BAB I PENDAHULUAN A. LATAR BELAKANG Hiperlipidemia adalah suatu kondisi dimana terjadi peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida yang melebihi batas normal, yakni LDL > 100mg/dl, trigliserida >150mg/dl dan kolesterol
total
>200mg/dl.
Hiperlipidemia
dapat
berupa
hiperkolesterolemia
atau
hipertrigliserida (Grundy et al., 2004). Data prevalensi hiperlipidemia di Indonesia masih belum ada. Riset kesehatan dasar (RIKESDA) tahun 2013 hanya menyebutkan angka prevalensi penyakit jantung koroner di Indonesia yakni sebesar 1,5% untuk usia 15 tahun keatas, prevalensi DM sebesar 2,1%, dan prevalensi stroke 12,1%, yang mana salah satu akar penyebabnya adalah hiperlipidemia (Kementrian Kesehatan RI, 2013). Di Amerika serikat, diperkirakan 785.000 jiwa setiap tahunnya mengalami penyakit jantung koroner dan diperkirakan sebanyak 470.000 jiwa akan mengalami serangan jantung berulang. Penyakit jantung koroner diperkirakan menjadi penyebab 1 dari 6 kematian yang terjadi di Amerika Serikat pada tahun 2007. Selain itu juga diperkirakan bahwa sebanyak 33.600.000 jiwa berusia 20 tahun keatas, kadar kolesterol darahnya akan naik menjadi 240mg/dl atau lebih (Smith, 2007). Chronobiology adalah cabang dari ilmu biomedis yang secara khusus mempelajari ritmeritme biologis. Hampir seluruh proses fisiologis dalam tubuh makhluk hidup mengikuti ritme biologis yang berdasarkan panjang siklusnya dibagi menjadi ritme sirkadian (siklus 24 jam), ultradian (<24 jam, misal menit atau detik), dan Infradian (>24jam, misal mingguan, bulanan atau tahunan). Cabang dari chronobiology yang secara khusus membahas tentang aspek-aspek farmakologi disebut chronopharmacology. Dalam ritme sirkadian, obat yang diberikan dapat
bersifat terapetik atau aman pada siklus biologis tertentu dan dapat juga menjadi subterapetik atau tidak dapat ditoleransi pada siklus biologis lainnya. Dengan demikian, dalam praktek seharihari, waktu pemberian obat akan sangat menentukan hasil terapi yang ingin dicapai (De Giorgi et al., 2013). Baik manusia maupun hewan menampilkan ritme sirkadian pada sintesis kolesterol yang mencapai puncaknya pada beberapa jam setelah makan (van der Wulp et al., 2013). Sintesis kolesterol mengikuti ritme sirkadian dan mencapai puncaknya pada waktu antara tengah malam hingga pukul 6 pagi (Miida et al., 2002). Sintesis kolesterol dua sampai tiga kali lebih tinggi selama fase gelap dibanding dengan fase terang (Neese et al., 1993). Suatu penelitian yang membandingkan antara waktu pemberian simvastatin pagi dan malam menunjukkan bahwa simvastatin yang diberikan sebagai dosis tunggal pada malam hari dapat menurunkan kadar kolesterol lebih tinggi secara signifikan dibanding dengan pemberian pada pagi hari (Saito et al., 1991). Dengan demikian, selalu direkomendasikan bahwa simvastatin sebaiknya diminum pada malam hari agar konsentrasi simvastatin dapat mencapai puncaknya tepat pada saat sintesis kolesterol berada pada level maksimal. Selain itu penelitian yang menyatakan bahwa sintesis kolesterol sebagian besar terjadi saat dietary intake berada pada titik terendah juga menjadi landasan rekomendasi di atas (Miettinen, 1980; Talbert dan Posey, 2014). Namun sejumlah penelitian lainnya menunjukkan hal yang berbeda. Berdasarkan hasil studi microarray pada jaringan hati tikus galur Wistar, ditemukan bahwa HMG-CoA Reductase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase), suatu enzim yang berperan dalam sintesis kolesterol menunjukkan ritme sirkadian dalam ekspresinya dan mencapai puncak pada periode aktif (malam hari) (Almon et al., 2008). Hal tersebut menjadi landasan ketidaktepatan pemberian simvastatin diwaktu malam saat akan tidur (periode inaktif), dimana ritme sirkadian pada
manusia normalnya menunjukkan ritme diurnal (aktif pada siang hari), sedangkan tikus merupakan hewan tipe nokturnal (aktif di malam hari) ( Sukumaran et al., 2010). Selain itu penelitian lainnya yang mengobservasi aktivitas enzim HMG-CoA reduktase pada manusia, menunjukkan aktivitas enzim tersebut berada pada puncaknya pada periode aktif (siang hari). Penelitian ini menyarankan bahwa pemberian statin pada waktu pagi dapat meningkatkan efikasi dan mengurangi toksisitasnya terhadap otot (Harwood et al., 1987). Lund et al. (2002) melakukan penelitian terhadap 25 pasien yang diberikan simvastatin 10-40 mg perhari. Hasilnya menunjukkan adanya penurunan LDL sebesar 2,8 mmol/L pada pemberian malam hari dan 2,5 mmol/L pada pemberian pagi hari. Penelitian yang dilakukan oleh Wright et al. (2011) menunjukkan bahwa pemberian simvastatin di pagi hari dengan di malam hari, tidak menunjukkan perbedaan penurunan LDL yang signifikan. Sampai saat ini simvastatin masih menjadi drug of choice pada penanganan hiperkolesterolemia, namun waktu paruh / half life nya yang relatif singkat mengharuskannya diberikan pada waktu yang tepat untuk mencapai outcome terapi yang maksimal. Oleh karena itulah perlu diadakan penelitian untuk membandingkan efek penurunan kolesterol total dan LDL simvastatin yang diberikan pada waktu pagi versus malam hari dengan harapan dapat menemukan waktu yang tepat dalam pemberian simvastatin sehingga outcome terapi yang maksimal dapat tercapai.
B. MASALAH PENELITIAN Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan sebelumnya, maka dapat dirumuskan suatu permasalahan yakni apakah ada perbedaan penurunan kolesterol total dan LDL pada pasien
hiperkolesterolemia rawat jalan RS PKU Muhammadiyah Yogyakarta yang diberikan simvastatin pagi dan malam hari?
C. TUJUAN PENELITIAN Adapun tujuan dari dilaksanakannya penelitian ini adalah: 1. Untuk mengetahui apakah ada perbedaan penurunan kolesterol total dan LDL pada pasien hiperkolesterolemia rawat jalan RS PKU Muhammadiyah Yogyakarta setelah diberikan simvastatin pagi dan malam hari. 2. Mengetahui waktu yang tepat untuk pemberian simvastatin dengan tujuan memaksimalkan outcome terapi dan meminimalkan efek samping.
D. MANFAAT PENELITIAN Manfaat penelitian ini adalah sebagai bahan referensi mengenai waktu
pemberian
simvastatin yang tepat kepada pasien hiperkolesterolemia.
E. KEASLIAN PENELITIAN Berdasarkan penelusuran yang telah dilakukan, ditemukan beberapa penelitian sebagai berikut: •
Saito et al. (1991) melalui penelitian “ Comparison Between Morning and Evening Doses of Simvastatin in Hyperlipidemic Subject, A double-Blind Comparative study” menyatakan bahwa ketika simvastatin diberikan secara oral sekali sehari pada malam hari, dapat mengurangi kolesterol secara signifikan dibanding dengan jika diberikan pada pagi hari.
•
Kim et al. (2013), dalam penelitiannya berjudul “Eficacy and Safety of Morning Versus Evening Dose of Controlled-Release Simvastatin Tablet in Patient with Hyperlipidemia: A Randomized, Double-Blind, Multicenter Phase III Trial” menyimpulkan bahwa walaupun simvastatin controlled-release dapat mengurangi kolesterol LDL secara signifikan, namun waktu pemberian obat tidak berpengaruh pada efikasinya.
•
Jang et al. (2010), dalam penelitiannya yang berjudul “ Pharmacokinetic Comparison of Controlled-Release and Immediate-Release Oral Formulation of Simvastatin in Healthy Korean Subject: A Randomized, Open-Label, Parallel-Group, Single- and Multiple-Dose Study” menemukan bahwa C max pada simvastatin formula CR lebih rendah secara signifikan namun AUC bentuk aktifnya tidak berbeda signifikan dengan yang terdapat pada formula IR dan menyimpulkan bahwa
baik simvastatin controlled-release maupun
immediate-release keduanya dapat ditoleransi dengan baik dan tidak ditemukan adanya efek samping yang signifikan diantara kedua bentuk formula di atas. Yang membedakan penelitian ini dari penelitian-penelitian tersebut di atas adalah penelitian dilakukan di Indonesia dengan menggunakan pasien orang Indonesia, menggunakan simvastatin tablet konvensional 10 mg yang diminum sekali sehari, waktu minum obat pukul 07.00 pagi dan 19.00 malam.
