserol, fat, atau oil – merupakan lipid yang disimpan dalam sitoplasma sel-sel jaringan lemak (adiposa). Pada lipid kompleks, tidak hanya merupakan ester gugus asam lemak dengan molekul alkohol, tapi juga berikatan dengan molekul yang lain, yaitu asam fosfat dan senyawa nitrogen tertentu. (21,22,23) Asam lemak tidak hanya mengalami proses esterisasi menjadi molekul lipid yang lebih kompleks, tapi juga dapat mengalami poses transformasi metabolik menjadi senyawa-senyawa baru yang disebut sebagai turunan lipid. Turunan lipid dapat dikelompokkan menjadi beberapa kelompok besar, seperti eikosanoid, isoprenoid, badan keton (keton bodies), dan sebagainya. (21)

2.1.2 Metabolisme Lipid Dalam proses pencernaan, lemak yang berasal dari makanan mengalami emulsi oleh asam empedu lebih dahulu, sebelum dihidrolisis dengan katalisator dengan enzim-ezim lipase menjadi digliserid, monogliserid, asam lemak bebas, dan gliserol. Melalui vili-vili usus halus, sebagian asam lemak bebas dan gliserol mengalami resintesis kembali menjadi trigliserid dan selanjutnya diangkut dalam molekul kilomikron yang diproduksi oleh sel-sel mukosa usus halus, lalu beredar dalam saluran limfe. Kilomikron kemudian beredar dalam sirkulasi darah melalui duktus limfe toraks menuju hati. Sebagian lagi asam lemak bebas berikatan dengan albumin dan beredar dalam darah menuju ke seluruh sel-sel jaringan. (21,22)


Tabel 2.1. Klasifikasi Lipid (21) Di dalam hati, sebagian trigliserid diubah menjadi fosfolipid, dan berikatan dengan protein tertentu membentuk molekul lipoprotein, agar bisa larut dan beredar dalam sirkulasi darah menuju sel-sel jaringan. Jika trigliserid, fosfolipid dan kolesterol harus diangkut oleh molekul lipoprotein, asam lemak bebas harus berikatan dengan albumin lebih dahulu, agar beredar dalam sirkulasi darah. Kelebihan lemak atau trigliserid akan disimpan terutama dalam jaringan adiposa dan otot-otot. Kelebihan glukosa dalam darah akan dikonversi menjadi trigliserid dan proses sintesis triasilgliserol ini dikenal sebagai lipogenesis. Makanan yang kaya karbohidrat dapat menyebabkan proses lipogenesis di dalam hati dan jaringan adiposa meningkat. Tetapi resistensi insulin justru menghambat proses lipogenesis itu, sehingga kadar gula darah dan asam lemak bebas dalam plasma pun meningkat. Di dalam hati, akumulasi trigliserid dapat menyebabkan gangguan fungsi hati (fatty liver), bahkan sirosis hepatis di kemudian hari. (21)


Apabila diperlukan, trigliserid di jaringan adiposa dan otot-otot dapat mengalami hidrolisis kembali menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Selanjutnya gliserol bisa mengalami metabolisme lebih lanjut untuk dikonversi menjadi glikogen, atau masuk ke dalam siklus krebs untuk pembentukan energi. Demikian pula halnya dengan asam lemak bebas, akan mengalami proses oksidasi lebih lanjut, yang dikenal sebagai oksidasi beta . (21)

2.1.3 Lipoprotein Lipoprotein merupakan molekul asam lemak (asam lemak ataupun gugus prenil) yang berikatan dengan protein secara kovalen, agar bisa larut dalam air dan beredar dalam plasma darah. Lipoprotein terdiri dari trigliserid dan ester kolesterol yang dikelilingi dan distabilisir oleh membran fosfolipid, kolesterol bebas dan protein. Lipoprotein juga mengandung beberapa molekul antioksidan yang larut dalam lipid seperti α-tokoferol, karotenoid, dan sebagainya. Komponen-komponen yang dikandungnya itu menentukan ukuran dan densitas molekul lipoprotein (21)

Gambar 2.1 Struktur lipoprotein (21) Kilomikron diproduksi di dalam sel-sel mukosa usus halus, berfungsi untuk transportasi gliserid dan kolesterol dari makanan melalui duktus limfe toraks masuk ke dalam sirkulasi darah dan kapiler-kapiler di jaringan. Di jaringan ikat longgar


subendotel kapiler, kilomikron mengalami hidrolisis dengan katalisator enzim lipoprotein lipase (suatu enzim ekstrasel) dan kofaktor apoC-II, dimana komponen trigliseridnya dipecah menjadi asam lemak dan gliserol, kemudian diserap ke dalam sel-sel jaringan di sekitarnya. Sisa kilomikron (chylomicron remnant) beredar kembali dalam sirkulasi darah menuju hati dan masuk ke dalam sel-sel hati melalui remnant receptor.(21,24)

2.1.3.1 Kolesterol Low Density Lipoprotein (LDL) Kolesterol LDL mengandung kolesterol ester yang dominan dalam intinya, tetapi kadar trigliserida hanya kurang dari 10 %. Dalam situasi hipertrigliseridemia, kolesterol LDL akan mampu menyerap trigliserida lebih banyak lagi. Hal tersebut akan menghasilkan kolesterol LDL kecil – padat yang bersifat aterogenik. Waktu paruh kolesterol LDL sekitar 2 – 3 hari. Kurang lebih separuh konsentrasi kolesterol LDL akan diserap oleh jaringan selain hati. Sebenarnya secara fisiologis, fungsi utama kolesterol LDL adalah memasok kolesterol ester untuk kebutuhan metabolik, seperti

pembentukan

hormon

dan

membran

sel.

Sel-sel

perifer

juga

mengekspresikan reseptor LDL yang akan mengenali apoE serta apoB-100. (23,25) Jika jumlah reseptor LDL di jaringan hati ini sedikit, atau tak mempunyai afinitas yang baik dengan apoB-100 (kelainan genetik, hiperkolesterolemia familial), atau jika diet amat banyak mengandung lemak/kolesterol (terjadi down-regulation reseptor ini) maka konsentrasi kolesterol LDL plasma sangat meningkat. Hiperkolesterolemia ini, yaitu tingginya kadar kolesterol LDL plasma akan diambil alih oleh makrofag dan terbentuk sel busa di tunika intima arteri melalui reseptor scavenger (CD36 dan SRA ≈ scavenger receptor- A). Reseptor-reseptor ini mempunyai afinitas yang amat tinggi terhadap kolesterol LDL, terutama yang teroksidasi. Kolesterol LDL teroksidasi


merangsang respons inflamasi dan menghambat oksida nitrit (NO) suatu vasodilator yang amat kuat. (23,25) Selain hal-hal diatas, lipoprotein (a) atau Lp(a) juga mengangkut kolesterol dan seringkali ditemukan pada plak aterosklerosis. Lipoprotein

ini juga bersifat

aterogenik. Lp(a) merupakan lipoprotein varian dari kolesterol LDL dan ditandai oleh adanya ikatan kovalen suatu glikoprotein, apo(a) dengan apo(b)-100.Apo(a) ini yang diduga bersifat aterogenik, dia mengandung kringle (protein dengan struktur melingkar) dengan susunan asam amino mirip plasminogen. Proses aterogenik terjadi melalui, 1) karena tingkat homologinya dengan plasminogen sangat tinggi, maka Lp(a) akan menghambat fibrinolisis melalui ikatan dengan fibrin. 2) Lp(a) mempercepat penyembuhan luka dengan mengangkut lipid ke tunika intima pembuluh darah dan mengintegrasikannya dengan matriks ekstraseluler. 3) Reseptor kolesterol LDL tidak bisa mengeluarkan Lp(a) dari plasma, sehingga lipoprotein ini akan diambil oleh SR-A. Lp(a) ini secara struktural, bersifat kecil dan padat sehingga aterogenik (23) LDL Teroksidasi. Di jaringan ikat longgar subendotel kaliper, LDL ternyata mudah mengalami oksidasi. Stres oksidatif – meningkatnya radikal bebas oksigen – dapat menyebabkan terjadinya peroksidasi asam lemak tidak jenuh majemuk pada “membran” LDL, sehingga LDL berubah menjadi LDL teroksidasi (oxidized LDL). Peroksidasi LDL yang ringan (minimally modified LDL) dapat menyebabkan timbulnya disfungsi endotel, tetapi belum cukup adekuat untuk ditangkap oleh sel-sel makrofag. Peroksidasi LDL lebih lanjut barulah menyebabkan LDL teroksidasi secara optimal dan dapat ditangkap oleh scavenger receptor makrofag di jaringan ikat longgar subendotel, kemudian menjadi sel-sel busa – awal dari proses aterosklerosis. (23,25)


2.1.3.2 Kolesterol High densitiy lipoprotein (HDL) Kolesterol HDL dapat berfungsi protektif terhadap aterosklerosis, melalui mekanisme “transport kolesterol terbalik”. Kolesterol HDL akan mengambil kolesterol dari plak aterosklerosis (atau jaringan lainnya) dan mengangkut ke jaringan hati. Kolesterol tersebut akan dikatabolisme dan disekresi sebagai asam empedu. (23,26,27) Pembentukan kolesterol HDL tergantung pada pelepasan apoA-1 dari jaringan hati dan usus halus. Struktur apoA-1 berbentuk discoid (cakram) merupakan bentukan struktur protein primer kolesterol HDL. ApoA-1 mungkin baru saja disintesis atau diperoleh

dari

katabolisme

kilomikron,

kolesterol

VLDL

dan

kolesterol

HDL.(23,25,26,27,28)

Gambar 2.2 Mekanisme transport kolesterol terbalik (23)

Pre-β1 HDL (dan molekul apoA-I) akan menembus endotel dan menuju tunika intima serta berinteraksi dengan berbagai sel perifer dan komponen plak aterosklerosis. ApoA-I kemudian berinteraksi dengan ATP-binding cassette transporter1 (ABCA1), suatu protein membran sel makrofag, yang akan membantu pelepasan fosfolipid dan kolesterol bebas dari sel perifer. Interaksi yang kompleks dan penting antara ApoA-1 dan ABCA1 merupakan mekanisme utama dalam transport kolesterol terbalik. (23)


Melalui mekanisme yang belum sepenuhnya dipahami ini, ABCA1 menyalurkan kolesterol dan fosfolipid dari intraseluler menuju ekstraseluler via ApoA-I. Kolesterol dan fosfolipid ini akan dikemas dalam kolesterol HDL. Berbagai apolipoprotein yang terdapat pada kolesterol HDL (seperti A-1,A-II,A-IV,C dan E) akan berpartisipasi dalam proses pengeluaran kolesterol dan fosfolipid ini. Suatu keadaan yang disebut penyakit Tangier di mana penderita tak dapat mensitesis ABCA1,akan mempunyai konsentrasi kolesterol HDL plasma yang amat rendah. Penyakit ini mempunyai resiko PJK yang amat tinggi. (23). Pre-β1 HDL akan bertransformasi menjadi Pre-β2 HDL setelah kolesterol dan fosfolipid terkemas kedalamnya. Bentuk Pre-β2 HDL ini discoid, dengan ApoA-I dan fosfolipid membungkus kolesterol HDL, sebaliknya kolesterol berada dalam inti lipoprotein ini. ApoA-I akan bertransformasi dan berfungsi sebagai ko-faktor enzim LCAT

(lecithine

cholesterol

acyl

transferase).Demikian

pula

ApoC-I

akan

mengaktifkan enzim LCAT ini. Enzim ini mentransfer asam lemak bebas dari fosfolipid ke kolesterol bebas, sehingga terbentuk kolesterol ester. Oleh karena kolesterol ester bersifat ‘hidrofobik’ maka aktifitas enzim LCAT akan lebih banyak membentuk kolesterol ester dalam ini kolesterol HDL, sehingga lipoprotein ini berbentuk bulat tidak lagi discoid. (23) Selain peran kolesterol HDL dalam transport kolesterol terbalik, lipoprotein ini juga mencegah aterosklerosis melalui mekanisme lainnya. Suatu enzim yang terdapat dalam kolesterol HDL, pataoksonase mampu menghambat oksidasi kolesterol HDL dan berbagai membran sel. Kolesterol HDL juga mampu menghambat ekspresi molekul adhesi di dinding arteri, dia juga meningkatkan sintesis prostasiklin (suatu vasodilator).(23)


2.2 Dislipidemia Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida, serta penurunan kadar kolesterol HDL. Semua fraksi lipid mempunyai peran penting dalam proses terjadinya aterosklerosis dan erat kaitannya satu dengan yang lain. (23) Secara

etiologi,ada

beberapa

hal

yang

dapat

mempengaruhi

kadar

lipid

(dislipidemia) dalam tubuh, ada yang bersifat primer dan sekunder. Berikut ini adalah faktor-faktor yang dapat mempengaruhi kadar lipid dalam tubuh:

Faktor primer: 

dislipidemia kombinasi familial



hiperkolesterolemia familial



hipertrigliseridemia familial



hiperkolesterolemia remnant

Faktor sekunder: 

Obesitas



Inaktifitas fisik



Merokok



Menderita penyakit jantung dan pembuluh darah




Peminum alkohol,



Obat-obatan ( kortikosteroid, penyekat beta, golongan progestasional)



Sedang masa laktasi



Hamil



Mengkonsumsi makanan, minuman atau obat-obat penurun berat badan.



Diet karbohidrat yang sangat berlebihan (> 60% energi total)



Diet lemak yang sangat berlebihan (> 30% energi total )



Lingkar perut wanita > 88 cm



Diabetes mellitus tipe 2



Hipertensi ( ≥ 140/90 mmHg)



Sering mengeluh rasa tidak nyaman di dada dan sesak napas



Gangguan metabolik atau endokrin



Gagal ginjal terminal



Sindroma nefrotik



Penyakit hati obstruksi



Sirosis bilier primer (23,29-32)


2.2.1 Dislipidemia sebagai faktor resiko Penyakit jantung koroner Kolesterol LDL secara epidemiologi telah terbukti bersifat aterogenik. Terdapat hubungan langsung antara kadar kolesterol LDL dengan kejadian PJK dini dan serangan jantung berulang. Saat ini kolesterol LDL tetap dianggap sebagai target primer dari terapi dislipidemia.Studi meta-analisis menunjukkan bahwa penurunan 1 % kolesterol LDL dapat menurunkan resiko PJK sebesar 1% (23) Terdapat pula bukti keterkaitan antara kadar kolesterol HDL (<40 mg/dl) dengan peningkatan resiko PJK. Berdasarkan studi epidemiologis penurunan kolesterol HDL sebesar 1% sebanding dengan peningkatan resiko PJK sebesar 2-3%. Namun demikian, data uji klinis yang membuktikan manfaat peningkatan kadar kolesterol HDL dalam menurunkan resiko PJK masih belum mencukupi. (23) Data epidemiologi menunjukkan juga bahwa kadar trigliserida merupakan faktor resiko independen PJK. Hal ini menunjukan bahwa lipoprotein kaya trigliserida merupakan sesuatu yang aterogenik. Penurunan berat badan dan terapi obat (fibrat, asam nikotinik atau statin) dapat menurunkan lipoprotein remnant sehingga mungkin dapat menurunkan resiko PJK. (23)

2.2.2 Klasifikasi kadar lipid plasma menurut NCEP-ATP III National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) pada tahun 2001 membuat klasifikasi kadar lipid yang digunakan saat ini. Berbeda dengan klasifikasi sebelumnya pada klasifikasi yang baru tertera kadar lipid yang diinginkan (optimal) (23)

Klasifikasi Kadar Lipid Plasma menurut NCEP-ATP III Kolesterol Total


<200

Yang diinginkan

200 – 239

Batas tinggi

≥ 240

Tinggi

Kolesterol LDL < 100

Optimal

100 – 129

Mendekati optimal

130 – 159

Batas tinggi

160 – 189

Tinggi

≥ 190

Sangat tinggi

Kolesterol HDL < 40

Rendah

≥ 60

Tinggi

Trigliserid < 150

Normal

150 – 199

Batas Tinggi

200 – 499

Tinggi

≥ 500

Sangat tinggi

Tabel 2.2 Klasifikasi Kadar Lipid Plasma (mg/dl)(23)

2.2.3 Proses aterosklerosis Sel endotel pembuluh darah sesungguhnya mempunyai peranan paling penting dalam merespon setiap invasi molekul antigen. Barangkali sel endotel – lah yang bersifat paling dinamik dalam menjaga dan memelihara keseimbangan tubuh kita. Setiap faktor yang menyebabkan perubahan pada permukaan membran sel endotel – fenomena ini dikenal sebagai stres oksidatif, dan menyebabkan terjadinya lesi endotel atau disfungsi endotel – dan secara otomatis akan direspons oleh sel endotel dalam upaya untuk mengembalikan atau mempertahankan keseimbangan itu kembali.(21)


Lesi endotel tidak hanya disebabkan oleh perubahan tekanan gaya gesek pulsatil pada permukaan sel endotel, tapi bisa pula disebabkan oleh faktor-faktor lainnya, seperti iritasi bahan kimiawi, trauma fisik , infeksi, polusi asap rokok, hipoksia, fenomena iskemia-reperfusi, dan fenomena dismetabolik (obesitas, diabetes, dislipidemia, hipertensi dan bahkan makan berlebihan). Respon imunologik sesungguhnya senantiasa bersifat akut, setiap kali terdapat invasi antigen dalam bentuk apapun yang mengganggu fungsi endotel. Yang dominan dan paling dini dalam respon imunologik akut adalah fenomena trombosis akut untuk menutupi lesi, yang bisa terjadi sewaktu-waktu. (21) Apabila respon imunologik akut terjadi secara berulang dan berkelanjutan, dapat menyebabkan terjadinya proses aterosklerosis yang kronik pada dinding sebelah dalam pembuluh darah. Tampaknya dalam tubuh manusia, senantiasa terjadi respons

imunologik

akut

yang

berulang,

dalam

upaya

mempertahankan

keseimbangan internal. Karena perubahan dinamik gaya gesek pulsatil atau karena berbagai proses stres oksidatif lainnya, permukaan sel endotel senantiasa akan mengalami mikrolesi yang berulang atau mungkin pula pada suatu saat terjadi makrolesi. Dan sel endotel pun akan meresponsnya berupa respons imunologik, untuk mengatasinya secara dinamik dan berkesinambungan pula.(21)

2.3 Depo Medroxyprogesteron Asetat (DMPA) Gestagen alamiah yang terpenting adalah progesteron yang dihasilkan oleh ovarium, testis, dan kelenjar adrenal dari kolesterol sirkulasi. Progesteron juga terbentuk dari produk sampingan saat biosintesis steroid sedang berlangsung yang


berperan dalam pengaturan pengeluaran hormon gonadotropin, dan dapat mempengaruhi psikis seorang wanita. (2, 12) Sebagai hormon seks, progesteron termasuk steroid seks bersama estrogen dan androgen. Progesteron termasuk steroid 21 atom C. Kolesterol merupakan bahan terpenting untuk memproduksi hormon seks tersebut. Untuk dapat menjalankan fungsinya pada sel sasaran masing-masing hormon seks mempunyai reseptor sendiri-sendiri. Dengan reseptor tersebut setiap hormon seks akan mudah sekali mencapai inti sel untuk melakukan tugasnya masing-masing. Dalam inti sel terjadi pengikatan dengan protein yang spesifik. Protein yang dihasilkan tersebut memiliki berbagai kegunaan, seperti berfungsi sebagai enzim untuk mensintesa dan menyediakan reseptor.(12) Progesteron secara primer diproduksi oleh korpus luteum ovarium. Progestin (progesteron dan derivatnya) akan mengubah epitel uterus dari fase proliferasi menjadi fase sekresi. Progesteron sangat penting dalam proses implantasi ovum yang telah dibuahi dan dalam kehamilan mengurangi kontraksi miometrium yang penting bagi uterus untuk mempersiapkan dan mempertahankan kehamilan. Pada akhir kehamilan akan dihasilkan dalam jumlah besar oleh plasenta.(2, 12) Progestin dapat dikelompokkan ke dalam tiga kategori umum berdasarkan strukturnya, yaitu : derivat progesteron, derivat 17α-ethinyl testosteron dan derivat 19-nortestosteron. Perbedaan penting di antara ketiganya adalah perubahan farmakologi dalam bentuk aktifnya. Secara umum derivat progesteron memiliki 21 gugus C yang akan memberikan kerja farmakologis mirip dengan progesteron alamiah. Variasi kerja progestin yang paling banyak ditunjukkan oleh derivat 19-


nortestosteron yang bervariasi dalam efek androgenik , antiestrogenik dan efek progestasional. (12) Medroxy progesteron asetat adalah long-acting progestational steroid (progestagen) alamiah yang bersumber dari kacang kedelai (soybeans). Medroxy progesteron asetat mempunyai aktifitas biologik progestin yang tinggi, antiestrogenik dan tidak memiliki aktifitas estrogenik. Progesteron memiliki efek yang besar terhadap metabolisme lipid. Progesteron tunggal, estrogen tunggal ataupun kombinasi estrogen-progesteron memiliki pengaruh yang berbeda-beda terhadap metabolisme lipid (12, 33) Sediaan DMPA merupakan suspensi mikrokristal dalam kemasan vial 3 cc, 150 mg yang membentuk depo pada tempat penyuntikan intraamuskuler (I.M.). Tiap mL mengandung: medroxyprogesterone acetate 150 mg. Bahan pembawa seperti: methylparaben, polyethylene glycol 3350, polysorbate 80, propylparaben, sodium chloride dan aquadest.Penyimpanannya dalam suhu ruang 15 - 30°C. (34)

2.3.1 Penggunaan DMPA Setelah injeksi DMPA, kadarnya langsung cukup kuat menekan ovulasi. DMPA diberikan setiap 3 bulan dengan cara disuntik intragluteal atau intradeltoid. Penyuntikan

di

tangan

menimbulkan

kesan

seolah-olah

wanita

tersebut

mendapatkan suntikan vaksinasi, sehingga penyuntikan cara ini tidak begitu disukai dan menimbulkan rasa sakit. Injeksi pertama diberikan sampai pada haid ke 5 siklus haid dengan tujuan untuk menyingkirkan bahwa wanita tersebut sedang tidak hamil. Suntikan berikutnya diberikan setiap 90 hari, tidak peduli apakah wanita tersebut sedang haid atau tidak. Jadwal pemberian perlu ditaati dengan serius, karena kalau sampai terlambat dapat terjadi kehamilan. Andaikata tidak bisa datang pada hari


yang ditentukan lebih baik datang lebih awal lagi. DMPA dapat segera diberikan segera setelah melahirkan (dalam 5 hari paska persalinan) tanpa takut mempengaruhi produksi air susu ibu (ASI) dan tanpa mengganggu involusi uteri.(2,12) Selain penggunaannya mudah, DMPA tidak mempunyai efek samping yang disebabkan oleh estrogen. Akseptor juga tidak perlu mengingat-ingat, kecuali waktu kembali untuk mendapatkan suntikan berikutnya. DMPA dapat digunakan oleh wanita > 35 tahun, dan tidak mempengaruhi pemberian ASI. Meskipun banyak keuntungannya tapi seringnya terjadi gangguan haid terutama perdarahan menyebabkan wanita enggan menggunakan kontrasepsi suntik dan dipandang sebagai metoda kontrasepsi alternatif. Padahal efektivitas kontrasepsinya tinggi (99,7%), jadi bila tidak ingin membebani wanita dengan estrogen dan wanita tersebut mau menerima perdarahan yang terjadi, maka kontrasepsi DMPA merupakan suatu alternatif terbaik.(2, 12)

Kerugian lain yang kerap ditemui adalah penambahan berat badan, mual, berkunang-kunang, sakit kepala, nervositas, akne, turunnya libido, vagina kering dan perasaan tertekan. Karena depo gestagen tidak mengandung unsur estrogen, efek samping yang terjadi jauh lebih sedikit bila dibandingkan dengan penggunaan pil yang mengandung estrogen.(2)

2.3.2 Farmakokinetik DMPA Zat metabolit utama dari DMPA ialah 6a-methyl- 6, 17a, 21-trihydroxy-4-pregnene-3, 20-dione-17-asetate yang diekskresi melalui urine. Medroxyprogesterone kira-kira 90


- 95% terikat protein, melewati sawar darah dan otak, dan disekresi melalui air susu. Efek dari penyakit hepar dan ginjal terhadap farmakokinetik medroxyprogesteron tidak diketahui. MPA secara esensial memiliki bioavailabilitas 100% dan merupakan bentuk yang sudah aktif. MPA mempunyai afinitas yang kuat dengan sex hormonbinding

globulin

(SHBG),

reseptor

progesteron

uterus,

albumin

dan

alphaglikoprotein.(35)

PROGESTIN

ESTROGEN

ANTIESTROGEN

ANDROGEN

Progesterone

++++

0

+

0

Medroxyprogesterone

+++

0

+

0

Megestrol acetate

+++

0

0

+

+

0

+

0

L-Norgestrel

+++

0

++

+++

Desogestrel

+++

0/+

+++

0/+

Norgestimate

+++

0

+++

0

Ethynodiol diacetate

++

+

+

++

Norethindrone acetate

+

+

+++

++

Norethindrone

+

+

+

++

Lynestrenoi

+

+++

0

0

Progresteron dan derivatnya

Derivat 17a-Ethinyl testosterone Dimethisterone Derivat 19-Nor-testosterone

Tabel 2.3 Gambaran Umum Progestin(35)

Progesteron secara cepat diabsorbsi setelah masuk ke dalam tubuh baik secara oral maupun parenteral. Waktu paruh progesteron dalam plasma sekitar lima menit, dan sebagian disimpan sementara dalam lemak tubuh sehingga bila diberikan dalam dosis tinggi akan berupa depot. Dalam darah gestagen turunan progesteron diikat oleh albumin. Metabolisme dalam tubuh hampir lengkap dalam satu jalur ke hepar. Progesteron di hepar akan mengalami metabolisme menjadi pregnandiol dan


mengalami konjugasi dengan asam glukoronat dan sulfat yang nantinya akan disekresi melalui urin.(35) Setelah satu suntikan 150 mg i.m. DMPA, 17 acetoxyl -6 methyl progestin dapat terdeteksi di serum dalam 30 menit. Konsentrasi yang diukur menggunakan radioimunoassay, meningkat selama 3 minggu dan mencapai puncak plasma konsentrasi 1 - 7 ng/mL. Konsentrasi dalam serum bervariasi antara individu dengan rata-rata 1.0 ng/ml selama kurang lebih 3 bulan. Kadarnya akan turun bertahap sampai tidak terdeteksi (<100 pg/mL) dalam 120 - 200 hari setelah injeksi. Pada beberapa wanita kadarnya dalam serum dapat terdeteksi sampai 9 bulan dengan 1 kali penyuntikan. DMPA di sirkulasi akan menghambat lonjakan LH pada pertengahan siklus, namun LH dan FSH tetap dalam kadar yang sama dengan pretreatment control cycle (Fase Luteal). Dalam waktu 24 jam kadarnya dalam serum mencapai 2-5 ng/ml (contraceptive plasma level) dan kadarnya bertahan cukup lama kemudian turun pelan-pelan. DMPA menekan sekresi LH preovulatorik sehingga ovulasi paling sedikit akan tertekan untuk 14 minggu. Karena ovulasi dihambat, kadar progesteron dalam serum tetap rendah (<0,4 ng/ml) selama beberapa bulan setelah penyuntikan. Bila kadarnya turun < 0,1 ng/ml, maka ovulasi dapat terjadi. Waktu paruh DMPA setelah disuntikan i.m adalah 50 hari. Kadar serum MPA tidak begitu berfluktuasi karena memiliki sifat lipofit yang rendah dan pada penyuntikan tidak terbentuk depo-sekunder.(33,36)

Estradiol rata-rata 50 pg/nL pada fase mid folikuler dini setelah penyuntikan DMPA, kadar estradiol serum mulai meningkat 4 bulan setelah 1 kali suntikan DMPA, ketika kadar DMPA turun < 0,5 ng/ml. Namun pada wanita yang telah menggunakan DMPA


selama beberapa tahun, kadar serum estradiol bisa mencapai level terendah hingga 10 pg/ml. (36)

2.3.3 Farmakodinamik Efek progestin berkaitan dengan interaksinya terhadap beberapa reseptor, yaitu: reseptor androgen (akne, efek terhadap lipid), reseptor glukokortikoid (retensi garam dan air), reseptor mineralokortikoid (penurunan retensi air dan berat badan).(1,10,12) Pada tingkat selular, progestin akan berdifusi secara bebas ke sel target dan berikatan dengan reseptor progesteron. Sel target termasuk di antaranya adalah glandula mamae, hipotalamus dan hiposisis. Setelah berikatan dengan reseptor, progestin akan memperlambat frekuensi pelepasan GnRH dari hipotalamus dan akan mensupresi luteinizing hormon (LH) surge pre-ovulatori, sehingga mencegah maturasi folikel dan secara umum menghambat terjadinya ovulasi akibat tidak terjadi LH surge. Pengaruhnya terhadap pengentalan lendir serviks yang akan mempersulit penetrasi sperma. DMPA parenteral pada wanita dengan adekuat estrogen endogen akan merubah stadium proliferasi menjadi sekresi. Penipisan lapisan endometrium yang lambat laun akan menjadi atrofi akibat transformasi epitel endometrium tidak memungkinkan terjadinya implantasi. Selain itu DMPA menghambat transportasi gamet oleh tuba (motilitas lambat) serta mempengaruhi kapasitasi sperma. Kontrasepsi hormonal progesteron only akan mencegah ovulasi pada 70 - 80% siklus dengan efektifltas klinis berkisar 96 - 98%.(12,35,36)

2.3.4 Pengaruh DMPA terhadap penyakit jantung koroner. Sebagaimana yang telah disebutkan sebelumnya akibat stres oksidatif dan peningkatan reaktivitas oksigenasi spesies (ROS) dapat menyebabkan PJK melalui


proses peroksidasi lipid. DMPA dalam hal ini berperan sebagai bahan kimiawi yang dalam pemakaian jangka panjang mampu menekan kadar estrogen di dalam tubuh.DMPA dalam darah mampu menginhibisi umpan balik positif dari estradiol pada aksis hipotalamus-hipofisis, sehingga kadar estradiol tetap berada pada fase folikuler dini.(12,21) Kadar estradiol relatif tinggi di dalam tubuh wanita sebelum menopause. Estrogen diperkirakan mampu memberikan perlindungan terhadap kejadian penyakit jantung. Banyak penelitian menunjukkan bahwa estrogen mampu memperlambat proses artherosklerosis dan mengurangi resiko kejadian penyakit jantung koroner. Ada tiga mekanisme dimana estrogen mampu memberikan efek proteksi. Estradiol secara genetik terlibat dalam proses metabolisme lipid. Estradiol memiliki efek anti aterogenik melalui proses sintesis nitrit oksida (NO), dimana ia mampu meningkatkan kadar NO didalam darah yang berperan sebagai antioksidan. Estrogen juga mampu mensintesa protein kemotaktik monosit -1 ( MCP1) dimana ia berperan dalam merekrut monosit ke dalam pembuluh darah. Mekanisme ketiga yakni dimana estrogen berperan sebagai antioksidan. Estrogen khususnya estriol dan 17 β-estradiol dimana mengandung grup phenolik hidroksil, yang berperan sangat efektif sebagi antioksidan dan menginhibisi proses peroksidasi lipid pada pembuluh darah. Antioksidan pada estrogen telah menunjukkan kemampuannya sebagai inhibitor terhadap LDL. Konsentrasi estradiol didalam plasma sangat bergantung kepada usia wanita. Wanita muda cenderung memiliki kadar estradiol yang lebih tinggi (50-500 pg/ml) dibandingkan dengan wanita pasca menopause (1020 pg/ml). (36,37) Pada pemakaian DMPA jangka panjang menyebabkan menurunnya kadar estrogen didalam darah. Mishell dkk pada penelitiannya melaporkan bahwa kadar estradiol


setelah penyuntikan DMPA 2 bulan pertama menunjukkan kadar yang sama seperti pada fase folikuler. Hal ini menunjukkan adanya penekanan inkomplit terhadap aktivitas folikuler selama dua siklus setelah penyuntikan pertama DMPA. Penelitian cross sectional pada 121 wanita yang mendapat suntikan DMPA setiap 3 bulan selama lebih dari 1 tahun menunjukkan kadar estradiol mencapai titik terendahnya 15 pg/ml. Akibat penyuntikan DMPA ini yang menurunkan kadar estradiol menyebabkan gangguan keseimbangan pro oksidan / oksidan pada sel-sel normal. Pergeseran keseimbangan ini mengakibatkan suatu keadaan yang disebut dengan stres oksidatif yang dimanifestasikan oleh peningkatan radikal-radikal bebas. Radikal bebas ini menyebabkan partikel-partikel elektron menjadi tidak stabil sehingga bertendensi untuk bereaksi terhadap molekul lain agar dapat berpasangan dengan elektron ini. Hal yang sama juga terjadi pada biomolekuler lemak tak jenuh. GSH (Gamma-Glutamil Sisteinil Glisine) adalah tripeptida thiol non protein yang paling banyak dijumpai di dalam sitoplasma. GSH mengambil peran penting sebagai anti oksidan hidrofilik dengan cara mencegah akumulasi toksik dari hidro peroksidase dan kemampuannya sebagai radikal scavenger. Oleh karena perannya dalam metabolisme radikal oksigen bebas dan zat-zat metabolit toksik lainnya, maka penurunan GSH menjadi nilai indikator adanya proses stres oksidatif. Faddah dkk pada penelitiannya terhadap pemakaian DMPA jangka panjang menunjukkan adanya penurunan yang signifikan terhadap kadar GSH setelah pemberian DMPA diiringi dengan peningkatan yang signifikan terhadap malondialdehid (MDA) yang merupakan produk dari peroksidasi lipid.

Hal yang sama juga dinyatakan pada

penelitian Yu, dimana ia melaporkan adanya kejadian stres oksidatif dan penurunan anti oksidan setelah penyuntikan DMPA. Penurunan kadar estradiol secara spontan sangat berhubungan dengan peningkatan proinflamatori sitokin seperti tumor


necrosis factor (TNF) α dan interleukin (IL)-1β. Proses ini secara tidak langsung berperan dalam inisiasi proses imun tubuh, sehingga ROS dibentuk. Akibat meningkatnya stres oksidatif dan meningkatnya ROS dalam darah, terjadi peroksidasi lipid pada membran sel endotel mengakibatkan perlukaan pada lapisan endotel.Pada keadaan ini didapati LDL teroksidasi mengakibatkan disfungsi endotel yang pada akhirnya dapat bermanifestasi menjadi penyakit jantung koroner. (20,21,36,38)


BAB II TINJAUAN PUSTAKA. Lipid sering diterjemahkan dengan lemak. Menggunakan istilah lemak untuk lipid

Recommend Documents