BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA. Perdarahan intraserebral adalah perdarahan yang terjadi secara. langsung pada bagian atau substansi otak (Caplan,2009)

7 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Perdarahan Intraserebral

2.1.1 Definisi Perdarahan Intraserebral Perdarahan intraserebral adalah perdarahan yang terjadi secara langsung pada bagian atau substansi otak (Caplan,2009).

2.1.2 Epidemiologi Perdarahan intraserebral diperkirakan sebanyak 10 – 15% dari seluruh kejadian stroke di negara Barat, nyeri kepala hebat yang terjadi secara tiba – tiba, gangguan tingkat kesadaran, defisit neurologi fokal sehubungan berkumpulnya darah secara fokal di dalam parenkim otak yang ditemukan pada pemeriksaan neuroimejing dan otopsi otak (Carhuapoma,2010). Sedangkan di Asia Tenggara (ASEAN), menurut penelitian stroke menunjukkan stroke perdarahan sebanyak 26%, terdiri dari lobus 10%, ganglionik 9%, serebellar 1%, brainstem 2% dan perdarahan subarakhnoid 4% (Misbach,1999). Insidensi perdarahan intraserebral didefinisikan sebagai persentasi dari populasi yang pertama sekali mengalami perdarahan intraserebral, biasanya dalam periode waktu tertentu (pertahun). Risiko untuk terjadinya perdarahan intraserebral dijumpai lebih banyak pada pria dibandingkan dengan wanita. Di United States, suku berkulit hitam dan Hispanic secara signifikan angka kejadian perdarahan intraserebral lebih tinggi dibandingkan suku berkulit putih. Pada suku berkulit hitam dan Hispanic perdarahan intraserebral

Universitas sumatera utara

8 cenderung terjadi pada usia muda dan terutama usia separuh baya (Carhuapoma, 2010). Lokasi predominan dari perdarahan intraserebral di dalam otak bervariasi pada suatu populasi. Di United States, Australia, dan Eropa,deep cerebral

intracerebral

hemorrhage

(perdarahan

yang

berasal

dari

periventrikular, white matter, nukleus kaudatus, kapsula interna, putamen, globus pallidus dan thalamus) sering ditemukan, diikuti dengan perdarahan lobar yang berasal dari gray matter atau subcortical white matter. Pada populasi yang lebih luas di Jepang, perdarahan lobar diperkirakan sebanyak 15% dari keseluruhan kasus perdarahan intraserebral.Pada kebanyakan populasi, perdarahan serebellar sebanyak 10% dari keseluruhan perdarahan intraserebral dan perdarahan brainstem sebanyak 5 - 10 % dari keseluruhan perdarahan intraserebral. Pada tabel 1 dapat dilihat proporsi distribusi perdarahan intraserebral pada beberapa studi (Carhuapoma,2010).

Tabel 1. Proporsi Distribusi Perdarahan Intraserebral Total ICH

Lobar (%)

Deep (%)

Brainstem (%)

Cerebellum (%)

Greater Cincinnati [11]

1038

359 (35)

512 (49)

65 (6)

102 (10)

Izumo City, Japan [13]

350

53 (15)

242 (69)

30 (9)

25 (7)

Southern Sweden [148]

341

176 (52)

121 (36)

15 (4)

29 (9)

158†

53 (34)

77 (49)

11 (7)

17 (11)

87

16 (18)

58 (67)

5 (6)

8 (9)

60*

19 (32)

31 (52)

4 (7)

6 (10)

Jyvaskyla region, Finland [9] Dijon, France [149] Perth, Australia [150]

Notes : † includes 9 intraventricular hemorrhages, here included in the deep group. * Includes 13 ‘massive cortical’ hemorrhages, here included in the deep group. Source from [11].

Dikutip dari : Carhuapoma, J.R.; Mayer, S.A.; Hanley, D.F. 2010. Intracerebral Hemorrhage.Cambridge University Press. New York.


9 2.1.3 Etiologi dan Faktor Risiko A. Usia Usia merupakan faktor risiko terbanyak daripada perdarahan intraserebral. Insidensinya meningkat secara dramatis pada penderita usia lebih daripada 60 tahun (Carhuapoma, 2010).

B. Hipertensi Hipertensi merupakan faktor risiko yang paling penting dan merupakan faktor risiko yang dapat dimodifikasi pada perdarahan intraserebral.Penderita hipertensi yang tidak mendapatkan terapi lebih berat dibandingkan penderita hipertensi yang mendapatkan terapi. Diantara faktor risiko perdarahan intraserebral, hipertensi diperkirakan sebagai faktor risiko perdarahan pada daerah deep hemisfer dan brainstem (Carhuapoma, 2010).

C. Cerebral Amyloid Angiopati (CAA) Cerebral Amyloid Angiopati merupakan faktor risiko yang jarang terjadi dari perdarahan intraserebral, akan tetapi sekarang menjadi pertimbangan faktor risiko dari perdarahan intraserebral khususnya perdarahan lobar pada penderita usia lanjut. Gambaran patologi yang utama adalah deposit protein amiloid pada media dan adventitia dari arteri leptomeningeal, arteriol, kapiler dan paling sedikit pada vena. Patogenesis CAA pada perdarahan intraserebral adalah destruksi pada struktur vaskular yang normal melalui deposisi amiloid pada media dan adventitia dan rangkaian formasi aneurisma. Pembuluh darah yang rapuh dan


10 mikroaneurisma menjadi pemicu rupturnya pembuluh darah (Carhuapoma, 2010).

D. Aneurisma dan Malformasi Vaskular Meskipun rupture aneurisma Berry menjadi penyebab perdarahan subarakhnoid, akan tetapi perdarahan secara langsung pada parenkim otak tanpa ekspansi ke subarakhnoid dapat menyebabkan perdarahan intraserebral. Malformasi vaskular yang berhubungan dengan perdarahan intraserebral

termasuk

arterivenousmalformation

(AVM),

malformasi

kavernosus, dural arteriovenous fistula, malformasi vena dan capillary telengiactesis (Carhuapoma,2010).

E. Antikoagulan dan Antitrombolitik berhubungan dengan Perdarahan Intraserebral Pada beberapa percobaan, warfarin sebagai terapi atrial fibrillasi dan infark miokard merupakan penyebab terbanyak anticoagulant associated intracerebral hemorrhage (AAICH) (Carhuapoma,2010).

F. Antiplatelet Obat

antiplatelet

kemungkinan

dapat

meningkatkan

risiko

perdarahan intraserebral. Risiko absolute perdarahan intrakranial pada penderita usia lanjut yang mengkonsumsi aspirin diperkirakan sebanyak 0.2 – 0.3% per tahunnya (Carhuapoma, 2010).


11 G. Cerebral Microbleeds Dengan menggunakan MRI Gradient Echo untuk mendeteksi lesi yang

kecil,

perdarahan

(microbleeds).Microbleeds

asimptomatik berhubungan

pada dengan

parenkim stroke

otak iskemik

(khususnya lakunar) dan perdarahan.Microbleeds sering dijumpai pada perdarahan intraserebral, hal ini terjadi pada 54 – 71% penderita perdarahan intraserebral (Carhuapoma, 2010).

H. Prior Cerebral Infarction Kejadian

stroke

iskemik

sebelumnya

berhubungan

dengan

peningkatan risiko perdarahan intraserebral sebanyak 5 – 22 kali lipat. Hubungan yang kuat antara stroke iskemik dan perdarahan intraserebral adalah keduanya memiliki faktor risiko yang sama yaitu hipertensi (Carhuapoma, 2010).

I. Hipokolesterolemia Beberapa penjelasan mengenai hubungan kolesterol rendah dengan perdarahan intraserebral adalah pengurangan agregasi platelet, peningkatan fragilitas

dan vaskularisasi serebral. Sehingga dari hasil

penemuan ini, muncul teori yang berkembang luas bahwa penggunan obat

penurun

kolesterol

dapat

meningkatkan

risiko

perdarahan

intraserebral (Carhuapoma, 2010).


12 J. Peminum Alkohol Berat Peminum alkohol yang berat memiliki implikasi terhadap ekspansi perdarahan, dimana dihubungkan dengan efek samping dari platelet dan fungsi hati (Carhuapoma,2010).

K. Pengguna Tembakau Beberapa studi menyatakan penderita yang baru memulai merokok memiliki

risiko

peningkatan

kejadian

perdarahan

intraserebral

dibandingkan perokok lama dan tidak pernah merokok dihubungan dengan dosis merokok (Carhuapoma, 2010).

L. Diabetes Hubungan diabetes dengan perdarahan intraserebral bervariasi berdasarkan usia dan lokasi perdarahan (Carhuapoma,2010).

2.1.4 Klasifikasi Perdarahan Intraserebral A. Perdarahan Intraserebral Primer Perdarahan

yang

disebabkan

oleh

hipertensif

kronik

yang

menyebabkan vaskulopati serebral dengan akibat pecahnya pembuluh darah otak (Misbach,1999).

B. Perdarahan Intraserebral Sekunder Perdarahan sekunder (bukan hipertensif) terjadi antara lain akibat anomali vaskuler konginetal, koagulopati, tumor otak, vaskulopati non


13 hipertensif (amiloid serebral), vaskulitis, moya – moya, post stroke iskemik, obat anti koagulan (fibrinolitik atau simpatomimetik) (Misbach,1999).

2.1.5. Patofisiologi Perdarahan Intraserebral Hipertensi kronik menyebabkan pembuluh arteriola berdiameter 100 – 400 micrometer mengalami perubahan patologi pada dinding pembuluh darah tersebut berupa hipohialinosis, nekrosis fibrinoid serta timbulnya aneurisma tipe Bouchard. Arteriol – arteriol dari cabang lentikulostriata, cabang arteriotalamus dan cabang paramedian arteri vertebrobasilar mengalami perubahan degenerative yang sama. Kenaikan tekanan darah yang terjadi secara tiba – tiba atau kenaikan dalam jumlah yang secara mencolok dapat menginduksi pecahnya pembuluh darah terutama pada pagi hari dan sore hari (Misbach,1999). Jika pembuluh darah tersebut pecah, maka perdarahan dapat berlanjut sampai dengan 6 jam dan jika volumenya besar akan merusak struktur anatomi otak dan menimbulkan gejala klinis. Jika perdarahan yang timbul kecil, maka massa darah hanya dapat merusak dan menyela di antara selaput akson white matter (dissecan splitting) tanpa merusaknya. Pada keadaan ini absorpsi darah akan diikuti pulihnya fungsi neurologi. Sedangkan pada perdarahan yang luas terjadi destruksi massa otak, peningkatan tekanan intrakranial dan yang lebih berat dapat menyebabkan herniasi otak pada falks serebri atau lewat foramen magnum (Misbach,1999). Kematian dapat disebabkan karena kompresi batang otak, hemisfer otak dan perdarahan batang otak sekunder atau ekstensi perdarahan ke batang otak.Perembesan darah ke ventrikel otak terjadi pada sepertiga kasus


14 perdarahan otak di nukleus kaudatus, thalamus dan pons. Selain kerusakan parenkima otak, akibat volume perdarahan yang relative banyak akan mengakibatkan

peninggian

tekanan

intrakranial

dan

menyebabkan

menurunnya tekanan perfusi otak serta terganggunya drainase otak. Elemen vasoaktif darah yang keluar serta kaskade iskemik akibat menurunnya tekanan perfusi, menyebabkan neuron di daerah yang terkena darah dan sekitarnya lebih tertekan lagi.Jumlah darah yang keluar menentukan prognosis. Bila volume darah lebih dari 60 cc maka risiko kematian sebesar 93% pada perdarahan dalam dan 71% pada perdarahan lobar. Sedangkan bila terjadi perdarahan serebellar dengan volume antara 30 – 60 cc diperkirakan kemungkinan kematian sebesar 75% tetapi volume darah 5 cc dan terdapat di daerah pons sudah berakibat fatal (Misbach,1999).

2.1.6 Gejala Klinis Gejala klinis dari perdarahan intraserebral adalah kejadian progresif yang bertahap (dalam waktu menit sampai dengan hari) atau kejadian yang terjadi secara tiba – tiba dari defisit neurologi fokal biasanya berhubungan dengan tanda peningkatan tekanan intrakranial seperti muntah dan penurunan kesadaran.Kejadian muntah banyak terjadi pada perdarahan intraserebral dan perdarahan subarakhnoid dibandingkan dengan stroke iskemik. Sebanyak 33% kasus perdarahan intraserebral mengeluhkan nyeri kepala dan penderita koma dijumpai sebanyak 24% kasus dibandingkan dengan stroke iskemik dengan presentasi 0 – 4% (Carhuapoma, 2010). Karakteristik

yang utama dari perdarahan intraserebral adalah

perkembangannya yang bertahap pada 63% kasus dan sering mengalami


15 perburukan dalam waktu 24 jam pertama. Pada tabel 2 dapat dilihat gambaran klinis dari subtipe stroke (Carhuapoma, 2010). Pada Tabel 3 dapat dilihat gambaran neurologis berdasarkan lokasi tertentu (Caplan,2009).

Tabel 2. Gambaran Klinis dari Subtipe Stroke Thrombosis

Lacune

Embolus

ICH

SAH

Maximal at onset

40 %

38 %

79 %

34 %

80 %

Stepwise

34 %

32 %

11 %

3%

3%

Gradual

13 %

20 %

5%

63 %

14 %

Fluctuating

13 %

10 %

5%

0%

3%

Dikutip dari : Carhuapoma, J.R.; Mayer, S.A.; Hanley, D.F. 2010. Intracerebral Hemorrhage.Cambridge University Press. New York


16 Tabel 3. Gambaran Neurologis Pada Penderita Perdarahan Intraserebral dan Lokasi Perdarahan Table 13-3. Locale Caudate

Putamen Small Large

Neurologic findings in Patients with Intracerebral Hemorhhage at common sites Motor Sensory Hemianopia Pupils Eye movements weakness Loss Hemiparesis Normal - normal or transient conjugate gaze palsy contralateral Hemiparesis + Normal ++ Hemiparesis ++ ++ ±Ipsilateral Conjugate palsy ++++ fixed, contralateral dilated

Thalamus

Hemiparesis +

Lobar

Hemiparesis ±

Frontal Parietal

+++

±

Small, nonreactive

Eyes down, or down and in; vertical gaze palsy; conjugate gaze palsy ipsilateral or contralateral; pseudo VI nerve palsy

Other Confusion

L: aphasia R: left-sided neglect, constructional apraxia Confusion L: aphasia

Abular +++

++

Normal Normal

-

L: aphasia R: Left-sided neglect, constructional apraxia L: aphasia, agitation Hyperventilation

Temporal

-

-

++

Normal

-

Occipital Pontine (medial basil) (lateral tegmental) Cerebellar

- or transient Quadriparesis ++++

±

++++ -

Normal Small reaction

Bilateral horizontal conjugate gaze palsy, bobbing

-

Ipsilateral small reaction Small reaction

1-{½} syndrome

Limb ataxia

Ipsilateral sixth nerve palsy of ipsilateral conjugate gaze palsy

Gait ataxia

- or transient

-

Contralateral hemisensory +++ -

-

rd

Dikutip dari : Caplan, L.R. 2000. Caplan’s Stroke : A Clinical Approach. 3 ed. Butterworth-Heinemann. Boston


17 2.1.7 Diagnosis Diagnosis perdarahan intraserebral antara lain berdasarkan gejala klinis kemudian didukung dengan pemeriksaan darah dan imaging (CT dan Magnetic Resonance Imaging (MRI) ). Bila terjadi pada fase akut sulit untuk menemukan penyebab yang mendasari malformasi vaskular, angiografi biasanya

dibutuhkan

untuk

diagnostik

selanjutnya.

Penentuan

faktor

koagulasi diperlukan pada beberapa penderita (Carhuapoma,2010). Hasil pemeriksaan CT Scanmembuktikan reliable dalam mendeteksi perdarahan dengan diameter 1 cm atau lebih. Pada saat bersamaan juga ditemukan hidrosefalus, tumor, pembengkakan otak.Magnetic Resonance Imaging (MRI) sangat bermanfaat dalam memperlihatkan perdarahan brainstem dan sisa perdarahan Hemosiderin dan pigmen besi. Pada gambar 1 dan gambar 2 dapat dilihat gambaran CT Scan perdarahan intraserebral (Ropper,2005).

Gambar 1.Perdarahan Intraserebral pada Ganglia Basalis. Dikutip dari : Ropper, A.H. and Brown, th R.H. 2005. Adams and Victor’s Principles of Neurology. 8 ed. McGraw-Hill.New York


18

Gambar 2.Perdarahan Intraserebral pada Thalamus. Dikutip dari : Ropper, A.H. and Brown, R.H. th 2005. Adams and Victor’s Principles of Neurology. 8 ed. McGraw-Hill.New York

2.1.8 Penatalaksanaan Penatalaksanaan penderita dengan perdarahan intraserebral yang luas dan koma antara lain mempertahankan ventilasi yang adekuat, dengan mengkontrol hiperventilasi mencapai PCO2 25 – 30 mmHg, mengawasi peningkatan tekanan intrakranial pada beberapa kasus dengan melakukan pemberian cairan Mannitol (osmolaritas dipertahankan 295 – 305 mosmol/L. Pengurangan secara cepat tekanan darah dengan harapan dapat mengurangi perdarahan pada otak tidak dianjurkan, setelah ditemukan adanya risiko perfusi serebral pada kasus peningkatan tekanan intrakranial (Ropper,2005). Pada kondisi lain, tekanan darah rata – rata lebih dari 110 mmHg dapat menimbulkan edema otak dan risiko ekstensi dari penyumbatan. Diperkirakan pada saat hipertensi akut menggunakan obat beta blocker (esmolol, labetalol), atau ACE inhibitor dianjurkan. Calcium channel blocking drugs jarang digunakan dikarenakan laporan efek samping dari tekanan


19 intrakranial. Penelitian yang dilakukan oleh Hayashi menunjukkan tekanan darah yang menurun dengan pemberian nifedipine setelah perdarahan serebral, akan tekanan intrakranial meningkat. Diuretik sangat membantu dalam kombinasi dengan obat antihipertensi lainnya (Ropper,2005). Tindakan pembedahan pada hematoma serebellar secara umum telah diterima sebagai tindakan perdarahan intraserebral dan hal ini merupakan masalah yang utama dikarenakan proksimalitas massa pada brainstem dan risiko progresi yang cepat menuju koma dan gagal nafas. Hidrosefalus yang berasal dari kompresi ventrikel keempat lebih sering tampak sebagai komplikasi. Hematoma serebellar dengan diameter kurang dari 2 cm pada gambaran klinis penderita menunjukkan penderita sadar kemudian jarang menunjukkan deteorisasi, biasanya tidak memerlukan tindakan pembedahan (Ropper,2005). Hematoma dengan diameter 4 cm atau lebih khususnya berlokasi pada daerah vermis dan beberapa dokter bedah menganjurkan evakuasi lesi dengan diameter ukuran terserbut tanpa memperdulikan keadaan klinis penderita. Penentuan untuk diperlukan tindakan pembedahan berdasarkan status kesadaran penderita, efek massa yang disebabkan adanya clot yang tampak pada gambaran CT Scan (terutama derajat kompresi pada sisterna quadrigeminal) dan tampaknya hidrosefalus. Penderita yang hanya dengan keadaan mengantuk dan hematoma dengan diameter 2 – 4 cm merupakan kondisi yang sulit untuk dipertimbangkan tindakan pembedahan. Bila tingkat kesadaran mengalami fluktuasi dan obliterasi dari sisterna perimesenchepalic, terutama disertai dengan hidrosefalus (Ropper,2005).


20 Pada

saat

dilakukan

pertimbangan

untuk

dilakukan

tindakan

pembedahan dan terapi lainnya, dapat dibagi menjadi tiga kelompok antara lain pada perdarahan yang masif, lesi berkembang dengan sangat cepat yang mana berisiko menimbulkan kematian sebelum penderita sampai ke rumah sakit, untuk jenis lesi ini sedikit tindakan yang dapat dilakukan. Sedangkan hematoma yang kecil, dimana terapi yang dilakukan adalah mengkontrol faktor risiko seperti hipertensi, untuk mencegah terjadi kekambuhan Pada perdarahan dengan volume sedang dengan adanya efek massa setelah penderita sampai di rumah sakit, tindakan pembedahan sangat diperlukan (Caplan,2009).

2.1.9. Prognosis Tiga prediktor utama yang menentukan prognosis pada kasus perdarahan intraserebral adalah ukuran perdarahan, lokasi dari perdarahan dan

status

kesadaran

dari

penderita.Ekspansi

perdarahan

juga

mengindikasikan prognosis yang buruk dengan hematoma ukuran yang luas.Ukuran dan lokasi lesi pada gambaran imaging sangat bermanfaat sebagai informasi prognosis. Pada perdarahan putaminal, lesi lebih dari 140 mm2

pada satu slice menunjukkan outcome yang buruk. Perdarahan

thalamus, lesi lebih dari 3.3 cm dengan diameter yang maksimal juga menunjukkan prognosis yang buruk, begitu juga dengan lesi serebellar lebih dari 3 cm. Adanya hidrosefalus pada penderita dengan perdarahan supratentorial juga sebagai tanda prognosis yang buruk (Caplan,2009). Pada saat fase akut perdarahan intraserebral, efek massa yang berasal dari hematoma menunjukkan risiko yang lebih besar untuk terjadinya


21 kematian dibandingkan ukuran stroke iskemik. Tidak seperti perdarahan subarakhnoid, pengulangan perdarahan intraserebral selama penyakit akut jarang terjadi. Fakta yang sederhana ini memberikan petunjuk untuk pengobatan

perdarahan

intraserebral

dimana

secara

agresif

untuk

mempertahankan perluasan hematoma untuk mencegah kematian dan mengurangi morbiditas (Caplan,2009).

2.2.

Glial Fibrilary Acidic Protein (GFAP)

2.2.1. Sel Glia otak Membicarakan GFAP tidak bisa dilepaskan dari sel-sel Glia otak karena GFAP adalah salah satu penyusun astrosit yang merupakan salah satu sel Glia. Sel-sel Glia atau yang umumnya disebut neuroglia adalah selsel non neuronal yang mempunyai fungsi utama sebagai sel pendukung neuron, fungsi lain adalah mengatur suasana internal dari otak, khususnya cairan di sekitar neuron dan synap-synapnya, serta menyediakan kecukupan nutrisi sel-sel saraf (Gambar 3). Sel-sel glia juga mempunyai peran dalam pertumbuhan

neuron

pertumbuhan,

dan

sebagai

guiding

memproduksi

dari

migrasinya

molekul-molekul

yang

pada

awal

memodifikasi

pertumbuhan axon dan dendrit.

Gambar 3.Neuroglia. Dikutip dari :The Wikipedia Free Encyclopedia. (2011). Glial cell. Adelaide: Wikimedia Foundation Inc; 16. Available from: URL:http://en.wikipedia.org/wiki/Glial_cell on 12/02/2014


22 Tipe-tipe dari sel glia adalah : 2.2.1.1. Microglia Mempunyai kemampuan spesialisasi sebagai fagosit yang akan memproteksi neuron pada SSP. Sel ini relatif kecil dibandingkan sel-sel Macroglia, dan hanya merupakan 35% dari total sel glia dalam SSP. Sel ini ikut bergerak dengan otak, dan mengalami multiplikasi bila otak mengalami cedera. 2.2.1.2. Macroglia Pada SSP : a. Astrosit atau Astroglia Merupakan sel glia terbanyak dalam SSP (Gambar 4).Sel ini memfiksir neuron pada suplai darahnya, meregulasi lingkungan kimia eksternal neuron dengan mengeliminasi ion-ion yang berlebih, seperti kalium, dan mendaur ulang pelepasan neurotransmitter pada synap selama aktifitas transmisi pada synap.Teori terbaru menyatakan bahwa astroglia merupakan bahan utama pada jaringan Blood Brain Barrier.

Gambar 4. Astrosit, dapat dilihat dengan kultur, karena sel tersebut mengekspresikan GFAP. Dikutip dari :The Wikipedia Free Encyclopedia. (2011). Glial cell. Adelaide: Wikimedia Foundation Inc; 16. Available from: URL:http://en.wikipedia.org/wiki/Glial_cell


23 Signal antar astroglia ditransmisikan dengan kalsium Gap junction (atau biasa dikenal dengan synap elektrik) antara astrosit yang dilakukan oleh molekul messenger Inositol Triphosphat (IP3). Astrosit dibagi menjadi 2 yaitu Astrosit protoplasmik di mana cabang-cabang prosesusnya pendek, tebal, dan bercabang banyak, letaknya di substansia grisea. Dan yang kedua Astrosit Fibrous yang mempunyai prosesus panjang, tipis, dan sedikit bercabang. b. Oligodendroglia c. Sel-sel Ependym d. Radial glia Pada Susunan saraf tepi : a. Schwan cell b. Satellite cell

2.2.2 Definisi GlialFibrillary Acidic Protein (GFAP) Glial Acidic Fibrillary Protein adalah suatu filament astrosit yang utama, dan merupakan sekelompok tipe sel yang banyak ditemukan pada susunan saraf pusat (Mayer,2013).

2.2.3 Biokimia dan Fisiologi GFAP Glial Acidic Fibrillary Protein merupakan protein yang berperan dalam komponen integral daripada sitoskeleton astrosit. Pada astrosit yang utuh atau intak, GFAP diekspresikan sebagai non-soluble, protein monomer 423 dari asam amino dengan massa molekular 49.8 kDa. Monomer dari GFAP berkombinasi membentuk polimer yang mana berperan sebagai unit struktural


24 untuk skeleton dari astrosit (Schiff,2012). Astrosit berada pada lapisan pertama

dari

neokorteks,

membentuk

membrane

neuroglial

(Kamchatnov,2010). Glial Acidic Fibrillary Protein termasuk dalam protein intermediate filament (IF) tipe 3 berukuran 8 – 12 nm pada astrosit yang matang pada susunan saraf pusat. Seluruh tipe dari IF protein tersusun menjadi 3 domain utama antara lain amino-terminal head, central helical rod dan carboxy terminal tail domains dapat dilihat pada gambar 5. Pada gambar ini dapat dilihat struktur protein dari isoform GFAP menunjukkan perbedaan dari masing

–

masing

isoform.

Perbedaan

pola

dan

perbedaan

warna

mengindikasi perbedaan antara masing – masing individual isoform (Hol,2011).

Gambar 5.Protein Isoform GFAP. Dikutip dari : Hol. J.M.EM. 2011.GFAP in Health and Disease.Progress in Neurobiology.93 : 421-443

Pada pembentukan IF, perbedaan domain berkontribusi dalam proses ini.Pada tahap pertama filament membentuk formasi dimer dan tetramer dengan rod domains. Dimer terbentuk dari dua rangkaian polipeptida yang saling melingkari satu sama lain disebut coiled-coil structure (Hol,2011). Intermediate filament merupakan prekursor astrosit yang tidak matang dan astrosit diperlihatkan terdiri dari nestin dan vimentin.Pada astrosit yang


25 matang, lebih tampak jelas GFAP dan ekspresi vimentin mengalami pengurangan dan beberapa astrosit sulit ditemukan.Intermediate filament diimplikasikan pada beberapa proses selular di beberapa jaringan yang berbeda (Pekny, 1999). Mekanisme regulasi dalam ekspresi GFAP pada astrosit merupakan hal yang terpenting untuk diteliti lebih lanjut, dikarenakan sangat memberikan manfaat dalam mengkontrol proses fisiologi dan patofisiologi di susunan saraf pusat. Ada beberapa penlitian dengan jelas menunjukkan Nitric Oxide (NO) memegangperanan

penting

dalam

regulasi

ekspresi

GFAP

pada

astrosit.Penjelasan pertama, bakteri lipopolisakarida (LPS) mengekspresikan GFAP pada astrosit kemudian meningkatkan ekspresi GFAP dimulai setelah produksi NO. Kemudian LPS dan penginduksi lainnya dari iNOS tidak dapat meningkatkan ekspresi GFAP pada astrosit, dimana NO telah diambil oleh PTIO atau telah dihambat oleh l -NIL (Brahmachari,2006).

2.2.4 Patofisiologi GFAP Pada saat astrosit hancur atau mati, polimer GFAP dipecah dan kemudian terlepas menjadi fragment GFAP soluble 41 kDa menuju ke daerah sekitar cairan interstitial. Peningkatan kadar GFAP dapat dinilai melalui cairan serebrospinal yang mana berhubungan dengan sejumlah penyakit pada susunan saraf pusat, termasuk trauma kapitis akut. Data terbaru, kadar GFAP dapat di ukur melalui pemeriksaan darah tepi berdasarkan patologi dari penyakit yang mendasari pada otak (Schiff,2012). Pada stroke iskemik, GFAP tampak masuk ke dalam aliran darah melalui serangkaian proses secara bertahap terjadi pergerakan dari cairan


26 serebrospinal ke sirkulasi darah yang kemudian meningkatkan brain-blood gradient. Pada kasus stroke iskemik yang berat, sawar darah otak secara lokal menghancurkan jaringan yang telah mati. Sedangkan pada perdarahan intraserebral, gangguan yang terjadi secara tiba – tiba pada sawar darah otak, mengaktifkan sejumlah besar dari GFAP secara cepat kedalam sirkulasi darah (Schiff,2012). Perbedaan mekanisme daripada proses keluarnya GFAP ke dalam aliran darah, merupakan implikasi yang penting untuk mengetahui perjalanan waktu terjadinya peningkatan GFAP pada penderita dan kegunaan secara klinis dari GFAP dalam membedakan kasus stroke (Schiff,2012).

2.2.5 Fungsi GFAP Seluruh tipe dari IF III protein termasuk dalam struktur dan fungsi dari sel sistoskeleton. Diperkirakan fungsi dari IF untuk memberikan bantuan mekanik terhadap membran plasma dimana dapat terjadi kontak atau hubungan dengan sel lainnya atau dengan matriks ekstraselular. Fungsi yang pasti dari GFAP masih belum jelas, meskipun sejumlah studi telah menggunakan GFAP sebagai penanda astrosit. Pada 20 tahun terakhir telah berkembang suatu pemikiran bahwa astrosit memiliki fungsi yang sangat banyak tidak hanya sebagai jaringan pendukung sel saraf otak, juga memiliki peran dalam menginduksi dan meregulasi sawar darah otak, melindungi neuron dari pengeluaran neurotransmitter, memulia plasitisitas sinaps, berkoordinasi dengan aktivitas neuronal melalui komunikasi secara langsung dengan neuron dan neural stem cell pada otak orang dewasa. Pada gambar 6 dapat dilihat keterlibatan GFAP dalam beberapa proses (Hol,2011).


27

Gambar 6.Gambaran Proses Selular di Otak dan Peran GFAP. Dikutip dari : Hol. J.M.EM. 2011.GFAP in Health and Disease.Progress in Neurobiology.93 : 421-443

Dari gambaran di atas dapat dilihat bahwa GFAP memiliki peranan penting dalam beberapa proses selular. Secara umum, GFAP memiliki peran penting dalam regulasi antara astrosit dan neuron.Perubahan pada ekspresi GFAP

dapat

mempengaruhi

terhadap

fungsi

sinaps,

mengganggu

metabolisme glutamate glutamine, meningkatkan volume astrosit yang mana dapat meluas ke area permukaan neuron yang kontak dengan membran astrosit.Sebagai tambahan perubahan rasio isoform GFAP di dalam sel dapat memodifikasi fungsi dari astrosit dan memungkinkan mempengaruhi neuron disekitarnya. Selama proses penuaan dan terjadinya suatu penyakit maka ekspresi GFAP pada astrosit menjadi terganggu termasuk rasio perbandingan isoform yang mengindikasikan adanya peran aktif dari astrosit (Hol,2011).


28 2.2.6 Glial Fibrilary Acidic pada Penyakit Degeneratif Astrosit memiliki pengaruh pada patologi susunan saraf pusat secara luas antara lain, trauma, iskemia, neurodegenerasi. Sebagai respon pentingnya astrosit pada patologi susunan saraf pusat, astrosit mengubah karakteristiknya dan fenomena ini dikenal dengan gliosis reaktif. Gambaran reaktif astrosit yang diketahui adalah peningkatan produksi IF sebagai hasil dari peningkatan ekspresi GFAP, juga termasuk vimentin dan nestin. Suatu penyakit menunjukkan peningkatan mRNA GFAP dan protein yang dijumpai pada penyakit Alzheimer (Hol,2011). Tipe lain dari penyakit pada susunan saraf pusat yang menunjukkan peningkatan GFAP dapat dilihat pada penyakit serebrovaskular. Ditemukan juga pada beberapa penyakit yang dapat meningkatkan kadar GFAP yang merupakan gambaran sekunder dari proses degenerasi, dapat dilihat pada tabel 4. IF encoding genes secara selektif diekspresikan pada tipe sel tertentu selama proses diferensiasi. Gambaran ini sesuai dengan hubungan mutasi pada gen ini dengan sejumlah penyakit (Hol,2011).


29 Tabel 4. Ekspresi GFAP pada Penyakit Neurodegeneratif

Dikutip dari : Hol. J.M.EM. 2011.GFAP in Health and Disease.Progress in Neurobiology.93 : 421-443


30 2.2.7 Aplikasi GFAP pada Stroke Tiga studi telah dilakukan dalam mengevaluasi GFAP sebagai salah satu alat dalam membedakan diagnosis stroke iskemik dan perdarahan intraserebral. Dan sebagai tambahan tiga studi juga telah dilakukan mengevaluasi GFAP dalam menilai prognosis penyakit stroke, dapat dilihat pada tabel 5 (Schiff,2012).

Tabel 5. Ringkasan Hasil Penelitian GFAP pada Stroke

Dikutip dari :Schiff, L.; Hadker, N.; Weiser, S.; Rausch, C. 2012. A Literature Review of The Feasibility of Glial Fibrillary Acidic Protein as A Biomarker for Stroke and Traumatic Brain Injury. Mol Diagn Ther. 16(2):79-92

Tiga studi telah dilakukan untuk mengevaluasi kemampuan dari peningkatan kadar serum GFAP dalam membedakan penderita perdarahan intraserebral dari stroke iskemik pada suatu populasi. Studi dengan 135 penderita stroke yang datang ke rumah sakit dalam waktu 6 jam setelah onset stroke, Foerch berhasil mendeteksi kadar serum GFAP sebanyak 81% pada penderita perdarahan intraserebral tetapi


31 hanya ditemukan sebanyak 15% pada penderita stroke iskemik. Dengan sensitivitas 79% dan spesifisitas sebnyak 98% untuk identifikasi perdarahan intraserebral pada fase akut stroke (Schiff,2012). Hipotesa pada studi ini bahwa GFAP dapat dideteksi segera pada serum penderita perdarahan intraserebral dalam fase hiperakut, akan tetapi bukan pada penderita stroke iskemik dapat berguna sebagai penanda diagnostik yang cepat pada penderita perdarahan intraserebral akut (Foerch,2005). Studi Dvorak, melakukan pengukuran serum GFAP pada 63 penderita yang datang ke rumah sakit dalam waktu 6 jam sejak terjadinya onset stroke dan menunjukkan peningkatan kadar GFAP yang dapat membedakan stroke iskemik dan perdarahan intraserebral dengan akurasi diagnostik ≥ 80% pada jarak waktu antara 2 sampai 6 jam setelah onset kejadian stroke. Sensitivitas meningkat dari 45% pada saat 2 jam menjadi 71% pada saat 6 jam dengan sensitivitas 100% pada waktu 2 sampai 4 jam dan 95 % pada saat 6 jam (p,0.001). Selanjutnya studi Dvorak juga menunjukkan 2 jam setelah terjadi perdarahan intraserebral, kadar GFAP berhubungan dengan volume perdarahan intraserebral (Dvorak, 2009; Schiff,2012). Studi Unden, melakukan pengukuran kadar S100B, NSE, GFAP, activated protein C-protein C inhibitor complex (APC-PCI) pada waktu 24 jam sejak onset stroke pada 97 penderita stroke untuk membedakan stroke iskemik dan perdarahan intraserebral. Dari hasil studi ini menunjukkan sebanyak 83 penderita (86%) menderita stroke iskemik

dan 14 penderita (14%)

menderita perdarahan

intraserebral. Tidak ada perbedaan pada kadar S100B dan NSE antara penderita stroke iskemik dan perdarahan intraserebral. Kadar GFAP signifikan dijumpai pada penderita perdarahan intraserebral (p=0.0057) (Unden, 2009; Schiff,2012). Penemuan terbaru, protein astroglial GFAP telah diidentifikasi sebagai penanda darah yang potensial pada penderita perdarahan intraserebral fase


32 akut.Glial fibrillary acidic protein (GFAP) dihasilkan secara cepat pada kasus perluasan dari perdarahan parenkimal di otak yang memicu terjadinya destruksi sel segera, dimana keadaan ini terdeteksi pada kasus stroke iskemik bukan dalam fase akut, nekrosis dan disintegrasi selular tidak terjadi sebelum 6 – 12 jam setelah onset kejadian stroke (Mayer, 2013).

Gambar 7.Peran GFAP pada Stroke. Dikutip dari :Schiff, L.; Hadker, N.; Weiser, S.; Rausch, C. 2012. A Literature Review of The Feasibility of Glial Fibrillary Acidic Protein as A Biomarker for Stroke and Traumatic Brain Injury. Mol Diagn Ther. 16(2):79-92.

Penelitian yang sedang berjalan pada saat ini, mengevaluasi kadar GFAP dan kombinasi kadar GFAP dengan biomarkerlainnya dalam mendiagnosis banding kasus stroke. Yang terbaru BE FAST! (Biomarker for Rapid Diagnosis of Hemispheric Stroke) suatu percobaan klinis untuk mengevaluasi akurasi dari pemeriksaan GFAP dalam membedakan penderita stroke apakah termasuk perdarahan intraserebral atau stroke iskemik. Penemuan dari hasil studi ini menunjukkan pada studi populasi 205 penderita menunjukkan gejala yang sesuai


33 dengan stroke akut, dimana 39 orang penderita didiagnosis dengan perdarahan intraserebral, 163 dengan stroke iskemik, 3 penderita yang menyerupai gejala stroke dan kadar serum GFAP secara signifikan pada penderita perdarahan intraserebral dibandingkan dengan stroke iskemik. Pada gambar 7 dapat dilihat peran penting GFAP pada stroke (Schiff,2012).


BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA. Perdarahan intraserebral adalah perdarahan yang terjadi secara. langsung pada bagian atau substansi otak (Caplan,2009)

Recommend Documents