AZ ULTRAHANGGAL MÉRT MAGZATI MEDENCECSONTOK ÁLTAL BEZÁRT SZÖG ÉS A GYAKORI ANEUPLOIDIÁK KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉS
Készítette: Dr. Belics Zorán Témavezeto: Dr. Papp Zoltán, egyetemi tanár
Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok (ve zeto: Dr. Tulassay Zsolt, egyetemi tanár) Magzati és újszülöttkori orvostudomány (programvezeto: Dr. Papp Zoltán, egyetemi tanár)
Szigorlati bizottság: Elnök:
Dr. Fekete György, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Tagok:
Dr. Tóth Zoltán, egyetemi tanár Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Szülészeti és Nogyógyászati Klinika Dr. Csapó Zsolt, egyetemi docens Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nogyógyászati Klinika
Opponensek: Dr. Hüttl Kálmán, egyetemi docens Semmelweis Egyetem Ér- és Szívsebészeti Klinika Radiológiai Diagnosztikai Központ Dr. Aranyosi János, egyetemi adjunktus Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Szülészeti és Nogyógyászati Klinika
AZ ULTRAHANGGAL MÉRT MAGZATI MEDENCECSONTOK ÁLTAL BEZÁRT SZÖG ÉS A GYAKORI ANEUPLOIDIÁK KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉS
Doktori (Ph.D.) értekezés
Dr. Belics Zorán Témavezeto: Dr. Papp Zoltán, egyetemi tanár
Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok (vezeto: Dr. Tulassay Zsolt, egyetemi tanár) Magzati és újszülöttkori orvostudomány (programvezeto: Dr. Papp Zoltán, egyetemi tanár)
Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nogyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem Doktori Iskola 2005
TARTALOMJEGYZÉK
1.
BEVEZETÉS ...........................................................................
3
2.
CÉLKITUZÉSEK ...................................................................
5
3.
A LEGGYAKRABBAN ELOFORDULÓ ANEUPLOIDIÁK JELLEMZOI .............................................................................
7
3.1.
A 21-es trisomia .......................................................................
7
3.2.
A 18-as trisomia .......................................................................
24
3.3.
A 13-as trisomia .......................................................................
29
4.
ANYAG ÉS MÓDSZER .........................................................
33
5.
EREDMÉNYEK ......................................................................
43
5.1.
A vizsgálatsorozat által ános értékelése ..................................
47
5.2.
Szurovizsgálatként történo alkalmazás jellemzoi .................
48
5.3.
Különbözo nemu magzatokban mért csíposzög nagyságának összehasonlítása ................................................
56
5.4.
Reprodukálhatósági vizsgálatok ............................................
58
5.5.
A csíposzög nagyságának összehasonlítása a terhességi kor függvényében ...................................................
59
6.
MEGBESZÉLÉS .....................................................................
61
7.
KÖVETKEZTETÉSEK ÉS ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK ......
73
8.
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ................................................
75
9.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ................................................
76
10.
IRODALOM ............................................................................
77
10.1. Saját közlemények jegyzéke ...................................................
85
10.1.1. Az értekezés témájában megjelent saját közlemények .....................
85
10.1.2. Az értekezésben fel nem használt saját közlemények .......................
86
10.1.3. Az értekezés témájával kapcsolatos saját eloadáskivonatok ............
88
10.1.4. Az értekezésben fel nem használt saját eloadáskivonatok ................
89
11.
ÖSSZEFOGLALÁS ................................................................
90
12.
SUMMARY ..............................................................................
91
1. BEVEZETÉS A szülészet-nogyógyászati gyakorlatban a különbözo vizsgálati módszerekkel (pl. fetopathológiai vizsgálatok, postnatalis pediátriai-, antropológiai- és képalkotó vizsgálatok) bizonyított eltérések antenatalis feltérképezésére és tanulmányozására kiemelt szükség van, mivel a felkutatott anomáliák dönto többsége felhasználható a praenatalis ultrahangszurések során is.
A magzati autosomalis trisomiák a leggyakrabban eloforduló magzati chromosoma-rendellenességek, amelyek közül a 21-es trisomia elofordulási gyakorisága a
legnagyobb.
Jelenlegi
ismereteink
szerint,
a
chromosoma-rendellenességek
gyakorisága az összes fogamzásra vonatkoztatva elérheti a 75%-ot, azonban ez az arány a terhesség folyamán folyamatosan csökken a spontán szelekció eredményeként (76,77) Az
un.
„természetes
kiválasztódás”
ellenére
a
chromosoma-rendellenességek
születéskori gyakorisága még így is aránylag magas (1/180-ra teheto), így értheto, hogy megelozésük igen fontos, amelyre a társadalom igényt is tart. A magzati chromosoma-rendellenességek megelozése napjainkban kizárólag az ún. secundaer preventio, a praenatalis szuro- és diagnosztikai vizsgálatok révén lehetséges, azonban a hatékony szurés jelenleg nem tekintheto megoldottnak.
A praenatalis diagnosztikai vizsgálatok az 1960-as évek végén, az 1970-es évek elején kezdtek teret hódítani (32,67). Az
1980-as
évek
közepén,
az
anyai
vérszérum
alpha-fetoprotein
(AFP)
koncentrációjának a terhesség 16. hetében történo meghatározásával a chromosomarendellenességek általános praenatalis szurése is kezdetét vette (81). Az elkövetkezo évtizedekben több új biokémiai marker felfedezésére is sor került. Jelenleg az un. „triple” (szérum AFP, estriol – E3, human choriogonadotropin – hCG) és „quad” (inhibin- A meghatározással kiegészített „triple”) teszt a leghatékonyabb eszköze a biokémiai szuréseknek. A chromosoma-rendellenességek praenatalis szurésének hatékonysága tovább fokozódott a terhességi ultrahangvizsgálatok elterjedésével. Az ultrahang elso szülészeti
alkalmazása Ian Donald (1910-1987) nevéhez fuzodik, aki egyúttal 1961-ben elsoként írt le ultrahangvizsgálattal felismerheto magzati fejlodési rendellenességet (25). 1985-ben Benacerraf és mtsai ismertették az elso ultrahang- markert (rövid magzati combcsont), amely felhasználható a magzati 21-es trisomia praenatalis ultrahangszurésében (9,53). A gyakorlatban ez a felismerés jelentette az ultrahangszurovizsgálatok elterjedésének kezdetét. Az elmúlt évtizedek során, az ultrahangtechnika robbanásszeru fejlodésével, illetve az intenzív kutatások eredményeként, számos olyan további ultrahangeltérés került felismerésre és ismertetésre, amely felhasználható a magzati aneup loidiák antenatalis szurésében.
A leggyakrabban eloforduló magzatai aneuploidiák közül, a 21-es, 18-as és 13-as trisomia számos jól definiált major és minor rendellenességgel társulhat, amelyek a praenatalis ultrahangvizsgálat során viszonylag jó eséllyel kiszurhetok. Az ultrahangszurés hatásfokát tovább növelheti egyéb, antropológiai-, pediátriai- vagy fetopathológiai vizsgálatokkal jól definiált magzati eltérések praenatalis feltérképezése és kivizsgálása.
Ezen utóbbi feltételezésbol kiindulva kíséreltem meg egy új ultrahang- marker megtalálását, amely reményeim szerint hozzájárulhat a magzati aneuploidiák praenatalis ultrahangszurésének eredményesebbé tételéhez. Az értekezésben ismertetni kívánom mindazokat a tapasztalatokat, amelyeket a magzati medencecsontok által bezárt szög (csíposzög) ultrahangvizsgálatával és mérésével szereztem. Az értekezés tárgyát képezi azoknak az eredményeknek az elemzése, amelyeket az egészséges, valamint a 21-es, a 18-as és a 13-as trisomiás magzatok mért eredmények összehasonlításával kaptam. Tárgyalni kívánom a felmerült korlátokat és lehetséges mérési hibákat, amelyeket a vizsgálatok és az eredmények értékelése során tapasztaltam.
2. CÉLKITUZÉSEK
1. Ismertetni a medencecsontok által bezárt szög vizsgálatával és mérésével szerzett tapasztalataimat a leggyakrabban eloforduló magzati aneuploidiák (21-es, 18-as, 13as trisomia) ultrahangszurésében:
a) mérési metodika, b) ultrahangvizsgálat módja.
2. Statisztikai
jellemzok
alapján,
külön-külön
értékelni
a
szurovizsgálat
használhatóságát a:
a) a 21-es trisomia, b) a 18-as trisomia és a c) 13-as trisomia praenatalis ultrahangszurésében.
3. Meghatározni azt a határértéket (szög nagyságot), amely mellett a medencecsontok által bezárt szög a leheto legnagyobb hatékonysággal használható fel a magzati chromosoma-rendellenességek antenatalis ultrahangszurésében.
4. Megvizsgálni, hogy van-e különbség a különbözo terhességi korban (elso versus második trimester) elvégzett vizsgálatok eredményei között.
5. Meghatározni, hogy a terhességnek melyik az a legkorábbi idoszaka, amikor a magzati medencecsontok az ultrahangvizsgálat során vizualizálhatók, illetve az általuk bezárt szög mérheto.
6. Megvizsgálni, hogy a csíposzög nagyságában van-e kimutatható különbség a különbözo nemu magzatokban mért értékek között.
7. Értékelni a különbözo vizsgáló személyek által elvégzett vizsgálatok eredményeit, illetve meghatározni, hogy a vizsgálat milyen mértékben reprodukálható.
8. Meghatározni, hogy változik-e a medencecsontok által bezárt szög értéke a magzati csontos medenc e különbözo síkjaiban (cranio-caudalis irány), és meghatározni azt a síkot, amely a mérés szempontjából optimálisnak tekintheto.
9. Ismertetni
azokat
a
leggyakoribb
korlátokat
és
akadályokat,
amelyek
a
ultrahangvizsgálat során megnehezíthetik vagy megakadályozhatják a magzati medencecsontok által bezárt szög mérését.
3. A LEGGYAKRABBAN ELOFORDULÓ ANEUPLOIDIÁK JELLEMZOI
Jelen esetben szükségesnek tartom a leggyakrabban eloforduló magzati aneuploidiák rövid jellemzését, mivel a szövodo anatómiai eltérések megismerése segítséget nyújt a társuló ultrahang-eltérések megértéséhez.
3.1. A 21-es trisomia A 21-es trisomia (1. ábra), amely klinikailag Down-syndromaként jelenik meg, elofordulási gyakorisága Magyarországon 1/800 élveszületésre teheto.
1. ábra. A 21-es chromosoma trisomiája
A Down-syndroma jellemzo küllemmel járó, súlyos mentális és gyakran többszörös szervi, illetve szervrendszeri fejlodési rendellenességekkel társuló kórkép.
A betegek 100%-ában legalább 4, 89%-ában pedig legalább 6 rendellenessége figyelheto meg az alábbiak közül: − lapos arcél (90%) − az izületek hyperflexibilitása (80%) − redokbe emelheto bor (80%) − szivárványhártya pontozottság (80%) − a medence dysplasiája (70%) − rendellenes fülkagylók (60%) − 2 ujjpercbol álló V. ujj (60%) − 4 ujjas tenyéri barázda (majombarázda) (45%)
A Down-syndromás gyermekekre jellemzo a microcephalia, brachycephalia és a lapos occiput. Az arc jellegzetessége a lapos arcél, a felfelé és kifelé ferdevágású (mongoloid) szemrések, hyperthelorismus és sok esetben epicantus is látható. Az orr kicsi, az orrgyök benyomott, az orrcsont rendszerint hiányzik (2., 3. ábra). A gyermekek szájából rendszerint kilóg a nagy, barázdált és középvonali fissura nélküli nyelv. A fülkagylók kicsik, mélyen ülnek, a helixek lefelé hajlottak. A bor, különösen a tarkótájon redokbe emelheto. A végtagok is jellegzetesek: a kéz rövid és széles, jellemzo a négyujjas árok (majombarázda), az ujjak rövidek, az esetek felében fordul elo clinodactylia. Gyakran az V. ujj két ujjpercbol áll. A lábakon jellemzo az un. szandálárok (plantáris árok – az öregujj és a második lábujj közötti távolság a szokottnál nagyobb). Az izületek lazák, hyperflexibilisek. A beteg gyermekek medencéje jellegzetes: az ilium hátsó görbülete igen kifejezett (1), az acetabularis szög kisebb, a sacro- iliacalis izületben külso elfordulás látható (51), az iliacalis szárnyak kifejezetten nyitottak (38), az átlagosnál hosszabb medencecsontok (38).
2. ábra. A magzati orrcsont vizsgálata (transvaginalis vizsgálat, 14. terhességi hét)
ORRCSONT
3. ábra. A magzati orrcsont hiánya 21-es trsiomiás magzatban (transvaginalis vizsgálat, 14. terhességi hét)
A 21-es trisomiával társuló gyakoribb rendellenességeket a 1. táblázatban foglaltam össze, ahol az anomaliákat különbözo szervek, illetve szervrendszerek szerint csoportosítottam.
1. táblázat. A 21-es trisomiában megfigyelheto rendellenességek (31) Központi idegrendszer rendellenességei
Csontváz- és végtagok
Agy
rendellenességei
Kisagy hemispherium hypoplasia
Jellegzetes medence
Corpus callosum hypoplasia
Rövidebb végtagok
Az átlagosnál alacsonyabb súly
2 ujjpercbol álló V. ujj
Gerincvelo
Majombarázda
Szurkeállomány hypoplasia
Szandálárok
Atlanto-occipitális vagy
Clinodactylia
atlanto-axiális instabilitás Alzheimer elváltozások Cardiovascularis rendellenességek
Endocrinológiai betegségek Hypothyreosis Korai pubertás
Fallot tetralógia
Diabetes mellitus
VSD
Hyperthyreosis
Kettos kiáramlású bal kamra
Genitalis hypoplasia
Pulmonalis hypertensio
Adrenalis hyperplasia
Pulmonalis vascularis sclerosis Gastrointestinalis rendellenességek
Immunrendszer T-sejtes (cellularis) immundeficientia
Oesophagus atresia
Thymus hypoplasia
Duodenum atresia
Lép: lymphocyta szám elégtelenség
Pancreas annulare
Hematológiai rendellenességek
Hirschsprung betegség
Polycythaemia
Anorectalis rendellenességek
Leukaemia
Rectus diastasis
Myelopriliferativ betegségek
Köldöksérv
IUGR
Hepatomegalia
Mentális retardáció
A máj zsíros elfajulása Vese rendellenességek Hydronephrosis Vesedysplasia Vese haemangioma
A következo táblázatban (2. táblázat) a 21-es trisomiával társuló rendellenességek elofordulási gyakoriságát ismertetem.
2. táblázat. A 21-es trisomiával társuló rendellenességek elofordulási gyakorisága KOPONYA Brachycephalia 75% (44,68) SZEMEK Szivárványhártya pontozottság 85-98% (44,68) Epicanthus 57-79% (44,68) ORR Benyomott orrgyök 83-87% (44,68) FÜLEK Redozött helix/dysplasticus fül 34-43% (44,68) Kicsi fülkagyló 80% (79) SZÁJ Nyitott száj 40-65% (44,68) Lefele forduló szájzugok 84% (88) Gótikus szájpad 68% (44) Rendellenes fogazat 31% (44) NYAK Rövid nyak 70% (44) Redokbe emelheto bor 60-87% (44,68) SZÍV Congenitális rendellenességek 46-62% (39) MELLKAS XII. borda rendellenességek. Férfiak: 15%, Nok: 26% (80) Pectus excavatum 14-18% (24,68) Pectus carinatum 6-11% (24,68) HASFAL Rectus diastasis 76-87% (24,47) Omphalocele 89% (68) GASTROINTESTINÁLIS Congenitális rendellenességek 10-12% (20,42) Duodenum atresia 4-7% (70) Anus atresia 3% (17) VÉGTAGOK Rövid és széles kéz 38-61% (44,68) 4 ujjas tenyéri barázda (majombarázda) 57-60% (44,68) 2 ujjpercbol álló V. ujj 51% (44,68) Brachyclinodactylia 48-50% (63,68) Clinodactylia 55% (69) Syndactylia 21-25% (29,69) Szandálárok 64-96% (44,68) VÁZ- ÉS IZOMRENDSZER Izületek hyperflexibilitása 60-92% (44,68)
Az ismertetett morfológiai eltérések közül az eddigi tapasztalatok alapján csak bizonyos eltérések használhatók fel a trisomia praenatalis ultrahangszurése során.
A 21-es trisomiában ultrahangvizsgálattal fellelheto rendellenességeket két nagy csoportba lehet sorolni: − major vagy strukturális eltérések (az életet veszélyezteto vagy az élettartamot megrövidíto, a társadalomba való beilleszkedést akadályozó tényleges strukturális eltérések, amelyek lehetnek lethálisak, súlyosak és enyhék) − minor eltérések (önmagukban nem kóros, enyhe eltérések, amelyek nem jelentenek sem funkcionális, sem jelentos esztétikai hátrányt).
A 21-es trisomiával leggyakrabban társuló strukturális vagy major rendellenességek közé a szívfejlodési rendellenességek, a diaphragma hernia, a magzati hydrops (4. ábra), valamint a cysticus hygroma (5. ábra) sorolhatók (62).
A 21-es trisomiás magzatokban megfigyelheto strukturális vagy major rendellenességeket a 3. táblázatban foglaltam össze (összehasonlítás céljából a táblázatban
egyúttal
rendellenességeit is).
összefoglaltam
a
többi
aneuploidia
gyakoribb
major
3. táblázat. A chromosoma-rendellenességekkel leggyakrabban társuló major
Major rendellenességek
rendellenességek (64)
21-es trisomia
18-as trisomia
13-as trisomia
Szívfejlodési rendellenességek
Szívfejlodési rendellenességek
Szívfejlodési rendellenességek
Cysticus hygroma
Cysticus hygroma
Cysticus hygroma
Duodenum atresia
Omphalocele
Omphalocele
Cerebellaris dysgenesia
Facialis anomáliák
Micrognathia
Nyúlajak, farkastorok
Spina bifida
Központi idegrendszeri rendellenességek
Kampó alakú kéz/csukló
Echogen vesék
Radius aplasia
Urogenitalis rendellenességek
Dongaláb
Polydactylia Rocker-bottom feet
4. ábra. Magzati hydrops (transavaginalis vizsgálat, 13. terhességi hét, harántmetszeti kép)
5. ábra. Cysticus hygroma (transvaginalis vizsgálat, 13. terhességi hét, hosszanti metszet)
Ritkán ugyan, de a terhesség 20. hete elott felismert duodenalis atresia, különösen, ha oesophagus atresiaval is társul, utalhat magzati 21-es trisomiára (26,66,82).
Meglepo, hogy a major rendellenességek a 21-es trisomiás magzatok igen alacsony százalékában ismerhetok fel a terhesség 20. hete elott (62). Ezt a megállapítást jól tükrözi Paladini és mtsai munkája, ahol a szerzok arról számolnak be, hogy a magzatok karyotypusának ismeretében, optimális terhességi korban (24 terhességi hét), optimális vizsgálati körülmények között (központban történo magzati echocardiographia) elvégzett ultrahangvizsgálatok esetén, a felismert rendellenességek közé a kisfokú kamrai sövény-defektust (VSD) is beszámítva, a magzati szívfejlodési rendellenességek a 21-es trisomiás magzatok valamivel több mint 50%-ban ismertok fel (65). A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a major rendellenességek szurésével szerzett tapasztalatokkal szemben [a terhesség második harmada során észlelheto major anomáliák, a 21-es trisomiás magzatok körülbelül 20%-ában detektálhatók (36, 46,54,58,72)], a major és minor eltérések együttes szurésével a 21-es trisomiás magzatok megközelítoleg 50-70%-a (62), egyes adatok alapján 80%-a (10,11,59) szurheto ki a terhesség második harmadában.
Napjainkig számos, a 21-es trisomiával összefüggo, a terhesség középso trimesterben
ultrahangvizsgálattal
felismerheto
minor
eltérést
ismertettek
(10,11,59,61,86,84), amelyeket a 4. táblázatban foglaltam össze, ahol a jobb összehasonlítás érdekében feltüntettem a 18-as és 13-as trisomiára jellemzo ultrahangmarkereket is.
4. táblázat. A leggyakrabban eloforduló aneuploidiákra jellemzo minor rendellenességek (64)
Minor rendellenességek
21-es trisomia
18-as trisomia
13-as trisomia
Hyperechogen papillaris izom
Hyperechogen papillaris izom
Hyperechogen papillaris izom
Vastag tarkótáji redo
IUGR
IUGR
Rövid humerus és femur
Rövid humerus és femur
Pyelectasia
Hyperechogen bélkacsok
Arteria umbilicalis singularis
Arteria umbilicalis singularis
Pyelectasia
Plexus chorioideus cysta
Ventriculomegalia (középsúlyos)
Brachycephalia
Clinodactilia Szandálárok Széles csíposzög Pericardialis effusió Jobb-bal szívfél disproportio
Nagy esetszámú tanulmányok adatai arra következtetnek, hogy a 4. táblázatban összefoglalt minor eltérések közül a gyakorlatban legnagyobb hatékonysággal a megvastagodott tarkótáji redo (6. ábra), a hyperechogen bélkacsok, az egynél több, egy, vagy kétoldali hyperechogen papillaris szívizom (7. ábra), a rövidebb magzati humerus és femur, valamint a pyelectasia használhatók fel, mivel felismerésük könnyen elsajátítható és kivitelezheto (62).
6. ábra. A nyaki redo mérésére alkalmas harántmetszeti kép (12. terhességi hét; transvaginalis ultrahangvizsgálat)
7. ábra. Hyperechogen papillaris izom látható a magzati szív bal kamrájában (transabdominalis vizsgálat, 19. terhességi hét)
A rendelkezésre álló adatok azt bizonyítják, hogy a magzati 21-es trisomia kockázata jelentosen emelkedik az ultrahangvizsgálat során felismert minor eltérések számának arányával (62). Fontosnak tartom kiemelni, hogy habár a legjobb felismerési arányt a különbözo ultrahang- markerek kombinációjával lehetséges elérni (emelkedik az ultrahangszurés szenzitivitása), ezzel párhuzamosan a fals-pozitív esetek aránya is emelkedik, ami növeli az alacsony rizikócsoportba tartozó terheseknél végzett invazív beavatkozások számát (27,49). Az ultrahang- markerek klinikai értelmezésének optimalizálása érdekében Benacerraf és mtsai, a chromosoma-rendellenességek ultraha ngszurésének gyakorlatában is jól hasznosítható
pontrendszert
dolgoztak
ki
(10,11,16).
Az
általuk
kidolgozott
pontrendszerben a major rendellenességek és a vaskos tarkótáji redo pontértéke ketto, az összes többi minor eltérésé pedig egy (5. táblázat).
5. táblázat. Benacerraf és mtsai által kidolgozott, a 21-es trisomia ultrahangszurésében hasznosítható pontrendszer Rendellenesség
Pontérték
Tarkótáji redo vastagsága = 6 mm
2 pont
Major rendellenességek
2 pont
Echogen belek
1 pont
Rövid humerus/femur
1 pont
Pyelectasia
1 pont
A pontrendszer alkalmazásával, két pontos határérték esetén a módszer szenzitivitása 73%, a fals pozitív arány 4% (16).
Hasonló megfontolásból, Nyberg és mtsai egy másik módszert, az un. „Age-adjusted ultrasound risk assessment” (AAURA) módszerét dolgozták ki. A módszer lényege a felismert ultrahang- markerek valószínuségi aránya és az anyai korból adódó kockázat egységbe rendezése (59).
Mindkét módszer jól hasznosítható a 21-es trisomia praenatalis szurésében, segítségükkel az érintett magzatok közel 80 %-a kiszurheto (10,11,59).
A fentiekben említett, jól ismert minor eltérések mellett több olyan rendellenesség is ismert, amelyek alkalmazásával a 21-es trisomia praenatalis ultrahangszurésének hatékonysága növelheto. Azonban az eddig elvégzett vizsgálatok adatai alapján még nem áll rendelkezésre elegendo információ arra vonatkozóan, hogy módunkban álljon reális képet alkotni a praenatalisan végzett ultrahang-szurésékben betöltött szerepükrol.
A Down-syndromás újszülöttek csontos medencéjének rendellenességei több mint négy évtizede ismertek (18). Említést érdemel, hogy a medence elváltozásainak némelyikét már maga John Langdon Down is felismerte az 1860-as évek második felében (43). Többségük viszont a késobbi évszázadok során, döntoen az antroplógiai,
majd
feltérképezésre.
idovel
a
radiológiai
vizsgálatok
elterjedésével
került
A legkorábban elvégzett röntgenológiai kutatások (postnatalis
vizsgálatok) elsosorban a betegek medencéjének morfológiai eltérései és az aneuploidiák közötti összefüggéseket vizsgálták (18,19). 1956-ban Caffey és Ross elsoként ismertették és foglalták össze azokat a jellegzetes morfológiai eltéréseket, amelyek jellemzoek a Down-syndromás betegek csontos medencéjére (18). Ezeket a megállapításokat késobb, az elvégzett radiológiai és pathológiai
vizsgálatok
eredményei
alapján
több
szerzo
is
megerosített
(1,28,33,34,38,48,51,56,78).
Történelmi érdekességként megemlíteném, hogy az 50-es évek második felében, csecsemokben a Down-syndroma radiológiai diagnózisa alapvetoen a betegek medencéjének antero-posterior (AP) röntgenfelvételének ele mzésén, a sajátságos dysmorfológiai jellegzetességek felismerésén alapult. Ebben az idoben a morfológiai elemzéseket eredetileg az acetabulum magasságában történt röntgen-felvételeken végezték, ezek leginkább a csípo körüli medencekontúrok és a medencecsontok oldalsó szélének vizsgálatából álltak. Az elvégzett vizsgálatok eredményei alapján a Down-syndromás betegek több mint 80%-ban megfigyelhetok voltak a medence
csontjainak rendellenességei. Ezek közé tartozott a tágabb, kiszélesedett csíposzög is. A korabeli leírások alapján ez a jellegzetes, kiszélesedett csíposzög megjelenésében leginkább, egy „megnyúlt görbületre” hasonlított. Ugyanebben az idoben, néhány kutató megkísérelte az említett antero-posterior irányú röntgenvizsgálatokkal megállapított eltérések további vizsgálatát, a röntgenológiai diagnosztikai lehetoségek további fejlesztését. Ennek érdekében a vizsgálatokat úgy végezték el, hogy a Down-syndromás betegekben a medencérol cranio-caudalis irányban készítettek röntgen- felvételeket és ezeken elemezték a látható eltéréseket (1,38,51). Kaufmann és mtsai (38), valamint Mortensson és mtsai (51) a vizsgálatokat postmortem végezték el. Velük ellentétben, Andren és mtsai (1) a vizsgálatokat in vivo végezték el, mégpedig úgy, hogy a Down-syndromás csecsemoket a röntgenasztalon kometszo helyzetbe helyezték el, a röntgen-felvételeket caudalisan kezdték végezni és a test hosszanti irányú tengelye mentén haladtak cranialis irányban (1).
A felsorolt három tanulmány szerzoi a Down-syndromás betegek jellegzetes eltéréseinek hátterében az alábbi rendellenességeket találták: az ilium hátsó részén lévo görbület igen kifejezett (1), a sacro- iliacalis izületben külso elfordulás látható (51), az iliacalis szárnyak kifejezetten nyitottak (38).
A Computer Tomográfia (CT-képalkotás) megjelenése megerosítette a korábban leírt, fentiekben említett röntgen-eltéréseket (8. ábra). A technika feltételek korszerusítésével további vizsgálatok elvégzésére nyílt lehetoség, amelyek újabb információkkal szolgáltak a trisomiával összefüggésbe hozható rendellenességek feltérképezéséhez. (28,94).
8. ábra. Az egészséges (fehér) és a Down-syndromás (szürke) csecsemo medencéjérol készült harántmetszeti CT- felvételek egymásra helyezésének számítógépes interpretálása (28). A szerkesztett CT-felvétel alapján jól látható a medencecsontok által bezárt szög különbsége.
A
praenatalis
vizsgálatok
terén
nélkülözhetetlennek
bizonyult
ultrahangtechnika robbanásszeru fejlodésével, a jobb felbontás és az ebbol következoen elérheto részletgazdagabb ultrahangkép generálása lehetové tette a 21-es trisomiás magzatok medencéjének áttekintését is. Ezáltal megvalósulhatott a korábbi
röntgenológiai
tanulmányokban
leírt
ultrahangvizsgálattal történo felismerése (9., 10. ábra).
sajátságos
eltérések
9. ábra. 21-es trisomiás magzat medencecsontjainak bezárt szöge (transabdominalis vizsgálat, 19. terhességi hét, harántmetszeti kép) a) bal oldali medencecsont b) gerinc c) jobb oldali medencecsont d) magzati húgyhólyag
d) a) b)
c)
10. ábra. Ikerterhesség (transabdominalis vizsgálat, 22. terhességi hét, a magzati medence harántmetszeti képe): a) „B” magzatnál cytogenetikai vizsgálattal igazolt normális karyotypus (csíposzög nagysága 64,5o ), b) „A” magzatnál cytogenetikai vizsgálattal igazolt 21-es trisomia (csíposzög nagysága 103o )
a)
b)
3.2. A 18-as trisomia
A 18-as trisomia (11. ábra), amely klinikailag Edwards-syndromaként jelenik meg, jellegzetes multiplex malformatiós syndroma képét mutatja. Jellemzo a jellegzetes koponya, a szív és a vesék fejlodési rendellenességei, a campto- vagy clinodactylia, a tenyéren megfigyelheto majombarázda, az alacsony születési súly stb.
11. ábra. A 18-as chromosoma trisomiája
A 18-as trisomiaval társuló leggyakoribb rendellenességeket, szervek illetve szervrendszerek szerinti csoportosításban a 6. táblázatban foglaltam össze.
6. táblázat. 18-as trisomiaval társuló rendellenességek (31) Cranio-facialis rendellenességek
Urogenitális rendellenességek
Dolichocephalia Promineáló occiput
Patkóvese Ectopiás vese
Microcephalia
Hydronephrosis
Benyomott orrgyök Hypertelorismus
Megaloureter vagy kettos ureter Vese hypoplasia
Microstomia
Kettos vesemedence és ureter
Micrognathia Nyúlajak/farkastorok
Húgycso atresia Megacystis
Alacsonyan ülo abnormális fülek
Hydrourether
Külso hallójárat atresia (ritka) Choana atresia
Húgyhólyag diverticulosis Fiúk
Arányaiban kicsi arc
Hypospadiasis
Gótikus szájpad Alacsony hajvonal
Cryptorchismus
Cardiovascularis rendellenességek
Leányok Hüvely agenesia (ritka)
VSD ASD
Clitoris hypoplasia Kisajak hypoplasia
Dysplastic us billentyuk
Méh fejlodési rendellenességek
Bal szívfél hypoplasia Kettos kiáramlású jobb kamra
Petefészek hypoplasia
Csontváz- és végtagok rendellenességei
Coarctatio aortae
Campodactylia
Rendellenes coronalis arteriák Nagyér transpositio
Clinodactylia Hypoplasiás, hyperconvex körmök
Fallot tetralógia
Comb adductios korlátozottsága
Dextrocardia Diffúz myocardialis fibrosis
Radius hypoplasia vagy aplasia Hüvelykujj aplasia
Endocardialis fibroelastosis
Hüvelykujj kettozöttség
Mitralis atresia
Rocker-bottom feet A II. és III. ujj syndactyliája
Thoracoabdominalis rendellenességek Rövid nyak
Postaxialis hexadactylia
Rövid sternum Kis emlobimbó
Medial aplasia Phocomelia
Köldök- és lágyéksérv
Dongaláb
Rectus diastasis Szuk medence
Felhajló sarok
Ultrahangvizsgálattal a terhesség második harmadában felismerheto, és a magzati 18-as trisomiával összefüggésbe hozható rendellenességek igen változatosak (3., 4., 7. táblázat).
A táblázatokban felsorolt major rendellenességeken kívül, 18-as trisomiával társulhat még vermis agenesia (60,83), valamint kizárólag vékonybélkacsokat tartalmazó omphalocele (57,12) is. A terhesség harmadik harmadában 18-as trisomiára utalhat a magzati növekedés polyhydramnionnal szövodött visszamaradása (intrauterin growth retardation – IUGR) is (62).
A minor rendellenességek közül leggyakrabban plexus chorioides cysta (12. ábra), „eperalakú” magzati koponya (54), arteria umbilicalis singularis (23) észlelheto. Idonként kimutathatók hyperechogen bélkacsok is (35). Irodalmi adatokra hivatkozva, felismert magzati plexus chorioideus cysta (CPC) esetén a szóban forgó aneuploidia kockázatának mértéke nem mutat összefüggést azzal, hogy az elváltozás egy vagy kétoldali, viszont egyes megfigyelések arra utalnak, hogy a nagyobb méretu CPC (CPC>10 mm) fokozottabb kockázatot jelent (52).
A major és minor rendellenességek együttes ultrahang-szurésével a 18-as trisomiás magzatok 80%-a szurheto ki a terhesség középso harmadában (62).
12. ábra. A magzati koponya harántmetszeti képén a bal oldali plexus chorioideusban kürülírt echomentes képlet (cysta) látható (transabdominalis vizsgálat, 20. terhességi hét).
7. táblázat. A 18-as trisomiara utaló ultrahangeltérések – major és minor rendellenességek (37) Központi idegrendszer rendellenességei
Gastrointestinalis rendellenességek
CPC
Omphalocele
Meningomyelocele
Diaphragma hernia
Tágabb cysterna magna
Oesophagus atresia
Kisagy hypoplasia
Urogenitalis rendellenességek
Corpus callosum agenesia
Patkó vese
Microcephalia
Cysticus vese dysplasia
Cranio-facialis rendellenességek „Eperalakú” koponya Alacsonyan ülo, rendellenes fülek
Hydronephrosis Egyoldali vese agenesia Csontváz- és végtagok rendellenességei
Micrognathia
Egymást fedo ujjak
Vaskos tarkótáji redo
Végtagok reductiós rendellenességei
Cardiovascularis rendellenességek ASD
Dongaláb Rocker-bottom feet
VSD
Kicsi placenta
Kettos kiáramlású jobb kamra
IUGR
Coarctatio aortae
Polyhydramnion
A szív dextropositiója
Magzatmozgási rendellenességek
Chordae tendinae meszesedése Arteria umbilicalis singularis A köldök vénában pulzatilis áramlás detektálása Pitvari összehúzódás alatti kóros áramlás detektálása AV septum defektus
3.3. A 13-as trisomia
A 13-as chromosoma trisomiájának (13. ábra) következményeként létrejövo jellegzetes multiplex malformatiós tünetegyüttes Patau-syndromáként ismert. A betegség
leggyakoribb
jellemzoi:
az
arc-
és
agykoponya
deformitások,
a
holoprosencephalia-sequentia, az abnormális fülek, a tenyéren megfigyelheto harántbarázda (majombarázda), valamint a veleszületett szívhibák (8. táblázat). A betegek mind vakok, süketek, epilepsiásak és mentálisan erosen retardáltak. A 13-as trisomia igen súlyos elváltozás, a magzatok többsége méhen belül elhal. A terhesség elso harmadában bekövetkezett spontán vetélések egyik gyakori oka.
13. ábra. A 13-as chromosoma trisomiája
8. táblázat. 13-as trisomiaval társuló rendellenességek (31) Központi idegrendszer rendellenességei Holoprosencephalia Kisagy rendellenességei Corpus callosum agenesia Anencephalia Microcephalia Dandy-Walker syndroma Cardiovascularis rendellenességek VSD ASD Dextrocardia Pulmonalis billentyu stenosis Nagyér transpositió Kettos kiáramlású jobb kamra Coarctatio aortae Thoracoabdomialis rendellenességek A tüdo rendellenes lebenyezettsége Tüdohypoplasia A máj rendellenes lebenyezettsége A bélkacsok malrotatiója Hypoplasiás/malrotált/hydropicus epehólyag Cholestasis Omphalocele Gastroschisis Járulékos lép Ectopiás lép Meckel diverticulum Köldök-és lágyék sérv Adrenalis hypoplasia Urogenitalis rendellenességek Kettozött vese és ureter Hydronephrosis és hydroureter Vese dysplasia Patkó vese
Fiúk Hypospadiasis Cryptorchismus
Micropenis Testis agenesia Leányok Clitoris hypertrophia Méhfejlodési rendellenességek Csontváz- és végtagok rendellenessége i Mélyen ülo, sokszor csökevényes fülek Hiányzó philtrum Proboscis Arcközépvonal rendellenességek Nyúlajak/farkastorok Hypotelorismus Micrognathia Rocker-botom feet Dongaláb Flexiós kontrakturák Kéz és láb hexadactylia Kisujj clinodactylia Camptodactylia XII. borda hypoplasia vagy aplasia Medence hypoplasia Kyphoscoliosis Arteria umbilicalis singularis Polyhydramnion Oligohydramnion
A 13-as trisomia számos ultrahangeltéréssel társulhat (9. táblázat). Ezen aneuploidiával
társuló
major
rendellenesség
közül
a
központi
idegrendszer
rendellenességei (holoprosencephalia, corpus callosum agenesia, vermis agenesia, Dandy-Walker syndroma), valamint velocso záródási rendellenességek figyelhetok meg a leggyakrabban (62). Ugyancsak gyakoriak az arcfejlodési rendellenességei (cyclopia, hypotelorismus, szájpad- és ajakhasadék), az urogenitalis, és a végtagfejlodési rendellenességek, valamint a cysticus hygroma (62).
A minor anomáliák közül 13-as trisomiával gyakran társul az oldalsó agykamra középsúlyos tágulata (14. ábra), hyperechogen bélkacsok, vagy hyperechogen papillaris izom. A major és minor rendellenességek együttes ultrahang-szurésével a 13-as trisomiás magzatok körülbelül 90%-a szurheto ki a terhesség második trimestere során (62).
14. ábra. Magzati ventriculomegalia (transabdomianlis ultrahangvizsgálat, 21. terhességi hét, harántmetszeti kép)
9. táblázat. A 13-as trisomiában leggyakrabban megfigyelheto ultrahang-eltérések
Központi idegrendszer
Has
Holoprosencephalia
Omphalocele
Oldalkamra tágulat
Hyperechogen bélkacsok
Cysterna magna tágulat
Húgyhólyag exstrophia
Microcephalia Arc
Vese Echogen vesék
Ajak/szájpad hasadék
Megnagyobbodott vesék
Cyclopia
Hydronephrosis
Arc hypoplasia Hypotelorismus Nyak/hydrops Vaskos tarkótáji redo
Végtagok Polydactylia Rocker-bottom feet Egymást fedo ujjak
Cysticus hygroma
Szívfejlodési rendellenességek
Hydrops
IUGR Egyéb Arteria umbilicalis singularis
4. ANYAG ÉS MÓDSZER Prospektiv kohorsz tanulmány formájában, öt éves idoszak alatt (1999 és 2004 között), a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nogyógyászati Klinikán, 1928 magzatban mértem meg a medencecsontok által bezárt szög nagyságát. A méréseket a terhesség elso és a második trimesterében történo ultrahangvizsgálatok során végeztem.
Az ultrahangvizsgálatok 1999 és 2002 között Ultramark 4-es és Ultramark 9-es vizsgálóberendezésekkel (Ultramark 4 and 9, Advanced Laboratories Technology, Bothwell, WA, 3,5 MHz curved array transabdominalis transducer és 5,0 MHz convex transvaginalis transducer), 2002-tol GE Voluson® 730PRO és Medison SA9900 vizsgálóberendezésekkel (GE Medical System Kretztechnik GmbH & Co OHG, AC2-5 transabdominalis és IC5-9 transvaginalis curved array transducer; Medison Co., LTD, EC4-9ES transvaginalis és C3-7IM transabdominalis curved array transducer) végeztem.
A vizsgált terhesek többsége alacsony szérum AFP (AFP < 8 MoM) szint, idos anyai és/vagy apai életkor (35 év feletti anyai, 45 év feletti apai életkor), terhelo szülészeti anamnesis, vagy kóros ultrahanglelet miatt jelentkeztek klinikánk Genetikai Tanácsadásán. A genetikai tanácsadás keretében történt az ultrahangvizsgálatok többsége (1928 vizsgálatból 1355, 70,28%). A további vizsgálatokat és méréseket (29,72%), a rutin terhességi ultrahang-szurovizsgálatok során (a gestatio elso és második harmadában, 12-14. hét, illetve 18-20. hét) végeztem el a vizsgálatokat és a méréseket.
A magzat fekvésének, a placenta elhelyezkedésének és a magzatvíz mennyiségének meghatározását követoen megmértem az embryo vagy a magzat biometriai paramétereit: − a terhesség 14. hetéig az embryo vagy magzat ülomagasságát (CRL Crown-Rump Length);
− a 14. terhességi héttol a következo biometriai mutatókat mértem: − Biparietalis átméro - BPD (Biparietal Diameter) − Occipitofrontalis átméro - OFD (Occipitofrontal Diameter) − Fej körfogat - HC (Head Circumference) − Has körfogat - AC (Abdominal Circumference) − Combcsont hossza - FL (Femur Length), szükség esetén felkarcsont hossza - HUM (Humerus Length).
Értekezésemben, kizárólag azokat az eseteket dolgoztam fel, amelyeknél a vizsgálat a terhesség 11. és 24. között hete történt. Tapasztalataim szerint, a jelenlegi legmodernebb technikai feltételek mellett, a medencecsontok a szóban forgó terhességi korban válnak láthatóvá, továbbá, az általuk bezárt szög nagysága ugyancsak a gestatio 11. héttol vizsgálható legkorábban.
Az embryot vagy magzatot az érvényben lévo szakmai protokoll (MSZNUT 2003 évi ajánlása) szerint vizsgáltam meg. A fentiekben felsoroltakat követoen látótérbe hoztam az embryo vagy a magzat medencéjét, majd annak transversalis síkjában, cranio-caudalis irányban azt megvizsgáltam. A medence transversalis síkjában, az ultrahang- vizsgálófej finom mozgatásával, az embryo vagy magzat medencecsontjai divergáló hyperechogen vonalként jelentek meg. A megfelelo metszeti kép eléréséhez idonként ki kellett várni az embryo vagy magzat megmozdulását, ami értheto módon megnövelte a vizsgálati idot, de a leghosszabb vizsgálat sem tartott 5 percnél tovább.
Minden esetben, megfelelo metszeti síkban (az embryo vagy magzat medencéjének megfelelo magasságában) videóprinter segítségével, fotódokumentációt készítettem. A képekhez csatoltam az aktuális írásos leletet, amely tartalmazta az embryo vagy magzat aktuális méhen belüli fekvését, a placenta elhelyezkedését, a magzatvíz aktuális mennyiségét,
a
magzat
rendellenességek leírását.
biometriai
adatait,
valamint
az
esetlegesen
látható
2002-ig az Ultramark 4-es és Ultramark 9-es ultrahangkészülékeken végzett vizsgálatok képén (videóprinter: SONY SN-19954) végeztem el a méréseket. Az ultrahang-képen
vonalzó
segítségével
mindkét
oldalon
meghosszabbítottam
a
medencecsontokat. Tapasztalatom szerint a mérés eredményét nem befolyásolta, hogy a csont belso vagy külso széle mentén húztam meg a vonalat, viszont lényeges volt, hogy a vonal mindkét oldalon
a
csont
identikus
szélén
haladjon
(16.
ábra).
A
medencecsontok
meghosszabbítását követoen, szögméro segítségével megmértem a medencecsontok által bezárt szög nagyságát. A szög értékét fokban fejeztem ki.
A vizsgálat lépéseinek menetét az általam szerkesztett sematikus ábrán szemléltetem (15. ábra).
15. ábra. A vizsgálat menete 2002- ig. A magzat medencéjének sematikus képe (a), a medencecsontok meghosszabbítása (b), a medencecsontok által bezárt szög mérése (c)
a)
b)
c)
16. ábra. A medencecsontok által bezárt szög mérése a magzati medence transversalis síkjában 2002- ig.
2002-tol, a GE Voluson® 730PRO és Medison SA9900 ultrahangkészülékek használatával lehetoség nyílt arra, hogy a csíposzöget közvetlenül a vizsgálat közben mérjem meg (17, 18. ábra). A mérést a következoképpen végeztem: − a magzati medence transversalis síkjának megfelelo magasságú metszetében, a képet a „freeze” gomb segítségével „kimerevítettem”, − a készülékbe beépített un. „hip joint” mérovel megmértem a szög nagyságát (virtuálisan meghosszabbítva a kétoldali medencecsontokat, a képernyon egyúttal megjelent a bezárt szög fokban kifejezett értéke is).
Az új berendezések biztosította körülmények között elvégzett vizsgálatok több szempontból is elonyösebbek voltak, amelyek közül csak a leglényegesebbeket emelném ki: −
a vizsgálat ideje és körülményessége számottevoen csökken
−
a csíposzög nagyságának az értéke közvetlenül a vizsgálat alatt meghatározható
−
a vizsgálat alatt is lehetoség nyílik az esetleges sík-korrekciók elvégezésére
A korábbiakhoz hasonlóan minden vizsgálatnál készült fotódokumentáció SONY UP895MDW és SEIKO Precision VP-1200 videóprinter segítségével (17., 18. ábra). A kép tartalmazta a magzati medence transversalis síkjában virtuálisan meghosszabbított medencecsontokat és a csíposzög aktuálisan mért értékét is. A szög értéke fokban volt megadva. A 2002 elott elvégzett vizsgálatokhoz hasonlóan, a GE Voluson® 730PRO és Medison SA9900 ultrahangkészülékeken elvégzett vizsgálatok fotódokumentációjához is csatoltam az aktuális ultrahangvizsgálat írásos leletét. A leletezés metodikája megegyezett a korábbiakban leírtakkal.
Az esetek dokumentálását és archiválását nagy gondossággal végeztem, így bármikor lehetoség van a vizsgálati leletek ismételt esetben eltéro szempontok alapján történo újrafeldolgozására.
17. ábra. A medencecsontok által bezárt szögének mérésének menete 2002 után. Magzati medence transversalis metszete (I. lépés)
18. ábra. A medencecsontok által bezárt szögének mérésének menete 2002 után (II. lépés). A mért szög értéke a vizsgálat során közve tlenül megjelenik a kétoldali medencecsontok virtuális meghosszabbítása után.
A vizsgált terhesek és magzatuk adatait, a csatolt írásos leletek alapján (anyai életkor, terhességi hét, a mért szög nagysága, látható ultrahangeltérések stb.) Microsoft Office Excel táblázatban (Microsoft, Redman, Wash) gyujtöttem össze.
A vizsgálatokat prospektív kohorsz tanulmány formájában végeztem el. A betegek vizsgálata anamnesticus adatok, AFP-érték és az esetleges chromosomavizsgálat eredményének ismerete nélkül történt. A terheseket nyomonkövettem, majd az adatok feldolgozása során áttanulmányoztam a terhesség kimenetelét, illetve a chromosoma-vizsgálat eredményét.
Az anya életkorára, a terhességi korra, valamint a mért szög nagyságára vonatkozó adatok bemutatása az átlagérték és a szórás (átlag ±SD) megadásával történik.
Az adatgyujtést követoen, az adatok feldolgozása során ismerté vált magzati karyotypusok alapján „beteg” (21-es, 18-as és 13-as trisomiás magzatok) és „egészséges” (normális karyotypusú magzatok) csoportot állítottam fel. A 21-es trisomiás, a 18-as trisomiás és a 13-as trisomiás magzatoknál mért szög nagyságát összehasonlítottam az egészséges magzatokban mért szög értékével, a mért értékek alapján kiszámítottam a vizsgálat következo mutatóit: −
szenzitivitását,
−
specificitását,
−
pozitív és
−
negatív prediktív értékét.
A 21-es trisomiás magzatoknál kiszámítottam a fals pozitív esetek arányát is.
Részletesen elemeztem, hogy hogyan változik a vizsgálat specificitása, szenzitivitása, pozitív és negatív prediktív értéke a szöghatár függvényében (70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110 fok). A vizsgálat eredményeinek szemléltetésére a ROC (Receiver Operating Characteristic) analízist alkalmaztam.
A kétmintás Student-féle t-próba az egészséges és a 21-es, a 18-as és a 13-as trisomiás magzatokban mért szög nagyságának összehasonlítására szolgált. Az eredményt akkor tartottam szignifikánsnak, ha p <0,001.
A reprodukálhatósági vizsgálatot, az interobserver hiba meghatározására, a következoképpen végeztem: egy véletlenszeruen kiválasztott betegnél ugyanazon vizsgálat során két szakember egymás után végzete el a szög mérését. A két vizsgáló a vizsgálat ideje alatt nem ismerte a másik által mért szög nagyságát (n=43).
A statisztikai analízis során átlagértéket, szórást (átlag ±SD), variációs együtthatót számoltam és Bland-Altman tesztet használtam. Szignifikánsnak tekintettem a különbséget, ha a kétmintás Student- féle t-próba során p <0,001 volt.
Az adatok feldolgozása során összehasonlítottam két különbözo gestatiós korban mért szög értékét is. A vizsgálatokat a következok szerint végeztem: 44 esetben a medencecsontok által bezárt szög értékének mérése, ugyanazon betegnél, két különbözo terhességi korban történt. A korábbi terhességi korban mért csíposzög értéket a következo vizsgálat elvégzése során nem ismertem.
A korai (döntoen elso trimesteri) és a késobbi (második trimesteri) vizsgálatok két csoportjának adatainak bemutatása az átlag ±SD megadásával történik.
A statisztikai elemzéskor variáció s együtthatót számítottam és Bland-Altman tesztet használtam. A két csoport közötti statisztikai szignifikancia számításához kétmintás Student- féle t-próbát alkalmaztam, ahol a szignifikancia kritériuma: p <0,001 volt.
A magzati csontos medence transversalis síkjáról cranio-caudalis irányban sorozatfelvételeket készítettem annak érdekében, hogy meghatározzam azt a síkot (medence magasságot), amelyben a medencecsontok által bezárt szög mérése a legmegfelelobb.
Megvizsgáltam, hogy a különbözo nemu egészséges magzatok között kimutatható-e szignifikáns különbség a medencecsontok által bezárt szög mért nagyságában (n=75). A vizsgálat szempontjából véletlenszeruen kiválasztott eseteknél a terhesek nyomonkövetése során vagy az elvégzett chromosoma- vizsgálat eredményébol, vagy az újszülött adataiból szereztem tudomást a magzat nemérol. A különbözo nemu magzatokban mért csíposzög értékeinek jobb szemléltetésére, az adatok alapján hisztogramokat készítettem.
A statisztikai analízis során átlagértéket, szórást (átlag ±SD) számoltam. A statisztikai szignifikancia számításához kétmintás Student- féle t-próbát alkalmaztam. A szignifikancia kritériuma: p <0,001 volt.
5. EREDMÉNYEK Az 1928 vizsgált magzatból a disszertációban 1836 esetet (95,23%) dolgoztam fel. A tanulmányból 92 esetet (4,77%) zártam ki az alábbiakban felsorolt okok miatt: − 85 esetben (4,41%) a szög mérésének a körülményei nem voltak megfeleloek (85-bol 80) - döntoen az embryo, vagy a magzat kedvezotlen elhelyezkedése miatt, vagy a magzat karyotypusa eltért a vizsgálat besorolási kritériumaitól (85-bol 5) - csak az egészséges és a 21-es, 18-as és 13-as trisomiás magzatokat vizsgáltam. − 7 esetben (0,36%) a terhesség magzati malformatió miatt, a házaspár kérésére, az érvényes jogszabályok értelmében, muvi megszakításra került, így ezekben az esetekben nem álltak rendelkezésre a karyotypusra vonatkozó adatok.
Az 1836 vizsgált magzatból, 1754 magzat (95,53%) volt egészséges. 82 magzatnál (4,47%) citogenetikai vizsgálatokkal igazolt chromosoma-rendellenesség állt fenn: − 21-es trisomia: 50 eset − 18-as trisomia: 16 eset − 13-as trisomia: 11 eset − egyéb chromosoma-rendellenesség: 5 eset. Az egyéb chromosoma-rendellenességek közé tartozó öt esetet [46,X0 (n=2), 47,XXY (n=2), 47,XXX (n=1)] kizártam a vizsgálatokból.
Az 1836-ból 1240 esetben (67,54%) történt cytogenetikai diagnoszt ikai vizsgálat (10. táblázat). A fennmaradó esetekben a szülészeti dokumentációból szereztem meg a terhesség kimenetelére vonatkozó adatokat.
10. táblázat. A cytogenetikai vizsgálatok végzésének indikációi az általam feldolgozott beteganyagban. INDIKÁCIÓ
ESETEK SZÁMA
SZÁZALÉK
Egészséges
(n=1158)
Anyai életkor > 35 év
345
29,79
Alacsony Se-AFP
315
27,20
Ultrahang eltérés
220
19,00
Egyéb
278
24,01
21-es trisomia
(n=50)
Anyai életkor > 35 év
34
68
Alacsony Se-AFP
2
4
Ultrahang eltérés
7
14
Egyéb
7
14
18-as trisomia
(n=16)
Anyai életkor > 35 év
11
68,75
Alacsony Se-AFP
-
0
Ultrahang eltérés
3
18,75
Egyéb
2
12,5
13-as trisomia
(n=11)
Anyai életkor > 35 év
6
54,55
Alacsony Se-AFP
-
0
Ultrahang eltérés
5
45,45
Egyéb
-
0
Az egyes chromosoma-rendellenességek elofordulását az összes vizsgált esetre és az összes kóros esetre vonatkoztatva a 11. táblázatban foglaltam össze.
11. táblázat. A 21-es, a 18-as, a 13-as trisomia, valamint az egyéb chromosomarendellenességek százalékos megoszlása Az összes kóros esetre
Az összes vizsgált esetre
(n=82) vonatkozatott
(n=1836) vonatkoztatott
százalékos megoszlás
százalékos megoszlás
21-es trisomia
60,97%
2,72%
18-as trisomia
19,51%
0,87%
13-as trisomia
13,41%
0,60%
6,11%
0,28%
100%
4,47%
Chromosoma rendellenesség
Egyéb
A vizsgálat idején az átlagos anyai életkor a 21-es trisomiás magzatokat viseloknél 36,24 ± 7,07 év volt (15-46 év között). A 18-as trisomiás magzatokat viseloknél az átlagos anyai életkor 36,44 ± 6,80 év volt (26-45 év között), a 13-as trisomiás magzatokat viseloknél pedig 33,90 ± 6,49 év volt (27-44 év között). Az egészséges magzatokat viseloknél az anyai átlag életkor 29,76 ± 5,27 év volt (15-49 év között).
A vizsgált beteganyagban az átlagos terhességi kor a következo volt: − egészséges magzatok esetében 19,11 ± 3,17 hét (11-24,6 hét között) − 21-es trisomiás magzatok esetében 20,41 ± 2,51 hét (13,2-24,2 hét között) − 18-as trisomiás magzatok esetében 20,05 ± 2,29 hét (14-23 hét között) − 13-as trisomiás magzatok esetében 20,56 ± 2,12 hét (18-24,4 hét között)
A terhességi kor megoszlását az egészséges és a beteg magzatok számának függvényében a 12. táblázatban foglaltam össze.
12. táblázat. A terhességi kor megoszlása a vizsgált magzatok számának függvényében Terhességi kor (hét)
Egészséges
11-12
50 (2,85%)
21-es trisomia
18-as trisomia
13-as trisomia
-
-
-
12,1-15
194 (11,07%)
3 (6,00%)
1 (6,25%)
15,1-20
782 (44,58%)
15 (30,00%)
5 (31,25%)
5 (45,45%)
20,1 <
728 (41,50%)
32 (64,00%)
10 (62,50%)
6 (54,55%)
50 (100%)
16 (100%)
1754 (100%)
-
11 (100%)
Összesen 238 egészséges magzatnál (13,57%) a vizsgálat a terhesség 11. és 14. hete között történt, valamint 32 magzat (1,82%) gestatios kora a vizsgálat idején nem haladta meg a terhesség 12. hetét.
A medencecsontok által bezárt szög nagyságának átlaga az egészséges magzatokná l 63,99o ± 14,25o volt (24,1-108o között). A vizsgált trisomiás magzatokban a medencecsontok által bezárt szög átlagára vonatkoztatva a következo értékeket mértem: − 21-es trisomia: 90,71o ± 14,50o (50,5-118,0o között) − 18-as trisomia: 73,46o ± 25,11o (46,7-158,0o között) − 13-as trisomia: 75,64o ± 16,56o (51-105,5o között)
A mért csíposzög értékének megoszlását a vizsgált magzatok számának függvényében a 13. táblázatban foglaltam össze.
13. táblázat. A mért szög megoszlása a magzatok számának függvényében Szög (fok)
Egészséges
21-es trisomia
18-as trisomia
13-as trisomia
<60
697 (39,74%)
2 (4,00%)
4 (25,00%)
2 (18,18%)
61-70
465 (26,51%)
2 (4,00%)
5 (31,25%)
3 (27,28%)
71-80
360 (20,52%)
5 (10,00%)
4 (25,00%)
2 (18,18%)
81-90
188 (10,72%)
15 (30,00%)
2 (12,50%)
2 (18,18%)
91-100
37 (2,11%)
14 (28,00%)
-
1 (9,09%)
7 (0,40%)
12 (24,00%)
1 (6,25%)
1 (9,09%)
50 (100%)
16 (100%)
11 (100%)
101<
1754 (100%)
5.1. A vizsgálatsorozat általános értékelése A kétmintás Student- féle t-próba segítségével összehasonlítottam, az egészséges és a 21-es trisomias magzatokban, az egészséges és a 18-as trisomias magzatokban, valamint az egészséges és a 13-as trisomiás magzatokban mért szög nagyságát. A különbséget akkor tartottam szignifikánsnak, ha a p < 0,001 volt.
A Student- féle t-próba elvégzésekor a következo eredményeket kaptam: − 21-es trisomia: p < 0,001 − 18-as trisomia: p = 0,153 − 13-as trisomia: p = 0,043
A fenti adatok alapján, szignifikáns különbség nem igazolható az egészséges és a 18-as, magzatokban mért szög nagysága között. Hasonlóképpen összevetve az egészséges magzatokkal, a 13-as trisomiás magzatokban mért csíposzög nagysága sem mutat szignifikáns különbséget.
Szemben a 18-as és 13-as trisomiás magzatoknál mért értékekkel, a 21-es trisomiás és az egészséges magzatokban mért csíposzö g értéke között a különbség szignifikáns (63,99 versus 90,71 fokos átlagérték).
5.2. Szurovizsgálatként történo alkalmazás jellemzoi Tanulmányomban
a
szurovizsgálatot
érzékenységével
(szenzitivitás),
fajlagosságával (specificitás), pozitív és negatív elojelzo (prediktív) értékével (PPÉ és NPÉ) jellemeztem. A mutatókat százalékban fejeztem ki. Az adatok elemzése során összehasonlítottam a 70o , 75o , 80o , 85o , 90o , 95o , 100o , 105o és 110o szög, mint határszög esetén kapott eredményeinket is (14. A-B-C táblázat).
A korábban feldolgozott és publikált eseteim kapcsán szerzett tapasztalataim, valamint az irodalomban megjelent közlemények adatai (63-70) alapján a 90o -os szöget vettem kórosnak (határérték). 90 fokos szög határérték választása esetén a vizsgálat mutatói a következok voltak:
- SPECIFICITÁS − 21-es trisomia: 97,15% (1704/1754) − 18-as trisomia: 97,15% (1704/1754) − 13-as trisomia: 97,15% (1704/1754) - SZENZITIVITÁS − 21-es trisomia: 60,00% (30/50) − 18-as trisomia: 6,25% (1/16) − 13-as trisomia: 18,18% (2/11)
- POZITÍV PREDIKTIV ÉRTÉK − 21-es trisomia: 37,50% (30/80) − 18-as trisomia: 1,96% (1/51) − 13-as trisomia: 3,85% (2/52)
- NEGATÍV PREDIKTIV ÉRTÉK − 21-es trisomia: 98,84% (1704/1724) − 18-as trisomia: 99,13% (1704/1719) − 13-as trisomia: 99,48% (1704/1713)
14. táblázat. 70o , 75o , 80o , 85o , 90o , 95o ,100o , 115o és 110o szög esetén számított szenzitivitás, specificitás, pozitív és negatív prediktív értékek 21-es (A), 18-as (B) és 13-as (C) trisomia esetén (PPÉ: pozitív prediktív érték; NPÉ: negatív prediktív érték; FPR: álpozitív arány)
14/A
700
750
800
850
900
950
1000
1050
1100
Szenzitivitás
92,00
88,00
82.00
72,00
60,00
38,00
26,00
12,00
8,00
Specificitás
65,51
75,83
85,97
92,36
97,15
98,96
99,54
99,89
100,00
PPÉ
7,07
9,40
14,28
21,18
37,50
45,24
61,90
75,00
100,00
NPÉ
99,55
99,55
99,41
99,75
98,84
98,24
97,92
97,00
97,44
FPR
34,49
24,17
14,03
7,64
2,85
1,04
0,46
0,11
0,00
21-as trisomia
14/B
700
750
800
850
900
950
1000
1050
1100
Szenzitivitás
50,00
37,50
18,75
18,75
6,25
6,25
6,25
6,25
6,25
Specificitás
65,51
75,83
85,97
92,36
97,15
98,96
99,54
99,89
100,00
PPÉ
1,30
1,39
1,20
2,19
1,96
4,17
11,11
33,33
100,00
NPÉ
99,31
99,25
99,14
99,20
99,13
99,14
99,15
99,15
99,15
18-as trisomia
14/C
700
750
800
850
900
950
1000
1050
1100
Szenzitivitás
54,54
54,54
36,36
36,36
18,18
9,09
9,09
9,09
9,09
Specificitás
65,51
75,83
85,97
92,36
97,15
98,96
99,54
99,89
100,00
PPÉ
0,98
1,39
1,60
2,89
3,85
4,17
11,11
33,33
100,00
NPÉ
99,57
99,62
99,54
99,57
99,48
99,43
99,43
99,43
99,43
13-as trisomia
A trisomiás és egészséges magzatok ROC analízisét a 19-21. ábra mutatja be
.
19. ábra. ROC analízis 21-es trisomia esetén. Görbe alatti terület 0,90 (95% KI: 0,85-0,95)
1.00
Szenzitivitás
.75
.50
.25
0.00 0.00
.25
.50
1 - Specificitás
.75
1.00
20. ábra. ROC analízis 18-as trisomia esetén. Görbe alatti terület 0,60 (95% KI: 0,48-0,73)
1.00
.75
szenzitivitás
.50
.25
0.00 0.00
.25
.50
1-specificitás
.75
1.00
21. ábra. ROC analízis 13-as trisomia esetén. Görbe alatti terület 0,70 (95% KI: 0,54-0,86)
1.00
Szenzitivitás
.75
.50
.25
0.00 0.00
.25
.50
1 - specificitás
.75
1.00
5.3.
Különbözo
nemu
magzatokban
mért
csíposzög
nagyságának
összehasonlítása
Az elozo fejezetben ismertetett módszer alapján, tekintettel arra, hogy a noi és a férfi
csontos
medence
különbségei
jól
ismertek,
megvizsgáltam,
hogy
a
medencecsontok által bezárt szög nagyságában kimutatható-e szignifikáns különbség a különbözo nemu magzatok között.
A vizsgált 75 egészséges magzatból 31 leány (41,33%), 44 magzat (58,67%) pedig fiú volt. A mért értékek jellemzoit a 15. táblázatban foglaltam össze.
15. táblázat. A leány és a fiúmagzatokban mért értékek jellemzoi
A mért szög átlaga
Szórás ±SD
Tartomány
Leánymagzatok
69,94o
13,48
40o - 89,2o
Fiúmagzatok
65,18o
18,02
38o - 100,5o
Az elvégzett Student-féle t-próba alapján a különbözo nemu magzatokban mért csíposzög értékek között szignifikáns különbség nem mutatható ki (p = 0,091). A két csoport adatai alapján készült hisztogramok a 22., 23. ábrán láthatók.
22. ábra. A csíposzög értéke a leánymagzatok csoportjában
Leánymagzat 7
6
esetszám
5
4
3
2
1
0 35
45
55
65
75
85
95
23. ábra. A csíposzög értéke a fiúmagzatok csoportjában
Fiúmagzat 7
6
Esetszám
5
4
3
2
1
0 30
40
50
60
70
80
90
100
110
5.4. Reprodukálhatósági vizsgálatok
A reprodukálhatósági vizsgálatokat két különbözo vizsgáló személy (n=43) által mért értékek alapján (interobserver vizsgálat) végeztem el. A vizsgálat eredményeit a 16. táblázatban foglaltam össze.
16. táblázat. A két vizsgáló által mért értékek jellemzoi
A mért szög átlaga
Szórás ±SD
Tartomány
”A” vizsgáló
63,21o
11,35
39,50o - 84,30o
”B” vizsgáló
64,93o
12,53
40,50o - 88,60o
A két csoport variációs együtthatója 9,10%.
A különbözo vizsgáló („A” és „B” vizsgáló) méréseinek adatai alapján elvégzett Student- féle t-próba eredménye szerint a két csoport csíposzög értékei között szignifikáns különbség nem mutatható ki (p = 0,104).
24. ábra. A két vizsgáló mérési eredményei alapján elvégzett
különbség
Bland-Altman teszt
25 0 40
90
-25 átlag
5.5.
A
csíposzög
nagyságának
összehasonlítása
a
terhességi
kor
függvényében
44 esetben végeztem el a vizsgálatot két különbözo terhességi korban. A mérési eredményeket a 17. táblázatban foglaltam össze.
17. táblázat. A két különbözo terhességi korban elvégzett vizsgálatokban mért csíposzög értékek jellemzoi
A mért szög átlaga
Szórás ±SD
Tartomány
Elso vizsgálat
57,95o
13,45
32,70o - 89,9o
Második vizsgálat
58,81o
11,16
33,40o - 80,5o
A két csoport variációs együtthatója 22,30%.
A Student- féle t-próba eredménye alapján a két csoportban mért csíposzög értékei között statisztikailag szignifikáns különbség nem igazolható.
25. ábra. A két különbözo terhességi korban elvégzett vizsgálatok mérési
különbség
eredményei alapján elvégzett Bland-Altman teszt
50 25 0 -25 40 -50
90 átlag
6. MEGBESZÉLÉS Habár a Down-syndromás újszülöttek csontos medencéjének eltéréseit már maga Down is megfigyelte, mégis azok részletes leírása és összefoglalása Caffey és Ross nevéhez fuzodik (18). Ezen jellegzetes eltérések közül a kisebb acetabularis szög, az átlagosnál hosszabb medencecsontok, a kétoldali medencecsont (os ilii) által bezárt szög kiszélesedett volta fordul elo leggyakrabban (9). Az ultrahangtechnika robbanásszeru fejlodésével, az utóbbi években lehetové vált a 21-es trisomiás magzatok medencéjének ultrahangvizsgálata is, így a korábbi röntgenológiai tanulmányokban leírt sajátságos eltérések ultrahangvizsgálattal történo felismerése is lehetové vált. A rendellenességek ultrahang feltérképezése ígéretesnek bizonyult az ismert, Down-syndromára jellemzo, ultrahang- markerek skálájának kibovítésére (2,3,4,6,7,8,13,30,31,40,41,45,50,73,74). Az ultrahangvizsgálatok során az aneuploidiák legjobb felismerési arányát a különbözo ultrahang- markerek kombinációjával lehetséges elérni. Ugyanekkor, a várható kedvezo eredmények mellett számolni kell azzal, hogy a több ultrahang-marker együttes szurése során az álpozitív esetek aránya is emelkedhet. Az álpozitív ráta emelkedésével egyrészt fokozódhat a szüloi aggodalom, másrészt emelkedhet, foleg az alacsony
rizikócsoportba
tartozó
terheseknél
feleslegesen
elvégzett
invazív
beavatkozások száma is (27,49). A legelterjedtebben használt, a többi ultrahang- marker viszonylatában legjobban kivizsgált tarkótáji redo vastagságának mérésével szerzett tapasztalatok (200 000- nél több terhesség és több mint kilencszáz 21-es trisomiás magzat vizsgálatát feldolgozó prospektív tanulmányok meta-analízise) azt bizonyították, hogy a tarkótáji redo vastagságának mérésével a 21-es trisomiás magzatok közel 75%-a szurheto ki (5%-os álpozitív arány mellett) (53). Összehasonlítva az anyai életkor alapján végzett szurések adataival (30%-os találati arány), továbbá a terhesség középso trimesterében elvégzett biokémiai szurések mutatóival (65%-os találati arány), a tarkótáji redo mérése alapján végzett ultrahangszurés jelentosen hatékonyabbnak bizonyult (53). A rendelkezésre álló adatok alapján, a leghatékonyabbnak tartott ultrahang-marker vizsgálatával a 21-es trisomiás magzatok csupán háromnegyede szurheto ki - a terhesség elso trimesterében.
Értheto, hogy további ultrahang- markerek felkutatására és értékelésére továbbra is nagy szükség van. Magyarországon, 2002-ben összesen 3634 fejlodési rendellenességet jelentettek a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása (VRONY) felé, ebbol 161 eset (1,65‰) volt Down-syndroma. Meglepo és elgondolkoztató, hogy a VRONY adatai alapján 2002-ben a Down-kór magzati diagnosztikája (39,1%) messze elmarad a kívánatostól. A 2002-ben bejelentett 161 esetbol 95 (59,0%) szüléssel végzodött. A
fenti
megállapításokat
figyelembe
véve,
tanulmányom
célja
volt
megvizsgálni, hogy használható-e a magzati medencecsontok által bezárt szög nagyságának
mérése
a
leggyakrabban
eloforduló
magzati
aneuploidiák
ultrahangszurésében. Tudomásom szerint a hazai irodalomban nem jelent meg a medencecsontok által bezárt szög
mérésével
kapcsolatban
más
szerzok
tollából
tanulmány.
Nemzetközi
viszonylatban is elso voltam, aki megvizsgált a (3,4), hogy a medencecsontok által bezárt szög nagysága felhasználható-e a 18-as és 13-as trisomia ultrahang szurésében.
A jelenlegi tapasztalatok alapján, ahogyan azt a „Beteganyag és módszer” fejezetben is ismertetettem, az ultrahangvizsgálat során a medencecsontok által bezárt szög nagyságának mérése kizárólag a magzat medencéjének haránt (transversalis) metszeti síkjában lehetséges (3,2,4,5,6,7,8,13,30,31,40,41,45,50, 73,74). Vizsgálataim alapján ebben a vizsgálati síkban a mérés a magzatok több mint 95%-ban elvégezheto.
Értekezésemben elsodlegesen rámutattam arra, hogy a 21-es trisomiás magzatok medencecsontjainak
bezárt
szöge
eltér
az
egészséges
magzatokban
mérttol.
Összehasonlítva az egészséges magzatoknál mért eredményekkel, a 21-es trisomiás magzatok csíposzögének mért értéke nagyobb. A megvizsgált ötven 21-es trisomiás magzat medencecsontjai által bezárt szög átlag értéke 90,71o (± 14,50) volt. Összevetve az egészséges magzatokban mért átlagértékkel (63,99o ± 14,25), az érintett magzatokban a csíposzög átlagosan 26,72 fokkal nagyobb. Az elvégzett kétmintás Student- féle t- próba alapján az egészséges és a beteg magzatok közötti különbség szignifikáns (p<0,001).
A 21-es trisomiás magzatok mellett megvizsgáltam a medencecsontok által bezárt szög nagyságát a 18-as és a 13-as trisomiás magzatokban is. Tudomásom szerint, az általam publikáltakon kívül a nemzetközi irodalomban e témában nem jelent meg közlemény. A 18-as és a 13-as trisomiás magzatokban a medencecsontok által bezárt szög mért nagysága kismértékben tért el az egészséges magzatokban mért szög nagyságától (73,46o ± 25,11, illetve 75,64o ± 16,56, szemben a 63,99o ± 14,25). Ez a különbség 18-as trisomia esetén átlagban 9,47, 13-as trisomia esetén átlagban 11,65 fokot jelent. Összehasonlítva az egészségesek és a betegek csoportjában mért szögek nagyságát, a 18-as trisomiás és az egészséges magzatok között nem igazolható szignifikáns különbség. Hasonló eredményt kaptam összehasonlítva az egészséges magzatok csoportját a 13-as trisomiás magzatok csoportjával.
Tanulmányomban részletesen megvizsgáltam, hogy hogyan változik a szurovizsgálat specificitása, szenzitivitása, pozitív és negatív prediktív értéke a kóros és normális eseteket elválasztó szöghatár
függvényében. A fentiekben felsorolt
jellemzoket 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110 fokos szög határ esetében elemeztem. Amennyiben a cut-off értéket 70 fokos szögben határoztam meg, mindhárom trisomia esetén a vizsgálat érzékenysége magas (a 21-es trisomiás magzatok 92,00%-a, a 18-as trisomiás magzatok 50,00%-a, a 13-as trisomiás magzatok 54,54%-a szurheto ki). Ugyanennél a határértéknél a vizsgálat pozitív prediktív értéke, a többi szög határérték értékéhez képest igen alacsony (7,07%, 1,30% és 0,98%), magas negatív prediktív értékek mellett. A határérték növelésével a vizsgálat szenzitivitása és negatív prediktív értéke fokozatosan csökkent, a fajlagosság és a pozitív prediktív értéke viszont fokozatosan emelkedett, 100 fokos szögnél elérte a 100%-ot (ennél a határértéknél a vizsgálat szenzitivitása 10% alá csökkent).
A 21-es trisomiás magzatoknál megvizsgáltam azt is, hogy a szög függvényében hogyan változik az álpozitív esetek aránya. Azt tapasztaltam, hogy a szög határértékének emelésével az álpozitív esetek aránya csökken.
Az „Eredmények” fejezetben ismertetett 14. táblázat adataiból, arra lehet következtetni, hogy a 90 fokos szögben meghatározott határértékkel, az ötven 21-es trisomiás magzatból harminc felismerése válik lehetové, tehát a vizsgálat szenzitivitása 60,00%. Ugyanennél a szög határértéknél a vizsgálat specificitás 97,15%, az álpozitív esetek aránya 2,85%. Összevetve a többi szöghatárnál elvégzett számítások eredményeivel, a 90 fokos szög határérték esetén kapott értékek bizonyultak a legoptimálisabbnak. Azonban figyelembe véve a 85 fokos szög határértéknél számított 72%-os szenzitivitást és 92,36%-os specificitást, valamint a 7,64-es fals pozitív arányt, megfontolandó ennek a határértéknek a használata is.
A 21-es trisomia szurésére a 90 fokos szög határértéket az irodalomban megjelent eddigi közlemények (18. táblázat) többsége is ajánlja.
18. táblázat. Néhány, az irodalomban napjainkig megjelent közlemény eredményeinek összefoglalása
Bork és mtsai (13)
Shipp és mtsai (73)
Grangé és mtsai (31)
Massez és mtsai (50)
Belics és mtsai (4)
Jelen tanulmány
Esetszám
377
1186
255
695
406
1836
Prevalencia (%)
2,90
1,60
1,90
1,40
6,15
2,72
Szög átlagértéke (21-es trisomia)
98,50
80,10
80,00
102,50
92,67
90,71
Szög átlagértéke (egészséges)
68,20
63,10
63,10
68,70
70,09
63,99
90
90
90
90
90
90
Szenzitivitás (%)
90,90
36,80
75,00
100,00
64,00
60,00
Specificitás (%)
94,50
87,20
80,00
72,40
89,49
97,15
PPÉ (%)
33,30
4,50
7,00
11,10
32,69
37,50
NPÉ (%)
99,70
98,80
99,40
100,00
97,07
98,84
Cut-off
A 90 fokos cut-off értéknél, Bork és mtsai 90,9%-os szenzitivitást állapítottak meg, 94,5%-os specificitás mellett (13). Hasonló magas érzékenységrol számoltak be Kliewer és mtsai (41), Grangé és mtsai (31), valamint Massez és mtsai (50) is, ahol az elvégzett vizsgálatok specificitása 78%, 80%, illetve 80% volt. A felsorolt retrospektív tanulmányok eredményeivel némileg ellentmond, Shipp és mtsai (73) ugyancsak retrospektív tanulmánya, amelyben a vizsgálat szenzitivtása alacsonynak bizonyult 36,8%, 87,2% fajlagosság mellett. Összehasonlítva saját eredményeimet és a felsorolt közleményekben szereplo eredményeket, a 21-es trisomiás magzatokra vonatkoztatott prospektív vizsgálatom érzékenysége (60,00%) az irodalmi adatok átlagértékhez közelít, ugyanekkor az általam elvégzett vizsgálat számított fajlagossága 97,15% ezen tanulmányokban ismertetett értékek többségénél magasabb. Hasonlóképpen, a 37,50%-os pozitív prediktív érték is magasabbnak bizonyult a 18. táblázatban felsorolt közleményekben szereplo értékhez képest.
Az elvégzett ROC analízis során, a három ROC görbe területi méroszáma és a görbék egységnégyzetbeli elhelyezkedésének összehasonlításával azt figyeltem meg, hogy a csíposzög mérése csupán a 21-es trisomia szurésében hatékony. Itt a görbe alatti terület méroszáma 0,90, ellentétben a 18-as trisomiában mért 0,60-as és a 13-as trisomiában mért 0,70-es értékkel. Ezt a megfigyelésemet az is megerosítette, hogy 18as és 13-as trisomia esetén a ROC görbe inkább az egységnégyzet diagonálishoz van közelebb.
A 18-as és 13-as trisomiás magzatoknál a vizsgálat szenzitivitása igen alacsonynak bizonyult.
Tekintettel arra, hogy az alacsony szenzitivitás érték mellett, a 18-as és 13-as trisomiás magzatokban mért szög nagys ága, az egészséges populációval összehasonlítva nem mutat szignifikáns különbséget, úgy gondolom, hogy a szóban forgó aneuploidiák esetén a vizsgálat határértékének meghatározása értelmét veszti.
Az eddigi ismeretek alapján a szög nagysága cranio-caudalis irányba haladva csökken (3,2,4,6,7,8,13,30,31,40,41,45,50,73,74). Ezt a megállapítást egybehangzóan bizonyítják az irodalmi adatok és a saját megfigyelésem. A csíposzög cranio-caudalis változásból következik, hogy a szög méréséhez meg kell határozni a medencének azt a magasságát, ahol az elvégzett mérés eredménye a legkisebb arányban növeli a hibás értékek számát és egyben a legjobb érzékenységet és fajlagosságot adja.
Kliewer és mtsai adatai alapján a szög nagysága a magzati medence legmagasabb és a legalacsonyabb szintje között átlagban 15,7 fokban tér el (41). Az általam elvégzett mérések eredményei alapján a legtávolabban mért cranialis és a legtávolabban mért caudalis szög nagyságának értéke átlagban 13,05 fokban tér el.
Figyelembe véve a cranio-caudalis irányba mért értékek eltéréseit, a következoket figyeltem meg vizsgálataim során:
-
az 1754 egészséges magzatnál mért szög átlagértékére 63,99 ± 14,25. Felvetodik, hogy amennyiben a mérést
cranialis irányba haladva
végezzük el az álpozitív esetek száma jelentosen megemelkedik. -
Hasonló megállapításra lehet jutni a 21-es trisomiás magzatok esetében is, azzal a különbséggel, hogy itt a legcaudalisabb metszetben elvégzett mérésekkel az álnegatív esetek száma emelkedik.
Tapasztalatom szerint, ezeket a statisztikai számításokkal is igazolt eltéréseket a gyakorlat során leginkább úgy lehet elkerülni, hogy mielott a mérést elvégeznénk, meggyozodünk arról, hogy az ultrahang- nyaláb a magzat medencéjének milyen magasságú síkján halad át (vizsgálati sík magasságának megállapítása). A vizsgálati sík megfelelo magasságának kiválasztását elosegítheti a medencecsontok és a környezo szervek egymáshoz való viszonyának megítélése.
A mérések reprodukálhatóságának elemzése céljából elvégeztem az úgynevezett interobserver variabilitási vizsgálatokat. Eredményeim alapján megállapítottam, hogy a vizsgálatot végzo személy érdemben nem befolyásolja a metodika érzékenységét.
Ugyancsak megvizsgáltam, hogy van-e kimutatható összefüggés a mért szög nagysága és az adott terhességi kor között, valamint hogy kimutatható-e szignifikáns különbség a terhesség különbözo heteiben elvégzett mérések között (elso versus második trimester). A különbözo terhességi korban elvégzett vizsgálatok (mérések) eredményei alapján számított t-próbák nem adtak szignifikáns különbséget, tehát a vizsgálók között itt sem állapítható meg egyirányú eltérés. Massez és mtsai sem találtak szignifikáns különbséget a különbözo terhességi korban elvégzett vizsgálatok eredményei között (50).
A vizsgálatok közel 14%-át (245 magzat) a terhesség elso harmadában végeztem el. A rendelkezésemre álló irodalomban (3,2,4,6,7,8,13,30,31,40,41,45, 50,73,74) nem találkoztam olyan tanulmánnyal, amely meghatározta volna azt a legkorábbi gestatios kort, amelynek során a medencecsontok által bezárt szög mérése biztonsággal elvégezheto. Tapasztalataim alapján a medencecsontok által bezárt szög nagysága a terhesség 11. hetétol mérheto meg. A
terhesség
elso
harmadában
az
ultrahangvizsgálatokat
transvaginalis
és
transabdominalis módon egyaránt elvégeztem. Azt tapasztaltam, hogy a vizsgálat technikailag gyakran nehezebben kivitelezheto, mint a terhesség középso harmadában. Az értékezésbol kizárt 85 eset, 94,12%-ban nem tudtam megmérni a szög nagyságát, ezen esetek 67,5%-a 15. terhességi hétnél fiatalabb volt. Ezzel szemben, a második trimesterben csak 32,5%-a esett az értékelhetetlen vizsgálatokhoz.
Az elso trimesteri vizsgálatok tapasztalatai kapcsán ugyancsak említést érdemel, hogy a hüvelyi ultrahang-vizsgálófej használatakor (döntoen az anatómiai viszonyokból adódó relatíve korlátozott mozgástér miatt), a mérés sok esetben nehezebben végezheto el, mint a hasi ultrahang-vizsgálófejjel. Az eddig kialakított gyakorlatom során,
amennyiben transvaginalis ultrahangvizsgálattal nem sikerült a magzati medencét megfeleloen látótérbe hozni, a vizsgálatot hasi úton is elvégeztem. Így az esetek dönto többségében látótérbe került az embryo vagy magzat medencéje és pontosan meg lehetet mérni a medencecsontok által bezárt szög nagyságát. Az is köztudott, hogy a hasi ultrahangvizsgálatot több tényezo is befolyásolhatja. Például, vaskos anyai hasfal esetén a vizsgálat nehezen vagy egyáltalán nem kivitelezheto.
A noi és a férfi csontos medence ismert különbségébol adódóan, jogosan felmerülhet az a kérdés, hogy vajon a szög nagysága is eltéro, amennyiben a vizsgálatokat különbözo nemu magzatoknál végezzük el. A témában eddig megjelent tanulmányok szerint nem igazolható szignifikáns különbségek a leány-, illetve a fiúmagzatokban mért szög értékei között (50). Vizsgálataim eredményei alapján hasonló megállapításra jutottam. A megvizsgált 75 magzat közül a leánymagzatok és a fiúmagzatok aránya 31:44 volt. Leánymagzatokban a mért szög nagyságának átlaga 69,94 fok, fiúmagzatokban a mért értékek átlaga 63,89 fok volt. A két csoportban mért értékek között nem igazolható szignifikáns különbség (p = 0,09). A két nemben a mért csíposzögek nagyságában az eloszlás is hasonló értékeket mutat. A hisztogramok alapján (22., 23. ábra), azt lehet megfigyelni, hogy a fiúmagzatoknál az értékek valamivel kevésbé homogének, de ennek az észrevételnek nincs gyakorlati jelentosége.
A 19. táblázatban néhány egyéb ultrahang-marker érzékenységét kívánom ismertetni.
19. táblázat. Néhány ultrahang- marker szenzitivitásának értéke 21-es trisomia esetén (14,15,16,21,22,37,54,71,75,85,87,89,90,91,92).
Ultrahang - marker
Senzitivitás (%)
Rövid femur
10-58
Rövid humerus
24-64
Megvastagodott nyaki redo
8-75
Pyelectasia
6-25
Hyperechogen bélkacsok
6-12
CPC
4,5%
Hyperecho gen papillaris szívizom
15-30%
Magzati orrcsont hiánya
60-73%
Ventriculomegalia
2-5%
Csíposzög
60%
Összevetve a különbözo ultrahang- markerek érzékenységét, a rövid magzati combcsont, a magzati vesemedence tágulat, vagy a hyperechogen magzati bélkacsok és a ventriculomegalia szenzitivitásánál a csíposzög mint ultrahang- marker általam mért szenzitivitása magasabb (19. táblázat). Eseteimben, a csíposzög érzékenységével hasonló értékeket mutat a magzati orrcsont hiányának szenzitivitása (87,89).
Az elvégzett vizsgálataim során azt tapasztaltam, hogy a medencecsontok által bezárt szög mérésekor több nehézség is felmerül. Ezek a nehézségek a következok: − a medencemetszet síkjának meghatározása, − a magzati medence síkja és az ultrahang nyaláb síkja által bezárt szög mértéke − a magzat kedvezotlen méhen belüli elhelyezkedése, − a felvételeken történt szögmérés, mint hibaforrás.
Ahogyan azt már korábban is említettem, a medencecsontok által bezárt szög nagysága szoros összefüggést mutat a medencemetszet síkjának ma gasságával. Eddigi tapasztalataim alapján, kijelenthetem, hogy a medencecsontok által bezárt szög nagysága cranio-caudalis irányban csökken. Ezt a megállapítást az irodalmi adatok is megerosítik (3,2,4,7,8,30,40,41,45,50,73,74). Kliewer és mtsai a mérés optimális síkjának a magzati medence legcranialisabb sík ját tartják (72). CT-vizsgálatokkal szerzett tapasztalataik alapján, Zook és mtsai szintén a leginkább cranialis síkot ajánlják (93). A korábbiakban kifejtett statisztikai elemzéseim alapján 90 fokos határérték esetén, ezt a magasságot nem tartom ideálisnak. Freed és mtsai CT-vizsgálatok során végeztek méréseket. A mérés elvégzéséhez a középso sacralis síkot ajánlják (28). A témában megjelent korábbi közleményeim megállapításával ellentétben (3,4,6,7,8), miszerint a vizsgálat szempontjából a legalkalmasabb sík a medence felso és középso harmadának határa magasságában van, jelenlegi eredményeim alapján arra a megállapításra jutottam, hogy a Freed és mtsai (28) által is ajánlott középso sacralis sík a mérés szempontjából optimálisnak tekintheto. Az ebben a síkban végzett mérések értékei megegyeznek a legcranialisabb és a legcaudalisabb érték átlagával is, tehát az álpozitív vagy álnegatív esetek elofordulásának a valószínusége itt a legcsekélyebb. Az ultrahangvizsgálat során a vizsgálati sík megválasztásában hasznos támpont lehet a magzati húgyhólyag és a medencecsontok viszonya is. Azonban, figyelembe véve a magzati húgyhólyag teltségi állapotának a változását, a hozzá való viszonyítás is félrevezeto lehet (3,4,5,7,8).
A fentiek tükrében fontosnak tartom ismételten leszögezni, hogy a nem megfelelo síkban végzett méréssel a hibás eredmények aránya emelkedi, csökken a vizsgálat szenzitivitása és specificitása (3,2,4,6,7,8,13,30,31,40,41,45,50,73,74).
A vizsgálat során nem lehet figyelmen kívül hagyni a magzati medence síkja és az ultrahang nyaláb által bezárt szög nagyságát sem. Nem megfelelo szög esetén számolni kell az úgynevezett "szalámi jelenséggel". Ilyenkor a kép torzul, így a mért szög értéke pontatlan. Természetesen ez is azt eredményezi, hogy a vizsgálat
eredményei és mutatói is megváltoznak.
További nehézségek adódhatnak az embryo vagy a magzat kedvezotlen méhen belüli elhelyezkedésébol is - a magzati medence vizualizálásának nehézsége i. Vizsgálataim során azt tapasztaltam, hogy a mérés harántfekvés esetén a legnehezebben kivitelezheto (3,4,5,7,8,50). Az aktuális magzatvíz mennyisége is befolyásolhatja a vizsgálat kivitelezését: oligovagy anhydramnion esetében a vizsgálat elvégzése lényegesen nehezebb vagy kivitelezhetetlen.
A korábbiakban szerzett tapasztalataimnak megfeleloen, a videóprinterrel kinyomtatott felvételeken, szögmérovel elvégzett mérések a vizsgálat idoigényességét és egyben hibalehetoségét is jelentosen befolyásolják.
Döntoen eze n tényezok vezettek oda, hogy vizsgált esetek közel 5%-ában a szög mérése nem volt kivitelezheto. A témában megjelent közlemények többségében a szerzok hasonló nehézségekrol számoltak be (31,40,45,50,43,73).
7. KÖVETKEZTETÉSEK ÉS ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK
1/a. Megállapítottam, hogy a medencecsontok által bezárt szög nagyságának mérése kizárólag a magzat medencéjének haránt (transversalis) metszeti síkjában lehetséges. 1/b. A csíposzög mérése hüvelyi és hasi úton történo ultrahangvizsgálat során egyaránt elvégezheto. 2/a. A terhesség elso és második harmadában (11-24. héten, elso és második ultrahangszurés) elvégzett ultrahangvizsgálat során a magzati medencecsontok által bezárt szög mért értékei 21-es trisomiában a hasonló terhességi korban lévo egészséges magzatokénál nagyobbak, a köztük lévo különbség szignifikáns eltérést mutat. 2/b. A medencecsontok által bezárt szög mérése nem használható a 18-as trisomia ultrahang-szurésében. Vizsgálati eredményeim szerint, az egészséges és a 18as trisomiás magzatokban mé rt szög nagysága között nem mutatható ki szignifikáns különbség. 2/c. Az egészséges és a 13-as trisomiás magzatokban mért szög nagysága között, hasonlóan a 18-as trisomiához, nem sikerült kimutatnom szignifikáns különbséget. Ezek alapján a medencecsontok által bezárt szög nagyságának ultrahangvizsgálata és mérése nem használható fel a 13-as trisomia ultrahangszurésében. 3.
Amennyiben a szög kóros határértékének a 90 fokos szöget adjuk meg, a vizsgálat specificitása 60,00%, szenzitivitása 97,15%, azonban eredménye im szerint megfontolandó a 85 fokos határérték használata is.
4.
A terhességi kor függvényében elvégzett vizsgálatok eredményei szerint a különbözo terhességi korban elvégzett mérések eredményei között nem mutatható ki szignifikáns különbség, tehát elméletileg hasonló hatásfokkal végezheto el a szurés az elso trimester során, mint a második folyamán. Ebben a tekintettben további vizsgálatok elvégzését tartom szükségesnek.
5.
Megállapítottam, hogy a medencecsontok által bezárt szög a terhesség 11. hetétol válik mérhetové.
6.
Nem mutatható ki szignifikáns különbség a leány- és fiúmagzatokban mért csíposzög értékei között, tehát a medencecsontok által bezárt szög értéke nem mutat összefüggést a magzat nemével.
7.
Az elvégzett reprodukálhatósági vizsgálatok adatai alapján a mért szög nagyságának értéke a vizsgálatot végzo személy függvényében számottevoen nem változik.
8.
A szög nagysága szoros összefüggést mutat a magzati medence adott mérési síkjának
magasságával,
aminek
pontos
meghatározásához
további
vizsgálatokra van szükség. Számításaim alapján, jelenleg a mérés elvé gzéséhez a medence középso síkját tartom optimálisnak. 9.
A medencecsontok által bezárt szög mérésének korlátai: − a nem megfelelo medence síkban elvégzett méréssel a fals eredmények aránya emelkedik, − az úgynevezett "szalámi jelenséggel" a kialakult kép torzul, így a mért szög értéke pontatlan lesz, − a magzat kedvezotlen méhen belüli elhelyezkedése, oligo-, vagy anhydramnion, illetve vaskos anyai hasfal esetén a vizsgálat nehezen végezheto el.
10. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE
AAURA
Age-adjusted ultrasound risk assessment
AC
Abdominal circumference
AFP
Alpha- fetoprotein
AP
Antero-posterior
ASD
Atrialis septum defektus
BPD
Biparietal diameter
CPC
Choroid plexus cyst
CRL
Crown-rump length
CVS
Chorion villous sampling
EIF
Echogenic intracardiac focus
FL
Femur length
GAC
Genetikai amniocentesis
HC
Head circumference
hCG
Human choriogonadotropin
HUM
Humerus length
IUGR
Intrauterin growth retardation
MoM
Multiple of median
MSZNUT
Magyar Szülészeti és Nogyógyászati Ultrahang Társaság
NT
Nuchal translucency
OFD
Occipitofrontal diameter
ROC
Receiver Operating Characteristic
VRONY
Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása
VSD
Ventricularis septum defektus
9. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Tudományos értekezésem létrejöttéért mindenek elott hálás köszönettel tartozom Dr. Papp Zoltán Professzor Úrnak, aki megtisztelt bizalmával, tanítványává fogadott és mindig kiállt mellettem. Klinikai pályám kezdetétol fogva tanított, támogatta, irányította és segített munkámat. Példamutató számomra a kutatás iránti elhivatottsága és szeretete, szakmai teljesítménye, türelme és emberi nagysága. Hálás köszönet illeti az Ultrahang Laboratórium munkatársait Dr. Csabay László egyetemi adjunktust, Dr. Szabó István egyetemi docenst, Dr. Fekete Tibor egyetemi
tanársegédet,
Dr.
Barakonyi
Emese
tudományos
munkatársat,
Pászkányné Jenei Katalin szonográfust, Siposné Radványi Zsuzsa szonográfust és Hozsdora Andrea szonográfust önzetlen és kitartó segítségükért és biztatásukért.
Köszönet illeti a Genetikai Tanácsadás munkatársait az adatok feldolgozásában nyújtott segítségükért.
Kiemelendo Dr. Csapó Zsolt egyetemi docens és Dr. Szabó István egyetemi docens munkája, akik idot nem sajnálva, nagy precizitással és türelemmel, tanácsokat és újabb ötleteket adva átnézték és javították kéziratomat.
Végül, de nem utolsó sorban óriási köszönettel tartozom szüleimnek, akik önzetlenül tanítattak és segítették pályafutásomat, páromnak és fiunknak a sok nélkülözésért, kitartásért, segítségét, és biztatásért, amit irántam tanúsítottak.
10. IRODALOM 1.
Andren L., Hall B. (1968) Increased curvature of the ilium: a new roentgenological sign of mongoloid pelvis. Dev Med Child Neurol 10, 781783.
2.
Belics Z. (2003) Sonographic measurement of the fetal iliac angle and fetal nasal bone lengt h: markers for trisomy 21 in the second trimester. Ultrasound Rev. Obstet. Gynecol 3, 273-279.
3.
Belics Z., Beke A., Csabay L., Szabó I., Papp Z. (2003) Mesure de l’angle iliaque foetal pour les trisomies 21, trisomies 18 et trisomies 13. Journal Mensuel D’Echographie 7/8, 647-650.
4.
Belics Z., Beke A., Csabay L., Szabo I., Papp Z. (2003) Sonographic measurement of the fetal iliac angle in trisomy 21, 18 and 13. Fetal Diagn Ther 18, 47-50.
5.
Belics Z., Csabay L., Beke A., Szabó I., Fekete T., Papp Z. (2003) Az ossa ilii által bezárt szög mérésével szerzett tapasztalataink a 18-as trisomia ultrahag-szurésében. Magy Noorv L 66, 163-166.
6.
Belics Z., Csabay L., Szabó I., Barakonyi E., Német J., Papp Z. (2000) Sonographic measurement of the fetal iliac angle as a marker for trisomy 21. Fetal Diagn Ther 15, 373-374.
7.
Belics Z., Csabay L., Szabó I., Barakonyi E., Német J., Siposné Radványi Zs., Pászkányné Jenei K., Hozsdora A. (2000) A medencecsontok (os ilii) által bezárt szög mérésének jelentosége a Down syndroma szurésében. Magy Noorv L 63, 395-398.
8.
Belics Z., Csabay L., Szabó I., Beke A., Fekete T., Halmos A., Papp Z. (2004) Prenatal sonographic measurement of the fetal iliac angle during the second trimester of the pregnancy. In Papp Z., Rodeck C. (editors) Recent advances in prenatal genetic diagnosis. Medimond International Proseedings, 115-118
9.
Benacerraf B.R., Barss V.A., Laboda L.A. (1985) A sonographic sign for the detection in the second trimester of the fetus with Down’s syndrome. Am J Obstet Gynecol 151, 1078-1079.
10.
Benacerraf B.R., Nadel A., Bromley B. (1994) Identification of secondtrimester fetuses with autosomal trisomy by use of a sonographic scoring index. Radiology 1, 135-140.
11.
Benacerraf B.R., Neuberg D., Bromley B., Frigoletto F.D. Jr. (1992) Sonographic
scoring
index
for
prenatal
detection
of
chromosomal
abnormalities. J Ultrasound Med 9, 449-458. 12.
Benacerraf B.R., Saltzman D.H., Estroff J.A., Frigoletto F.D. Jr. (1990) Abnormal karyotype of fetuses with omphalocele: prediction based on omphalocele contents. Obstet Gynecol 75, 317-319.
13.
Bork M.D., Egan J.F.X., Cusik W., Borgida A.F., Campbell W.A., Rodis J.F. (1997) Iliac wing angle as a marker for trisomy 21 in the second trimester. Obstet Gynecol 89, 734-737.
14.
Bromley B., Benacerraf B.R. (1995) The resolving nuchal fold in second trimester fetuses: not necessarily reassuring. J Ultrasound Med 14, 253-255.
15.
Bromley B., Lieberman E., Shipp T.D., Richardson M., Benacerraf B.R. (1998) Significance of an echo genic intracardiac focus in fetuses at high and low risk for aneuploidy. J Ultrasound Med 17, 127-131.
16.
Bromley B., Shipp T.D., Benacerraf B.R. (1999) Genetic Sonogram scoring index: accuracy and clinical utility. J Ultrasound Med 18, 523-528.
17.
Buchin P.J., Levy J.S., Schullinger J.N. (1986) Down’s syndrome and the gastrointestinal tract. J Clin Gastrenterol 8, 111-114.
18.
Caffey J., Ross S. (1956) Mongolism (mongoloid deficiency) during early infancy: some newly recognized diagnostic changes in the pelvic bones. Pediatrics 17, 642-651.
19.
Caffey J., Ross S. (1958) Pelvic bones in infantile mongoloidism. Am J Roentgenol 80, 458-467.
20.
Carter C.O. (1958) A life table for mongols with the causes of death. J Ment Defic Res 2, 64-64.
21.
Cicero S., Curcio P., Papageorghiou A., Sonek J., Nicolaides K. (2001) Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. Lancet 358, 1665-1667.
22.
Cicero S., Rembouskos G., Vandecruys H., Hogg M., Nicolaides K.H. (2004) Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the 11-14week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 23, 218-223.
23.
DeVore G.R. (2000) Second trimester ultrasonography may identify 77 to 97% of fetuses with trisomy 18. J Ultrasound Med 19, 565-576.
24.
Domino G., Newman D. (1965) Relationship of physical stigmata of intellectual subnormality in mongoloids. Am J Ment Defic 69, 541-545.
25.
Donald I., Brown T.G. (1961) Demonstration of tissue interfaces within the body by ultrasonic echo sounding. Br J Radiol 34, 539-546.
26.
Estroff J.A., Parad R.B., Share J.C., Benacerraf B.R. (1994) Second trimester prenatal
findings
in
duodenal
and
esophageal
atresia
without
tracheoesophageal fistula. J Ultrasound Med 5, 375-379. 27.
Filly R.A. (2000) Obstetrical sonography: the best way to terrify a pregnant woman. J Ultrasound Med 19, 1-5.
28.
Freed K.S., Kliewer M.A., Hertzberg B.S., Delong D.M., Paulson E.K., Nelson R.C. (2000) Pelvic CT morphometri in Down syndrome: implications for prenatal US evaluation – preliminary results. Radiology 214, 205-208.
29.
Garn S.M., Gall J.C., Nagy J.M. (1972) Brachymesophalangia-5 without coneepiphysis mid-5 in Down’s syndrome. American Journal of Physical Antropology 36, 253-255.
30.
Gelman R., Martz B.L., Pervola L. (1998) Variations in measurement of the iliac angle of the fetal pelvis in Down syndrome. Radiology 206, 846-847.
31.
Grangé G., Thoury A., Dupont J.M., Pannier E., LeRhun F., Souchet M.G., Goffinet F., Cabrol D. (2000) Sonographic measurement of the fetal iliac angle cannot be used alone as a marker for trisomy 21. Fetal Diang Ther 15, 41-45.
32.
Haddow J.E., Glenn E., Palomaki B.S. (1994) Reducting the need for amniocentesis in women 35 years of age or older with serum markers for screening. N Engl J Med 330, 1114-1118.
33.
Hall B. (1966) Mongolism in newborn infants. Clin Pediatr 5, 4-12.
34.
Hall L.A.B. (1968) Increased curvature of the ilium: a new roentgenological sign of mongoloid pelvis. Develop Med Child Neurol 10, 781-783.
35.
Hamada H., Okuno S., Fujiki Y., Yamada N., Sohda S., Kubo T. (1996) Echogenic fetal bowel in the third trimester associated with trisomy 18. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 67, 65-67.
36.
Hill L.M. (1996) The sonographic detection of trisomies 13, 18 and 21. Clin Obstet Gynecol 39, 831-850.
37.
Huggon I.C., Cook A.C., Simpson J.M., Smeeton N.C., Sharland G.K. (2001) Isolated echogenic foci in the fetal heart as marker of chromosomal abnormality. Ultrasound Obstet Gynecol 17, 11-16.
38.
Kaufmann H.J., Taillard W.F. (1961) Pelvic abnormalities in mongols. Br Med J 948-949.
39.
Kidd L. (1992) Cardiorespiratory problems. In Lott I.T., McCoy E.E. (editors): Down Syndrome: Advances in Medical Care. New York, Wiley-Liss 61-69.
40.
Kliewer M.A., Hertzberg B.S., Freed K.S., DeLong D.M., Kay H.H., Jordan S.G., Peters-Brown T.L., McNally P.J. (1996) Dysmorphologic features of the fetal pelvis in Down syndrome: prenatal sonographic depiction and diagnostic implications of the iliac angle. Radiology 201, 681-684.
41.
Kliewer M.A., Hertzberg B.S., Freed K.S., McNally P.J., DeLong D.M. (2001) The anterior iliac separation: alternative index for pelvic morphometry in fetuses with Down syndrome. Am J Roentgenol 176, 1003-1007.
42.
Knox G.E., Bensel R.W. (1972) Gastrointestinal malformations in Down syndrome. Minn Med 55, 542-545.
43.
Langdon Down J. (1866) Observation on an ethnic classification of idiots. Clinical Lectures and Reports, London Hospital 3, 259-262.
44.
Lee L., Jackson J. (1972) Diagnosis of Down’s syndrome: Clinical versus laboratory. Clinical Pediatrics 11, 353-356.
45.
Lee W., Blanckaert K., Bronsteen R.A., Huang R., Romero R. (2001) Fetal iliac angle measurements by three-dimensional sonography. Ultrasound Obstet Gynecol 18, 150-154.
46.
Lehman C.D., Nyberg D.A., Winter T.C. III., Kapur R.O., Resta R.G., Luthy D.A. (1995) Trisomy 13 syndrome: prenatal US findings in a review of 33 cases. Radiology 194, 217-222.
47.
Levinson A., Friedman A., Stamps F. (1955) Variability of mongolism. Pediatrics 16, 43-49.
48.
Lockwood C., Benacerraf B.R., Krinsky A., Blakemore K., Belanger K., Mehoney M., Hobbins J. (1987) A sonographic screening method for Down syndrome. Am J Obstet Gynecol 157, 803-808.
49.
MacLachlan N., Iskaros J., Chitty L. (2000) Ultrasound markers of fetal chromosomal abnormality: a survey of policies and practices in UK maternity ultrasound departments. Ultrasound Obstet Gynecol 15, 387-390.
50.
Massez A., Rypens F., Metens T., Donner C., Avni F.E. (2003) The iliac angle: a sonographic marker of trisomy 21 during the midtrimester: dependency of fetal lying? Eur Radiol 13, 2075-2081.
51.
Mortensson W., Hall B. (1972) Abnormal pelvis in newborn infants with Down’ syndrome. Acta Radiol Diagn 12, 847-855.
52.
Nadel A., Bromley B., Benacerraf B.R. (1993) Nuchal thickening or cystic hygromas in first- and early second-trimester fetuses: prognosis and outcome. Obstet Gynecol 82, 43-48.
53.
Nicolaides K.H. (2004) Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 191, 45-67.
54.
Nicolaides K.H., Salvesen D.R., Snijders R.J., Gosden C.M. (1992) Strawberry-shaped skull in fetal trisomy 18. Fetal Diagn Ther 7, 132-137.
55.
Nicolaides K.H., Snijders R.J., Gosden C.M., Berry C., Campbell S. (1992) Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet 340, 704-707.
56.
Nicolis F.B., Sacchetti G. (1963) A Normogram for the X-ray evaluation of some morphological anomalies of the pelvis in the diagnosis of mongolism. Pediatrics 1074-1077.
57.
Nyberg D.A., Fitzsimmons J., Mack L.A., Hughes M., Pretorius D.H., Hickok D., Shepard T.H. (1989) Chromosomal abnormalities in fetuses with omphalocele. Significance of omphalocele contents. J Ultrasound Med 8, 299-308.
58.
Nyberg D.A., Kramer D., Resta R.G., Kapur R , Mahony B S , Luthy D A., Hickok D. (1993) Prenatal sonographic findings of trisomy 18: review of 47 cases. J Ultrasound Med 12, 103-113.
59.
Nyberg D.A., Luthy D.A., Resta R.G., Nyberg B.C., Williams M.A. (1998) Age-adjusted ultrasound risk assessment for fetal Down's syndrome during the second trimester: description of the method and analysis of 142 cases. Ultrasound Obstet Gynecol 1, 8-14.
60.
Nyberg D.A., Mahony B.S., Hegge F.N., Hickok D., Luthy D.A., Kapur R. (1991) Enlarged cisterna magna and the Dandy-Walker malformation: factors associated with chromosome abnormalities. Obstet Gynecol 77, 436-442.
61.
Nyberg D.A., Resta R.G., Luthy D.A., Hickok D.E., Mahony B.S., Hirsch J.H. (1990) Prenatal sonographic findings of Down syndrome: review of 94 cases. Obstet Gynecol 76, 370-377.
62.
Nyberg D.A., Souter V.L. (2001) Sonographic markers of fetal trisomies. J Ultrasound Med 20, 655-674.
63.
Öster
J.
(1953)
Mongolism:
A
clinico-geneological
investigation
compromising 526 mongols living in Seeland and neighboring islands of Denmark. Danis Science Press, Copenhagen 64.
Otano L., Aiello H., Igarzábal L., Matayoshi T., Gadow E.C. (2002) Association between first trimester absence of fetal nasal bone on ultrasound and Down syndrome. Prenat Diagn 22, 930-932.
65.
Paladini D., Tartaglione A., Agangi A., Teodoro A., Forleo F., Borghese A., Martinelli P. (2000) The association between congenital heart disease and Down syndrome in prenatal life. Ultrasound Obstet Gynecol 2, 104-108.
66.
Petrikovsky B.M. (1994) First-trimester diagnosis of duodenal atresia. Am J Obstet Gynecol 2, 569-570.
67.
Pryde P.G., Drugan A., Johnson M., Isada N.B., Evans M.I. (1993) Prenatal diagnosis: choices women make about pursuing testing and acting on abnormal results. Clin Obstet Gynecol. 36, 469-509.
68.
Pueschel S.M. (1984) A study of the young child with Down syndrome. New York: Human Science Press
69.
Roche A.F., Seward F.S., Sutherland S (1961) Nonmetrical observations on cranial roentgeno grams in mongolism. Am J Roentgenol 84, 659-662.
70.
Rogers P.T., Ronald J.A., Perera J., Nadel L. (1999) Down syndrome. A review of current knowledge. London: Whurr Publishers Ltd.
71.
Sepulveda W., Cullen S., Nicolaidis P., Hollingsworth J., Fisk N.M. (1995) Echogenic foci in the fetal heart: a marker of chromosomal abnormality. Br J Obstet Gynecol 102, 490-492.
72.
Shields
L.E.,
Carpenter
L.A.,
Smith
K.M.,
Nighiem
H.V.
(1998)
Ultrasonographic diagnosis of trisomy 18: it is practical in the early second trimester? J Ultrasound Med 17, 327-331. 73.
Shipp T.D., Bromley B., Lieberman E., Benacerraf B.R. (1997) The iliac angle as a sonographic marker for Down syndrome in second-trimester fetuses. Obstet Gynecol 89, 446-450.
74.
Shipp T.D., Bromley B., Lieberman E., Benacerraf B. R. (1998) The secondtrimester fetal iliac angle as a sign of Down's syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 12, 15-18.
75.
Simpson J.M., Cook A., Sharland G. (1996) The significance of echogenic foci in the fetal heart: a prospective study of 228 cases. Ultrasound Obstet Gynecol 8, 225-228.
76.
Snijders R.J.M., Nicolaides K. (1996) Ultrasound markers for chromosomal defects. London, UK: Parthenon Publishing
77.
Snijders R.J.M., Sudberg K., Holzgreve W., Henry G., Nicolaides K. (1999) Maternal age and gestation-specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 13, 167-170.
78.
Stempfle N., Huten Y., Fredouille C., Brisse H., Nessman C. (1999) Skeletal abnormalities in fetuses with Down’syndrome: a radiographic post- mortem study. Pediatr Radiol 29, 682-688.
79.
Strome M. (1981) Down’s syndrome: A modern otorhinolaryngological perspective. Larygoscope 91, 1581-1594.
80.
Thuline H., Islam A.R. (1966) Absence of a rib in Down’s syndrome. Lancet i, 1156-1157.
81.
Tóth A., Szabó J. (2000) A Down-szindróma praenatalis szurésének néhány etikai vonatkozása Orv Hetil 141, 2293-2298.
82.
Tsukerman G.L., Krapiva G.A., Kirillova I.A. (1993) First-trimester diagnosis of
duodenal
stenosis
associated
with
oesophageal
atresia.
Prenat Diagn 5, 371-376. 83.
Ulm B., Ulm M.R., Deutinger J., Bernaschek G. (1997) Dandy-Walker malformation diagnosed before 21 weeks of gestation: associated malformations and chromosomal abnormalities. Ultrasound Obstet Gynecol 10, 167-170.
84.
Vergani P., Locatelli A., Piccoli M.G., Ceruti P., Mariani E., Pezzullo J.C., Ghidini A. (1999) Best second trimester sonographic markers for the detection of trisomy 21. J Ultrasound Med 18, 469-473.
85.
Vibhakar N.I., Budorick N.E., Scioscia A.L., Harby L.D., Mullen M.L., Sklansky M.S. (1999) Prevalence of aneuploidy with a cardiac intraventricular echogenic focus in at-risk patient population. J Ultrasound Med 18, 265-268.
86.
Vintzileos A.M., Campbell W.A., Guzman E.R., Smulian J.C., McLean D.A., Ananth C.V. (1997) Second-trimester ultrasound markers for detection of trisomy 21: which markers are best? Obstet Gynecol 89, 941-944.
87.
Vintzileos A.M., Egan J.F. (1995) Adjusting the risk for trisomy 21 on the basis of second-trimester ultrasonography. Am J Obstet Gynecol 172, 837844.
88.
Wahrman J., Fried K. (1970) The Jerusalem Prospective Newborn Survey of Mongols. Annals of the New York Academy of Sciences 171, 341-360.
89.
Wald N.J., Kennard A., Hackshaw A., McGuire A. (1997) Antenatal screening for Down’s syndrome. J Med Screen 4, 181-246.
90.
Wax J.R., Philput C. (1998) Fetal intracardiac foci: does it matter which ventricle? J Ultrasound Med 17, 141-144.
91.
Wax J.R., Royer D., Mather J., Chen C., Aponte-Garcia A., Steinfeld J.D., Ingardia C.J. (2000) A preliminary study of sonographic grading of fetal intracardiac echogenic foci: feasibility, and association with aneuploidy. Ultrasound Obstet Gynecol 16, 123-127.
92.
Winter T.C., Anderson A.M., Cheng E.Y., Komarniski C.A., Souter V.L., Uhrich S.B., Nyberg D.A. (2000) The echogenic intracardiac focus in second trimester fetuses with trisomy 21: usefulness as a US marker. Radiology 89, 945-948.
93.
Zook P.D., Winter T.C. 3rd, Nyberg D.A. (1999) Iliac angle as a marker for Down syndrome in second-trimester fetuses: CT measurement. Radiology 211, 447-451.
10.1. Saját közlemények jegyzéke
10.1.1. Az értekezés témájában megjelent saját közlemények
I. Belics Z., Csabay L., Szabó I., Barakonyi E., Német J., Papp Z. (2000) Sonographic measurement of the fetal iliac angle as a marker for trisomy 21. Fetal Diagn Ther 15, 373-374.
II. Belics Z., Csabay L., Szabó I., Barakonyi E., Német J., Siposné Radványi Zs., Pászkányné Jenei K., Hozsdora A. (2000) A medencecsontok (os ilii) által bezárt szög mérésének jelentosége a Down syndroma szurésében Magy Noorv L 63, 395-398.
III. Belics Z. (2003) Sonographic measurement of the fetal iliac angle and fetal nasal bone length: markers for trisomy 21 in the second trimester. Ultrasound Rev Obstet Gynecol 3, 273-279.
IV. Belics Z., Beke A., Csabay L., Szabó I., Papp Z. (2003) Mesure de l’angle iliaque foetal pour les trisomies 21, trisomies 18 et trisomies 13. Journal Mensuel D’Echographie 7/8, 647-650.
V. Belics Z., Beke A., Csabay L., Szabo I., Papp Z. (2003) Sonographic measurement of the fetal iliac angle in trisomy 21, 18 and 13. Fetal Diagn Ther 18, 47-50.
VI. Belics Z., Csabay L., Beke A., Szabó I., Fekete T., Papp Z. (2003) Az ossa ilii által bezárt szög mérésével szerzett tapasztalataink a 18-as trisomia ultrahagszurésében. Magy Noorv L 66, 163-166.
VII. Belics Z., Csabay L., Szabó I., Beke A., Fekete T., Halmos A., Papp Z. (2004) Prenatal sonographic measurement of the fetal iliac angle during the second trimester of the pregnancy. In Papp Z., Rodeck C. (ed.) Recent advances in prenatal genetic diagnosis. Medimond International Proseedings, 115-118.
VIII. Belics Z., Papp Z. (2005) Ultrasound markers of aneuploidy int he first trimester. In Kurjak A., Arenas J.B. (ed.) Donald School Textbook of Transvaginal Sonography. Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd, New Delhi, 63-74.
10.1.2. Az értekezésben fel nem használt saját közlemények
I. Inovay J., Sztanyik L., Dévényi N., Hidvégi J., Szendei Gy., Belics Z. (1996) Polycystás ovarium syndroma laparoszkópos kezelése. Kezdeti eredményeink és tapasztalataink. Magy Noorv L 59, 373-378.
II. Belics Z., Csabay L., Szabó I., Joó J. (1997) Köldökzsinórcysta a terhesség elso trimeszterében. Lege Aartis Medicinae 7, 648-648.
III. Inovay J., Ádám Zs., Belics Z., Papp Z. (1997) Myoma-enucleatio szerepe az infertilitás kezelésében. Magy Noorv L 60, 17-21.
IV. Hajdú J., Marton T., Tóth-Pál E., Cesko I., Hruby E., Belics Z., Papp Z. (1998) Súlyos bal szívfél fe jlodési rendellenesség és súlyos magzati arrhythmia egyazon családban - véletlen társulás? Orv Hetil 139, 767-773.
V. Belics Z. (2001) A magazat thoraco-abdominalis rendellenességei. In Tóth Z., Papp Z. (szerk.) Szülészet-nogyógyászati ultrahang -diagnosztika. White Golden Book, Budapest, 170-188.
VI. Szabó I., Csabay L., Belics Z., Fekete T., Papp Z. (2002) A méh vérkeringésének transvaginalis színes Doppler- ultrahangvizsgálata méhen kívüli terhességben. Magy Noorv L 65, 259-265.
VII. Belics Z., Csapó Zs., Szabó I., Pápay J., Szabó J., Papp Z. (2003) Large gastrointestinal stromal tumor presenting as an ovarian tumor. J Reprod Med 48, 655-658.
VIII. Szabó I., Csabay L., Belics Z., Fekete T., Papp Z. (2003) Assessment of uterine circulation in ectopic pregnancy by trans vaginal color Doppler. Eur J Obstet Gyn Reprod Biol 106, 203-208.
IX. Belics Z., Papp Z. (2003) Ovariumtumor klinikai képét utánozó, a colon transversumból kiinduló gastrointestinalis stromatumor. In Szende B., Schaff Zs., Zalatnai A. (szerk.) Klinikopatológiai esettanulmányok. Medicina, Budapest, 135-140.
X. Joó J.G., Tóth Z., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Belics Z., Szigeti Zs., Papp Z. (2004) A ventriculomegalia/hydrocephalus kóreredete 230 prenatalisan diagnosztizált eset kapcsán I. Magy Noorv L 67, 131-136.
XI. Joó J.G., Tóth Z., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Belics Z., Szigeti Zs., Papp Z. (2004) A ventriculomegalia/hydrocephalus kóreredete 230 prenatalisan diagnosztizált eset kapcsán II. Magy Noorv L 67, 257-264.
XII. Beke A., Joó J.G., Csaba Á., Papp Cs., Tóth-Pál E., Bán Z., Belics Z., Fekete T., Barakonyi E., Papp Z. (2004) Ultrasound minor and major anomalies detected in fetus with aneuploidies in second trimester. In Papp Z., Rodeck C. (ed.) Recent advances in prenatal genetic diagnosis. Medimond International Proseedings, 109-113.
XIII. Belics Z. (2005) A magzatvíz körfolgalmának zavarai. In Rigó J. Jr., Papp Z. (szerk.) A várandós no gondozása. Medicina, Budapest, 345-350.
10.1.3. Az értekezés témájával kapcsolatos idézheto saját eloadáskivonatok
I. Belics Z., Csabay L., Beke A., Szabó I., Papp Z. (2002) Sonographic measurement of the fetal iliac angle: a new marker for the prenatal detection of trisomy 21? Fetal Diagn Ther 17S, 51-51.
II. Belics Z., Csabay L., Beke A., Szabó I., Papp Z. (2002) Felhasználható-e az ossa ilii által bezárt szög mérése a 21-es trisomia ultrahangszurésében? Nogyógyászati és Szülészeti Továbbképzo Szemle 4S, 25-25.
III. Belics Z., Beke A., Fekete T., Csabay L., Szabó I., Papp Z. (2003) Prenatal sonographic measurement of the fetal iliac angle in trisomy 21, 18 and 13 Ultrasound Obstet Gynecol 22S, 89-89.
10.1.4. Az értekezésben fel nem használt saját eloadáskivonatok
I. Kohalmi B., Kulka J., Kiss I., Belics Z., Demeter A., Görbe É., Jeager J. (2002) Cystic duplication in the intestinal tract of the newborn infant Fetal Diagn Ther 17S, 53-53.
II. Kohalmi B., Kulka J., Kiss I., Belics Z., Demeter A., Görbe É., Jeager J. (2002) Újszülöttkori cysticus bélduplicatio. Nogyógyászati és Szülészeti Továbbképzo Szemle 4S, 82-82.
III. Csabay L., Jenei K., Hargitai B., Fekete T., Belics Z., Halmos A., Szabó I., Barakonyi E., Sipos Zs., Lázár L., Bán Z., Papp Z. (2004) Case of exomphalos complicated with umbilical cord teratoma. Ultrasound Obstet Gynecol 24S, 360360.
11. ÖSSZEFOGLALÁS Értekezetem célja volt meghatározni, hogy a magzati medencecsontok által bezárt szög nagyságának mérése felhasználható-e a 21-es, a 18-as és a 13-as trisomia ultrahang-szurésében. Magyarországon elsoként, 1999 és 2004 között, a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudomá nyi Kar I. Sz. Szülészeti és Nogyógyászati Klinikán a terhesség elso és második harmadában elvégzett ultrahangvizsgálatok során 1928 magzatban mértem meg a medencecsontok által bezárt szög nagyságát. A méréseket a magzati medence transversalis síkjában végeztem. A vizsgálat során összehasonlítottam az egészséges és a trisomiás magzatokban mért szög nagyságát és a mért értékeket statisztikailag feldolgoztam. Az 1928 magzatból, 1754 (95,53%) egészséges volt. 82 magzatnál (4,47%) cytogenetetikai vizsgálatokkal igazolt chromosoma-rendellenesség állt fenn: 21-es trisomia (n=50), 18-as trisomia (n=16), 13-as trisomia (n=11), egyéb chromosoma rendellenesség (n=5). A csíposzög nagysága az egészséges magzatoknál 63,99 (±SD 14,25) fok volt. A megvizsgált 21-es trisomiás magzatoknál a csíposzög nagyságának átlaga 90,71o (±SD 14,50), a 18-as trisomiás magzatoknál 73,46o (±SD 25,11), a 13-as trisomiás magzatoknál 75,64o (±SD 16,56) volt. Az elvégzett vizsgálatokból megállapítható, hogy a csíposzög nagysága 21-es trisomiában nagyobb, mint hasonló terhességi korban lévo egészséges magzatoknál. A különbség szignifikáns eltérést mutat. Ugyanekkor az egészséges és a 18-as trisomiás, valamint az egészséges és a 13-as trisoimiás magzatokban mért szög nagysága között nem mutatható ki szignifikáns különbség. Vizsgálataim során megállapítottam, hogy a csíposzög a terhesség 11. hetétol vizsgálható. A terhességi kor függvényében elvégzett vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a különbözo terhességi korban elvégzett mérések eredményei között nincs szignifikáns különbség. Hasonló következtetésre jutottam a reprodukálhatósági vizsgálatok és a különbözo nemu magzatoknál elvégzett vizsgálatok eredményei kapcsán is. Összefoglalva megállapítható, hogy a csíposzög mérése felhasználható a 21-es trisomia ultrahangszurésében, viszont a 18-as és a 13-as trisomia praenatalis szurésébenben nem alkalmazható.
12. SUMMARY The aim of present dissertation was to determine whether iliac wing angle measurement in first and second trimester fetuses is a useful sonographic marker for the detection of trisomy 21, 18 and 13. Fetal iliac angle measurements were performed in 1928 first and second trimester fetuses at the Semmelweis University, I. Department of Obstetrics and Gynecology, between 1999 and 2004. The measurement was taken from a transverse section of the fetal pelvis, which was photo documented during each examination. The iliac angle measurements in fetuses with trisomy 21 (n=50), trisomy 18 (n=16) and trisomy 13 (n=11) were compared with iliac angle measurement in fetuses with normal karyotypes (n=1754). The sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value and false positive ration in trisomy 21 fetuses compared for multiple cutoff value. Statistical significance for measurements was estimated for trisomy 21,18 and 13, gestational age, fetal sex, and interobserver reproducibility. In the normal fetuses the mean (± standard deviation [SD]) iliac wing angle was 63,99o (±SD 14,25; with a range from 24,10o to 108,00o ). The mean iliac wing angle in the fetuses with trisomy 21 was 90,71o (±SD 14,50; with a range from 50,50o to 118,00o ); 73,46o (±SD 25,11 with a range from 46,70o to 158,00o ) and 75,64o (±SD 16,56 with a range from 51,00o to 105,50o ) in fetuses with trisomy 18 and 13. These values detected in fetuses with trisomy 21 were significantly higher than those seen in normal fetuses. There was no significant difference between the iliac angle measured in fetuses with trisomy 18 and 13 and healthy fetuses. The proven larger iliac wing angle in neonates with Down-syndrome can be demonstrated sonographically during the pregnancy, especially during the second trimester, and may be useful in prenatal screening of trisomy 21. The first time when the measurement is possible is 11th week of gestation. Fetal sex or gestational age did not have a statistically significant influence on iliac angle value. The sonographic measurement of the fetal iliac angle can not be used as a marker for trisomy 18 and 13, fetuses in question, on average, have iliac angles only a few degrees larger than healthy fetuses.
