BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA. selama 24 jam. Circadian berasal dari bahasa Latin circa berarti sekitar dan dian

ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

5

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Irama Sirkadian Irama sirkadian(Circadian rhythm) merupakan suatu proses biologis ritmis

yang menyebabkan perubahan fisik, mental dan perilaku sesuai dengan siklus selama 24 jam. Circadian berasal dari bahasa Latin circa berarti sekitar dan dian berarti satu hari atau 24 jam. Hampir semua organisme, baik manusia, hewan, tumbuhan,cyanobacteria

dan

fungi

mengalami

proses

irama

sirkadian

ini.Perubahan gelap-terang yang mempengaruhi irama sirkadian berasal dari proses

rotasi

bumi

pada

garis

axis

biasa

disebut

dengan

photoentrainment(Berger,2004). Irama ini merupakan suatu proses endogen yang berkaitan dengan proses osilasi yang berfungsi untuk sinkronisasi proses biologis yang berkaitan dengan perubahan lingkungan. Karena adanya pengaruh dari lingkungan, irama sirkadian tidak tepat berlangsung selama 24 jam. Periode dimana suatu organisme berada di bawah kontrol genetik yang akan bertahan selama beberapa lama karena tidak adanya pengaruh dari lingkungan disebut dengan Free Running Period(Hedge,2011;Colwell,2000). Irama sirkadian berfungsi mengatur berbagai irama tubuh antara lain irama bangun-tidur,

temperatur

tubuh,

tekanan

darah,

dan

pola

sekresi

hormon(Hedge,2011). Pada vertebrata, irama sirkadian dikontrol oleh suatu pacemaker yang terletak pada bagian ventral anterior dari hipothalamus,yaitu Suprachiasmatic Nuclei(Keller et al, 2009).SCN juga mengontrol irama sirkadian pada bagian otak yang lain, seperti korteks serebral dan kelenjar pineal, serta pada liver, ginjal dan jantung(Reghunandanandan Reghunandanan,2006).

SKRIPSI

PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ...

CLARRISA FREDLINE


6

Irama sirkadian sangat dipegaruhi oleh lingkungan, khususnya rangsangan cahaya. Cahaya yang diterima oleh retina mata akan diteruskan menuju suatu sistem osilasi SCN pada hipothalamus melalui suatu jalur saraf khusus yaitu Retinohypothalamic Tract(RHT).Serabut eferen dari SCN akan memicu sinyal saraf dan humoral yang akan menyelaraskan berbagai irama sirkadian penting. Contoh

pengaruh

cahaya

terhadap

irama

sirkadian

ditunjukkan

pada

produksimelatonin. Pada kondisi cahaya gelap, produksi melatonin akan meningkat. Oleh karena itu akan banyak terjadi konversi dari serotonin menjadi melatonin. Jumlah serotonin yang berfungsi untuk menekan tidur akan berkurang. Oleh karena itu dalam kondisi cahaya gelap akan terjadi peningkatan

tidur(Ganong,2008). Gambar2.1: Pengaruh Cahaya Terhadap Irama Sirkadian(Martha et al,2000)

2.1.1 Retinohypothalamic Tract Retinohypothalamic Tract(RHT) merupakan suatu jalur saraf khusus yang berjalan dari kiasma optikum pada retina mata. RHT berfungsi dalam mediasi suatu photic entrainment. RHT dapat ditemukan hampir pada seluruh mamalia antara lain manusia, tikus, monyet, kambing dan hamster(Hannibal dan Fahrenkrug,2006).

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


7

Informasi cahaya akan diterima oleh fotoreseptor pada retina, yaitu reseptor klasik(sel batang dan sel kerucut) dan intrinsic photosensitive Retinal Ganglion Cell(ipRGC).ipRGC terdiri atas 2 jenis yaitu tipe III dan tipe W. ipRGC menggunakan melanopsin sebagai fotopigmen. Melanopsin dapat ditemukan pada bagian ganglion cell layer dan berpindah pada bagian dalam dari nuclear cell layer. Melanopsin merupakan 0,8% dari ipRGC. Melanopsin memiliki karakteristik morfologi dengan 2-4 dendrit yang merupakan suatu jaringan panretinal(Hannibal et al,2004). Melanospin berperan penting dalam mediasi nonimage-forming photoreception dalam proses sinkronisasi irama sirkadian. Melanopsin ini juga berfungsi untuk mengatur reflek pupil terhadap cahaya. Selain melanopsin, cyrptocrome(CRY) juga dapat dianggap sebagai suatu fotopigmen. CRY akan menghambat negatif feedback yang penting dalam pengaturan circadian rhythm(Cermakiandan Sassone,2002). Penghantaran stimulus melalui RHT akan mengeluarkan neurotransmitter berupa glutamat dan Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide (PACAP) dari ipRGC. Penghantaran stimulus terang akan menghambat pelepasan neurotransmitter, sedangkan penghantaran stimulus gelap akan merangsang pelepasan

neurotransmitter

yang

akan

mengaktivasi

reseptor

presinaptik(Mykhayloet al,2006). Pelepasan glutamat dan PACAP tersebut akan menstimulasi reseptor dan diekspresikan di SCN. Target dari neurotransmitter ini adalah clock gen per1 dan per2. Glutamat receptor (GluR) agonis berfungsi untuk merangsang terjadinya phase shift di SCN, sebaliknya GluR antagonis akan menghambat Phase shift di SCN(Reghunandanandan Reghunandanan,2006).

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


8

Tabel 2.1: Neurotransmitter yang Dipengaruhi Cahaya(Robert) Pengaruh Cahaya Neurotransmitter Meningkat bila terdapat cahaya Serotonin Dopamin GABA Menurun bila terdapat cahaya

Melatonin Norepinefrin Acetylcholin

2.1.2 Suprachiasmatic Nuclei Irama tubuh manusia diatur oleh suatu bagian pada ventral anterior hipothalamus, yaitu Suprachismatic Nuclei(SCN). SCN terletak pada ventrikel ketiga padabagian atas(“supra”) dari kiasma optika(“optic chiasm”). SCN pada manusia terdiri dari 2 pasang nuclei, yaitu dorsomedial shell dan ventrolateral core. Pembagian jenis tersebut didasarkan pada pola persarafan retina serta jenis sel fenotip. Setiap nuclei mengandung 10000-20000 neuron. Neuron ini memiliki ciri berukuran kecil dan memiliki kepadatan yang tinggi(Reghunandanandan Reghunandanan,2006).

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


9

Gambar 2.2: Letak SCN(courses.washington.edu)

Ventrolateral core mengandung Vasoactive Intestinal Polypeptide(VIP) dan Gastrin Releasing Peptide(GRP). Nuclei jenis ini mendapat input secara langsung dari mata melalui RHT, input cahaya sekunder dari Intergeniculate Leafet(IGL) melalalui Geniculo-hypothalamic Tract(GHT), dan input melalui median raphe nucleus. Dorsomedial shell mengandung arginin-vasopresin(AVP) dalam jumlah besar. Nuclei ini mendapatkan input dari sistem limbik, hipothalamus, paraventricular thalamic nucleus, dan median raphe nucleus(Hannibal dan Fahrenkrug,2006). SCN memiliki peran yang sangat penting dalam irama sirkadian tubuh, yaitu sebagai pacemaker. SCN terdiri dari multiple single cell oscillator. SCN akan menerima informasi melalui jalur afferen(synchronization pathway) yaitu(Luiz et al,2010): - Jalur RHT, yang berasal dari RGC akan memberikan informasi mengenai siklus gelap-terang.

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


10

- Jalur GHT, yang berasal dari IGL, adalah konduktor tidak langsung dari informasi yang berhubungan dengan cahaya. Jalur ini akan menjalankan fungsinya melalui Neuropeptide Y(NPY). - Jalur mesencephalic nuclei of the raphe, akan menjalankan fungsinya melalui serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT). Setelah menerima informasi, SCN akan melepaskan faktor humoral yang dapat menyebabkan modulasi dari sel lain, contohnya sel pada kelenjar pineal. Kombinasi inhibitor dan stimulator pada SCN akan menghasilkan output berupa kontrol multisinaptik pada sintesis melatonin. Sebaliknya, faktor humoral juga dapat memodulasi ekspresi irama sirkadian pada SCN(Berger,2004).

2.2

Melatonin Melatonin atau N-acetyl-5-methoxytryptaminemerupakan suatu hormon

yang dihasilkan oleh kelenjar pineal dan beberapa organ lain, seperti kelenjar saliva, Gastro Intestinal Tract, kulit, sumsum tulang dan limfosit. Melatonin akan disintesis oleh pinealosit. Pinealosit akan mengambil tryptophan dari darah dan akan

mengubahnya

menjadi

serotonin melalui

proses

hidroksilasi

dan

dekarboksilasi. Dalam keadaan gelap khususnya, serotonin akan dikonversi menjadi N-acetyl-serotonin oleh enzim N-acetyltransferase. N-acetylserotonin akan

dimetilasi

menjadi

melatonin

oleh

enzim

hydroxyindole-O-

methyltransferase. Melatonin kemudian akan dilepaskan pada saat malam hari karena aktivasi postsinaptik dari β-adrenergic receptor(Antonio et al,2007).

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


11

Gambar 2.3: Struktur Kimiawi Sintesa Melatonin(Sengupta,2001)

Melatonin yang biasa disebut dengan “hormone of darkness”(Charlotteet al,2002) memiliki beberapa fungsi fisiologis antara lain mengontrol irama sirkadian, pengaturan temperatur tubuh, mengaktivasi sistem imun, mengontrol sekresi growth hormone dan Adrenocortico Hormone, meningkatkan diferensiasi osteoblas secara in vitro dan meningkatkan pembentukan secara in vivo serta

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


memiliki

aksi

hipnotik

untuk

inisiasi

tidur

sebagai

penggerak

12

untuk

membuka”sleep gate”(Krauchi dan Wirz,2001). Terdapat 3 jenis reseptor melatonin yang terdapat pada vertebrata, namun hanya 2 jenis reseptor yang terdapat pada mamalia. Kedua reseptor tersebut adalah MT1 (Mel 1a) dan MT2 (Mel 1b). Reseptor melatonin yang berperan dalam respon irama sirkadian terdistribusikan ke Pars Tuberalis(PT) yang terdapat pada kelenjar pineal dan Suprachiasmatic Nuclei(SCN) yang terdapat pada otak manusia(Weaver,1999). Sintesis melatonin dikontrol oleh mekanisme noradrenegik dan diatur secara tidak langsung oleh stimulus neural yang diterima oleh mata. Informasi cahaya yang diterima oleh mata tersebut akan ditransmisikan melalui RHT menuju ke SCN pada hipothalamus. Pada kondisi cahaya gelap, signal elektrik neural yang telah diterima oleh SCN akan diteruskan ke kelenjar pineal dan akan melepaskan norepinefrin yang akan memulai sintesis melatonin. Oleh karena itu, peran cahaya dalam sintes melatonin sangatlah penting(Berson,2003).Sintesa dan sekresi melatonin tinggi pada keadaan cahaya gelap, sedangkan pada keadaan cahaya terang melatonin akan tetap berada pada jumlah rendah. Level melatonin pada konsentrasi plasma pada saat gelap mencapai 50 kali level melatonin pada saat terang.Pada orang yang sehat, sekresi melatonin maksimal terjadi pada pukul 2 malam, dan sekresi minimal terjadi pada siang hari(Simonneaux,2003; Jerome et al,1999).

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


13

Gambar2.4:Pengaruh Cahaya Terhadap Sekresi Melatonin(Antonioet al,2007)

Gambar 2.5: Variasi Level Melatonin(Theodoros dan Olga,2007)

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


14

2.2.1 Melatonin sebagai Antioksidan Melatonin telah dibuktikan dapat digunakan sebagai antioksidan dengan secara langsung menetralkan berbagai jenis Reactive Oxygen Specialized(ROS) antara lain -OH, lipid peroxyl radical (ROO-), H2O2, dan singlet oxygen (O2-). Mekanisme melatonin untuk mendetoksifikasi radikal bebas(-OH) ialah dengan indoleamin

yang

mendonorkan

sebuah

elektron

pada

radikal

untuk

menghilangkan reaktivitasnya. Pada proses ini, melatonin menjadi radikal yaitu indolyl cation radica yang akan bereaksi dengan –OH membentuk 3hydroxymelatonin. Hasil metabolit melatonin ini akan diekskresikan melalui urin(Hardeland,2005). Melatonin juga dapat berperan sebagai antioksidan secara tidak langsung yaitu dengan cara mengatur produksi Nitric Oxide(NO) melalui interaksi dengan enzim yang mensintesanya(Aydoganet al,2006). Dalam rongga mulut, melatonin juga berfungsi sebagai antioksidan yaitu dengan adanya efek sebagai stimulator pada sistem imun rongga mulut(Antonioet al,2007).

2.2.2 Melatonin sebagai Promoter untuk Pembentukan Tulang Melatonin juga memiliki fungsi dalamdiferensiasi osteoblas dan sebagai promoter untuk pembentukan tulang. Melatonin juga menstimulasi pembentukan serabut kolagen tipe 1 pada manusia secara in vitro. Selain itu, melatonin juga meningkatkan ekspresi Bone Sialoprotein(BSP) dan beberapa protein marker tulang antara lain alkaline phospatase, osteopontin, osteokalsin pada preosteoblas. Hal tersebut akan mengurangi waktu yang dibutuhkan

SKRIPSI


untuk diferensiasi

CLARRISA FREDLINE


15

osteoblas yaitu dari normalnya 21 hari menjadi 12 hari. Proses ini dimediasi oleh reseptor membran indoleamin(Antonioet al,2007). Melatonin juga diketahui dapat mempengaruhi osteoklas. Radikal bebas juga memiliki peran penting dalam resorpsi tulang yang terjadi pada keadaan inflamasi. Oxygen-derived species yang merupakan radikal bebas dihasilkan oleh aktivasi fagosit yaitu monosit, makrofag dan neutrofil. Pada keadaan inflamasi kronis, sel-sel tesebut akan terakumulasi pada permukaan tulang dan memproduksi radikal bebas yang akan menstimulasi osteoklas untuk secara langsung meningkatkan degradasi matriks tulang. Oleh karena itu, melatonin sebagai antioksidan untuk radikal bebas juga secara tidak langsung dapat menghambat resorpsi tulang(Cardinaliet al,2003;Koyamaet al,2002). Melatonin juga dapat meningkatkan masa tulang dengan menghambat resorpsi tulang. Melatonin akan menurunkan produksi Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B Ligand (RANKL). RANKLmemiliki peran penting dalam formasi dan aktivasi osteoklas yang dapat menyebabkan resorpsi tulang(Antonioet al,2007).

2.2.3 Melatonin sebagai Immunomodulator Berkurangnya produksi melatonin dapat mengakibatkan terjadinya depresi sistem imun.

Melatonin mempengaruhi sistem imun karena adanya reseptor

melatonin yang ditemukan pada leukosit. Membran receptor melatonin paling banyak ditemukan pada CD4+, limfosit T, dan sel B. Melalui reseptor inilah melatonin

mempengaruhi

respon

proliferatif

dari

limfosit(Szczepanik,2007).Melatonin dapat meningkatkan produksi endogen IL-2.

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


16

Oleh karena itu, peningkatan produksi melatonin pada malam hari juga dapat menyebabkan peningkatan IL-2 dan interferon δ dalam darah(Antonioet al,2007). Melatoninmerangsang produksisel-sel progenitoryang membentukgranulosit dan makrofag. Melatonin ini juga merangsangproduksi selNK dansel CD4 +dan menghambat sel CD8+ . Produksi dan pelepasan sitokin dari Natural Killer Cell(NK) dan limfosit T juga dapat ditingkatkan oleh melatonin. Melatonin dapat mengatur sistem imun dengan mempengaruhi jalur proteinG-cAMP dandengan mengaturtingkat glutathioneintraseluler. Melatonin juga dapat meningkatkan meningkatkan

sistem

imun

pada

usia

lanjut

dan

pada

penderita

immunocompromise(Srinivasan et al,2005).

2.3

Remodelling Tulang Tulang merupakan jaringan ikat khusus yang terdiri dari materi intrasel

yang mengapur, yaitu matriks tulang dan 3 jenis sel tulang. Ketiga sel tulang tersebut antara lain(Junqueiradan Carneiro,2007): -

Osteosit (osteon:tulang + kytos:sel), yang terdapat dalam rongga (lakuna) di dalam matriks.

-

Osteoblas (osteon:tulang+ blastos:germ ), yang membentuk komponen organik dari matriks.

-

Osteoklas (osteon:tulang +Klastos:rusak), yang merupakan sel raksasa berinti banyak yang berperan dalam resorpsi tulang.

Hasil metabolit tidak dapat keluar dari matriks tulang yang telah mengapur, oleh karena itu pertukaran antara osteosit dan kapiler darah bergantung pada komunikasi yang terjadi melalui kanalikuli, berupa celah silindris halus yang

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


17

menembus matriks tulang. Permukaan tulang dilindungi oleh lapisan jaringan yang mengandung osteogenik. Pada permukaan dalam dilindungi oleh endosteum dan

pada

permukaan

luar

dilindungi

oleh

periosteum(Junqueira

dan

Carneiro,2007).

Gambar 2.6: Sel tulang(Junqueira dan Carneiro,2007)

2.3.1 Osteoblas Osteoblas merupakan sel tulang yang bertanggung jawab dalam sintesis komponen organik dari matriks tulang(kolagen tipe I, proteoglikan, dan glikoprotein)(Junqueiradan

Carneiro,2007).

Osteoblas

berasal

dari

sel

perkusornya di sumsum tulang yaitu stromal stem cell atau connective tissue mesencyhmal stem cellyang dapat berkembang menjadi osteoblas, kondrosit, sel otot, adiposit, dan sel ligamen. Sel perkusor ini akan berproliferasi menjadi preosteoblas, yang kemudian akan berkembang menjadi osteoblas yang matang(Morawati,2009).

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


18

Osteoblas terletak pada permukaan jaringan tulang secara berdampingan seperti pada epitel selapis. Osteoblas mempunyai bentuk kuboid hingga silindris dengan sitoplasma basofil. Apabila aktivitas sintesis matriks telah berkurang, sel ini akan menjadi gepeng dan basofilia dalam sitoplasma akan berkurang. Osteoblas memiliki juluran sitoplasma yang akan bersentuhan dengan osteoblas yang berdekatan. Sekresi dari komponen matriks tampak padapermukaan sel yang berkontak dengan matriks yang sudah terbentuk sebelumnya, membentuk lapisan baru yang belum terkalsifikasi yang disebut osteoid. Proses aposisi tulang ini akan diakhiri dengan penimbunan garam kalsium ke dalam matriks yang baru terbentuk(Junqueiradan Carneiro,2007).

Gambar 2.7: Sel osteoblas dan Osteosit(vetmed.vt.edu)

Osteoblas juga memiki peran penting dalam proses mineralisasi dengan proses pengendapan hidroxyapatit. Osteoblas mengatur konsentrasi kalsium dan fosfat yang berguna dalam pembentukan hidroxyapatit. Selain itu, osteoblas juga mengekspresikan alkaline fosfatase dalam jumlah yang cukup tinggi ke membran

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


19

plasma. Alkaline fosfatase ini juga penting dalam proses mineralisasi tulang. Osteoblas juga mengekspresikan berbagai sitokin seperti Colony Stimulating Factor 1(CSF 1),

Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B Ligand

(RANKL) dan osteoprotogerin(OPG)

yang penting untuk pertumbuhan

tulang.Osteoblas juga memiliki reseptor permukaan terhadap berbagai hormon yang mempengaruhi aktivitasnya. Hormon yang berperan penting dalam metabolisme tulang adalah hormon paratiroid (PTH), 1,25-dihydroxyvitamin D3, estrogen, dan glukokortikoid(Manolagas,2000;Morawati,2009).

2.3.2 Osteosit Osteosit merupakan sel osteoblas yang terkurung dalam lakuna matriks yang mengalami mineralisasi. Jumlah osteosit tergantung pada kecepatan pembentukan tulang. Selama masa hidupnya, osteosit akan meresorpsi matriks di sekitarnya dan membentuk lakuna. Oleh karena itu dalam satu lakuna hanya didapatkan satu buah osteosit. Osteosit merupakan sel tulang dengan jumlah yang paling banyak, yaitu sepuluh kali jumlah osteoblas(Satish et al,2002;Manolagas,2000). Di dalam kanalikuli silindris terdapat juluran sitoplasma dari osteosit. Juluran dari sel-sel yang bersebelahan akan saling berkontak dan bertaut secara erat(tight junction) sehingga molekul-molekul dapat melewati struktur ini untuk berpindah dari satu sel ke sel yang lain. Bila dibandingkan dengan osteoblas, osteosit memiliki lebih sedikit retikulum endoplasma kasar dan kompleks golgi serta memliki kromatin inti yang lebih padat. Sel-sel ini secara aktif berfungsi untuk mempertahankan matriks tulang. Matinya osteosit ini akan diikuti dengan resorpsi dari matriks ini(Junqueira dan Carneiro,2007).

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


20

Osteosit berperan sebagai sel mekanosensoris yang mampu mendeteksi apakah tulang membutuhkan augmentasi atau reduksi pada saat terjadi adaptasi fungsional tulang, untuk memperbaiki apabila terjadi microdamage,

untuk

mentransmisikan signal untuk menghasilkan respon yang tepat(Manolagas,2000).

2.3.3 Osteoklas Osteoklas merupakan sel motil bercabang banyak dan berukuran sangat besar(berdiameter mempunyai

50-100µm).

berbagai

bentuk

Cabang-cabang dan

selnya

ukuran.Osteoklas

tidak

teratur

dan

merupakan

sel

multinucleated(terdiri atas 5-50 inti) dengan banyak mitokondria, banyak lisosom dan ribosom bebas(Junqueira dan Carneiro,2007; Manolagas,2000). Fungsi utama osteoklas adalah berperan dalam resorpsi tulang pada saaat kalsifikasi matriks. Pada daerah terjadinya resorpsi, osteoklas tampak terletak pada lekukan yang terbentuk secara enzimatik dalam matriks yang disebut dengan lakuna Howship. Osteoklas berasal dari penggabungan beberapa monosit darah sehingga termasuk bagian dari sistem fagosit mononukleus(Junqueiradan Carneiro,2007). Struktur osteoklas dikelilingi oleh suatu area yang biasa disebut dengan clear zone. Dalam clear zone tampak sitoplasma asidofilik yang uniform dan berisi actin-like-filament. Permukaan osteoklas yang menghadap matriks tulang tampak berlipat-lipat tidak beraturan. Daerah ini merupakan tempat perlekatan osteoklas pada matriks tulang dan memberntuk suatu lingkungan mikro untuk proses resorpsi tulang.Osteoklas menghasilkan asam, kolagenase, matriks

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


21

methalloproteinase(MMP) dan cathepsins K,B,L yang mendegradasi protein matriks terutama kolagen(Junqueira dan Carneiro,2007; Manolagas,2000). Sel progenitor berubah menjadi sel mieloid dengan adanya faktor transkripsi PU-1. Dengan adanya rangsang M-CSF akan merubah sel tersebut menjadi sel-sel monositik yang berproliferasi dan mengekspresikan reseptor RANK. Dengan adanya RANKL, sel ini akan berdiferensiasi menjadi osteoklas. Setelah meresorpsi tulang, osteoklas akan mengalami apaptosis karena adanya pengaruh hormon estrogen(Morawati,2009). Aktivitas osteoklas dikontrol oleh faktor parakrin yang dihasilkan oleh osteoblas. Parathyroid Hormone(PTH) dan 1,25 dihydrocholecalcipherolakan menstimulasi eksperesi dari Osteoclast Differentiating Factor (ODF)/RANKL. ODF akan berikatan dengan Receptor Activator Of Nuclear Factor-Κappa b (RANK) pada permukaan osteoklas dan akan menyebabkan terjadinya resorpsi tulang(Sanchez et al,2010).

Gambar 2.8: Sel Osteoklas(Cui,2011)

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


22

2.3.4 Tulang Alveolar Jaringan periodontal manusia terdiri dari beberapa bagian yaitu sementum, gingiva, ligamen periodontal dan tulang alveolar. Tulang alveolar/prosesus alveolaris terdiri dari 2 jenis yaitu alveolar bone proper dan supporting bone.Alveolar bone proper adalah tulang yang membatasi soket. Bagian ini adalah bagian yang melekat secara langsung dengan serat ligamen periodontal. Supporting bone terdiri dari compact cortical plate dan spongy bone(Avery,2002).

Gambar 2.9: Histologi Tulang Alveolar(Avery,2002)

Secara umum terdapat 2 jenis tulang, yaitu cancellous(spongy)bone dan compact bone. Alveolar bone proper merupakan suatu modifikasi dari compact bone karena mengandung principal fiber bundles yaitu sharpey’s fiber. Serabut kolagen ini menembus alveolar bone proper tepat pada sudut atau oblique dari permukaan gigi. Sharpey’s fiber ini akan menembus sementum gigi. Hal ini merupakan perlekatan ligamen periodontal ke gigi. Oleh karena itu alveolar bone proper juga dapat disebut dengan bundle bone. Bundle bone juga dapat disebut

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


23

dengan lamina dura karena penampakan radiopaqnya. Penampakan radiopaq ini karena ketebalan tulang tanpa adanya trabekula dan adanya kristal-kristal mineral seperti garam kalsium.Cribriform plate juga merpakan nama lain dari bundle bone. Penamaan ini dikarenakan banyaknya perforasi pada tulang ini yang dilewati oleh saraf interalveolar dan pembuluh darah(Avery,2002;Satishet al,2004).

Gambar 2.10 Alveolar Bone (Satishet al,2004) (AB:Alveolar Bone, PL: Periodontal Ligament, a:Alveolar Bone Proper, b: Supporting Alveolar Bone, c:cementum)

Support Alveolar Bone merupakan tulang yang memberikan support pada soket. Support alveolar Bone terdiri atas 2 jenis, yaitu: a. Cortical Plate Cortical plate terdiri dari tulang yang compact yang membentuk plate prosesus alveolaris bagian luar dan dalam. Cortical plate lebih tipis pada maxilla dibandingkan pada mandibula(Satishet al,2004). Cortical bone terdiri atas sistem harvers, lamela dengan lakuna, dan kanalikuli. Nutrient canal berjalan di sepanjang sumbu vertikal gigi dan beranastomose dengan “perforating canal”(Volkmann’s canals) yang menembus tulang pada sudut oblique.(Avery,2002)

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


24

b. Cancellous Supporting Bone(Spongy Bone) Spongy Bone merupakan bagian dari prosesus alveolaris yang terdiri atas banyak trabekula dan bone marrow spaces. Bone marrow spaces ini mengandung bentukan elemen darah dan sel osteogenik. Spongy Bone terdiri atas osteosit pada bagian interior dan osteoblas atau osteoklas pada permukaan trabekula.

Spongy Boneterdiri atas 2 jenis(Avery,2002;

Satishet al,2004): -

Tipe 1: trabekula interradikular dan interdental yang tersusun regular dan horizontal pada susunan ladder like form.

-

Tipe 2 : trabekula interradikular dan interdental yang tersusun banyak dan lembut.

Gambar 2.11:Histologi Supporting Bone(Satishet al,2004)

2.3.5 Proses Remodelling Tulang Proses remodelling tulang merupakan suatu proses untuk menjaga integritas tulang dengan keseimbangan jumlah sel-sel penyusunnya. Sel tulang yang mempengaruhi remodelling tulang antara lain osteoblas(sel yang bertanggung jawab dalam produksi matriks tulang dan membantu proses mineralisasi),

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


25

osteoklas(sel eksokrin yang dapat melarutkan mineral tulang dan secara enzimatik mendegradasi

matriks

ekstraseluler),

osteosit(berperan

sebagai

sel

mekanosensoris dan sel endokrin), bone lining cell(berperan dalam proses resorpsi dan formasi tulang)(Julie et.al,2011). Proses

remodellingtulang

dapat

dibagi

menjadi

beberapa

fase,

yaitu(Fernandezet al,2006): 1. Quiescent phase: pada fase ini tulang berada dalam keadaan istirahat, faktor inisiasi untuk proses remodelling tulang belum tampak. 2. Activation phase:pada fase ini terjadi aktivasi permukaan tulang sebelum terjadi resorpsi. Pada fase ini terjadi retraksi dari bone lining cells(pemanjangan osteoblas yang telah matang) di sepanjang permukaan endosteal. Pada saat ini juga terjadi penyerapan membran endosteal oleh aktivitas kolagenase. Hal ini akan menarik osteoklas untuk datang. 3. Resorption phase: pada fase ini osteoklas mulai melarutkan mineral dalam matriks dan menguraikan matriks osteoid. Proses ini diselesaikan oleh makrofag dan pelepasan growth factor dalam matriks serta perubahan Transforming Growth Factor Beta (TGF-β), Platelet Derived Growth Factor (PDGF), Insulin-Like Growth Factor I dan II (IGF-I and II). 4. Formation phase:pada area yang mengalami resorpsi terjadi pembentukan preosteoblas karena adanya growth factor yang dilepaskan oleh matriks yang berfungsi untuk kemotaksis dan menstimulasi terjadinya proliferasi. Preosteoblas mengekspresikan Bone Morphogenic Protein(BMP) yang bertanggung jawab untuk diferensiasi osteoblas. Dalam beberapa hari,

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


26

osteoblas akan mensintesis osteoid yang akan mengisi area yang telah teresorpsi. 5. Mineralization phase: mineralisasi dimulai 30 hari setelah deposisi osteoid dan berakhir setelah 90 hari pada tulang trabekular dan 130 hari pada cortical bone.

Gambar 2.12: Proses RemodellingTulang(Fernandezet al,2006)

Remodelling tulang ini terjadi selama beberapa minggu dan dipengaruhi oleh Basic Multicellular Units, yang terdiri dari osteoblas untuk formasi dan osteoklas untuk resorpsi. Kontak antara osteoblas dengan perkusor osteoklas dibutuhkan untuk pembentukan osteoklas. Penelitian telah menemukan bahwa

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


27

terdapat protein yang mempengaruhi hubungan osteoblas dan perkusor osteoklas tersebut. Osteoblas akan menghasilkan IL-1 yang akan mempengaruhi pembentukan

osteoklas.

monosit/makrofag

Osteoklas

sebagai

respon

terbentuk dari

dari

sel

Macrophage-Colony

hematopoetik Stimulating

Factor(M-CSF) dan RANKL,sebuah protein yang merupakan bagian dari Tumor Necrosis Factors (TNF) yang diekspresikan padamembran selosteoblas,mengikat RANKyangterletakpada

membranosteoklas.

Interaksisel-sel

ini

akan

mengakibatkanaktivasidan diferensiasiosteoklas. Aktivitas ini dapat dihambat dengan adanya osteoprogeterin(OPG)(Jung et al,2009). Osteoklas yang aktif secara ultrastruktur dibagi menjadi 4 domain yaitu basolateral membrane, sealing zone, functional secretory domain, dan ruffled border.Resorpsi tulang oleh osteoklas dikontrol oleh kalsitonin(interleukin IL-1, IL-6, IL-11, LIF), PTH, 1,25(OH)2Vitamin D3dan hormon estrogen. Osteoklas menempel pada permukaan tulang melalui integrin dan membentuk sealing zone. Osteoklas yang telah aktif akan meresorpsi tulang dengan memproduksi ion hidrogen(untuk melarutkan mineral) dan enzim proteolitik(untuk degradasi matriks protein). Proses resorpsi ini terjadi melalui asidifikasi permukaan tulang. Di dalam sitoplasma osteoklas terjadi pembentukan H2CO3 dari CO2 dan H2O. H2CO3 akan berdisosiasi menjadi HCO2- dan H+(proton). Proton akan ditranspor melalui ruffled border ke dalam lakuna. Proton juga akan mengubah pH ekstraseluler menjadi 4-5. Keasaman lingkingan ekstraseluler ini akan menginisasi komponen mineral tulang, terutama hidroksiapatit. Hidroksiapatit akan terdegradasi menjadi kalsium(Ca2+), soluble inorganik phosphate(HPO42-) dan air. Setelah degradasi komponen anorganik akan diikuti oleh pencernaan

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


28

matriks organik oleh cathepsin K. Osteoklas pada akhirnya akan mengalami apoptosis(kematian sel) yang ditandai dengan kondensasi inti dan sitoplasma serta fragmentasi DNA inti menjadi berukuran nukleosomal(Hill,1998;Derek,2007). Setelah mengalami resorpsi, remodelling tulang akan dilanjutkan dengan proses formasi. Pada proses ini terjadi diferensiasi prekusor osteoblas menjadi osteoblas yang matang. Beberapa growth factor tulang dapat menjadi marker untuk diferensiasi osteoblas antara lain aktivitas dari alkaline phosphatase, kolagen tipe I, dan osteokalsin. Pada saat ini, lakuna yang timbul karena resorpsi akan mengalami perbaikan. Aktivitas osteoblas ini akan terhenti ketika terjadi negative

feedback

inhibition

atau

induksi

apoptosis

osteoblas

oleh

TNF(Hill,1998).

2.3.6

Faktor yang Mempengaruhi Fungsi Sel Tulang

1. Hormon Paratiroid(PTH) Hormon

Paratiroid

meningkatkan

serum

kalsium.

PTH

dan

1,25(OH)2Vitamin D dapat berikatan dengan osteoblas dan melalui RANK dan RANKL meningkatkan aktivitas osteoklastik yang menyebabkan pelepasan kalsium dan fosfat dari tulang sehingga meningkatkan resorpsi tulang(Khurana,2009). 2. 1,25(OH)2Vitamin D3 Kontrol metabolisme kalsium pada tulang, ginjal dan gut, mempengaruhi produksi osteokalsin, resorpsi osteoklastik. Produksi 1,25(OH)2Vitamin D akan menghambat PTH(Khurana,2009). 3. Kalsitonin

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


Menurunkan

pembentukan

dan

aktivitas

osteoklas

29

sehingga

dapat

menghambat resorpsi tulang(Khurana,2009). 4. Glukokortikoid Diperlukan dalam diferensiasi sel tulang selama masa perkembangan, namun memiliki efek postnatal yaitu menghambat pembentukan tulang(Raisz,1999). 5. Growth Hormone Dibutuhkan

dalam

pertumbuhan

normal

tulang,

yaitu

menstmulasi

pembentukan dan resorpsi tulang(Raisz,1999). 6. Estrogen dan Androgen Mempengaruhi kecepatan maturasi tulang, menurunkan pembentukan dan aktivitas osteoklas(Raisz,1999).

2.3.7 Mekanisme Kerusakan Tulang Karena Penyakit Periodontal Kerusakan tulang alveolar dapat diakibatkan karena penyakit periodontal, trauma oklusi dan penyakit sistemik. Penyakit periodontal merupakan penyebab terbesar dari terjadinya kerusakan tulang alveolar. Penyakit periodontal diakibatkan karena adanya akumulasi plak. Faktor predisposisi penyakit periodontal ini antara lain kalkulus, perawatan orto, dan restorasi yang tidak sesuai(Newmanet al,2006). Plak yang merupakan deposit berisi mikroorganime beserta eksudatnya memegang peranan penting terhadap terjadinya inflamasi. Tingkat keparahan dan kerusakan jaringan tergantung pada daya tahan tubuh dan kualitas reparasi jaringan. Adanya penyakit atau kondisi sistemik yang menyebabkan penurunan

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE


30

daya tahan tubuh penderita dapat menambah keparahan penyakit(Newmanet al, 2006). Neutrofil PMN pada tahap awal keradangan gingiva terutama berfungsi sebagai fagosit dan pembunuh bakteri plak(Antonio et.al, 2009).Selanjutnya, limfosit B dikirim menuju plasma sel dan memproduksi antibodi untuk melawan bakteri tertentu. Antibodi dan komplemen yang dilepaskan dalam jaringan gingiva akan meningkatkan fagositosis dan pembunuhan bakteri oleh PMN(Kimura, 2005).Keadaan kronik disebabkan rangsangan menetap dalam beberapa mingguatau bulan. Hal ini menyebabkan infiltrasi mononuklear dan proliferasi fibroblas. Leukosit yang tertimbun sebagian besar terdiri dari makrofag, limfosit dan sel plasma. Proses keradangan pada individu yang rentan akan meluas ke lateral dan ke apikal melibatkan jaringan yang lebih dalam dan tulang alveolar. Keadaan tersebut terjadi ketika sel pertahanan seperti makrofag, limfosit dan sejumlah besar sel PMN bermigrasi dan terkumpul di daerah keradangan. Sel PMN di dalam jaringan akan mensekresi sejumlah enzim seperti matriks metalloproteinase (MMPs), kolagenase dan mediator inflamasi dalam jumlah besar. Makrofag yang bermigrasi akan teraktivasi dan memproduksi Prostaglandin E2 (PGE2), Interleukin (IL-1β, IL-1α, IL-6), Tumor Necrosis Factor (TNF-α) dan MMPs. Enzim kolagenase yang dihasilkan PMN dan fibroblas serta makrofag akan merusak jaringan ikat pada jaringan periodontal, sedangkan IL-1, PGE2 dan TNFα akan merangsang osteoklast untuk meresorbsi tulang alveolar(Antonio et al, 2009).

SKRIPSI


CLARRISA FREDLINE

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA. selama 24 jam. Circadian berasal dari bahasa Latin circa berarti sekitar dan dian

Recommend Documents