1
BAB 1 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Tumor rongga hidung dan sinus paranasal atau disebut juga tumor sinonasal adalah tumor yang dimulai dari dalam rongga hidung atau sinus paranasal di sekitar hidung. Rongga hidung dikelilingi oleh sinus paranasal yaitu sinus maksila, etmoid anterior dan posterior, frontal dan sfenoid. Umumnya sinussinus ini bermuara ke meatus medius rongga hidung. Oleh sebab itu pembicaraan mengenai tumor rongga hidung tidak dapat dipisahkan dari tumor sinus paranasal karena keduanya saling mempengaruhi kecuali jika ditemukan masing-masing dalam keadaan dini. 1,2,3 Tumor sinonasal jarang ditemukan, baik yang jinak maupun yang ganas. Tumor jinak yang paling sering pada sinonasal adalah papilloma sinonasal, sedangkan tumor ganas yang paling sering adalah karsinoma sel skuamosa. Papilloma sinonasal diperkenalkan oleh Ward sejak tahun 1854, hanya mewakili 0,4-4,7% dari semua tumor sinonasal. Papilloma sinonasal bersifat jinak, agresif lokal, dapat kambuh kembali, dan dapat mengalami transformasi maligna. Syrjanen pada suatu studi meta-analitik melaporkan dari data yang dikumpulkan antara tahun 1972-1992, dijumpai 1325 kasus papilloma sinonasal, menunjukkan laki-laki lebih sering dibandingkan perempuan dengan rasio 3:1, dengan usia ratarata 53 tahun, namun dijumpai juga terjadi pada anak-anak.3,4,5,6,7,8,9 Mukosa respiratori bersilia (epitel kolumnar pseudostratified bersilia) merupakan derivat ektoderm yang melapisi rongga hidung dan sinus paranasal
Universitas Sumatera Utara
2
disebut juga dengan membran Schneiderian, yang menghasilkan tiga tipe histologi papilloma yang berbeda (klasifikasi Hyams, 1971), diantaranya exophytic (fungiform) papilloma, inverted (endophytic) papilloma dan oncocytic (cylindrical cells) papilloma, secara keseluruhan disebut juga dengan schneiderian papilloma atau papilloma sinonasal. Maithani et al. pada studi retrospektif klinikopatologi papilloma sinonasal menjelaskan bahwa tumor ini adalah tumor jinak epitel mukosa sinonasal yang terdiri dari proliferasi sel kolumnar dan atau sel skuamosa yang tumbuh eksofitik atau endofitik, dengan atipia ringan sampai sedang, namun tanpa invasi stroma.3,4,7,10,11,12 Papilloma sinonasal menunjukkan langkah-langkah perubahan histologi dimana epitel kolumnar pseudostratified bersilia digantikan secara perlahan dengan epitel transisional dan diikuti dengan metaplasia skuamosa dan akhirnya menjadi epitel skuamosa. Displasia dapat berkembang setelah itu pada area metaplasia skuamosa dan/atau epitel skuamosa, kemudian dapat berlanjut menjadi karsinoma in situ dan karsinoma sel skuamosa invasif.13 Sandison et al. pada suatu studi retrospektif melaporkan bahwa tingkat kekambuhan rata-rata dari semua tipe papilloma sinonasal cukup tinggi, mulai dari 6 – 33%, namun kekambuhan ini bergantung pada lokasi tumor (tumor pada dinding lateral rongga hidung dan sinus paranasal memiliki tingkat kekambuhan yang lebih tinggi dibandingkan dengan tumor pada septum rongga hidung) dan prosedur pembedahan (reseksi terbatas seperti pembedahan endoskopi memiliki tingkat kekambuhan yang lebih tinggi dibandingkan dengan prosedur radikal).14 Potensi perubahan papilloma sinonasal menjadi suatu keganasan telah dilaporkan pada beberapa literatur, penelitian dan laporan kasus. Inverted
Universitas Sumatera Utara
3
papilloma merupakan varian yang paling sering dilaporkan mengalami transformasi maligna menjadi karsinoma sel skuamosa. Beberapa kasus yang melaporkan transformasi maligna yang berasal dari oncocytic papilloma, dan hanya satu literatur yang melaporkan transformasi maligna yang berasal dari exophytic papilloma.15,16,17,18 Maithani et al. pada suatu studi melaporkan bahwa transformasi maligna papilloma sinonasal dapat dilihat pada inverted papillomas (5-10%) dan oncocytic papillomas (10-17%), sedangkan exophytic papillomas belum terbukti berpotensi berubah menjadi suatu keganasan. Karsinoma sel skuamosa merupakan keganasan yang paling sering terjadi pada inverted papillomas dan oncocytic papillomas. Wassef et al. menyatakan pada suatu review article bahwa potensi transformasi maligna dari ketiga varian papilloma sinonasal yaitu exophytic papilloma 35%, inverted papilloma 3-24%, dan oncocytic papilloma 14-19%.7,19 Buchwald et al. menyatakan bahwa insiden transformasi maligna pada inverted papilloma sekitar 10%, sangat jarang pada oncocytic papilloma, dan belum ada laporan terjadi pada exophytic papilloma. Begitu juga Cheng et al. menyatakan pada suatu laporan kasus bahwa insiden transformasi maligna pada inverted papilloma 5-10%, oncocytic papilloma 14-19%, dan belum ada bukti dijumpai pada exophytic papilloma.9,20 Transformasi maligna ini dapat dibedakan antara : (1) metachronous, yaitu tumor invasif yang sebelumnya adalah papilloma, dan (2) synchronous, yaitu dimana dijumpai karsinoma sel skumosa bersamaan dengan papilloma. Studi terdahulu tentang inverted paillomas salah satunya dilakukan oleh Mirza et al. menjelaskan bahwa karsinoma synchronous dijumpai 7,1% dan karsinoma
Universitas Sumatera Utara
4
metachronous dijumpai sebesar 3,6%. Waktu yang diperlukan inverted papilloma berubah menjadi suatu keganasan adalah antara 6 - 180 bulan (rata-rata 52 bulan).4,7,14,19 Beberapa studi lain juga berusaha untuk menentukan parameter histologis yang bisa memprediksi tingkat kekambuhan dan transformasi maligna. Eggers et al. melaporkan studi retrospektif dari 93 kasus dan Katori et al. mengnalisis 39 kasus inverted papilloma untuk menetapkan parameter histologis yang bisa memprediksi kekambuhan dan trasnformasi maligna. Beberapa kekambuhan tanpa keganasan berkaitan dengan lokasi tumor pada sinus frontalis, hiperkeratosis, hiperplasia epitel skuamosa, dan peningkatan indeks mitosis, sedangkan keganasan berkaitan dengan kehadiran invasi tulang, adanya polip inflamasi, banyaknya epitel neoplastik yang tumbuh ke stroma, hiperkeratosis meningkat dan eosinofil menurun.8,21 Diagnosis keganasan pada sinonasal sering meragukan, karena kadang kala sulit dibedakan dari tumor sinonasal jinak. Gejala klinis yang hampir bersamaan pada gejala awal menyebabkan penundaan diagnosis suatu keganasan. Diperkirakan diperlukan rentang waktu 6 - 8 bulan dari gejala awal sampai diagnosis bisa ditegakkan. Indikator keganasan seperti neuropati kranial dan proptosis jarang terjadi pada gejala awal, ini menandakan penyakit lanjut. Kecurigaan juga harus diterapkan pada pasien yang tidak respon terhadap terapi gejala klinis sinonasal.22,23 Banyak faktor yang berperan dalam transformasi maligna pada sinonasal, salah satunya adalah gangguan pada berbagai protein intraseluler yang meregulasi siklus sel dan apoptosis. Gen p63 merupakan anggota kelompok gen penekan
Universitas Sumatera Utara
5
tumor p53, terletak pada kromosom 3q27-29, saat ini semakin dikenal sebagai protein penting yang turut berperan dalam perkembangan tumor. Baru-baru ini kloning faktor transkripsi p63 merupakan penanda lain yang menjanjikan untuk menunjukkan diferensiasi karsinoma sel skuamosa. Gen p63 mengkodekan beberapa isotipe dengan kemampuan berbeda untuk transaktifasi gen p53 yang melaporkan dan menginduksi apoptosis. Ekspresinya meningkat pada jaringan yang ganas dibandingkan dengan jaringan normal, dan juga meningkat pada karsinoma dengan diferensiasi
yang buruk dibandingkan dengan yang
berdiferensiasi baik. Ekspresi p63 yang berlebihan pada keganasan sinonasal ini disebabkan oleh amplifikasi dari gen p63. Sementara itu pada jaringan normal, p63 terdeteksi pada sel basal epitel skuamosa (termasuk epidermis dan folikel rambut), pada sel basal urotelial, dan sel basal epitel kelenjar payudara dan prostat.24,25,26,27 Oncel et al. meneliti pola ekspresi p53, p63, p21, p27 pada regulasi siklus sel dan Ki-67 sebagai penanda proliferasi pada 22 kasus inverted papilloma dan 9 kasus KSS sinonasal. Ditemukan peningkatan ekspresi p53, p63 dan KI-67 yang signifikan pada KSS sinonasal dibandingkan inverted papilloma, namun tidak ditemukan perbedaan ekspresi dari p21 dan p27.8 Sniezek et al. menemukan overekspresi p63 pada KSS kepala dan leher bila dibandingkan dengan spesimen kontrol jaringan normal. Hal ini menunjukkan bahwa p63 berperan penting terhadap diferensiasi dan anti apoptotik pada epitel mukosa daerah kepala dan leher, yang menjadi penyebab terjadinya pembentukan tumor. Hagiwara et al. dan Osada et al. menganalisis urutan p63 yang diisolasi dari berbagai tumor manusia. Studi ini menunjukkan bahwa p63 tidak berfungsi
Universitas Sumatera Utara
6
sebagai penekan tumor melainkan sebagai onkogen. Diprediksi peran p63 adalah untuk melawan aktivitas p53.8 Tonon et al. menemukan bahwa genom p63 diamplifikasi secara konsisten pada karsinoma sel skuamosa, menunjukkan bahwa p63 berkontribusi pada pertumbuhan tumor. Massion et al. menemukan peningkatan yang signifikan gen p63 pada lesi preinvasif yang dinilai sebagai displasia. Data pada studi ini menunjukkan bahwa ada amplifikasi genom p63 dalam perkembangan karsinoma skuamosa paru-paru, maka disimpulkan bahwa p63 berperan pada pertumbuhan tumor paru dan layak menjadi evaluasi tambahan sebagai biomarker untuk perkembangan kanker paru-paru. Dalam penelitian oncel et al. ekspresi p63 menunjukkan perbedaan yang signifikan antara inverted papilloma dan karsinoma sel skuamosa. Ekspresi p63 yang berlebihan pada
karsinoma sel skuamosa
menunjukkan kemungkinan bahwa p63 berperan sebagai onkogen.8 Berdasarkan latar belakang yang telah dikemukakan di atas peneliti ingin melihat pola distribusi dan intensitas tampilan p63 pada berbagai varian papilloma sinonasal yang sering dilaporkan dapat mengalami transformasi maligna, serta mencoba untuk menganalisa apakah pewarnaan p63 ini dapat menjadi parameter untuk memprediksi transformasi maligna tersebut.
1.2 Perumusan Masalah Perumusan masalah pada penelitian ini yaitu bagaimanakah pola distribusi dan intensitas tampilan p63 pada berbagai varian papilloma sinonasal untuk memprediksi transformasi maligna menjadi suatu karsinoma sel skuamosa.
Universitas Sumatera Utara
7
1.3 Hipotesis Ada perbedaan distribusi dan intensitas tampilan p63 pada berbagai varian papilloma sinonasal untuk memprediksi transformasi maligna menjadi karsinoma sel skuamosa.
1.4 Tujuan Penelitian 1. Mengetahui gambaran karakteristik penderita papilloma sinonasal berdasarkan umur dan jenis kelamin. 2. Mengetahui pola distribusi dan intensitas tampilan p63 pada berbagai varian papilloma sinonasal untuk memprediksi transformasi maligna menjadi karsinoma sel skuamosa. 3. Mengetahui varian papilloma sinonasal mana yang lebih berpotensi mengalami transformasi maligna menjadi karsinoma sel skuamosa.
1.5 Manfaat Penelitian 1. Diharapkan p63 dapat menjadi penunjang diagnostik yang lebih akurat untuk memprediksi transformasi maligna suatu papilloma sinonasal menjadi karsinoma sel skuamosa. 2. Sebagai dasar penelitian berikutnya dalam mencari mekanisme perubahan keganasan pada tumor epitel sinonasal.
Universitas Sumatera Utara
