1
BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang Mual adalah perasaan tidak nyaman di dalam perut yang sering berakhir dengan muntah. Pada beberapa kasus, orang menjadi mual dan bahkan muntah disebabkan karena sedang berkendara mobil, pesawat terbang, dan kapal laut (motion sicknes). Muntah yang terjadi disebabkan oleh pengaktifan pusat muntah diotak. Muntah merupakan cara yang dilakukan oleh tubuh untuk mengeluarkan zat yang merugikan. Salah satu antiemetik yang paling banyak digunakan adalah Metoklopramid HCl. Metoklopramid HCl adalah obat yang sering diresepkan pada orang dewasa dan anak-anak sebagai antiemetik untuk mencegah mual dan muntah serta sebagai obat prokinetik pencernaan untuk mengontrol gejala gangguan motorik pencernaan bagian atas, seperti yang terlihat pada penyakit refluks gastrophageal, dispepsia dan gastroparesis diabetes (Leucuta dkk., 2004). Pasien mual dan muntah sulit untuk menelan obat dalam bentuk sediaan konvensional dan cenderung memuntahkan kembali obat dari dalam mulutnya. oleh karena itu dibuatlah sediaan Orally Disintegrating Tablet (ODT). ODT didefinisikan sebagai suatu bentuk sediaan padat, yang mengandung senyawa aktif obat, dapat hancur atau disintegrasi secara cepat, biasanya dalam hitungan detik ketika diletakkan diatas lidah (Hirani dkk., 2009). Formulasi sediaan ODT dengan metode kempa langsung diperlukan adanya suatu komponen yang memegang peranan penting, diantaranya yaitu bahan
2
superdisintegran agar tablet cepat terdisintegrasi saat digunakan di dalam mulut sehingga memiliki daya hancur lebih besar dibandingkan dengan sediaan tablet konvensional. Salah satu superdisintegran yang digunakan yaitu Sodium Strarch Glycolate (SSG). SSG merupakan superdisintegran dengan mekanisme swelling dan memiliki kemampuan cepat menyerap air sehingga dapat mengembang 200300% dengan masih menjaga keutuhan tabletnya, serta dapat hancur dalam waktu 2 menit, memiliki harga yang murah dan mudah didapat (Mahore dkk., 2010). Menurut penelitian Deepak dkk (2012), bahwa konsentrasi SSG akan memberikan hasil tablet yang baik sekitar 4-6% pada sediaan ODT Salbutamol Sulfat. Bentuk sediaan ini diharapkan dapat pecah dengan segera didalam mulut tanpa menggunakan air untuk menelan sehingga meningkatkan disolusi, bioavailabilitas dan onset of action dari Metoklopramid HCl serta mampu meningkatkan kepatuhan pasien. Berdasarkan latar belakang diatas, maka perlu dilakukan penelitian mengenai pengaruh perbedaan kadar Sodium Starch Glycolate (SSG) terhadap karakteristik fisik dan disolusi obat pada bentuk sediaan Orally Disintegrating Tablet (ODT) Metoklopramid HCl.
B. Rumusan Masalah Adakah
pengaruh perbedaan kadar Sodium Starch Glycolate terhadap
karakteristik fisik dan kimia Orally Disintegrating Tablet Metoklopramid HCl?
3
C. Tujuan Penelitian Mengetahui adanya pengaruh perbedaan kadar Sodium Starch Glycolate terhadap
karakteristik
fisik
dan
kimia
Orally
Disintegrating
Tablet
Metoklopramid HCl.
D. Manfaat Penelitian Penggunaan Sodium Starch Glycolate(SSG) dalam formula Orally Disintegrating Tablet (ODT) Metoklopramid HCl yang diperoleh dapat digunakan untuk menambah khasanah ilmu pengetahuan di bidang teknologi farmasi dengan sistem penghantaran obat yang cepat, sehingga dapat meningkatkan daya terima oleh masyarakat.
E. Tinjauan Pustaka 1. Orally Disintegrating Tablet (ODT) ODT merupakan bentuk sediaan padat yang mengandung bahan obat dan dapat hancur dengan cepat dalam beberapa detik setelah diletakkan di atas lidah tanpa menggunakan air. Obat dilepaskan dari sediaan, terlarut, atau terdispersi dalam saliva, dan kemudian ditelan dan diabsorpsi di saluran cerna. Kelarutan dan absorpsi obat sangat baik sehingga onset of action lebih cepat dan bioavailabilitas obat dalam sediaan ODT lebih baik dibandingkan bentuk sediaan konvensional karena disintegrasi dan disolusi yang cepat dari formula ODT (Hirani dkk., 2009). ODT cepat hancur di dalam mulut tanpa mengunyah pada pemberian oral dan tanpa memerlukan air, tidak seperti sistem penghantaran obat lain dan bentuk
4
sediaan padat oral konvensional yang segera release. Bentuk sediaan ODT juga dikenal sebagai sediaan yang cepat meleleh, cepat hancur, dan sistem orodispersible memiliki sifat unik yaitu disintegrasi tablet di mulut dalam hitungan detik. Formula ODT dikembangkan sebagai sediaan bentuk tablet baru karena memiliki keuntungan yaitu: a. Tidak membutuhkan air dalam meminumnya. b. Dapat digunakan lebih mudah pada pasien yang kesulitan menelan pada anak-anak, lansia dan pasien yang tidak sadar. c. Memberikan dosis obat yang tepat. d. Disolusi dan absorbsi dari obat cepat. e. Dapat meningkatkan bioavailabilitas obat. f. Terhindar dari proses metabolisme first pass effect (Pawar dkk., 2011). g. Memiliki stabilitas yang baik. h. Proses produksi yang mudah dan ukuran pengemasan yang kecil. i. Praktis dibawa saat perjalanan (Hadisoewignyo dan Fudholi, 2013). Kelemahan utama dari ODT yaitu berkaitan dengan kekerasan dan kerapuhan tablet yang lebih rendah sehingga membutuhkan pengemasan khusus yang lebih tinggi tingkat perlindungannya selama penyimpanan dan transportasi (Kumar dkk., 2010). Beberapa keterbatasan termasuk kesulitan dalam mengembangkan dalam dosis yang sangat tinggi (biasanya lebih dari 500 mg) (Swarbick dan Boylan,2002)
5
2. Bahan Tambahan ODT Pemilihan
bahan
tambahan
dalam
pembuatan
tablet
harus
mempertimbangkan persyaratan fungsional agar dapat menghasilkan tablet kempa pada skala industri. Bahan tambahan tablet memiliki peran yang penting dalam formulasi tablet karena tidak ada zat aktif yang dapat dikempa langsung menjadi tablet
tanpa
adanya
bahan
tambahan
tablet.
Bahan
tambahan
tablet
dikelompokkan berdasarkan fungsinya dalam formulasi. a. Filler Binder Filler binder merupakan eksipien tablet yang dapat berfungsi sebagai bahan pengisi sekaligus bahan pengikat. Karakteristik ini dapat diperoleh dengan memodifikasi suatu bahan pengisi untuk bisa memiliki kompresibilitas yang baik sehingga dengan pengempaan akan mampu berfungsi sebagai pengikat. Suatu filler binder pada umumnya merupakan suatu bahan pengisi yang memiliki deformasi plastis, yaitu suatu bahan yang ketika dilakukan pengempaan atau pengepresan maka konformasi partikel dari filler binder akan mengikuti celah atau ruang dan tidak akan kembali ke bentuk semula, hal inilah yag menyebabkan suat filler binder akan meningkatkan kompresibilitas bahan penyusun tablet. Kebanyakan filler binder merupakan suatu bahan yang dapat menyerap air dengan cepat. Hal ini akan memberikan keuntungan karena hal tersebut membantu memperantarai terjadinya penetrasi air ke dalam matriks tablet yang akan mempercepat proses disintegrasi. Beberapa filler binder yang sering digunakan adalah kombinasi starch dan laktosa seperti StarLac® dan berbagai
6
varian microcrystalline cellulose seperti diantaranya Avicel® PH 102 dan Vivapur® 102 (Gohel, 2005). b. Bahan Penghancur atau Superdisintegrant Bahan
penghancur
atau
superdisintegrant
dibutuhkan
untuk
menanggulangi kohesi dalam massa akibat pengempaan. Bahan penghancur dapat berfungsi menarik air ke dalam tablet, mengembang dan menyebabkan tablet pecah menjadi bagian-bagian (Lachman dkk., 1994). Aksi bahan penghancur dalam menghancurkan tablet, ada beberapa mekanisme, yaitu: 1) Pengembangan (swelling) Pengembangan (swelling) merupakan mekanisme umum untuk sediaan ODT, dimana bahan penghancur yang berasal dari pati saat kontak dengan air, bahan penghancur yang ada di dalam tablet akan mengembang dan mendesak bahan-bahan lainnya yang ada di dalam tablet menyebabkan tablet pecah. Masuknya air ke dalam tablet menyebabkan disintegran mengembang hingga derajat tertentu dan tekanan di seluruh bagian tablet mengakibatkan ikatan partikel dalam tablet akan pecah sehingga tablet mengalami disintegrasi. Contohnya sodium starch glycolate, platago ovata (Mangal dkk., 2012). 2) Perembesan (wicking) Perembesan (wicking) merupakan kemampuan menyerap air masuk ke dalam tablet. Ketika tablet berada di dalam medium cair, cairan akan berpenetrasi ke dalam tablet dan menggantikan udara yang ada pada partikel sehingga akan melemahkan ikatan intermolekul dan membuat tablet
7
menjadi partikel yang halus. Penyerapan air pada tablet tergantung pada hidrofilisitas dari obat atau eksipien. Pada sediaan ODT, disintegran menjaga struktur pori dan menurunkan tegangan antar muka pada cairan dengan membentuk jaringan hidrofilik di sekitar partikel obat sehingga membantu proses disintegrasi. Contohnya crospovidone, crosscarmellose (Mangal dkk., 2012). 3) Perubahan bentuk (deformation) Perubahan bentuk (deformation) merupakan mekanisme dimana, partikel disintegran akan berubah bentuk saat dikempa menjadi tablet. Pada saat ada kelembaban, partikel disintegran akan kembali ke bentuk semula, sehingga akan merubah bentuk (deformasi) dari tablet sehingga tablet pecah (mekanisme yang terjadi mirip dengan teori swelling). Teori ini dicetus oleh Hess (Deshmkh dkk., 2012). 4) Peregangan partikel (repulsion) Peregangan partikel (repulsion) merupakan mekanisme dimana, partikel tidak mengembang tetapi dengan adanya air yang masuk melalui jaringan kapiler yang tersusun di dalam tablet secara terus menerus maka partikel akan tolak menolak sehingga akan saling memisahkan diri kemudian lepas dari susunannya di dalam tablet. Proses ini akan menyebabkan tablet terdisintegrasi. Teori ini dicetuskan oleh GuyotHerman (Mangal dkk., 2012).
8
c. Bahan Pelicin (lubricant) Bahan pelicin (lubricant) digunakan dalam formulasi tablet untuk mempermudah pengeluaran sediaan tablet dari dalam lubang kempa dan untuk mencegah pelekatan tablet pada punch dan dinding ruang kempa. Fungsi utama lubricant adalah untuk mengurangi gesekan yang timbul pada antar permukaan tablet dan dinding lubang kempa selama pengempaan dan pengeluaran tablet dari ruang kempa (Siregar dan Wikarsa, 2010). Contoh : Talc, Mg stearat, Asam stearat (Agoes, 2008). d. Glidant Glidant adalah bahan yang memperbaiki karakteristik aliran granulasi dengan mengurangi adhesive sehingga mengurangi gesekan antarpartikel. Glidant meningkatkan aliran dari lubang corong yang lebih besar ke lubang yang lebih kecil dan akhirnya ke lubang kempa mesin tablet (Siregar dan Wikarsa, 2010). Contoh: Mg stearat secara umum kurang dari 1 %, PEG 8000, sodium lauryl sulfat, aluminium monosulfat (Agoes, 2008).
3. Metode Pembuatan ODT Pembuatan ODT dapat dilakukan dengan berbagai metode diantaranya sublimasi, freeze drying, moulding, dan kempa langsung a. Sublimasi Sublimasi merupakan metode dimana dibutuhkan bahan-bahan yang bersifat sangat mudah menguap, seperti ammonium bikarbonat, ammonium karbonat dan asam benzoat dicampur dengan bahan-bahan lainnya lalu
9
dikempa menjadi tablet. Bahan-bahan yang sangat mudah menguap tersebut dihilangkan dengan proses sublimasi sehingga menghasilkan struktur tablet yang sangat berpori. Tablet yang dihasilkan dengan metode ini biasanya terdisintegrasi dalam waktu 10-20 detik (Bhowmik dkk., 2009). b. Freeze-Drying atau Lyophilization (Pengeringan Beku atau Liofilisasi) Freeze drying atau Lyophilization merupakan teknik pembuatan tablet dimana air disublimasi dari tablet setelah didinginkan. Liofilisasi merupakan suatu
teknik
pengeringan
yang
memungkinkan
pengeringan
tanpa
menggunakan panas sehingga cocok digunakan untuk bahan yang tidak tahan panas. Hasil dari proses ini adalah suatu tablet dengan porositas yang tinggi sehingga air akan lebih mudah berpenetrasi ke dalam matriks tablet untuk memperantarai proses disintegrasi. Hal ini dikarenakan dengan tingginya porositas, maka luas area spesifik permukaan tablet yang kontak dengan air akan semakin besar (Parkash dkk., 2011). c. Moulding Moulding merupakan proses teknik dimana, tablet cetak dipreparasi dengan menggunakan bahan yang larut air sehingga akan mudah terdisintegrasi ketika kontak dengan air. Teknik ini dilakukan dengan menjenuhkan semua bahan tablet dengan solven hidro-alkohol dan dicetak dengan tekanan rendah. Solven yang mudah menguap tersebut kemudian dikeringkan dengan menggunakan udara, sehingga akan diperoleh tablet dengan porositas yang tinggi yang akan memperantarai proses disintegrasi yang cepat dari tablet (Parkash dkk., 2011).
10
d. Kempa Langsung (Direct Compression) Metode kempa langsung (Direct Compression) didefinisikan sebagai proses pembuatan tablet dengan langsung mengempa campuran serbuk (zat aktif dan eksipien). Material yang dapat dikempa langsung hanya material yang mempunyai kompresibilitas dan fluiditas yang baik. Sebagai contoh spray dried lactose, anhydrous lactose, starch-1500, sorbitol, microcrystalline cellulose, dan lain sebagainya. Tahapan Metode cetak langsung yaitu penimbangan bahan (zat aktif dan eksipien), pencampuran zat aktif dengan semua eksipien dan pengempaan tablet (Shangraw, 1991). Metode ini digunakan untuk bahan aktif dengan sifat mudah mengalir atau sifat kohesif tinggi sehingga memungkinkan untuk langsung dikompresi dalam mesin tablet tanpa memerlukan granulasi basah dan kering (Ansel, 1989). Metode kempa langsung memberikan beberapa keuntungan diantaranya merupakan metode yang sederhana, tahapan produksinya sangat singkat (hanya pencampuran dan pengempaan), peralatan yang dibutuhkan tidak banyak (Fu dkk., 2004).
4. Pengujian Campuran Serbuk ODT Kandungan pemeriksaan campuran serbuk yang akan dikempa perlu dilakukan untuk menjamin agar serbuk memenuhi kualitas atau persyaratan yang ditetapkan. Hal ini tentunya secara langsung akan mempengaruhi proses pengempaan dan tablet yang akan dihasilkan.
11
a. Kandungan Lembab Kandungan lembab merupakan penetapan kandungan lembab campuran serbuk. Kandungan lembab pada campuran serbuk dapat mempengaruhi kualitas tablet yang dihasilkan. Campuran serbuk yang lembab akan menghasilkan tablet yang lembab yang dapat mempengaruhi kekerasan tabletnya. Kandungan lembab dalam tablet yang terlalu besar akan mempengaruhi proses pengepakan ataupun pengiriman yang cenderung mudah untuk ditumbuhi jamur. Persyaratan kandungan lembab campuran serbuk kurang dari 2-4 % (Lachman dkk., 1994). Kandungan lembab dapat dihitung dengan rumus : Kandungan Lembab =
x 100%........................................(1)
b. Waktu Alir Waktu alir dilakukan dengan cara menimbang 100 gram granul, kemudian dimasukkan ke dalam corong yang tertutup ujung tangkainya. Tutup pada ujung tangkai dibuka dan granul dibiarkan mengalir keluar sampai habis. Waktu alir dicatat dari saat tutup dibuka sampai seluruh granul habis keluar. Syarat kecepatan alir lebih dari 10 gram/detik (Staniforth, 2002). c. Sudut Diam Sudut diam merupakan metode tidak langsung untuk mengukur kemampuan sifat alir serbuk, salah satunya dengan metode corong. Caranya serbuk seberat 100 gram dilewatkan melalui corong, secara perlahan-lahan yang tertutup ujung tangkainya, bagian bawah corong diletakkan kertas untuk mengukur diameter (D) kerucut. Tutup ujung tangkai corong dibuka dan granul
12
dibiarkan mengalir keluar sampai habis, kemudian diukur diameter (D) dan tinggi (h) kerucut granul. Sudut diam campuran serbuk dapat dihitung dengan rumus: Tan Φ =
..........………..….............………….………….....(2) Keterangan: Φ : sudut diam campuran serbuk r : jari-jari (1/2 D)
Bila sudut diam lebih kecil atau sama dengan 30° menunjukkan bahwa bahan dapat mengalir bebas, bila sudutnya lebih besar atau sama dengan 40° biasanya daya alirnya kurang baik (Lachman dkk., 1994). d. Kompresibilitas Kompresibilitas adalah kemampuan serbuk untuk berkurang/menurun volumenya setelah diberi tekanan atau perlakuan lainnya (pressure or stress). Serbuk yang mempunyai kompresibilitas yang baik, hanya membutuhkan sedikit tekanan pengempaan untuk dapat menghasilkan tablet yang keras. Hauser menemukan bahwa rasio antara kerapatan curah ρ0 (adanya ruang kosong antarpartikel) dibagi dengan kerapatan ruah ρt (sejumlah massa dibagi volume ruah setelah mengalami ketukan) dapat digunakan untuk memprediksi sifat aliran serbuk. Metode pengukuran sifat aliran serbuk secara tidak langsung dikembangkan oleh Carr. Persentase kompresibilitas serbuk dapat dihitung menggunakan rumus : % Kompresibilitas =
x 100% ..............................................................(3)
13
Menurut indeks Carr nilai kompresibilitas 5-15% memiliki sifat alir yang sangat baik (Staniforth, 2002).
Tabel I. Hubungan Indeks Carr dan Mampu Alir Serbuk (Siregar dan Wikarsa, 2010) % Indeks Carr atau %
Sifat Aliran
Kompresibilitas 5 – 15
Baik Sekali
12 – 16
Baik
18 – 21
Agak Baik
25 – 32
Buruk
33 – 38
Sangat Buruk
>40
Sangat Sangat Buruk (serbuk kohesif)
5. Pengujian ODT Campuran serbuk yang telah diuji dan sudah memenuhi syarat, maka selanjutnya campuran serbuk akan dikempa menjadi tablet. Kontrol kualitas terhadap tablet yang dihasilkan juga harus dilakukan sehingga dapat memenuhi mutu tablet yang diharapkan. Uji sifat fisik ODT yang dilakukan meliputi: a. Keseragaman Bobot Keseragaman bobot tablet digunakan untuk menjamin keseragaman dosis antar tablet. Tablet yang bobotnya terlalu bervariasi akan memiliki kadar zat aktif yang bervariasi pula sehingga akan mempengaruhi keseragaman dosis obat dalam tablet. Uji ini dilakukan dengan menimbang sejumlah 20 tablet satu per satu dengan neraca analitik. Rerata dari 20 tablet ditentukan. Menurut Farmakope Indonesia Edisi III (1979), persyaratan penyimpangan bobot tablet tidak bersalut adalah seperti pada Tabel II.
14
Tabel II. Persentase Penyimpangan Bobot Tablet (Depkes RI, 1979)
Bobot rata-rata
Penyimpangan bobot rata-rata A
B
25 mg atau kurang
15%
30%
26 mg sampai dengan 150 mg
10%
20%
151 mg sampai dengan 300 mg
7,5%
15%
5%
10%
Lebih dari 300 mg
Menurut FI Edisi III dilakukan penimbangan sebanyak 20 tablet satu per satu dengan neraca analitik, tidak boleh ada dua tablet yang menyimpang dari ketentuan A dan tidak boleh ada satu tablet pun yang boleh menyimpang dari ketentuan B. b. Kekerasan Tablet harus mempunyai kekuatan atau kekerasan tertentu agar dapat bertahan terhadap berbagai guncangan mekanik. Kekuatan tablet, seperti juga ketebalannya, merupakan fungsi dari isi die dan gaya kompresi. Pada penambahan tekanan kompresi, nilai kekerasan tablet meningkat, sedangkan ketebalan tablet berkurang (Lachman dkk., 1994). Kekerasan tablet diuji dengan menggunakan alat hardness tester. Caranya tablet diletakkan diujung alat dengan posisi vertikal, kemudian sekrup diputar hingga tablet hancur. Skala yang ditunjuk hardness tester dicatat (Ansel, 1989). Kekerasan tablet berhubungan langsung dengan waktu hancur dan disolusi. Pada umumnya tablet yang keras memiliki waktu hancur lama (lebih sukar hancur) dan disolusi yang rendah, namun tidak selamanya demikian. Kekerasan tablet juga berhubungan dengan densitas dan porositas. Kriteria kekerasan ODT adalah 24 kg (Deshmukh dkk., 2011).
15
c. Kerapuhan Pengujian
kerapuhan
tablet
merupakan
parameter
yang
perlu
diperhatikan pada sediaan ODT. Sediaan ODT memiliki syarat kekerasan tablet 2-4 kg, sehingga dalam proses pengemasan ODT diharapkan memiliki kerapuhan yang memenuhi syarat. Sejumlah 20 tablet dibersihkan dari partikel halus, ditimbang (W gram) dengan neraca analitik, kemudian dimasukkan ke dalam friability tester selama 4 menit atau 100 putaran. Tablet dikeluarkan dan dibersihkan kemudian ditimbang (Wo gram). Persentase kehilangan berat tablet dihitung dari keseluruhan tablet semula. Nilai F dari 0,8% sampai 1% dinyatakan sebagai batas tertinggi yang dapat diterima (Lachman dkk., 1994). Kerapuhan dapat dihitung menggunakan rumus : F=
x100% ............................................................................................... (4)
Keterangan: F : Kerapuhan W : Berat tablet sebelum dilakukan uji (gram) Wo : Berat tablet setelah dilakukan uji (gram)
d. Waktu Hancur Waktu hancur adalah waktu yang dibutuhkan sejumlah tablet untuk hancur menjadi partikel penyusunnya. Uji disintegrasi untuk ODT harus meniru disintegrasi di mulut dengan saliva. Waktu untuk disintegrasi ODT umumnya < 1 menit (Velmurugan dan Vinushitha, 2010). e. Keseragaman Kandungan Menurut Farmakope Indonesia Edisi IV, jika tablet mengandung bahan obat kecil atau kurang dari 50 mg perlu dilakukan pengujian keseragaman
16
kandungan. Keseragaman kandungan dilakukan dengan cara menetapkan kadar 10 tablet dengan cara satu persatu. Tablet dikatakan memenuhi keseragaman kandungan jika jumlah zat aktif dalam masing-masing dari 10 satuan sediaan seperti yang ditetapkan dari cara keseragaman kandungan terletak antara 85% 115% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang atau sama dengan 6,0% (Depkes RI, 1995). Penetapan kadar zat aktif bertujuan untuk mengetahui apakah kadar zat aktif yang terkandung di dalam suatu sediaan sesuai dengan yang tertera pada etiket dan memenuhi syarat seperti yang tertera pada masing-masing monografi. Bila zat aktif obat tidak memenuhi syarat maka obat tersebut tidak akan memberikan efek terapi, juga tidak layak untuk dikonsumsi (Lachman dkk., 1994).
6. Disolusi Disolusi adalah proses suatu zat solid memasuki pelarut untuk menghasilkan suatu larutan. Disolusi secara singkat didefinisikan sebagai proses suatu solid melarut. Laju disolusi ialah jumlah zat aktif yang larut per satuan waktu di bawah kondisi yang dibakukan dari antarpermukaan cairan atau solid, suhu, dan komposisi pelarut (Siregar dan Wikarsa, 2010). Pengembangan
metode
disolusi
ODT
sebanding
dengan
tablet
konvensional. Media seperti 0,1 N HCL, buffer pH 4,5 dan pH 6,8 digunakan untuk evaluasi ODT dengan cara yang sama seperti tablet-tablet biasa. Menurut Velmurugan dan Vinushitha (2010), menunjukkan bahwa alat dayung tipe 2
17
merupakan pilihan yang paling cocok dan umum untuk uji disolusi tablet ODT, yang mana umumnya digunakan kecepatan dayung 50 rpm.
7. Spektrofotometer UV Spektrofotometri merupakan salah satu metode dalam kimia analisis yang digunakan untuk menentukan komposisi suatu sempel baik secara kualitatif yang didasarkan pada interaksi antara materi cahaya (Sulaiman dan Edi, 2001). Spektrofotometri serapan merupakan pengukuran suatu interaksi antara radiasi elektromagnetik dan molekul atau atom dari suatu zat kimia. Daerah spektrum untuk spektrofotometri UV (ultraviolet) adalah 190 nm hingga 380 nm (Depkes RI, 1995). Panjang gelombang merupakan jarak linear dari suatu titik pada satu gelombang ke titik yang bersebelahan pada panjang gelombang yang berdekatan. Dimensi panjang gelombang yaitu panjang (L) yang dinyatakan dalam satuan nanometer (nm), dan ditulis dengan simbol huruf latin lambda (λ). Frekuensi merupakan banyaknya yang melewati suatu titik tertentu dalam satuan waktu. Dimensi frekuensi yaitu seper waktu dengan satuan perdetik atau Hertz (Hz) (Gandjar dan Rohman, 2011). Sinar ultraviolet mempunyai panjang gelombang antara 190–380 nm, sinar tampak 380–780 nm, sinar inframerah dekat 780–3000 nm dan sinar inframerah 2,5–40 μm atau 4000/cm – 250/cm (Depkes RI, 1995). Molekul yang bergerak menuju tingkat energi yang lebih rendah maka beberapa energi akan dilepaskan, ketika energi terpapar radiasi elektromagnetik pada frekuensi yang sesuai
18
sehingga energi molekul ditingkatkan ke level yang lebih tinggi maka terjadi peristiwa penyerapan (absorpsi) energi molekul. Banyaknya sinar yang diabsorbsi pada panjang gelombang tertentu sebanding dengan banyaknya molekul yang menyerap radiasi. Spektra elektronik meliputi spektra ultraviolet dan spektra tampak, keadaan energi yang paling rendah disebut dengan keadaan dasar (groundstate). Sehingga spektra dapat digunakan untuk analisis kualitatif (Gandjar dan Rohman, 2011). Hukum Lambert-Beer menyatakan bahwa intensitas yang diteruskan oleh larutan zat penyerap berbanding lurus dengan tebal dan konsentrasi larutan. Hukum Lambert-Beer memiliki batasan yaitu sinar yang digunakan dianggap monokromatis, penyerapan terjadi dalam suatu volume yang mempunyai penampang luas yang sama, senyawa yang menyerap dalam larutan tersebut tidak tergantung terhadap yang lain dalam larutan tersebut, tidak terjadi peristiwa fluoresensi atau fosforisensi serta indeks bias tidak tergantung pada konsentrasi larutan. Metode spektrofotometri UV dianalisis secara kuantitatif digolongkan menjadi tiga macam yaitu analisis tunggal atau satu komponen, analisis kuantitatif campuran dua macam zat atau analisis dua komponen dan analisis kuantitatif campuran tiga macam zat atau lebih (analisis multi komponen). Spektrofotometri UV untuk analisis kuantitatif menggunakan komponen tunggal, jika absorbansi seri konsentrasi suatu larutan diukur pada panjang gelombang, suhu, kondisi pelarut yang sama kemudian absorbansi masing-masing larutan diplotkan terhadap konsentrasi akan membentuk garis lurus dan sesuai dengan persamaan
19
A = abc (Gandjar dan Rohman, 2011). A merupakan absorbansi atau range absorbansi, (a) nilai engtengsi, (b) jarak kuvet dan (c) konsentrasi. Metode spektrofotometri UV digunakan untuk menetapkan suatu kadar senyawa obat dalam jumlah yang cukup banyak. Spektrofotometer yang digunakan harus terkalibrasi dengan benar. Cara lain penetapan kadar sampel yaitu dengan menggunakan perbandingan absorbansi sampel dengan absorbansi baku atau menggunakan regresi linier yang menyatakan hubungan antara konsentrasi baku dengan absorbansinya. Persamaan kurva baku selanjutnya digunakan untuk menghitung kadar sampel (Gandjar dan Rohman, 2011). Beberapa hal yang harus diperhatikan dalam analisis spektrofotometri UV : a. Pemilihan panjang gelombang Panjang gelombang dalam analisis kuantitatif memiliki panjang gelombang maksimal. Pemilihan panjang gelombang maksimal dengan membuat kurva hubungan antara absorbansi dengan panjang gelombang dari suatu larutan baku pada konsentrasi tertentu. Penggunaan panjang gelombang maksimal dalam kondisi tertentu, hasil analisisnya kurang baik. Faktor yang mempengaruhi selain zat yang dianalisis yaitu zat lain yang dapat terbaca pada panjang gelombang tersebut. Variabel yang mempengaruhi hasil absorbansi yaitu jenis pelarut, pH larutan, suhu, konsentrasi tinggi dan zat-zat pengganggu (Gandjar dan Rohman, 2011). b. Pembuatan kurva baku Larutan baku suatu zat yang akan dianalisis dibuat seri kadar dengan berbagai konsentrasi. Absorbansi masing-masing larutan dengan berbagai
20
konsentrasi diukur, selanjutnya dibuat kurva yang merupakan hubungan antara absorbansi (y) dengan konsentrasi (x). Jika hukum Lambert-Beer terpenuhi akan membentuk kurva dengan garis lurus. Persamaan yang terbentuk adalah y=bx+a, dengan y menyatakan absorbansi, x sebagai konsentrasi, a yaitu tetapan regresi atau intersep dan b yaitu koefisien regresi atau slope (kemiringan). Kemiringan atau slope adalah absorptivitas atauabsorptivitas molar. Penyimpangan garis lurus biasanya disebabkan oleh kekuatan ion yang tinggi, perubahan suhu dan reaksi ikutan yang terjadi (Gandjar dan Rohman, 2011). c. Pembacaan absorbansi sampel atau cuplikan Spektrofotometri UV membaca absorban antara 0,2 sampai 0,8, jika dibaca sebagai transmitans antara 15% sampai 70% (Gandjar dan Rohman, 2011).
8. Monografi Bahan a. Metoklopramid Hidroklorida Metoklopramid HCl mempunyai rumus kimia C14H22CIN3O2.HCL.H2O merupakan serbuk hablur, putih atau praktis putih, tidak berbau atau praktis tidak berbau. Nama lainnya adalah 4-Amino-5-kloro N-{2-(dietilamino)etil}-oanisamida monohidroklorida, monohidrat. Metoklopramid HCl mempunyai berat molekul 354,28, kelarutannya sangat mudah larut dalam air; mudah larut dalam etanol; agak sukar larut dalam kloroform; praktis tidak larut dalam eter (Depkes RI, 1995). Metoklopramid HCl merupakan obat anti mual muntah
21
golongan
antagonis
dopamin.
Mekanisme
kerja
melalui
perintangan
neurotransmisi dari CTZ ke pusat muntah dengan jalan blokade dopamin (Tjay dan Raharja, 2002). Metoklopramid HCl bekerja secara selektif pada sistem kolinergik traktus gastrointestinal (efek gastropokinetik). Metoklopramid HCl diabsorbsi dengan cepat setelah digunakan, dan mengalami sulfasi serta konjugasi glukoronid dihati, dengan waktu paruh 4-6 jam. Konsentrasi puncak terjadi sekitar 1 jam setelah penggunaan dosis oral tunggal dengan durasi kerja yang bertahan selama 1 hingga 2 jam (Joel dan Limbird, 2001). Rumus bangun Metoklopramid HCl dapat dilihat pada Gambar 1 dibawah ini:
Gambar 1. Rumus Bangun Metoklopramid HCl (Halimehjani dkk., 2011)
b. Spray Dried Lactose (SDL) Laktosa semprot kering (spray dried lactose) pertama kali diperkenalkan di perdagangan pada tahun 1960 sebagai bahan tambahan pada pembuatan tablet dengan metode cetak langsung. SDL merupakan material yang kompresibel, memiliki fluiditas yang baik di antara semua bahan pengisi kempa langsung (Lachman dan Lieberman, 1980). SDL digunakan untuk bahan filler binder untuk kempa langsung yang efektif bila diformulasikan sebagai bagian utama dari tablet minimum 40-50% (Hadisoewignyo dan
22
Fudholi, 2013). SDL memiliki keuntungan lain dalam kempa langsung, yakni memiliki curah density yang tinggi sehingga pengisian die cukup baik, memiliki efek pelunakan yang relatif kecil pada kompresibilitas, dan mempunyai stabilitas fisik (kekerasan dan kerapuhan) yang baik (Lachman dan Lieberman, 1980). SDL memiliki bentuk partikel yang bulat, dapat diketahui dengan menggunakan alat scanning electron microscopy (Rowe dkk., 2006). Bentuk partikel Spray Dried Lactose dapat dilihat pada Gambar 2 dibawah ini:
Gambar 2. Bentuk Partikel Spray Dried Lactose Pembesaran 400X (Rowe dkk, 2006 )
c. Sodium Starch Glycolate (SSG) Sodium starch glycolate atau yang dikenal dengan sodium carboxymethyl starch mempunyai density (bulk) 0,81 g/cm3 dan density (tapped) 0,98 g/cm3. SSGadalah serbuk berwarna putih atau hampir putih, free flowing dan sangat higroskopis. SSG secara luas digunakan sebagai disintegran dalam formulasi kapsul dan tablet, umumnya digunakan untuk tablet yang dibuat secara kempa langsung atau granulasi basah. Konsentrasi yang biasa digunakan dalam formulasi adalah 2-8%, dengan konsentrasi optimal sekitar 4% (Rowe dkk., 2009). Mekanisme disintegrasi dari SSG adalah swelling (Mangal dkk., 2012). Rumus bangun Sodium Starch Glycolate dapat dilihat pada Gambar 3 dibawah ini:
23
Gambar 3 . Rumus Bangun Sodium Starch Glycolate (Rowe dkk., 2009)
d. Mannitol Mannitol yang mempunyai rumus kimia D-Mannitol ini merupakan serbuk kristal atau granul berwarna putih, tidak berbau, mengalir bebas, tidak higroskopis, memiliki rasa manis kira-kira sama seperti glukosa, setengah kali sukrosa, dan memberikan sensasi dingin di mulut. Mannitol disebut juga mannit atau gula manna dengan rumus molekul C6H14O6 dan berat molekul 182,17. Kelarutan mannitol pada suhu 20°C adalah dalam air (1:5,5), dalam etanol 95% (1:83), dalam gliserin (1:18), dalam propan-2-ol (1:100), larut dalam larutan alkali, praktis tidak larut dalam eter. Mannitol berfungsi sebagai bahan pengikat atau bahan pengisi. Mannitol terutama digunakan sebagai bahan pengisi tablet dengan konsentrasi 10-90% (Rowe dkk., 2009). Manitol merupakan bahan yang tidak higroskopis, sehingga merupakan bahan pembawa yang ideal tahan lembab (Ansel, 1989). Rumus bangun Mannitol dapat dilihat pada Gambar 4 dibawah ini:
Gambar 4. Rumus Bangun Mannitol (Rowe dkk., 2009)
24
e. Aspartam Aspartam mempunyai nama kimia N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanine 1methyl ester dengan rumus molekul C14H18N2O5 dan mempunyai berat molekul 294,31. Aspartam berupa serbuk kristal berwarna putih, hampir tidak berbau dan rasa manis yang kuat (Rowe dkk., 2009). WHO telah menetapkan asupan harian yang dapat diterima untuk aspartam sampai dengan 40 mg/kgBB. Selain itu, asupan harian yang dapat diterima diketopiperazine (pengotor yang ditemukan dalam aspartam) telah ditetapkan oleh WHO sampai dengan 7,5 mg/kgBB (Rowe dkk., 2006). Rumus bangun Aspartam dapat dilihat pada Gambar 5 dibawah ini:
Gambar 5. Rumus Bangun Aspartam (Rowe dkk., 2009)
f. Magnesium Stearat Magnesium stearat merupakan campuran magnesium dengan asam organik solid yang mengandung magnesium stearat dan magnesium palmitat (C32H62MgO4). Magnesium stearat digunakan sebagai bahan pelicin (lubrikan) dalam kapsul dan tablet dengan konsentrasi 0,25%-5,0% b/b. Pemeriannya berupa serbuk halus, licin, putih dan mudah melekat pada kulit. Kelarutan praktis tidak larut dalam air, etanol (95%) P dan dalam eter P, sukar larut dalam benzene (Rowe dkk., 2006).
25
F. Landasan Teori Metoklopramid HCl merupakan salah satu obat untuk pasien mual muntah. Metoklopramid HCl lebih cocok diformulasi dalam bentuk Orally Disintegrating Tablet (ODT) karena akan memberikan onset yang cepat dan memudahkan dalam pemberian sehingga akan lebih menguntungkan dalam mengobati mual muntah. Formulasi sediaan ODT dengan metode kempa langsung diperlukan adanya suatu komponen yang memegang peranan penting, diantaranya yaitu bahan superdesintegran yang mendukung proses hancurnya tablet didalam mulut dengan cepat. Salah satu contoh komponen superdisintegran adalah Sodium Starch Glycolate (SSG). SSG dipilih karena mempunyai karakteristik mekanisme swelling sehingga dapat hancur dalam waktu 2 menit, murah dan mudah didapatkan (Mahore dkk., 2010). Konsentrasi yang direkomendasikan untuk formulasi adalah 2-8% dengan konsentrasi optimun sekitar 4% menghasilkan tablet yang baik (Mangal dkk., 2012).
G. Hipotesis Ada pengaruh perbedaan kadar Sodium Starch Glycolate sebagai superdisintegran terhadap karakteristik fisik tablet dan kimia pada Orally Disintegrating Tablet Metoklopramid HCl.
