BAB I PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG
Kelahiran, kehidupan, mendapat penyakit, menjadi tua, dan kematian merupakan rantai perjalanan dinamika alam yang dialami oleh semua organisme. Penuaan pada manusia berkaitan dengan proses multi dimensional fisik, psikologis, dan perubahan sosial. Para ilmuwan dalam bidang kedokteran lebih menekankan proses penuaan secara fisik dan banyak melakukan penelitian untuk mengetahui patogenesis terjadinya penuaan, begitu pula mempelajari bagaimana cara menghambat serta memperbaiki proses tersebut. Bermacam-macam teori terjadinya penuaan telah ditelaah dan disimpulkan terdapat dua kelompok teori yaitu teori wear and tear serta teori program. Teori radikal bebas merupakan suatu teori yang marak banyak dipelajari saat ini, teori ini masuk dalam kategori teori wear and tear. Radikal bebas adalah suatu elektron dalam tubuh yang tidak memiliki pasangan, sehingga akan berusaha mencari elektron pasangan dari molekul di dekatnya supaya dapat tetap stabil. Akibatnya sel-sel normal di sekitarnya akan menjadi cepat rusak dan menua (Pangkahila, 2007). Penuaan masa kini diperlakukan sebagai penyakit sehingga dapat dilakukan berbagai pencegahan dan pengobatan ataupun dikembalikan seperti kondisi semula. Hal ini merupakan gebrakan baru dalam dunia kedokteran 1
2
sehingga banyak dilakukan penelitian yang berkaitan dengan dunia anti aging. Salah satu gejala yang paling sering muncul pada kasus penuaan adalah terjadinya penurunan kemampuan seksual baik pada laki-laki maupun perempuan. Gejala ini dengan mudah dijumpai saat konseling melalui anamnesis pasien atau kuesioner yang berkaitan dengan gangguan seksual. Problem seksual yang paling umum adalah disfungsi ereksi pada laki-laki. Disfungsi Ereksi (DE) adalah gangguan seksual pada laki-laki dengan gejala tidak bisa ereksi atau tidak dapat mempertahankan ereksi. DE terjadi pada >30% lakilaki usia 40 sampai dengan 70 tahun. Hampir 30 juta orang di Amerika Serikat menderita DE. Terdapat beberapa macam penyebab DE, tetapi penyebab paling banyak adalah karena gangguan pembuluh darah karena aterosklerosis (Schwartzet al., 2011). Data dari Massachussetts Male Aging Study (MMAS), survei laki-laki dengan umur antara 40 hingga 70 tahun di Boston, dilaporkan terdapat 52% responden yang mengalami disfungsi ereksi (DE), terbagi menjadi DE ringan 17,2%, DE sedang 25,2%, dan DE berat 9,6%. Data dari Cologne Study, untuk laki-laki usia 30 hingga 80 tahun prevalensi DE adalah 19,2% dan meningkat berdasarkan usia dari 2,3% sampai 53,4%. Survei yang dilakukan oleh National Health and Social Life Survey (NHSLS) prevalensi disfungsi seksual pada lakilaki (tidak spesifik untuk DE) adalah 31%. Di Taiwan, prevalensi DE adalah 27% dari investigasi data pasien yang datang dan 29% pada umur ≥40 tahun (Wespes et al., 2013).
3
Gejala awal kerusakan endotel pada laki-laki yang mempunyai faktor risiko penyakit vaskular adalah adanya manifestasi disfungsi ereksi. Penurunan aliran darah menuju penis dapat disebabkan oleh arteriosklerosis, atau tekanan darah tinggi, dan kondisi lain yang berhubungan dengan pembuluh darah antara lain diabetes, hiperlipidemia, dan asap rokok (Kendirci et al., 2005). Ereksi penis tergantung pada relaksasi otot polos vaskular pada jaringan erektil dan arteri penis yang dimediasi oleh Nitric Oxide (NO). Nitric Oxide merupakan radikal bebas yang dapat berfungsi sebagai vasodilator. Nitric Oxide dihasilkan dari sel endotel, juga sel endotel pada corpus cavernosum penis, ujung saraf sensoris, dan neuron nonadrenergik dan nonkolinergik (NANC) (Evgenov et al., 2006). Diketahui bahwa keadaan stress oksidatif yang disebabkan oleh radikal bebas, seperti radikal superoksida dan Reactive Oxygen Species (ROS) dapat menyebabkan kerusakan pada fungsi korpus kavernosa sehingga menyebabkan disfungsi ereksi. Adanya inaktivasi NO oleh superoksida menyebabkan hambatan transmisi NO dan relaksasi otot polos. Untuk selanjutnya, ROS dapat mengakibatkan disfungsi endotel yang dapat menyebabkan kerusakan kronis pada fungsi vaskular penis. Berdasarkan patofisiologi ini, pemberian antioksidan dalam waktu pendek maupun panjang dapat memberikan perbaikan kasus DE (Jones et al., 2002). ROS mengubah ekspresi dan aktivitas endotelial NO synthase (eNOS), dan menurunnya bioavailabilitas NO yang menjadi penyebab kerusakan
4
padaperubahanendothelium-dependent vasodilator yang terjadi seiring dengan penuaan (Barac dan Panza, 2009). Stress oksidatif yaitu keadaan dimana kadar radikal bebas lebih banyak daripada kemampuan sistem biologis untuk memperbaiki kondisi kerusakan yang disebabkan radikal bebas tersebut. Pada kondisi ini, terjadi gangguan sinyal NO dengan cyclic Guanosine Monophosphate (cGMP) akibat perubahan struktur Guanylate Cyclase (GC) sehingga mengakibatkan tidak terjadinya vasodilatasi (Staschet al., 2011). Pada kondisi stres oksidatif seperti pada kondisi gagal jantung, hipertensi pulmonar dan sistemik, aterosklerosis, dan iskemia/reperfusion injury, terjadi gangguan signal NO dengan cGMP yang diakibatkan oleh perubahan kondisi heme prostetik pada sGC dari tereduksi menjadi teroksidasi, yaitu dari ferrous menjadi ferric. Hal ini menyebabkan ikatan heme pada sGC menjadi lemah (oxidized heme-free sGC) sehingga enzim menjadi tidak responsif terhadap NO. Bila terdapat kadar oxidized heme-free sGC yang tinggi, maka dapat terjadi hilangnya respon relaksasi otot polos terhadap NO dan usia hidup menurun. Terdapat dua kategori sGC berdasarkan cara kerjanya yaitu stimulator sGC dan aktivator sGC. Stimulator sGC dapat meningkatkan aktivitas sGC bila tidak ada NO tetapi tetap tergantung pada kondisi heme prostetik dalam keadaan tereduksi (ferrous). Sebaliknya, aktivator sGC akan mengaktifkan sGC saat kondisi hemefree sGC (Stasch et al., 2011) Gaya hidup merokok merupakan salah satu sumber radikal bebas bagi tubuh. Radikal bebas adalah molekul yang mempunyai atom dengan elektron yang
5
tidak berpasangan. Radikal bebas tidak stabil dan mempunyai reaktivitas yang tinggi. Reaktivitasnya dapat merusak seluruh tipe makromolekul seluler termasuk karbohidrat, protein, lipid, dan asam nukleat. Studi kohort di Minnesota untuk 1.329 laki-laki, pada 836 (63%) perokok aktif dan 491 (37%) bukan perokok ditemukan sekitar 15% kasus disfungsi ereksi pada perokok aktif. Serta ditemukan pula pada perokok usia 40-an lebih tinggi prevalensi terjadinya disfungsi ereksi dibandingkan dengan perokok usia 50-an, 60-an, dan 70-an (Gades et al., 2004). Terdapat penelitian tentang pemberian rokok pada mencit dalam waktu singkat (6 minggu) meningkatkan tekanan arteri serta menebalkan dinding arteri femoralis dan arteri karotis, serta dalam waktu 16 minggu akan menurunkan eNOS (endothelial NO synthase), kerusakan struktur arteri irreversibel, dan menurunkan NO (Guo et al., 2006). Antioksidan merupakan molekul yang dapat menghambat oksidasi penghasil radikal bebas. Macam-macam antioksidan ditemukan seperti pada golongan vitamin (Vitamin A, C, E), kofaktor vitamin dan mineral (Coenzyme Q10, Mangan, Iodium), golongan hormon seperti melatonin, golongan carotenoid terpenoids (α-carotene, astaxanthin, β-carotene, canthaxanthin, lutein, lycopene, zeaxanthin), dan natural phenol yang banyak terdapat pada tanaman yaitu flavonoid, phenolic acid dan esternya, serta nonflavonoid phenolics. Banyak penelitian menggunakan antioksidan yang diambil dari ekstrak tanaman atau buah untuk berbagai hal yang berhubungan dengan penuaan. Salah satu penelitian pada tanaman yang berhubungan dengan disfungsi ereksi adalah adanya peningkatan kadar testosteron pada pemberian berkala dosis tertentu ekstrak lyophilized
6
aqueous dari buah kering Tribulus terrestris. Pemberian ekstrak Tribulus dapat menjadi terapi pilihan untuk mengatasi masalah disfungsi seksual laki-laki(Singh et al., 2012). Adanya kandungan prehormon protodioscin dalam Tribulus merupakan kelebihan dari ekstrak tanaman ini (Gauthaman et al., 2002). Potensi antioksidan pada buah Punica granatum paling tinggi dari sumber antioksidan kaya polifenol lainnya yaitu sekitar 20% lebih tinggi. Dengan mengukur potensi antioksidan, kemampuan untuk menghambat oksidasi LDL, dan kandungan polifenol total maka dapat ditentukan urutan sebagai berikut dimulai dari yang tertinggi yaitu jus delima > minuman anggur merah > concord grape juice > jus blueberry > jus black cherry, jus acai, jus cranberry > jus jeruk, iced tea beverages, jus apel (Seeram et al., 2008). Buah delima kaya akan antioksidan flavonoid (polifenol) yang mempunyai kapasitas untuk melindungi Nitric Oxide (NO) dari destruksi oksidatif dan juga meningkatkan aksi biologi NO (Ignarro et al., 2006). Nitric Oxide adalah molekul pemberi sinyal pada tingkat selular yang mempunyai peran penting sebagai vasodilator. Dua kandungan polifenol pada sari buah delima yang terbanyak adalah punicalagin dan ellagitannin (Rojanathammanee et al., 2013; Cerda et al., 2003). Tidak banyak penelitian buah delima yang berhubungan dengan fungsi ereksi secara langsung, maka peneliti merasa tertarik untuk menelaah lebih lanjut tentang kandungan antioksidan buah delima dalam pengaruhnya terhadap penuaan, dalam hal ini kaitannya dengan kadar NO pada jaringan penis. Untuk pengukuran NO
7
dilakukan pemeriksaan kadar nitrat (NO3) dan nitrit (NO2) sebagai indikator, karena NO bersifat volatil dan memiliki half-life pendek (T½ = 4 detik) sehingga sulit diukur. Nitrat dan nitrit merupakan end product dari NO dan bersifat stabil, maka pengukurannya dapat dipakai untuk menentukan kadar NO (Mirza et al., 2001). Analisis kadar polifenol pada buah delima merah yang dilakukan di UPT Laboratorium Kimia Analitik Universitas Udayana adalah 1,560 gram/L, dan kadar Tanin adalah 1,650 gram/L (Lampiran 3). 1.2 RUMUSAN MASALAH Berdasarkan latar belakang penelitian yang diuraikan di atas, maka dirumuskan masalah penelitian ini sebagai berikut : Apakah pemberian ekstrak buah delima merah (Punica granatum) secara oral dapat menghambat penurunan kadar Nitric Oxide (NO) jaringan penis mencit yang dipapar asap rokok?
1.3 TUJUAN PENELITIAN Untuk membuktikan pemberian ekstrak buah delima merah (Punica granatum) dapat menghambat penurunan Nitric Oxide (NO) jaringan penis mencit yang dipapar asap rokok.
8
1.4 MANFAAT PENELITIAN 1.4.1
Manfaat ilmiah: Dari hasil penelitian diharapkan akan diperoleh informasi ilmiah tentang efek pemberian ekstrak buah delima merah (Punica granatum) secara oral dalam menghambat penurunan kadar Nitric Oxide (NO) sebagai vasodilator pada jaringan penis mencit dewasa.
1.4.2
ManfaatPraktis: Hasil penelitian dapat dimanfaatkan sebagai acuan bagi masyarakat untuk memahami efek rokok sebagai radikal bebas pada kesehatan tubuh pada umumnya dan fungsi seksual pada khususnya, serta memahami pentingnya memelihara fungsi seksual yang sehat dengan menurunkan kadar radikal bebas tersebut, yaitu apabila telah teruji secara klinis.
