Az emlőrák kezelésének újabb aspektusai Dr. Nagykálnai Tamás Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa Balatonfüred 2009. október 9.-10.
3rd Annual International Breast Cancer Conference (IBCC3, Párizs) Ian Smith (Royal Marsden Hosp. London): „Without doubt, we are living in the most exciting time there has ever been in breast cancer”, de a további fejlődéshez nemcsak tudományos ismeretek, hanem jó szervezés is szükséges. Hogyan bizonyítjuk, hogy az adott vizsgálatban a megfelelő beteg a megfelelő gyógyszert kapja-e a megfelelő időben? A targetek száma és az ezek támadására szolgáló mechanizmusok egyre szaporodnak, a piac az indikációk és helyzetek szerint egyre szélesedik. Új diagnosztikai és biomarker assay-k szükségesek. Egyre szükségesebb a klinikai vizsgálatok méretének (betegszám) növelése, mivel egyre több alcsoport van.
3rd Annual International Breast Cancer Conference (IBCC3, Párizs) Sandra Swain (Washington Hosp.Center, Wash, DC): a neoadjuváns vizsgálatok központi szerepet játszanak, a sorozatos szövetminták értéke alapvető a transzlációs kutatásban. A molekuláris kép már korán bizonyítja a hatást, a farmakogenomika egyre nagyobb szerepet kap. A betegpopulációt a vizsgálni szándékozott targettel rendelkező betegekkel kell feltölteni. Michael Baum (University College, London): a (túl) szigorú szabályozások néha akadályozzák a vizsgálatokat. Szükéges „fight stifling bureaucracy”. John Crown (St Vincent’s University Hospital, Dublin): minden kérdést nem lehet megválaszolni, pl. nem tudjuk megbecsülni a sok célzott terápia releváns kombinációit minden betegtípusnál. Az eredmények extrapolálásának megítélése már művészet.
3rd Annual International Breast Cancer Conference (IBCC3, Párizs) Luca Gianni (Milánó) szerint a mantra a következő: „….the right drug for the right tumor in the right patient at the right time…” Norman Wolmark (NSABP chair, Pittsburg, PA, USA): az empirikus kezelések után „megvilágosodtunk”, ma már a molekuláris jellemzők alapján kezelünk. A genomika (gén-expressziós profil) jelezheti a kiújulási kockázatot és a gyógyszer-érzékenységet. Az NSABP vizsgálatok néhány sikere, pl: • • • •
B-04, B-06 = lumpectomia + irradiáció = radikális mastectomia Adjuváns kezelések túlélési előnnyel járnak CMF és tamoxifen hatás, majd AC hatás, majd AC utáni taxán hatás Az adjuváns trastuzumab növeli a DFS-t és OS-t.
Az emlőrák 5 molekuláris típusa Tágabb értelemben a gén expressziós profil („gene signature”) megfelel az emlőrák 5 féle nagy molekuláris szubtípusának, melyek biológiailag eltérő viselkedésűek. ER-pozitív daganatok: nagyjából luminális A (40%, magas ER expresszió, low grade, jó prognózis) és luminális B (25%, nem olyan magas ER expresszió, a proliferációs, ciklus-regulációs gén expressziója, magasabb p53 mutáció, rosszabb prognózis) csoportokra oszthatók. HER2 pozitív tumorok (15-20%, gén amplifikáció – de nem mindig overexpresszál, fele ER pozitív, magas mutáns p53, high grade, endokrin rezisztens, anthracyclinekre reagál). Basal-like (10-25%, ER/PgR negatív, HER2 negatív, magas c-kit és cytokeratin expresszió, genomikailag instabil, high-grade, agresszív, BRCA1 germ-line mutációk). Normal-like (a normál emlő-szövet jellemzői, kevés genomikai eltérés, a bazális epitehliális gének overexpressziója,a luminális gének underexpressziója, ER-negativitás, de relatíve jó prognózis):
A molekuláris altípusok és a négy faktor összefüggése. Minden torta az összefüggés independens mércéje az egyes faktorok és molekuláris alcsoportok között Fekete: első negyed Szürke: második negyed Világoskék: harmadik negyed Sötétkék: negyedik negyed
Optimális adjuválás keresése A korai node-pozitív emlőrák kemoterápiája 3 vonalon haladt: CMF, – FAC, – FEC(CEF), - TAC AC, – AC P, – TC, – AC T FEC50, - FEC100, - FEC T Az egyre modernebb kombinációkkal egyre csökkent a kiújulás és a halálozás is NSABP B-30: az AC T jobb, mint az AT vagy a TAC BCIRG 005: az AC T ugyanolyan jó, mint a TAC – más a toxicitás! USON 9735: 4 ciklus TC vs 4 ciklus AC-ból az előbbi jobb (87% OS vs 82% OS, p=0.032), az első igazolása annak, hogy az anthracyclint NEM tartalmazó (docetaxel) regimen jobb,mint a standard anthracyclines regimen (tehát pl. HER2 negatív alcsoportban nem szükséges anthracyclin) USON 06090: HER2 negatív betegeknél TC vs AC (folyamatban) GEICAM 9805: TAC vs FAC (DFS 91% vs 85%, HR: 0.67, p=0.018)
Molekuláris és klinikai komplexitás/1 Mark Pegram (Miami): Pl. az MCF-7 sejtvonalban látható 157 kromoszomális rearrangement,vagy a HER-jelátvitel bonyolultsága rémisztő még normál sejtben is. A tumor-sejtben ezek végtelenül komplexek és közben változnak is. A jelátviteli utakba történő beavatkozás nagy tudományos kihívást jelent. Vannak sérülékeny jelátviteli utak is, pl.: ER, HER2 Párbeszéd áll fenn az endokrin és a szignál-transzdukciós utak között, ezért mindkettőt egyszerre blokkolva szinergizmus léphet fel: a HER2 gátlással növekszik az endokrin válaszadási képesség. „Translate, translate, translate”. Laboratóriumi megfigyelések a daganatban, és azok klinikai hasznosítása.
Jelátviteli utak A növekedési faktorokat felismerő és a szignálokat a sejt belsejébe vivő utak
Gátlók: Glivec Sutent Tarceva Iressa Tykerb Sarasar Sorafenib Zarnestra Nexavar Velcade Ixabepilon Patupilon Batimastat Everolimus Temsirolimus, stb.
Hanahan and Weinberg. Cell 2000;100:57-70
Molekuláris és klinikai komplexitás/2 A HER2 upregulálja a VEGF-et, azaz hajtja az angiogenezist. Ezért a magas HER2 és magas VEGF expressziót mutató daganatok a legrosszabb prognózisúak. trastuzumab BETH-trial: A docetaxel/carboplatin vagy docetaxel kemoterápiához mindkettő célzott inhibítort (trastuzumab + bevacizumab) hozzáadják, majd FEC-el folytatják Figyelembe kell venni, hogy a tumor genom a kezelés szelekciós hatása révén változik. Így a primér tumor megfelelően célzott kezelése (ugyanazon betegnél) már nem biztosan megfelelő áttétes helyzetben (első vonalban), és változhat a második vonal idejére is.
A HER2 felismerése, és a trastuzumabhoz vezető rögös út hőse Dennis Slamon (UCLA), Harry Conick Jr. a „Living Proof” c. TV-játékban , kérem a környezetet megfigyelni!
Angiogenezis gátlás Angiogenezis gátlók: 1970-es évek eleje: Judah Folkman felismerte, hogy új erek szükségesek a daganat növekedéséhez: vasculáris endotheliális növekedési faktor (VEGF). 2001-ben angiogenezis gátló gyógyszer: bevacizumab. Apoptózist indukáló anyagok: vizsgálat alatt
Célzott terápiák Clifford Hudis (M. Sloan Kettering, New York) Korai emlőrákban a klinikai haszon inkább a preklinikai tapasztalatokon alapul, nem az áttétes trial-ekből. HER2 pozitív esetekben a jelátviteli utak bonyolultsága miatt inkább a KOMBINÁCIÓK javasoltak BETH: HER2 node pozitív, ill. high-risk node negatív tumorok THC, vagy T-FEC kezelést kapnak 1 éves trastuzumabbal, a vizsgálati karban 1 éves bevacizumabbal ALTTO: kemoterápia után trastuzumab + lapatinib vs. tratuzumab után lapatinib SOLD: T-FEC után 9 hét, vagy 1 év trastuzumab (duration?) HER2 negatív emlőrákban ES103 (csak HER2 neg): AC-paciltaxel ± bevacizumab BEATRICE (triple neg): AC ± taxán vs. taxán önmagában NSABP B-46: TC vs TAC vs TC + bevacizumab
Tripla negatív („basal like”) emlőrák és a biológiai hatóanyagok Antiangiogenesis Napoleone Ferrara Bevacizumab: ECOG 2100 (Fázis III): Heti paclitaxel vs. paclitaxel + bevacizumab: medián PFS jelentősen növekszik: 6,1 vs 11.4 hó Sunitinib: (anti-VEGFR, anti PDGFR, anti c-kit TK inhibitor): 15%-os válaszadási arány triple negatív emlőrákban. Anti-EGFR Bár emlőrákban általában nem sikeres, bazális típusban sikeres lehet, mivel ott overexpresszálódik. Előkezelt tripla negatív tumorban a carboplatin + cetuximab váratlanul 31%-os klinikai haszonnal (CB) jár
Optimális kemoterápia áttétes emlőrákban 1 Andreas Schneeweiss (Heidelberg) A kemoterápiás protokollok már ismertek, tehát: a középpontban az anti-angiogén kezelések vannak Alternatívák: solubilis VEGF receptor decoy aflibercept (VEGF trap) anti-VEGF receptor antitestek (IMC.112b) kismolekulájú VEGFR tirozin kináz gátlók (sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib) Bevacizumab: 10% alatt van a monoterápiás hatásosság, viszont a kemoterápiától eltérő hatásmechanizmus, a keresztrezisztencia hiánya, a nem azonos toxicitás indokolja használatát. A tumor vasculatúra normalizációja javítja a kemoterápiás hozzáférést. E2100: bev + paclitaxel, AVADO: bev + docetaxel = megnyúlt PFS, ami igazolta a bev létjogosultságát, és mBC első vonalában taxán + bev az ideális opció Paclitaxelnél neuropathia, docetaxelnél neutropenia. Lehet választani !
Optimális kemoterápia áttétes emlőrákban 2 3 first-line vizsgálat folyik mBC-ben kemoterápia ± bevacizumabbal: RIBBON 1: kemoterápia ± bevacizumab (RIBBON 2 = second line) GEICAM 2006-11: tamoxifen/letrozol ± bevacizumab AVEREL (HER2 poz): docetaxel + trastuzumab ± bevacizumab Multitargeted tirozin kináz gátlók: Sunitinib: paclitaxel-al, docetaxel-al, capecitabinnal Sorafenib, axitinib: docetaxel-al VEGF trap aflibercept: magasabb affinitása van a növekedési faktorhoz, mint a bevacizumabnak Anti-VEGFR-2 monoklonális antitest IMC 1121B: docetaxel-al (HER2-) Az előrehaladott emlőrák nem a legmegfelelőbb helye az anti-VEGF szerek kutatásának, hiszen ilyenkor már sokféle angiogenetikus jelátviteli út lép működésbe (bFGF, TGF-béta, P1GF) Adjuváns helyzetben nincs tumor „bulk”,és vascularizáció, ezért ott lehet, hogy nem is hatásos (M.Pegram, L.Gianni)
Idős nők emlőrákja A 80 éves jó állapotban lévő nőbeteg várható élettartama az USA-ban több, mint 5 év. 75 éves korban >10 év NÁLUNK? A klinikai vizsgálatokban alul vannak reprezentálva: pl. a CALGB analízisében adjuváns vizsgálatokban 6500 beteg közül csak 10% volt 65 év fölötti, és 2% volt 70 év fölötti (USA) CALGB 49907: 65 évnél idősebb EBC betegeknek CMF vagy AC vs capecitabin monoth adjuválást adtak.
A standard kezelés szignifikánsan jobb! A biológiai kor szerint, nem a kronológiai kor szerint kell kezelni! Bőséges felvilágosítás Funkcionális, nutricionális, kognitív status Komorbiditások (cardiovasculáris, neuropáthiás, stb.) Figyelembe kell venni a rákos elhalálozás és a más okból történő elhalálozás kockázatának arányát
Node negatív emlőrák Az EBCTCG adatai szerint az adjuváns kezelés abszolút haszna (halálozás kockázatának csökkentése) magasabb a node-pozitív esetekben, mint a node-negatívokban, de a relatív haszon azonos A daganat biológiai jellemzői fontosabbak, mint a nodális status! Pl. HR+ és HER2+, node-negatív esetekben a halálozás kockázata 2025%. A kombinált adjuváns kezelés sok haszonnal járhat: a kemoterápia 30%-al, az endokrin terápia újabb 30%-al, a trastuzumab terápia jelentősen csökkentheti a halálozást Közelebb visz-e a gén-profil az IHC-re alapozott döntéshez? TAILORx (node negatív, HR+): 21 gén recurrence score assay = <10: endokrin th, 11-25: endokrin/vagy endokrin + kemo, >25: endokrin + kemoterápia MINDACT (0-3 node, HR+/HR-): Amsterdam 70 gén signature profile és a kliniko-patológiai jellemzők alapján döntenek endokrin kezelés és/vagy kemoterápia között.
A gén signature vizsgálat fejlődése
Endokrin-responzív daganat: tamoxifen vagy aromatáz-gátló adandó „upfront”? Az AI-k jobb hatásúak posztm. HR+ emlőrák minden helyzetében A túlélésre gyakorolt hatás nem tisztázódott egyértelműen BIG 1-98 (76 hónap FU): a letrozol vs tamoxifen összehasonlításban szignifikánsan jobb volt a DFS, de az OS-ben csak pozitív trend látszott. Kissé jobb volt az egyedüli letrozol a TAM utáni letrozolnál a DFS és az OS tekintetében is (különösen node pozitív esetekben). DE: a safety profile elég rossz, nincs carryover hatás, a TAM biztonságossága rosszabb volt, mint az ATAC-ban, stb. Cuzick J. személyes közlés (előadás)
A LET és az ANA egyaránt csökkenti az ER-t, a PgR-t és a Ki67-al mért proliferációt HER2 neg és HER2 poz tumorokban is Murray J. Breast Cancer Res Treat 2009;114:495-501
Úgy néz, ki, hogy AI kezdésben – mellékhatások esetén – TAM-ra ajánlható visszaváltani, ill. pl. osteoporozisban TAM-al kell kezdeni
Egyéb endokrin lehetőségek Premenopauza: GOSERELIN sok tapasztalat van (ZEBRA, IBCSG VIII, INT 0101, ABCSG 05, GROCTA 02, ZIPP, stb.) • ZIPP 15 éves megfigyelése: jobb az OS (különösen, ha TAM-ot szed)! • 5 évig javasolt adni a szakértői panel szerint Goldhirsch A: Ann Oncol June 17, 2009, doi.10.1093/annonc/mdp322
Posztmenopauza 2./3. vonal: FULVESTRANT – exemestan – docetaxel – capecitabin – BSC sorrend használható, cost-effektív EFECT (Faslo vs Exe): clinical benefit 29.1% vs 27.2% válasz medián tartama 13.5 vs 10.8 hó • Viscerális áttétben javasolható, kemoth előtt (helyett?) • Compliance jobb • Csont-izületi mellékhatások enyhébbek, mint AI-k mellett
A hormonális szerek hatását a célzott anyagok erősíthetik Az endokrin rezisztencia megelőzésére, vagy legyőzésére irányulnak a vizsgálatok Tamoxifen + gefitinib Anastrozol + gefitinib Anastrozol + trastuzumab Letrozol + lapatinib MBC-ben növeli a PFS-t az egyedüli anastrozolhoz, vagy letrozolhoz képest (3 vs 8.2 hónap) Csak a betegek kis hányada profitál, bár a célzott szerek valóban megelőzhetik a rezisztencia kialakulását. A várhatóan responderek csoportját neoadjuváns vizsgálatokban kellene kimutatni Letrozol + everolimus (mTOR=rapamycin inhibitor) nagyobb válasz, különösen az S6 protein kináz (az aktivált mTOR dowstream markere) expresszió esetén. Johnston SR. Clin Breast Cancer 2009 Jun;Suppl 1:S28-36.
