BAB I PENDAHULUAN
1. Latar Belakang Industri farmasi merupakan salah satu elemen yang berperan penting dalam mewujudkan kesehatan nasional melalui aktivitasnya dalam bidang manufcturing obat. Tingginya kebutuhan akan obat dalam dunia kesehatan dan vitalnya aktivitas obat mempengaruhi fungsi fisiologis tubuh manusia melahirkan sebuah tuntutan terhadap industri farmasi agar mampu memproduksi obat yang berkualitas. Oleh karena itu, semua industri farmasi harus benar-benar berupaya agar dapat menghasilkan produk dan sediaan obat yang memenuhi standard kualitas yang dipersyaratkan. Salah satu sediaan obat yang diproduksi adalah sediaan solid yaitu sediaan yang mempunyai bentuk dan tekstur yang padat dan kompak. Macam-macam sediaan solid pada obat antara lain: serbuk, tablet, kapsul, pil, suppositoria, ovula, dll. Sediaan solid yang akan dibahas dalam makalah ini adalah sediaan solid tablet berikut dengan pembuatan, permasalahannya. Pembuatan tablet pada umumnya dilakukan dengan tiga metode yaitu, metode cetak langsung, metode granulasi basah dan metode granulasi kering. Dari masing-masing metode ini tentu mengalami permasalahan-permasalahan yang timbul pada setiap pembuatannya sehingga muncul dari segi keuntungan dan kerugian dari masing-masing metode. Bidang teknologi farmasi terus mengembangkan berbagai bentuk sediaan baru untuk mengatasi keterbatasan sediaan yang terdahulu. Salah satu bentuk sediaan yang terus dikembangkan karena memiliki keuntungan terapeutik yang baik adalah sediaan oral lepas terkendali. Bentuk ini terus dikembangkan dengan suatu sistem penghantara obat tertahan di lambung atau Gastroretentive Drug Delivery System. Sistem penghantaran tertahan di lambung merupakan suatu sistem penghantara obat dengan menggunakan polimer dimana setelah pemberian secara oral, obat akan tertahan lebih lama di lambung dan melepaskan obat secara terkendali dan kontinyu.
2. Tujuan a. Dapat menjelaskan masing-masing definisi sediaan solid b. Dapat menjelaskan masing-masing metode pembuatan tablet c. Dapat menjelaskan permasalahan yang muncul akibat dari proses pembuatan tablet dari masing-masing metode d. Dapat menjelaskan mengenai Drug Delivey system melalui oral
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
1. Sediaan Solid Sediaan solid adalah sediaan yang mempunyai bentuk dan tekstur yang padat dan kompak. Macam-macam sediaan solid pada obat antara lain: serbuk, tablet, kapsul, pil, suppositoria, ovula, dll. a. Serbuk
adalah
campuran
kering bahan
obat
atau
zat
kimia
yang
dihaluskan. Sediaan serbuk diharapkan tidak higroskopis sehingga tidak mudah mencair ataupun menguap sehingga penyimpanan serbuk obat harus
terlindung
dari
lembab,
udara,
panas
dan oksigen serta
memperhatikan homogenitas dalam pencampuran. b. Granul yaitu Granulasi dilakukan untuk meningkatkan sifat aliran yang berarti uniformitas massa dari sediaan, mencegah pemisahan komponen campuran, meningkatkan karakteristik dari campuran, mengurangi bahaya lingkungan untuk pekerja karena pembentukan debu dari bahan toksik dan meningkatkan penampilan produk. c. Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Harus merupakan produk menarik yang mempunyai identitas
sendiri
serta bebas dari serpihan, keretakan, pemucatan,
kontaminasi. Harus mempunyai permukaan yang
halus,
baik
dalam
penampilan dan harus kompak sehingga tidak akan mengalami friabilitas, pengelupasan dalam wadah dan sanggup menahan guncangan mekanik selama produksi dan pengepakan. Harus mempunyai stabilitas kimia dan fisika untuk mempertahankan sediaan dari pengaruh lingkungan dan penurunan mutu zat berkhasiat. d. Kapsul adalah sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang keras atau lunak yang dapat larut. Kapsul harus mudah ditelan dan tidak memiliki rasa dan bau yang tidak enak. Sifat penting dari bahan aktif adalah ukuran partikel dan kelarutan, formulasi kandungan kapsul lunak, baik cairan, larutan dan suspensi yang diisikan ke dalam kapsul harus homogen. e. Supositoria adalah sediaan padat dalam berbagai bobot dan bentuk, yang diberikan melalui rektal, vagina atau uretra, umumnya meleleh, melunak atau melarut pada suhu tubuh. Supositoria tidak toksik dan tidak merangsang, dapat tercampur (kompatibel) dengan bahan obat,
dapat melepas obat dengan segera, mudah dituang ke dalam cetakan dan
dapat
dengan
mudah
dilepas
dari
cetakan,
stabil
terhadap
pemanasan di atas suhu lebur, stabil selama penyimpanan. 2. Metode pembuatan sediaan Sediaan tablet ini dapat dibuat melalui tiga macam metode, yaitu granulasi basah, granulasi kering, dan kempa langsung. Pemilihan metode pembuatan sediaan tablet ini biasanya disesuaikan dengan karakteristik zat aktif yang akan dibuat tablet, apakah zat tersebut tahan terhadap panas atau lembab, kestabilannya, besar kecilnya dosis, dan lain sebagainya. Berikut merupakan penjelasan singkat dari ketiga macam metode tersebut : a. Granulasi Basah, yaitu memproses campuran partikel zat aktif dan eksipien menjadi partikel yang lebih besar dengan menambahkan cairan pengikat dalam jumlah yang tepat sehingga terjadi massa lembab yang dapat digranulasi.Metode ini biasanya digunakan apabila zat aktif tahan terhadap lembab dan panas.Umumnya untuk zat aktif yang sulit dicetak langsung karena sifat aliran dan kompresibilitasnya tidak baik. Prinsipdari metode granulasi basah adalah membasahi masa tablet dengan larutan pengikat teretentu sampai mendapat tingkat kebasahan tertentu pula, kemudian masa basah tersebut digranulasi. Metode ini membentuk granul dengan cara mengikat serbuk dengan suatu perekat sebagai pengganti pengompakan, tehnik ini membutuhkan larutan, suspensi atau bubur yang mengandung pengikat yang biasanya ditambahkan ke campuran serbuk atau dapat juga bahan tersebut dimasukan kering ke dalam campuran serbuk dan cairan dimasukan terpisah. Cairan yang ditambahkan memiliki peranan yang cukup penting dimana jembatan cair yang terbentuk di antara partikel dan kekuatan ikatannya akan meningkat bila jumlah cairan yang ditambahkan meningkat, gaya tegangan permukaan dan tekanan kapiler paling penting pada awal pembentukan granul, bila cairan sudah ditambahkan pencampuran dilanjutkan sampai tercapai dispersi yang merata dan semua bahan pengikat sudah bekerja, jika sudah diperoleh massa basah atau lembab maka massa dilewatkan pada ayakan dan diberi tekanan dengan alat penggiling atau oscillating granulator tujuannya agar terbentuk
granul
sehingga
luas
permukaan
meningkat
dan
proses
pengeringan menjadi lebih cepat, setelah pengeringan granul diayak kembali
ukuran ayakan tergantung pada alat penghancur yang dugunakan dan ukuran tablet yang akan dibuat. Keuntungan metode granulasi basah : -
Memperoleh aliran yang baik Meningkatkan kompresibilitas Untuk mendapatkan berat jenis yang sesuai Mengontrol pelepasan Mencegah pemisahan komponen campuran selama proses Distribusi keseragaman kandungan Meningkatkan kecepatan disolusi
Kekurangan metode granulasi basah: -
Banyak tahap dalam proses produksi yang harus divalidasi Biaya cukup tinggi Zat aktif yang sensitif terhadap lembab dan panas tidak dapat dikerjakan
dengan cara ini. Untuk zat termolabil dilakukan dengan pelarut non air b. Granulasi Kering disebut juga slugging, yaitu memproses partikel zat aktif dan eksipien dengan mengempa campuran bahan kering menjadi massa padat yang selanjutnya dipecah lagi untuk menghasilkan partikel yang berukuran lebih besar dari serbuk semula (granul). Prinsip dari metode ini adalah membuat granul secara mekanis, tanpa bantuan bahan pengikat dan pelarut, ikatannya didapat
melalui gaya. Teknik ini yang cukup baik,
digunakan untuk zat aktif yang memiliki dosis efektif yang terlalu tinggi untuk dikempa langsung atau zat aktif yang sensitif terhadap pemanasan dan kelembaban. Pada proses ini komponen–komponen tablet dikompakan dengan mesin cetak tablet lalu ditekan ke dalam die dan dikompakan dengan punch sehingga diperoleh massa yang disebut slug, prosesnya disebut slugging, pada
proses
selanjutnya
slug
kemudian
diayak
dan
diaduk
untuk
mendapatkan granul yang daya mengalirnya lebih baik dari campuran awal bila slug yang didapat belum memuaskan maka proses diatas dapat diulang. Dalam jumlah besar granulasi kering dapat juga dilakukan pada mesin khusus yang disebut roller compactor yang memiliki kemampuan memuat bahan sekitar 500 kg, roller compactor memakai dua penggiling yang putarannya saling berlawanan satu dengan yang lainnya, dan dengan bantuan tehnik hidrolik pada salah satu penggiling mesin ini mampu menghasilkan tekanan tertentu pada bahan serbuk yang mengalir dintara penggiling. Metode ini digunakan dalam kondisi-kondisi sebagai berikut :
-
Kandungan zat aktif dalam tablet tinggi Zat aktif susah mengalir Zat aktif sensitif terhadap panas dan lembab
Keuntungan cara granulasi kering adalah: -
Peralatan lebih sedikit karena tidak menggunakan larutan pengikat, mesin
-
pengaduk berat dan pengeringan yang memakan waktu Baik untuk zat aktif yang sensitif terhadap panas dan lembab Mempercepat waktu hancur karena tidak terikat oleh pengikat
Kekurangan cara granulasi kering adalah: -
Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat slug Tidak dapat mendistribusikan zat warna seragam Proses banyak menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya
kontaminasi silang c. Metode Kempa Langsung, yaitu pembuatan tablet dengan mengempa langsung campuran zat aktif dan eksipien kering.tanpa melalui perlakuan awal terlebih dahulu. Metode ini merupakan metode yang paling mudah, praktis, dan cepat pengerjaannya, namun hanya dapat digunakan pada kondisi zat aktif yang kecil dosisnya, serta zat aktif tersebut tidak tahan terhadap panas dan lembab. Ada beberapa zat berbentuk kristal seperti NaCl, NaBr dan KCl yang mungkin langsung dikempa, tetapi sebagian besar zat aktik tidak mudah untuk langsung dikempa, selain itu zat aktif tunggal yang langsung dikempa untuk dijadikan tablet kebanyakan sulit untuk pecah jika terkena air (cairan tubuh). secara umum sifat zat aktif yang cocok untuk metode kempa langsung adalah; alirannya baik, kompresibilitasnya baik, bentuknya kristal, dan mampu menciptakan adhesifitas dan kohesifitas dalam massa tablet. Sedangkan keuntungan metode kempa langsung yaitu : - Lebih ekonomis karena validasi proses lebih sedikit - Lebih singkat prosesnya. Karena proses yang dilakukan lebih sedikit, maka waktu yang diperlukan untuk menggunakan metode ini lebih -
singkat, tenaga dan mesin yang dipergunakan juga lebih sedikit. Dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan tidak tahan
-
lembab Waktu hancur dan disolusinya lebih baik karena tidak melewati proses granul, tetapi langsung menjadi partikel. tablet kempa langsung berisi partikel halus, sehingga tidak melalui proses dari granul ke partikel halus terlebih dahulu.
Kerugian metode kempa langsung :
-
Perbedaan ukuran partikel dan kerapatan bulk antara zat aktif dengan pengisi dapat menimbulkan stratifikasi di antara granul yang selanjutnya dapat menyebabkan kurang seragamnya kandungan zat aktif di dalam
-
tablet. Zat aktif dengan dosis yang besar tidak mudah untuk dikempa langsung karena itu biasanya digunakan 30% dari formula agar memudahkan proses pengempaan sehingga pengisi yang dibutuhkanpun makin banyak dan mahal. Dalam beberapa kondisi pengisi dapat berinteraksi dengan obat seperti senyawa amin dan laktosa spray dried dan menghasilkan warna kuning. Pada kempa langsung mungkin terjadi aliran statik yang terjadi
-
selama
pencampuran
dan
pemeriksaan
rutin
sehingga
keseragaman zat aktif dalam granul terganggu. Sulit dalam pemilihan eksipien karena eksipien yang digunakan harus bersifat; mudah mengalir; kompresibilitas yang baik; kohesifitas dan
adhesifitas yang baik 3. Masalah dalam pembuatan sediaan Masalah-Masalah Dalam Pembuatan Tablet permasalahan yang mungkin timbul adalah berkenaan dengan bagaimana cara membuat sediaan yang baik dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. Untuk membuat sediaan yang baik diperlukan data preformulasi yang meliputi stabilitas, menunjang terbentuknya
organoleptik,
sehingga dapat suatu
sediaan
sifat
fisikokimia,
diperkirakan
bahan
dan baku
data-data yang
lain
cocok
yang untuk
yang baik dan tercapainya tujuan penggunaan.
Adapun masalah-masalah yang mungkin terjadi : a. OTT zat aktif (meleleh, berubah warna, terurai, dan sebagainya). b. Stabilitas zat aktif : Untuk zat yang rusak oleh adanya air, dibuat dengan metode pembuatan tablet yang tidak menggunakan air dan perlu diperhatikan
pelarut yang digunakan untuk granulasi. Untuk zat yang mudah teroksidasi dengan pemanasan dan sinar UV, digunakan metode pembuatan tablet yang tidak memakai pemanasan
dan sinar UV dalam prosesnya. Untuk zat yang higroskopis, jangan menggunakan metode granulasi basah memakai mucilago amyli karena massa cetak yang terjadi sulit untuk dikeringkan. Hal ini dapat diatasi dengan penambahan adsorben seperti Aerosol < 3%.
Untuk zat yang tidak tahan air dan pemanasan dapat digunakan metode pembuatan tablet dengan cara kempa langsung atau granulasi
kering Untuk zat dengan jumlah kecil (jumlah fines <30%) dapat dibuat dengan
KL Untuk zat dengan jumlah besar (jumlah fines >30%) dapat dibuat dengan
GK. c. Pemilihan bahan pembantu yang cocok Untuk penentuan eksipien perlu diperhatikan OTT dengan zat aktif. Di samping itu, bahan pembantu yang digunakan harus mempunyai titik leleh yang cukup tinggi sehingga pada pencetakan tidak meleleh. d. Jumlah fines total Jumlah fines yang ditambahkan pada masa cetak maksimal 30%, idealnya 15%. Jika lebih besar akan menyusahkan pada pencetakan tablet. e.
Perbandingan bobot jenis zat aktif dengan pembawa (jika terlalu jauh
f.
hendaknya jumlah fine sesedikit mungkin) Konsentrasi Mg stearat sebagai lubrikan maksimal 2%. Jika terlalu
besar akan terjadi laminating. g. Penggunaan mucilago amyli sebagai pengikat pada proses pembuatan tablet akan mempersulit disolusi zat aktif dari dalam granul karena mucilago
amyli
mengatasinya,
yang
perlu
sudah kering
ditambah
sulit
pembasah
ditembus
(Tween
air.
Untuk
80 0.05%-0.15%)
sehingga tablet mempunyai waktu hancur lebih baik. h. Pada penggunaan PVP sebagai pengikat, PVP sebaiknya dilarutkan dalam alcohol 95%. Tetapi pada tahap awal, volume alkohol yang digunakan tidak diketahui sehingga dapat diberikan sebagai serbuk. i. Penggunaan amylum yang terlalu banyak (maksimal 30%) menyebabkan tablet tidak dapat dicetak karena kompresibilitasnya sangat jelek. j. Amylum yang digunakan sebagai penghancur luar haruslah amylum kering karena dengan adanya air akan menurunkan kemampuannya sebagai penghancur. Pengeringan amylum dilakukan pada suhu 70 °C karena pada suhu ini tidak terjadi gelatinasi dari amylum. k. Pada pembuatan tablet dengan metode KL, sebagai pembawa dapat digunakan kombinasi Avicel dengan Primogel atau Avicel dan Starch 1500 dengan perbandingan 7:3 (penelitan Aliyah) atau 3:1. Karena Avicel memiliki kompresibilitas yang baik tapi alirannya kurang baik,
maka untuk memperbaiki alirannya dapat digunakan Primogel atau Starch 1500. l. Untuk
mengatasi
kekeringan
granul
akibat
pengeringan
yang
tidak
terkontrol maka perlu penambahan humektan yaitu gliserin atau propilen glikol 1 – 4% dihitung terhadap mucilago. Gliserin ditambahkan pada mucilago
(pengikat)
untuk
mempermudah
homogenitas gliserin
pada
tablet, sama halnya dengan penambahan Tween untuk zat aktif hidrofob pada mucilago. Penambahan gliserin dan Tween adalah untuk tujuan: - Gliserin : dikhawatirkan pada waktu pengeringan air hilang/menguap -
semua Tween :
dikhawatirkan
sehingga
perlu penambahan Tween agar tablet tidak pecah. Jumlah
komposisi
yang
digunakan
menolak
air,
Tween yang tepat tergantung pada: Jumlah zat aktif Jumlah bahan pembantu yang digunakan m. Jumlah aerosil yang ditambahkan tidak boleh lebih dari 3% karena aerosil bersifat voluminous dan menyerap air sehingga tablet dapat membatu yang menyebabkan waktu hancur lebih lama. n. Bila bobot tablet terlalu tinggi dan bervariasi Kemungkinan disebabkan oleh: -
Distribusi pada hoover yang disebabkan proses getaran. Sehingga yang kecil terdesak, granul yang besar akan keluar lebih dahulu, karena ada proses pemampatan. Oleh karena itu perlu diusahakan
-
ukuran granul yang seragam. Aliran granul yang kurang baik Distribusi partikel tidak normal, karena bobot jenis berbeda jauh,
-
sehingga aliran jelek. Lubrikan kurang sehingga alirannya jelek. 15. Jika zat aktif larut air. Jangan menggranulasi dengan air Sebagai pengikat, gunakan pelarut yang tidak melarutkan massa tablet. Ketentuan : misalkan digunakan pelarut X, boleh saja ada zat yang larut dalam pelarut X yang digunakan sebagai pelarut pengikat, tetapi maksimal 30%.
Permasalahan-Permasalahan Khusus 1. Campuran Eutektik Timbang kedua zat aktif secara proporsional, masukan dalam mortir
dan
digerus.
Bila meleleh berarti eutektik. Cara
lain
adalah
setelah dicampur kedua zat aktif tambahakan musilago pakai air, bila tidak kering berarti eutektik, atau musilago diganti dengan PVP alkohol. 2. Pembuatan tablet Etambutol Harus disalut dengan pahan penyalut yang larut alkohol larut asam lemak tetapi tidak larut air, lebih baik disalut dengan Cetosel. Etambutol
jika
digranulasi
dengan PVP/alkohol
akan
semakin
melengket. Jadi cetak langsung atau granulasi kering/slugging. Dengan slugging, kekompakan
akan
turun,
friabilitas
menjadi
tinggi. Teknik
penambahan PVP : tambahkan dulu PVP kedalam massa cetak sampai homogeny lalu ditambahkan alkohol sehingga jumlahnya tepat. 3. Vitamin C Jangan gunakan Avicel, ini mempercepat oksidasi vitamin C. Bisa digunakan
PVP
tapi jelek.
Pakai
musilago
dalam
ruang
hampa
udara/bisa juga dipakai Cetosel dalam alkohol/eksplotab/starch. Jangan digunakan dengan granulasi basah karena waktu hancurnya akan jelek. Yang baik gunakan Avicel adalah selama tidak OTT dengan zat aktif. Avicel dapat digunakan untuk cetak langsung, atau juga granulasi basah tetapi sebagai pengisi. Jika Avicel tidak larut air dapat bertindak sebagai fasa luar dan fasa dalam. Jika Avicel sebagai fasa luar, amilum kering dihilangkan sehingga komposisi FL : R/ Avicel 6% Talk 1% (dikurangi) Mg Stearat 1% Demikian juga jika digunakan Aerosil sebagai fasa luar, talk dikurangi karena telah berfungsi juga sebagai glidan. 4. Starch Starch yang baik jumlahnya 30%, jika zat jumlahnya tinggi bila ditambah Starch 1500 30% maka bobot tablet akan semakin besar sedangkan yang harus ditambahkan adalah lubrikan, pelincir, maka starch ditambahkan kurang dari 30% yang membuat aliran menjadi jelek. Untuk mengatasi hal ini, gunakan Avicel yang dapat bertindak sebagai pengisi juga penghancur. Kombinasi Starch 1500 dan Eksplotab baik
untuk
pembuatan
tablet
secara
penghancur, jangan digunakan sebagai pengisi. 5. Pembuatan Granulasi Kering
cetak langsung sebagai
ARC 591 jangan memakai alkohol yang mengandung air (pakai alkohol yang tidak berair). Jika mengandung air sulit direkonstitusi. 6. Penggunaan Pharmacot, Etocel, PVP Hanya untuk zat aktif yang tidak boleh kena air (karena akan terurai). Kombinasi Starch 1500/Avicel hanya untuk cetak langsung, jumlah Avicel dikurangi dan Starch-nya 30%. Starch 1500 tidak boleh untuk granulasi
basah
sebagai
pengisi
karena
Starch dengan
air
akan
membentuk gel yang dapat berfungsi sebagai pengikat yang sangat kuat. Tetapi sebagai penghancur untuk SL dapat digunakan dengan teknik granulasi basah. 7. Penanganan Ekstrak untuk Tablet Ekstrak kental larutkan dulu
dalam
etanol
70%
kemudian
dikeringkan dengan SL. Untuk ekstrak Belladona 1:3. Masalah Pada Beberapa Senyawa Aktif 1. Papaverin HCl, jika digunakan air dapat larut maka gunakan pelarut yang tidak melarutkan zat tersebut. 2. Zat hidrofob seperti Fenilbutazon,
Vioform,
Parasetamol,
Ester
Kloramfenikol dapat dilakukan penambahan Tween 80 0,01% bobot tablet
atau
saponin
5%
bobot
tablet (ditambahkan mucilago amyli
sebanyak 0,03%) 3. Diazepam, jika dibuat granul akan kasar, oleh karena itu dapat dihaluskan terlebih dahulu. 4. Untuk vitamin C dan Parasetamol, gunakan pelarut non air, keringkan dengan dehumidifier. 5. Fe mempunyai bobot jenis yang tinggi, maka gunakan pengikat PVP dalam alcohol karena jika digunakan air akan terjadi oksidasi Fe2+ menjadi Fe3+. 6. Untuk vitamin B12, gerus 1 g + etanol + SL (99 g), keringkan jika minta dispensasi bahwa tidak ada yang hilang selama proses berarti 100 g sebanding dengan 1 g vitamin B12. Selain itu, vitamin B12 terikat sangat kuat dengan mucilago amyli sehingga waktu hancurnya lama. Avicel dengan mucilago amyli membentuk adonan lengket yang sukar digranulasi. Kadarnya sangat kecil, perlu diajukan uji keseragaman kandungan. 7. Penisilin VK terbaik dibuat dengan cara slugging
8. Mg(OH)3 + alukol terbaik digunakan cetak langsung, dapat granulasi basah menggunakan PVP dalam alkohol, jika menggunakan mucilago amyli, kapasitas penetralan dapat turun. 9. Alukol berat jenis tinggi untuk tablet (aliran baik), berat jenis rendah dapat digunakan untuk suspensi, tablet kunyah, voluminous. 10. Etambutol, tablet cepat basah. Granulasi dengan alkohol atau disalut atau ditambahkan etambutol sebagai fines. 11. Alukol + ekstrak Belladona, gunakan SL sebagai pengisi. Karena ekstraknya pahit, jarang untuk obat kunyah. Bila dibuat obat kunyah maka tambahkan asam siklamat dan sakarin untuk mengatasi rasa pahit. Alukol dengan antasid lain, OTT terhadap CMC. Perlu dilakukan uji penetralan terhadap bahan baku dan tablet (minta dispensasi). 12. Untuk garam-garam Kalsium, Ca Pantotenat dan lainnya tidak dapat memakai mucilago amyli sebagai pengikat sebab akan terbentuk massa seperti lem. 13. Mg-stearat dan
Eksplotab, bila
zat
aktif
bersifat asam,
jangan
menggunakan Mg stearat dan Eksplotab, ganti saja Mg-stearat dengan asam stearat. 14. Antibiotika, terutama yang tidak tahan pemanasan, dilakukan dengan slugging atau dehumidifier (dengan alkohol + air) disedot pada suhu 30 °C tetapi hasilnya kurang baik, sebab potensi akan menurun karena kontak dengan air. 15. Ekstrak untuk tablet, ekstrak kental dilarutkan dulu dalam etanol 70%, baru dikeringkan dengan SL. Ekstrak Belladona 1:3 artinya dalam 3 bagian ada 1 bagian. Contohnya jika diinginkan 20 mL ekstrak Belladona maka yang diambil adalah 60 mL, digerus halus dan dicampurkan dengan pengisi sedikit demi sedikit. 16. Untuk zat-zat berkhasiat yang sangat pahit seperti Kloramfenikol harus disalut (dispensasi). Kloramfenikol palmitat tidak bisa dibuat tablet karena masih
ada
sisa asam palmitat yang menyebabkan tablet mudah pecah
karena sukar diikat. 17. INH dan PAS tidak dapat dibuat kombinasi dalam tablet karena PAS diabsorbsi di usus tidak boleh terdisolusi di lambung (?). Catatan Lain a. Fines
Maksimum 30% dari bobot tablet termasuk Fase Luar (FL) jika lebih dapat terjadi capping. Jumlah yang berbeda, distribusi berbeda dapat
diatasi
dengan
hoover
yang tidak bergetar dan atau adanya
pengaduk. b. Eksplotab Tidak tahan asam, hanya untuk penghancur luar, tidak bisa untuk granulasi basah, digunakan 3-5%, maksimum 25%. c. Starch 1500 Pengisi tablet untuk cetak langsung. Jika ada air akan menjadi gel sehingga zat aktif terhambat, daya mengembang kurang sehingga waktu hancur menjadi jelek. Pengisi tablet tidak lebih dari 30%. d. Avicel pH 101,102,103 baik untuk tablet cetak langsung Jika
jumlah
zat
aktif
kecil
dan
berbentuk
hablur,
resiko
ketidakseragaman kandungan zat aktif besar jika dibuat secara cetak langsung, karena kurang homogen. e. Untuk cetak langsung gunakan zat aktif yang halus dengan aliran baik. Jika basis kasar dan zat aktif halus, maka distribusi menjadi tidak merata karena terjadi distribusi ukuran partikel yang tidak merata, terutama saat pencetakan, akibat getaran. f. Vitamin B12 untuk cetak langsung harus dihaluskan terlebih dahulu. Gunakan pengisi manitol, bukan dengan SL. g. Untuk antibiotika, pilih pengikat yang tidak mengubah potensi. h. Mekanisme umum hancurnya tablet adalah pembasahan, penetrasi air, pengembangan, dan hancur. Untuk cetak langsung, jika kecepatan aliran masa cetak 1,5 g/dt atau lebih sudah cukup baik. i. Jika zat aktif 200 mg per tablet, siap-siap untuk dibuat secara cetak langsung. j. Dalam evaluasi waktu hancur tablet, tinjau mekanisme waktu hancur, surfaktan, desintegrator lebih baik yang hidrofob. k. PVP mudah ditembus air. l. Ac di sol 3% sebagai penghancur luar untuk memperbaiki waktu hancur. Granulasi dibuat terpisah dengan pertimbangan jumlah granul sama banyak, distribusi granul sama di mana perbandingan granul A dan B sama, kelemahan distribusi tidak selalu sama. m. Ukuran (mesh) 18-20; 20-22; yang biasa 16-16 Jika granul pengikatnya lemah, gunakan pengayak dengan ukuran mesh sama n. Zat aktif dengan bobot jenis tinggi (umumnya BJ zat anorganik), granulasi seperti biasa, FL sekecil mungkin.
o. CaCO3 dapat digunakan sebagai penghancur di dalam lambung yang akan menyerap asam lambung dan berubah menjadi CO2. Permasalahan Dalam Pencetakan Tablet Masalah-masalah yang dapat muncul selama proses pencetakan tablet secara umum, seperti : -
Capping : pemisahan sebagian atau keseluruhan bagian atas/bawah
-
tablet dari badan tablet Laminasi : pemisahan tablet menjadi dua bagian atau lebih Chipping : keadaan dimana bagian bawah tablet terpotong Cracking : keadaan dimana tablet pecah, lebih sering di bagian atas-
-
tengah Picking : perpidahan bahan dari permukaan tablet dan menempel
-
pada permukaan punch Sticking : keadaan dimana granul menempel pada dinding die (ada
-
adhesi) Mottling : keadaan dimana distribusi zat warna pada permukaan tablet tidak merata
Masalah Lain Pada Pencetakan Tablet Secara Khusus 1. Lengket pada Cetakan Manifestasinya : -
Melekat pada die dan sulit untuk dikeluarkan Bunyi keras pada mesin Tablet kopak, jelek, sisi tablet kasar, kadang-kadang hitam
Penyebab : Antiadheren kurang Lubrikan kurang atau tidak tepat Contoh : Tablet asetosal dengan Mg stearat lengket, seharusnya digunakan adalah
asam
antar
stearat (yang
partikel
mikronize
sehingga
kalau
karena
fungsi
lubrikan
halus akan terselimuti oleh
lubrikan). Kandungan penempelan
air
(aspek pada
kadar
air)
tinggi
akan
menyebabkan
die, sedangkan kadar air rendah dapat
menyebabkan laminating atau capping. Kemungkinan karena interaksi kimia atau fisika, contoh interaksi fisika etoksi benzamin dengan kafein, gliseril guaiakolat dengan prometazin
HCl,
yaitu
terjadinya pelelehan sehingga adhesivitas
tinggi dan akhirnya menjadi lengket.
Bahan baku dengan titik leleh sangat rendah, sehingga kesulitan dalam masalah pencetakan, contoh : Ibuprofen, Gliseril guaiakolat, Siprofloksasin (Antibiotik turunan Imidazol). Penyelesaian Masalah : -
Meningkatkan antiadheren dan lubrikan Penggantian lubrikan yang cocok Mengurangi jumlah granul yang kasar Mengurangi jumlah air tapi jangan
sampai
berada
di
bawah
optimum, karena tablet menjadi kurang baik. Jika sudah diketahui jumlah pembasah yang paling baik maka agar pembasahnya pas, dilakukan
dengan
menambahkan
pembasah
ke
dalam
larutan
pengikat, yaitu bahan pembantu yang tidak menguap tapi basah, -
contoh Propilen glikol atau gliserin. Jika terjadi lengket mungkin karena punch dan die yang rusak, sebab kalau cacat pada punch, maka akan melekat sehingga ratakan punch dan
-
die. Kalau
mungkin
pencetakan
pada
suhu
rendah
dan
humuditas
rendah karena khusus untuk bahan aktif dengan titik leleh rendah atau terjadi campuran eutektik maka zat campuran eutektik semakin mudah menyerap air. Contoh : Kombinasi ampisilin dengan asam klavulanat, kelembaban -
dimana
asam
klavulanat
dan temperatur
yang
mudah tinggi.
hancur
Oleh
dengan
karena
itu,
pembuatannya dilakukan dalam suhu dan RH yang rendah. Perubahan bahan pengisi, bahan pengisi dengan titik leleh tinggi dan
dapat mengadsorbsi,
seperti
SiO2
Penambahan
aercsil
pada
tablet akan
tablet
bagus,
jernih
dan
yang
dan
aerosil
(adsorben).
menyebabkan
penampilan
mengkilat,
namun
waktu hancur
semakin panjang. 2. Lengket pada pons Manifestasi : -
Terkelupasnya bagian tablet karena permukaan tablet melekat pada
-
pons. Penyebab sama dengan tadi Kurangnya anti adheren Kandungan air tinggi Lengket pada pons
Penanggulangannya sama : Ubah ukuran granul
3.
Tambah adsorben Perbaiki alat Alat dipoles, sehingga adhesivitas tablet dan pons sangat kecil. Capping/Laminating
Capping : copot Laminating : belah Penyebab : Terjebaknya udara pada tablet karena granul sangat halus Porositas tinggi, khususnya pada penggunaan pons yang baru, yaitu dengan adanya udara yang terjebak antara pons dan die Kekerasan yang terlalu rendah atau terlalu tinggi (ada yang optimal) Granul yang terlalu kering, cara : tambahkan dalam pelarut pengikat tambahkan bahan cair dan tidak mudah menguap Zat pengikat yang kurang tepat. Pengikat yang jumlahnya terlalu sedikit (tepat tetapi jumlahnya kecil) Penanggulangannya Pembuatan granul diulang jika penyebabnya adalah kelebihan atau kekurangan pengikat atau tidak cocok. Tambahkan pengikat kering seperti gom
arab,
sorbitol,
PVP,
sakarin, NHPC, LHPC 21, Metilselulosa dengan konsistensi tinggi, sehingga meningkatkan kekompakan tablet Pengurangan ukuran partikel dari granul, karena spesifikasi ukuran harus sama. 4. Sumbing atau retak-retak pada permukaan tablet Manifestasinya : Akibat dari ketiga masalah sebelumnya : laminating, lengket atau kadang-kadang karena pons yang terlalu dalam. Penyelesaian : 5.
Pons dan die supaya di poles Untuk ukuran granul yang besar, kurangi partikel granul. Diganti pons dan die Tambahkan pengikat kering Keseragaman bobot (FI III)
Penyebab pertama : -
Aliran kurang baik Distribusi ukuran granul yang tidak tepat, sebab dengan demikian mungkin saja timbul porositas tinggi, yang tidak dapat menjamin keseragaman pencetakan.
bobot
karena
adanya distribusi baru pada saat
-
Sistem
pencampuran
terkunci
baik
yang
tidak
benar,
sehingga
mesin
harus
terutama pons bawah karena dapat berubah-ubah
sehingga bobot berbeda-beda. Penyelesaian masalah : -
Perbaiki atau ulangi proses pembuatan granul, perbaikan ukuran
-
granul, pengikat, granulasi, perbaikan pencampuran massa cetak. Perbaikan mesin tablet yaitu validasi mesin tablet. Kecepatan aliran dapat menyebabkan bobot tablet yang berbedabeda. Penyebab kecepatan aliran : kandungan air tinggi sehingga adesivitas tinggi dan aliran menjadi kurang ; porositas tinggi, udara terjebak banyak karena fines dan pengikat yang tidak cocok atau kurang. Jumlah fines meningkat, porositas meningkat, aliran tidak baik.
Penyebab kedua : distribusi granul tidak baik. Penyelesaian Masalah : -
Kurangi kadar air Pembuatan granul
baru
sehingga
menyebabkan
porositas
kecil,
distribusi granul optimal sehingga aliran bagus. 6. Keseragaman Kandungan (FI IV hlm.999) Dilakukan bila : -
Kadar bahan aktif dibawah 50 mg Bila perbandingan kadar bahan aktif dengan bobot tablet lebih kecil dari
-
pada 50% Penyebab jeleknya keseragaman kandungan : Karena aliran jelek Pencampuran pregranulasi tidak benar maka tentukan
-
homogenitas zat aktif dalam granul (di pabrik) Karena kadar fines tinggi maka porositas tinggi (bobot berbeda-beda) Kandungan air yang tinggi sehingga aliran kurang baik Kondisi mesin tidak benar.
dulu
Penyelesaian masalah -
Perbaikan ukuran granul meliputi pencampuran, perubahan pengikat,
granulasi. - Kalibrasi mesin. 4. Drug Delivery System Istilah “Sistem Penghantaran Obat” (SPO) atau Drug Delivery System pada dasarnya adalah istilah yang menggambarkan bagaimana suatu obat dapat sampai ke tempat target aksinya. Istilah ini juga sering dipertukarkan dengan drug product (produk obat) dan dosage form. Hanya saja, istilah SPO memiliki konsep yang lebih
comprehensive yang meliputi: formulasi obat, interaksi yang mungkin terjadi antara obat yang satu dengan obat yang lainnya, matriks, container, dan pasien. Ketika membahas tentang SPO, maka hal terpenting yang hendak dicapai adalah terwujudnya suatu sediaan obat yang ideal atau setidaknya mendekati ideal yaitu sediaan obat yang: a. Cukup diberikan satu kali saja selama masa terapi b. Langsung dapat didistribusikan ke tempat aksinya dan memiliki adverse effect yang seminimal mungkin Untuk mencapai tujuan tersebut, obat didesain sedemikian rupa dengan mempertimbangkan
banyak
faktor
seperti
farmakokinetik,
farmakodinamik,
kenyamanan pasien, dsb. Berdasarkan pertimbangan – pertimbangan tersebut, barulah diputuskan apakah suatu obat cocok diformulasikan sebagai sediaan obat konvensional atau harus diformulasikan menjadi sediaan obat termodifikasi (modified – release drug product). Salah satu contoh sistem penghantaran obat melalui oral adalah tablet gastroretentive. Tablet gastroretentive Merupakan sistem penghantaran obat yang memiliki kemampuan menahan obat di dalam saluran pencernaan khususnya di lambung untuk memperpanjang lambung untuk memperpanjang periode waktu. Setelah obat lepas selama periode waktu yang disyaratkan, bentuk sediaan harus terdegradasi tanpa menyebabkan gangguan pencernaan Suatu sistem penghantaran obat terkontrol dengan perpanjangan waktu tinggal di lambung memiliki keuntungan tertentu. Sistem ini sangat membantu dalam terapi tukak peptic. Untuk obat-obat yang diabsorbsi pada bagian proksimal saluran pencernaan. Misalnya : Gabapentin, Ciprofloxacin dll. Gastroretensi dilakukan untuk: Obat-obatan yang diabsorbsi dari lambung (contohnya : Levodopa, Furosemide). Beraksi secara lokal di dalam lambung (Antacids, Antiulcer and Enzymes). Terapi antibiotik. Obat-obatan yang kelarutannya buruk pada pH basa (contohya: Diazepam, Salbutamol) Obat-obatan yang terdegradasi di kolon (contohnya: Captopril, Ranitidine, Metronidazole) Obat-obatan yang memiliki jendela absorpsi sempit. KEUNTUNGAN a. Meningkatkan absorpsi obat, karena meningkatkan GRT dan meningkatkan waktu kontak bentuk sediaan pada tempat absorpsinya. b. Obat dihantarkan secara terkontrol. c. Penghantaran obat untuk aksi lokal di lambung.
d. Meminimalkan iritasi mukosa oleh obat, dengan melepaskan obat secara lambat pada laju yang terkontrol e. Treatmen gangguan gastrointestinal seperti refluks gastroesofagus f. Mudah diberikan dan pasien merasa lebih nyaman. KETERBATASAN a. Diperlukan konsentrasi cairan yang cukup tinggi dalam lambung untuk daya apung penghantaran obat, mengapung di dalamnya dan untuk bekerja secara efisien. b. Sistem floating tidak cocok untuk obat-obatan yang memiliki masalah kelarutan atau stabilitas dalam cairan gastrik/lambung c. Obat obatan yang diabsorbsi secara baik sepanjang saluran pencernaan dan yang menjalani first-pass metabolisme signifikan mungkin kurang pas untuk GRDDS karena pengosongan lambung yang lambat dapat menyebabkan penurunan bioavailabilitas sistemik. d. Obat - obatan yang iritan terhadap mukosa lambung tidak cocok untuk GRDDS FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPANGARUHI GASTRO RETENSI Bentuk : GRT lebih baik dimiliki oleh perangkat berbentuk tetrahedron dan berbentuk cincin. Bentuk sediaan tunggal atau multi-unit : bentuk sediaan multiunit menunjukkan efek yang lebih baik dibandingkan bentuk sediaan unit tunggal. Kandungan kalori : makan yang banyak bertanggung jawab terhadap peningkatan GRT. Usia : orang yang lebih tua memiliki GRT lebih panjang secara signifikan Postur : GRT dapat bervariasi antara posisi pasien tegak dan terlentang
