BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Sindrom metabolik adalah masalah global yang sedang berkembang. Sekitar seperempat penduduk Eropa dewasa diperkirakan memiliki sindrom metabolik. Sindrom metabolik juga merupakan epidemi yang muncul di negara berkembang seperti Asia Timur, termasuk Cina, Jepang dan Korea (Wang, 2012). Sindrom metabolik didefinisikan sebagai sekelompok kondisi klinis tertentu yang meliputi obesitas sentral, hiperglikemia, dislipidemia dan tekanan darah tinggi. Faktor-faktor penyusun sindrom metabolik tersebutmenjadi faktor risiko yang signifikan untuk pengembangan penyakit kardiovaskular dan diabetes melitus (DM) tipe 2 (Bahadir et al., 2007). Resistensi insulin dan obesitas sentral didugamenjadi dasar patogenesis yang mendasari sindrom metabolik (IDF, 2006). Prevalensi sindrom metabolik di Amerika Serikat meningkat dari 27% menjadi 32%. Di Eropa diperkirakan sekitar seperempat populasi dewasa. Di Asia Timur sekitar 8-13% pada laki-laki dan 2-18% pada wanita (Wang, 2012). Di Indonesia sekitar 28,4% dengan komponen hipertensi terbanyak pada laki-laki sedangkan perempuan adalah obesitas sentral (Soewondo et al., 2010) Kriteria diagnostik untuk sindrom metabolik bervariasi diantara populasi etnik. Di Amerika Serikat prevalensi terbanyak pada penduduk Afrikan Amerikan terutama wanita karena tingginya prevalensi obesitas, hipertensi dan diabetes pada populasi
2
tersebut. Penelitian menunjukkan imigran Afrikan mempunyai profil metabolik yang buruk dibanding Afrikan Amerikan (Wang, 2012). Penanganan sindrom metabolik secara agresif ditujukan untuk menurunkan risiko penyakit kardiovaskular dan DM tipe 2. Penanganan sindrom metabolik berdasarIDF 2006meliputi intervensi primer berupa modifikasi gaya hidup dan intervensi sekunder berupa terapi untuk memperbaiki semua komponen yang menyusun sindrom metabolik. Rekomendasi terapi untuk komponen resistensi insulin adalah pemberian metformin dan obat generasi yang lebih baru dari golongan thiazolidindion. Keduanya terbukti mencegah perkembangan individu prediabetes menjadi DM tipe 2 (IDF, 2006). Metformin merupakan obat anti diabetes yang memperbaiki resistensi insulin sekaligus sindroma metabolik(Howlett & Bailey, 1999). Penggunaan obat golongan thiazolidindion dalam memperbaiki resistensi insulin terbatas penggunaannya karena efek sampingberupa retensi cairan, udem dan penambahan berat badan (Kurtz, 2006). Pasien DM yang mendapatterapi insulin juga mempunyai risiko terjadi efek samping udem dan penambahan berat badan sehingga harus berhati-hati bila dikombinasi dengan thiazolidindion. Kejadian edema perifer akibat monoterapi dengan thiazolidindion sebesar 2-5% dan meningkat menjadi 515% bila dikombinasi dengan terapi insulin. Thiazolidindion dapat menyebabkan potensiasi efek insulin pada ginjal dalam retensi natrium dan air (Scheen, 2004). Contoh golongan thiazolindion yaitu rosiglitazon dan pioglitazon (Yki-Jarvinen, 2004).
3
Hipertensi merupakan komponen tersering yang menyertai sindrom metabolik. Hipertensi menjadi kontributor utama terjadinya arteriosklerosis. Beberapa obat golongan
angiotensin-converting
enzyme
inhibitors(ACEI)
danangiotensin
receptorblockers (ARB) mempunyai efek menguntungkan terhadap kondisi resistensi insulin (Bahadir et al., 2007). Valsartan
merupakan antihipertensi golongan
angiotensin II receptor blockers (ARB) yang mempunyai peran memperbaiki fungsi sel–β dan sensitivitas insulin pada pasien dengan gangguan metabolisme glukosa (Van der Zijl et al., 2011).Valsartan mempunyai minimal aktivitas agonis PPAR γ yang dapat memperbaiki resistensi insulin (Ismael & Al-hamamy, 2014). Teknik hyperinsulinemic euglycemic glucose clamp adalah pemeriksaan baku emas untuk mengukur sensitifitas insulin karena mengukur kerja insulin secara langsung dalam penggunaan glukosa pada kondisi steady-state di luar tubuh (Singh & Saxena, 2010). Teknik pemeriksaan ini rumit sehingga banyak kesulitan di lapangan bila diterapkan pada penelitian dengan subyek yang banyak (Esteghamati et al., 2010). Homeostatic model assessment-insulin resistance (HOMA IR) telah dikembangkan secara luas dan disetujui untuk menunjukkan resistensi insulin. HOMA IR merupakan perhitungan matematika yang sederhana dan tidak invasif sehingga dapat digunakan dalam praktek klinik maupun kepentingan epidemiologi (Singh & Saxena, 2010). Batas nilai HOMA IR yang optimal untuk diagnosis sindroma metabolik berbeda pada ras dan usia yang berbeda. Penelitian menyatakan nilai HOMA IR 3,875 pada pasien DM mempunyai sensitivitas dan spesifisitas
4
sebesar 49,7% dan 69,6% sedangkan pada batas nilai 4,325 sebesar 45,4% dan 69% (Esteghamati et al., 2010). B. Permasalahan Peroxisome proliferator activated receptor γ diketahui dapat menurunkan resistensi insulin. Penelitian eksperimental telah menunjukkan bahwa valsartan sebagai agonis ARB dapat mengaktivasi PPAR-γ namun efeknya terhadap resistensi insulin belum jelas dan memberikan hasil yang bervariasi.Penelitian tentang efek valsartan pada hipertensi telah banyak dilakukan namun belum pernah dilakukan pada pasien dengan sindrom metabolik dengan terapi insulin. C. Pertanyaan Penelitian Bagaimanakah efek pemberian metformin dan valsartan terhadap resistensi insulin pada pasien sindrom metabolik dengan terapi insulin? D. Tujuan Penelitian Tujuan penelitian adalah untuk mengetahui efek pemberian metformin dan valsartan terhadap resistensi insulin pada pasien sindrom metabolik dengan terapi insulin. E. Manfaat Penelitian 1. Pasien Pasien dengan sindrom metabolik mendapat informasi yang lebih jelas mengenai efek pemberian terapi metformin dan valsartanterhadap resistensi insulin.
5
2. Peneliti Dokter akan mendapat bukti klinis mengenai efek pemberian terapi metformin dan valsartan terhadap resistensi insulin pada pasien sindrom metabolik dengan terapi insulin. 3. Institusi Hasil penelitian dapat menjadi sumber data dan bukti klinis mengenai efek pemberian terapi metformin dan valsartan terhadap resistensi insulin pada pasien sindrom metabolik dengan terapi insulin sehingga dapat dijadikan acuan penyusunan prosedur tetap penanganan pasien. 4. Ilmu pengetahuan Hasil penelitian dapat menambah bukti klinis baru mengenai efek pemberian terapi metformin dan valsartan terhadap resistensi insulin pada pasien sindrom metabolik dengan terapi insulin. F. Keaslian Penelitian Penulis belum menemukan penelitian mengenai efek pemberian terapi valsartan dan metformin terhadap resistensi insulin pada pasien sindrom metabolik yang mendapat terapi insulin di Indonesia. Penelitian hampir serupa pernah dilakukan di luar negeri. Penelitian Ichikawa tahun 2007 menguji efek pemberian valsartan terhadap resistensi insulin pada pasien pasien hipertensi dengan sindrom metabolik. Keluaran yang dinilai adalah perbandingan HOMA IR, HbA1c, indeks massa tubuh, profil lipid, tekanan darah sebelum dan sesudah terapi (Ichikawa, 2007).
6
Tabel 1. Penelitian-penelitian sebelumnya tentang terapi metformin dan valsartan pada sindrom metabolik Peneliti/Metode
Judul
Fogari et al. (2005) An open label, randomized, parallel-group study Subyek : 96 pasien obesitas dengan hipertensi
Comparison of the Effects of Valsartan and Felodipine on Plasma Leptin and Insulin Sensitivity in Hypertensive Obese Patients Comparatibe Effect of Telmisartan and valsartan on Insulin Resistance in Hypertensive Patients with Metabolic Syndromes Valsartan Improves bCell Function and Insulin Sensitivity in Subjects With Impaired Glucose Metabolism
Penurunan HOMA-IR signifikan setelah terapi valsartan selama 16 minggu dengan dosis 80 mg/hari
Metformin hydrochloride ameliorates adiponectin levels and insulin sensitivity in adolescents with metabolic syndrome
Penurunan HOMA-IR secara signifikan setelah terapi terapi metformin selama 3 bulan
Ichikawa (2007) Randomized controlled trial, open label Subyek: 53 pasien hipertensi dengan sindroma metabolik di Jepang Van Der Zijl et al. (2011) A Randomized Controlled Trial Subyek : 40 pasien dengan gangguan metabolism glukosa Liang et al, (2006) Uji klinis eksperimental Subyek : 348 pasien dengan sindrom metabolik
Hasil
HOMA-IR menurun secara signifikan oleh telmisartan sedangkan valsartan tidak signifikan
Perbaikan fungsi sel-B dan sensitivitas insulin setelah terapi valsartan selama 26 minggu dengan dosis 1x320 mg/hari
