„Az emlőrák öröklődő kockázata és ennek diagnosztikai lehetőségei” Dr. Oláh Edit Ambassador Eleni Tsakopolous Kounalakis Ambassador Nancy G. Brinker
Országos Onkológiai Intézet Molekuláris Genetikai Osztály Budapest
Konferencia a női egészségről, az emlő egészségéről - 2012. okt. 4. – Budapest, 2012. október 4.
Emlőrákra veszélyeztető tényezők • Életkor • Női- vagy férfi emlőrák (petefészekrák) a családban • Genetikai elváltozások (BRCA1, BRCA2 és más gének örökölt mutációi) • Egyéb tényezők – – – – – –
ösztrogén (és fogamzásgátló tabletták) késői terhesség az emlők denzitása sugárterápia dohányzás alkoholfogyasztás
Genetikailag meghatározott EMLŐRÁK
A rák kialakulása a genetikai állományban bekövetkező mutációkra vezethető vissza A mutációk 90-95%-a a születés utáni életünkben alakul ki. Néha a daganatokra hajlamosító mutációk valamelyik szülőtől örökölhetők ÖRÖKLETES DAGANATOK
100 emlőrákos megbetegedésből 90-95 nem örökletes!
Az örökletes emlő- vagy petefészekrák szindróma (Hereditary Breast-Ovarian Cancer syndrome, HBOC)
HBOC olyan örökölt állapot, amely fokozott kockázatot okoz emlőrák vagy petefészekrák kialakulására (gyakran 50 éves kor előtt)
Betegségre hajlamosító génmutáció: anyagi és apai ágon is örökölhető (50%)
A legtöbb örökletes emlő- vagy petefészekrák a BRCA1 vagy a BRCA2 gének örökölt meghibásodása (mutációja) miatt fordul elő
BRCA1 & BRCA2 Genes in HUNGARY • Ramus S, Kote Jarai Z, Friedman LS, van der Looij M, Gayter SA, Csokay B, Ponder BA, Olah E: AM J HUM GENET, 1997 Breast-Ovarian Cancer Families • Ramus S, Friedman LS, Gayter SA, Ponder BA, Bobrow L, van der Looij M, Papp J, Olah E: NATURE GENET, 1997 • Csokay B, Udvarhelyi N, Sulyok,Z, Besznyak I, Ramus S, Ponder BA, Olah E: AM J HUM GENET, 1997 - Male Breast Cancer • van der Looij M,Szabo C, Besznyak I, Liszka Gy, Csokay B, Pulay T, Toth J, Devilee P, King MC, Olah E: INT J CANCER, 2000 - Founder Mutations in Hungary • Olah E: BRCA1 és BRCA2, MAGYAR TUDOMÁNY 8:989-1000, 2005 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------
8,400 vérminta vizsgálata az OOI Molekuláris Genetikai Osztályán
EMLŐRÁK KOCKÁZATA
KOCKÁZAT A POPULÁCIÓ SZINTJÉN
BRCA MUTÁCIÓT HODOZÓK KOCKÁZATA
8%
56-87%
PETEFÉSZEKRÁK KOCKÁZATA
KOCKÁZAT A POPULÁCIÓ SZINTJÉN
BRCA MUTÁCIÓT HODOZÓK KOCKÁZATA
2%
27-44%
MÁSODIK EMLŐRÁK KOCKÁZATA
KOCKÁZAT A POPULÁCIÓ SZINTJÉN
2-11%
BRCA MUTÁCIÓT HODOZÓK KOCKÁZATA
48-64%
GÉNTESZTEK Rákra hajlamosító gén ‘örökölt’ mutációjának kimutatása Cél: - a nagy genetikai kockázattal élők azonosítása, - diagnosztika (örökletes vs. nem-örökletes daganatok elkülönítése), - személyre szabott prevenció és terápia segítése
1) Diagnosztikai teszt: az örökletes betegség specifikus diagnózisa állapítható meg a betegség tüneteit mutató egyénben. 2) Prediktív teszt (Preszimptómás teszt): a jövőbeni megbetegedés kockázata mutatható ki a megbetegedés tüneteit még nem mutató egyénben.
Gondos szelekció szükséges! 2008. évi XXI/2008 sz.„genetikai” törvény GENETIKAI TANÁCSADÁS (teszt előtt és után), tájékoztatáson alapuló BELEEGYEZŐ NYILATKOZAT (érintett aláírásával) Nemzetközi szakmai ajánlások (NCCN Guidelines)
GÉNTESZTEK AZ ORSZÁGOS ONKOLÓGIAI INTÉZET MOLEKULÁRIS GENETIKAI OSZTÁLYÁN Szakorvosi beutaló (indoklással) - BRCA1, BRCA2 (HBOC) – országos és nemzetközi kp. - MLH1, MSH2, EpCAM /TACSTD1 (Lynch sy/ HNPCC) - Ritka polyposis syndromák génjei Br
Időpont-előjegyzés telefonon: (+36-1) 224-8600 / 1108 mellék
Br
Lung
1928 2000
Br
Br
Br
Br d74
6888 1956
6795 1932
Ov28 d28
BRCA1 MUTÁCIÓK Magyarországon Országos Onkológiai Intézet, Molekuláris Genetikai Osztály eredményei (1995-)
2
3
5
67
8
9
10
12 11
13
14
20 19 21 18 22 17 23
15 16
24
mutációk ismeretlen hatású variánsok polimorfizmusok genomiális deléciók duplikációk
Gyakori mutációk: 185delAG (exon 2)
300T>G (exon 5)
5382insC (exon 20)
Ramus és mtsai: AM J HUM GENET 1997; NATURE GENET 1997; van der Looij és mtsai: INT J CANCER 2000 Csókay és mtsai, CANCER RES, 1999
„Alapító” BRCA1 mutációk LATVIA
Central & Eastern European Cancer Genetics Network 1997
POLAND
Oláh és mtsai. Human Mut, Int J Cancer, Cancer Res, PNAS, Am J Hum Genet, JNCI, Clin Cancer Res…
CZECH REP.
HUNGARY
SERBIA
GREECE
TURKEY
(1997-2007)
BRCA-TESZT EREDMÉNYEK Br
Br
Lung
1928 2000
Br
Br
Br
Br d74
6888 1956
6795 1932
Ov28 d28
Kimutatott MUTÁCIÓ a családban
NINCS kimutatható mutáció
NINCS FOKOZOTT RÁKKOCKÁZATA
(Lakossági rákszűrés)
TELJES GÉNVIZSGÁLAT BRCA1/BRCA2: NINCS MUTÁCIÓ
A családban NINCS előzetesen kimutatott mutáció
NINCS KIMUTATOTT MUTÁCIÓ
ÖRÖKLETES EMLŐRÁK (PETEFÉSZEKRÁK) KOCKÁZATA JELENTŐSEN CSÖKKEN
TELJES GÉNVIZSGÁLAT: VARIÁNS
A családban NINCS előzetesen kimutatott mutáció
ISMERETLEN JELENTŐSÉGŰ GENETIKAI VARIÁNS
RÁKKOCKÁZAT NEM ADHATÓ MEG PONTOSAN
BRCA1/BRCA2 génvizsgálat (szakorvosi beutalóval) BRCA1 vagy BRCA2 mutációt (HBOC-t) valószínűsítő tényezők (NCCN Guidelines) Emlőrák 40 éves kor előtt, vagy Az emlőrák családi halmozódást mutat 2 vagy több elsőfokú rokon emlőrákkal (átlagéletkor < 50 év) vagy petefészekrákkal (bármely életkorban) 3 vagy több vérszerinti rokon emlő- és/vagy petefészekrákja 2 generációban (legalább egy daganat 50 év alatt)
Férfi emlőrák (bármely életkorban) A családban kimutatott BRCA mutáció Askenázi zsidó származás, petefészekrák, kétoldali emlőrák emlőrák és petefészekrák egy személyben, „tripla negatív” (‘bazális’ típusú daganatszövet)
HU Sz-752/7250/2008
Első teszt eredmény (magánlaboratórium) : negatív Második teszt eredmény (OOI Molekuláris Genetikai Osztály): pozitív (BRCA2 mutációt hordozó) Br<40
Br36 IDC/Lobul. ER,PR+,HER2P53-,Ki67:10% BRCA2 mutáció hordozó d38
Br84
BRCA-mutációt hordozók (HBOC) ellátása és profilaxisa
NCCN vezérfonal
HBOC: Szűrések (korai felismerés) A prevenció lehetőségei
Profilaktikus műtétek: - kétoldali mastectomia
- kétoldali petefészek és petevezeték eltávolítás
- Gyógyszeres kezelések Oláh Edit: BRCA1 és BRCA2 gének, Magyar Tudomány, 8:989-1000, 2005
IGAZOLT BRCA1 ÉS BRCA2 MUTÁCIÓT HORDOZÓK SZÁMÁRA AJÁNLOTT SZŰRŐVIZSGÁLATI ÉS MEGELŐZÉSI LEHETŐSÉGEK
1)FOKOZOTT SZŰRÉS Emlők • havi önvizsgálat 18 éves kortól kezdődően • félévenkénti klinikai vizsgálat 25 éves kortól • évenkénti mammográfiás/UH és/vagy MRI vizsgálat 25 éves kortól Petefészkek • hüvelyi UH vizsgálat és CA-125 teszt félévenként 35 éves kortól, vagy 5-10 évvel a legfiatalabbkori családi megbetegedés életkora előtt
42 éves nő BRCA1 hordozó Szövettani eredmény: kétoldali invasiv ductalis carcinoma
Dr . Szabó Éva OOI, Radiológiai Osztály
IGAZOLT BRCA1 ÉS BRCA2 MUTÁCIÓT HORDOZÓK SZÁMÁRA AJÁNLOTT MEGELŐZÉSI LEHETŐSÉGEK
2) GYÓGYSZERES PREVENCIÓ Gyógyszerek (tamoxifen/zitazonium, raloxifen) • csökkenthetik az emlőrák kockázatot a magas kockázatú nők esetében Orális fogamzásgátlók • jelentősen csökkenthetik a petefészekrák kockázatot
IGAZOLT BRCA1 ÉS BRCA2 MUTÁCIÓT HORDOZÓK SZÁMÁRA AJÁNLOTT MEGELŐZÉSI LEHETŐSÉGEK 3) PROFILAKTIKUS MŰTÉTEK • bilateralis profilaktikus mastectomia az emlőrák kialakulás rizikóját 96-98%-kal csökkenti Rebbeck TR et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. The PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004;221:1055–62. 31.
• bilateralis profilaktikus petefészek-petevezeték eltávolítás (salpingo-oophorectomia) 50 éves kor előtt az emlőrák kialakulás rizikóját 53%-kal csökkenti, a petefészekrákét 90%-kal Rebbeck TR et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002;346:1616–21.
HBOC TERÁPIÁS DÖNTÉSEK
1. eset: OncotypeDX HUF-859: 7772 /2011
Genetikai vizsgálat indikációi: • • •
Mérsékelten pozitív családi anamnézis Kétgócú malignus folyamat
d79
Br49
Colon69
BR52/IDC Hormon+,HER2apokrin/TN
Hólyag78 d79
d59
1964
Egyik góc TN
BRCA1 és BRCA2 mutációs státusz: NEGATÍV (OOI Molekuláris Genetikai Osztályán)
7772/F-859 Onkoteam döntés
• Kemoterápia mérlegelése • Endokrin terápia • Kemoterápia: PRO
OncotypeDX Breast Cancer Recurrence Score: 18 = (éppen) közepes rizikó 10 éves távoli relapszus: 12% (95% c.i. 914%)
– Premenopauza ER Score: 8.1 (poz. ≥ 6,5) – Többgócú, egyik TNBC! – Peritumorális PgR Score: 7,4 (poz. ≥ 5,8) limfovaszkuláris invázió HER2 score: 8,5 (poz. ≥ 11,5) – Adjuvant!Online: a kemoterápia jelentős előnye Adjuvant!Online:
• Kemoterápia: KONTRA
– T1 N0 – Alacsony osztódási ráta – Nagyobbik góc 100% HR pozitív Dr. Horváth Zsolt OOI Chemo B Oszt.
%
%
10 éves BC relapszus/mortalitás kezelés nélkül:
25
8
10 éves BC relapszus/mortalitás HT-val:
15
5,5
10 éves BC relapszus/mortalitás KT-val:
13
4,5
10 éves BC relapszus/mortalitás KT+HT-val:
8
3
Végső terápiás döntés: LHRH+Tamoxifen
„… A személyre szabott orvoslás jövőbeni sikere nagymértékben függ a genetikai és környezeti rizikótényezők megismerésétől és attól, hogy milyen mértékben hasznosíthatók ezek az ismeretek az életmód megváltoztatására és jobb terápiás eredmények elérésére…” „…The success of personalized medicine will depend on continued accurate identification of genetic and environmental risk factors and the ability to utilize this information in the real world to influence health behaviurs, and achieve better outcomes…(Multidisciplinary team work) Francis Collins
(ÖRÖKLETES) DAGANATOK DIAGNÓZISA, ELLÁTÁSA, PREVENCIÓJA a XXI. SZÁZADBAN: KLINIKAI- PATOLÓGIAI- GENETIKAI PARAMÉTEREK ALAPJÁN
ACKNOWLEDGEMENT 25 1986-2011
- DEPARTMENT OF MOLECULAR GENETICS National Institute of Oncology, Budapest - 10 PhD students -‘High Risk Team’ of National Institute of Oncology - 34 Oncology/Gynecology/Gastroenterology divisions in Hungary
Norwegian EEA Financial Mechanism Hu0115/NA/2008-3/ÖP-9 (Prof. Kásler Miklós és Prof Anne-Lise Borresen-Dale) -Hungarian Research Grant KTIA-OTKA CK-80745 -The Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA) - International BRCA1/2 Carrier Cohort Studies (IBCCS) - Breast Cancer Association Studies (BCAS)
