Dr. Lakatos Péter
Az eddigi szakmai, vezetői, oktatói és tudományos munka ismertetése SZAKMAI TEVÉKENYSÉG A nyolcvanas évek legelején kapcsolódtam be a Holló István professzor vezette endokrin csoport munkájába első munkahelyemen, a Semmelweis Egyetem (akkor még Semmelweis Orvostudományi Egyetem) I. sz. Belgyógyászati Klinikáján. Ebből adódóan érdeklődésem a kalciumanyagcsere vizsgálata felé fordult. Mivel egyidejűleg dolgozni kezdtem Földes János professzorral is, így a kalciumanyagcsere mellett a pajzsmirigy is a látókörömbe került az izotóptechnikával együtt, mivel Földes professzor egyúttal a klinika Izotóplaboratóriumát is vezette. Én a magam részéről megkíséreltem a kalciumanyagcserét és a pajzsmirigy működésének vizsgálatát összekapcsolni betegellátási és tudományos szinten egyaránt. A nyolcvanas években a fekvő- és járóbeteg ellátás mellett az Izotóplaboratóriumban dolgoztam. Számos radioimmunoassay kifejlesztésében vettem részt, amellett, hogy a napi rutin szintjén végeztem pajzsmirigy, máj, lép, nyelőcső szcintigráfiákat, illetve in vitro vizsgálatokat, hormon meghatározásokat. Új módszereket is bevezettem, mint pl. a pajzsmirigyhormonok rendellenes fehérjekötését vizsgáló eljárást, amelyet a grázi Barmherzige Brüder kórházban fejlesztettek ki, és amelyet ott megtanultam. A klinikán alakítottam ki a világon harmadikként egy osteocalcin koncentrációt mérő radioimmunoassayt, amely azután kereskedelmi forgalomba is került, és kb. 10 évig volt klinikai alkalmazásban az egész világon. Egy kollégámmal 1982-ben meghonosítottuk a pajzsmirigy vékonytű biopsziáját a klinikán, elsők között az országban. Néhány évvel később, 1985-ben az egyetemen elsők között kezdtem végezni a crista biopsziát Yamshidi tűvel. A nyolcvanas évek második felében került a klinikára egy axiális csontsűrűségmérő készülék, amely az első volt az országban és a kilencedik Európában. Ezen a készüléken határoztam meg a hazai gerinc és combnyak csontsűrűség normálértékeit, majd számos egyéb betegségre jellemző eltérést. 1989-1992. között a chicagoi Northwestern University Farmakológiai Tanszékén dolgoztam. Itt elsősorban kutatómunkát végeztem, de számos olyan módszert is elsajátítottam, amely később rutin diagnosztikai eljárások kifejlesztésére adott alkalmat. Itt volt módom először dolgozni PCR készüléken. Ezt a módszert alig néhány évvel korábban fedezték fel. Emellett rendszeresen részt vettem az Endokrin Tanszék konzultációs munkájában is. Hazatérve az Egyesült Államokból, igyekeztem folytatni az ott kezdett munkát minden tekintetben. A napi szakmai tevékenység szempontjából fontos számos metodikát bevezettem a klinikán. Így pl. a citokinek mérését, a csontreszorpció mérésére ma már rutinná vált vizelet és szérum kollagén keresztkötések, illetve keresztkötés tartalmú oligopeptidek mérését. A Dvitamin HPLC-vel történő vizsgálatát, a gasztrin, katekolaminok, renin, aldoszteron, stb. hormonok mérését is elindítottam. Saját kis laboratóriumot is alapítottam, amelyben ezeket a vizsgálatokat és a kutatómunkát is végeztem. 1997-től vettem át Földes professzortól az Izotóplaboratórium vezetését. Ezt és a saját laboratóriumomat egyesítettem Klinikai Kutató és Izotópdiagnosztikai Laboratórium néven. Korszerű automata rendszereket szereztem be (RIA automata, ELISA robot, grádiens PCR, rael-time PCR, gél-dokumentácisó rendszer, microarray rendszer, stb.), amelyekkel a vizsgálatok még gyorsabban és precízebben mentek. Már 1995-től működött a laboratóriumon belül a molekuláris biológiai csoport, amely azután a későbbiekben önálló egységgé vált a munkacsoportomon belül. A hepatitis vírusok (B és C) PCR-es kimutatástól kezdve, a thrombofilia genetikai okainak rutin vizsgálatán át, különféle speciális csontbetegségek genetikai elemzéséig számos új diagnosztikai módszert fejlesztettünk ki, amelyeket az egész országnak szolgáltattunk, havi 20-22 millió német pont értékben. Emellett, több hazai 1
Dr. Lakatos Péter
laboratóriumnak átadtuk a módszereket, hogy a saját környezetükben végezni tudják a teszteket. 2005-ben Alvásdiagnosztikai Laboratóriumot alapítottam a klinikán azzal a céllal, hogy az endokrinológia, nefrológia, kardiológia ilyen jellegű vonatkozásait is vizsgálni lehessen, már csak ezért is, mert a hazai alvásdiagnosztikai laboratóriumok neurológiai vagy pulmonológiai profilúak, belgyógyászati jellegű nem volt. A laborunk nagyon sikeres volt szakmailag az elmúlt 10 évben. Közel 15 éve vezetem a klinika Endokrin Munkacsoportját. Vezetésemmel megalakult a Semmelweis Egyetem Országos Osteoporosis Centruma a klinikán. Az ország egész területéről, az osteológiai hálózatból küldött betegek hivatalos konziliáriusa is lettem ezáltal. Hasonló a helyzet endokrinológiai, elsősorban thyreoideológiai szempontból. Az általam vezetett Izotópterápiás Osztály az egész országból küldött betegek számára végez radiojód (hyperthyreosis és pajzsmirigy differenciált daganatterápia), yttrium-90 és szamárium-153 (csontmetastasisok), valamint yttrium-90-Zevalin (follicularis lymphoma) kezeléseket. A Klinikai Kutató és Izotópdiagnosztikai Laboratórium számos genetikai vizsgálatot végez az ország egész területéről küldött mintákból, jelenleg több mint 800-féle betegség esetén, amelyek közé 750 öröklődő anyagcsere betegség is tartozik. Időközben a világon is elsők között elindítottuk a next generation sequencing módszert a napi diagnosztikában is. Ez utóbbi esetén - egyedülálló jellege miatt - nemzetközi konzultációt is biztosítunk Ausztráliától Európán át Kaliforniáig. A járó- és fekvőbeteg ellátásban is mindig igyekeztem a nemzetközileg elfogadott korszerű szemléletet képviselni és próbáltam ezt tovább adni a beosztottaimnak is. Fontosnak tartottam az hazai és nemzetközi irányelvek ismeretét, természetesen, soha nem feledkezve meg a helyi sajátosságokról. Az elmúlt 2 évtizedben igyekeztem a kornak megfelelően az egészségügyi szervezési és gazdaságossági szempontokat figyelembe venni minden tevékenységünknél. Számos ilyen jellegű elemzést készítettem, amelyek nyomán lényeges javulást sikerült elérni a diagnosztikai és terápiás tevékenységünkben. Az I. sz. Belgyógyászati Klinika fizikai megújulásából szintén kivettem a részem. 2004-2007 között a klinikai keleti szárnyának felújításához több mint 600 millió Ft-ot sikerült összegyűjteni, és a felújítást irányítottam. Ennek során a klinika 4 szintje újult meg, beleértve két fekvőbeteg osztályt is, ami azt jelentette, hogy a 20 ágyas kórtermek eltűntek, helyettük a max 4-5 ágyas fürdőszobás, TV-s, hűtőszekrényes szobák jöttek létre, ami a betegellátás színvonalát jelentősen emelte. Az I. sz. Belgyógyászati Klinika informatikai rendszerének kialakításában is aktívan részt vettem, 1993-tól már hivatalosan is, mint informatikai felelős. Nem kis részben ennek eredményeképpen, a lehetőségekhez képest korszerű számítógépes hálózat, elektronikus szolgáltatás, projektorok, nagyfelbontású szkenner, korszerű oktatástechnikai eszközök, archiváló digitális fényképezőgép és biztonsági rendszer működik a klinikán.
VEZETŐI TEVÉKENYSÉG Viszonylag korán, a 80-as évek közepén kezdtem formálni leendő munkacsoportom alapjait. Az idő múltával számos fiatal kolléga „csapódott” hozzám. Közülük szinte mindegyik tudományos fokozatot szerzett. A jelenlegi munkacsoportom 22-24 fős, amelyben most 10 diplomás, 4 PhD hallgató, 8 asszisztens és változó számú TDK-s dolgozik. Laboratóriumom az endokrinológiai vizsgálatok széles skálája mellett az utóbbi 18 évben molekuláris genetikai vizsgálatokat is végez mind kutatási, mind rutin betegellátási célból. Számos hormon-meghatározási és genetikai vizsgálati módszert dolgoztunk ki, amelyet ma már sok laboratórium végez országszerte, sőt a szérum osteocalcin meghatározási módszerünket több országban (elsősorban Japánban) is alkalmazták. 1998-2001 között
2
Dr. Lakatos Péter
Széchenyi Professzori Ösztöndíjat kaptam, amely jelentős segítséget adott a fenti eredmények eléréshez. A laboratóriumom, illetve munkacsoportom mellett a klinika Endokrinológiai Szakrendelését is vezetem 15 éve. 1993 óta vagyok osztályvezető, 2003-2011. között részlegvezető voltam a klinikán, amikoris 43 ágy tartozott közvetlen irányításom alá. Az átlagos ápolási idő ez idő alatt 6 nap alá csökkent a részlegen. Ide tartozott a klinika Alvásdiagnosztikai Laboratóriuma is, amelyben szintén sikerült a korszerű elveknek megfelelő betegellátó munkát kialakítani. 1993-tól kezdődően külön klinikofarmakológiai részleget sikerült létrehoznom. Először csak Fázis III vizsgálatokat végeztünk GCP elvek szerint, majd fokozatosan fejlesztve az infrastruktúrát, 2005-re Fázis I. egységet is kialakítottunk. A klinikofarmakológiai részlegen belül a megfelelő műszerezettségtől kezdve, a korszerű nyilvántartási és dokumentációs rendszeren át, a magasan képzett személyzetig bezárólag (klinikofarmakológus szakorvosok, GCP tanfolyamokat végzett és akkreditált orvosok, study nurse-ök és asszisztensek) mindennel rendelkezünk. Számtalan nemzetközi auditáláson estünk át, amelyek eredményeképpen elismerten GCP-konform, az FDA elveknek is megfelelő klinikofarmakológiai központnak nyilvánítottak minket. Az elmúlt években több nemzetközi kongresszuson kiemelték centrumunkat, mint a világ egyik legjobb klinikofarmakológiai kutatóhelyét. Mindez az egyetemnek és a klinikának a jelentős anyagi hasznon túl komoly presztízsnyereséget hozott. 2006-2007-ben az I. sz. Belgyógyászati Klinika igazgatóhelyettese voltam. Ezen idő alatt módom volt a klinika szakmai, finanszírozási, humán erőforrással kapcsolatos napi működésébe betekintést nyerni, és egyúttal tapasztalatot szerezni. A klinikai vezetői jellegű munka mellett országos volumenű feladatokban is sikerült vezetői tapasztalatokra szert tenni. A Magyar Osteoporosis és Osteoarthrológiai Társaság főtitkáraként, majd elnökeként 9 évig irányítottam a társaság tevékenységét. Ez különbözött a legtöbb társaságétól, mivel a közel 120 osteoporosis centrum napi szakmai irányítása, az ezekben a centrumokban dolgozó mintegy 800 kolléga továbbképzése és a költséghatékony működés ellenőrzése is a feladataim közé tartozott. Mindemellett, számos más hazai társaság vezetőségében vettem-veszek részt a munkában aktívan a mai napig. Nemzetközi vonalon is több társaság vezetésében vállaltam feladatokat, így az European Calcified Tissue Societyben, az American Society for Bone and Mineral Research-ben, stb. Az Osseus Alapítvány elnöki funkcióját is ellátom 1996-tól.
OKTATÓI TEVÉKENYSÉG Több mint 25 éve oktatok rendszeresen a graduális képzésben magyarul és angolul. A gyakorlatok mellett az utóbbi 20 évben tantermi előadásokat is tartok mindkét nyelven. Még a 80-as években számos oktatási segédeszköz kidolgozását kezdeményeztem (típusos EKG-k sorozat, hematológiai diasorozat a leggyakoribb hematológiai betegségekről, agyi anatómiai keresztmetszet rajzok, stb.). 1985-től kezdődően dolgoztam ki munkatársaimmal a 2000-es évek elejéig használt számítógépes belgyógyászati oktatóprogramokat. Ennek keretében belgyógyászati beteget szimulált a számítógép anamnézissel, panaszokkal, fizikális vizsgálattal együtt,valamint vizsgálatokat lehette kérni, amelynek az eredményét a hallgató megkapta a géptől. Ezután, a számítógép kérdéseket tett fel a diagnózist és a terápiát illetően, majd értékelte a hallgató teljesítményét. A rendszer népszerű volt a medikusok körében. 2001-ben internetes posztgraduális belgyógyászati távoktató rendszert dolgoztunk elsőként Magyarországon. Ennek keretében a három év belgyógyászat előadásait felvettük, digitalizáltuk és ellenőrző kérdéseket írtunk hozzá. A rendszer akkreditálva is lett, és hosszú évekig volt használatban. 3
Dr. Lakatos Péter
Évtizedek óta foglalkozom szigorlók, rezidensek, szakorvos jelöltek oktatásával, valamint szakorvosok továbbképzésével. Rendszeresen vizsgáztatok is (kollokvium, szigorlat, államvizsga, szakvizsga). A jelenlegi doktori rendszer (Ph.D.) bevezetése óta tagja vagyok a Gyógyszertudományok Doktori Iskolának több téma vezetésével. 2005-től a Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola keretében saját programom van számos témavezetővel. Közvetlen vezetésemmel eddig heten szereztek doktori fokozatot és további 12 fő fokozatszerzésében vállaltam aktív szerepet. A tanítványaim közül többeknek szereztem külföldi kutató munkát, amelyek során tovább fejlődhettek. 1993-tól veszek részt a Holló István professzor által kezdeményezett és évente rendezett „Anyagcsere csontbetegségek” tanfolyamon. 1995-től én szervezem a háromnapos országos tanfolyamot, amelyen rendszeresen 350-450 kolléga vesz részt. Előadásokat tartok szakvizsga előkészítő, szintentartó belgyógyászati és endokrinológiai, valamint reumatológiai továbbképző tanfolyamokon. A Magyar Orvos újságot magas színvonalú orvostovábbképző újsággá alakítottam át az elmúlt 3 évben. 1989-1998. között rendszeresen oktattam a chicagoi Northwestern University-n farmakológiát és endokrinológiát. Ez idő alatt több amerikai hallgatóm volt, akiket az M.S. és Ph.D. fokozatokig mentoráltam. Az elmúlt 20 évben számos nemzetközi kurzuson tartottam előadásokat, illetve ilyen kurzusokat magam is szerveztem. Rendszeres előadója vagyok a különböző laikus rendezvényeknek, legyen ez betegklub vagy más társasági összejövetel. Több ismeretterjesztő cikket és könyvet is írtam. Legutóbb a Genetika Forradalma című ismeretterjesztő televíziós műsort szerveztem meg és kiviteleztem Friderikusz Sándorral együtt.
KUTATÓI TEVÉKENYSÉG A tudományos érdeklődésem orvosi munkám elején már a kalciumanyagcsere, a csont és a pajzsmirigy felé fordult. Holló és Földes professzorok személyében jó tanítómestereim voltak. Sok érdekes megfigyelést tettünk a szubklinikus hyper- és hypothyreotikus állapotokkal kapcsolatban. Számos radioimmunoassay kifejlesztésében vettem részt aktív laboratóriumi munkát végezve. Ezek közül az osteocalcin koncentrációját mérő radioimmunoassay-met több, mint 10 évig alkalmazták nemzetközi viszonylatban. 1989-1992. között 3 évet a chicagoi Northwestern University Farmakológiai Tanszékén kutattam és oktattam az időközben elnyert NIH grant-nek köszönhetően Assistant Professor of Pharmacology beosztásban. Itt elsősorban szerv- és sejttenyészeteken dolgoztam, így pl. neonatalis patkány csonttenyészeteken, valamint klónozott osteoblast kultúrákban vizsgáltam különböző hormonok és gyógyszerek hatásmechanizmusát. Ennek keretében a parathormon, az endothelin, a pajzsmirigyhormonok, a gallium-nitrát, stb. csonthatásairól közöltünk érdeklődésre számot tartó cikkeket. Chicagoi tartózkodásom alatt sikerült leírni és részben azonosítani az emberi szérumban fellelhető csontreszorpciós aktivitást és annak diurnalis ritmusát. Szintén ekkor tártuk fel a még relatíve újnak számító foszfoinozitol jelátviteli út szerepét a csontanyagcserében. Az 1989-1993. közötti amerikai tanulmányutamról visszatérve igyekeztem az ott tanultakat kamatoztatni az I. sz. Belgyógyászati Klinikán. Megalapítottam a saját laboratóriumomat, amelyben sejttenyészeteket is fenntartottunk és felhasználtunk a kutatómunkánkban. A kilencvenes években elsősorban a citokinek kalcium- csont- és pajzsmirigy-anyagcserében betöltött szerepével foglalkoztam. Ennek keretében fedeztük fel az IL-6, az IL-1, a TNF-alfa és egyéb faktorok szerepét ezekben a folyamatokban. Már 1995-től kezdve egyre jobban érdekelt a molekuláris szintű folyamatok megértése. Mivel már Chicagoban dolgozhattam PCR módszerrel, a kilencvenes évek közepétől meghonosítottam e módszert a laboratóriumomban is. Így, lehetővé vált a metabolikus csontbetegségek genetikai hátterének kutatása. Az osteoporosisra hajlamosító 4
Dr. Lakatos Péter
számos genetikai tényezőt írtunk le. 2001-től két alkalommal nyertünk el több százmillió forintos NKFP támogatást az Orosz László akadémikussal közös gémszarvas projektünkhöz. Ennek lényege az volt, hogy a hímszarvasok esetében ismert évenkénti agancsnövekedés, amelynek során a porcos váz gyorsan elmeszesedik, és ehhez a kalcium az állat csontvázából származik, évenkénti visszatérő osteoporosist okoz. Ugyanakkor a szarvas 2-3 hónapos kalciumban dús táplálkozás után vissza tudja fordítani ezt a folyamatot és megszűnteti a csontritkulását. Feltételezve, hogy az ezt a folyamatot irányító szarvasgéneket azonosítva megtalálhatjuk ezeknek a humán ortológjait is, jelentős távlatok nyíltak a kutatómunkánkban. Többéves erőfeszítéssel sikerült a csontritkulás visszafordításában kulcsfontosságú géneket azonosítani a szarvasban, majd ezeket megtaláltuk emberi csontmintákban is. Az így kialakított 120 gént tartalmazó panel expressziós vizsgálatával a legtöbb metabolikus csontbetegségre (osteoporosis, osteomalacia, osteogenesis imperfecta, osteonecrosis, stb.) jellegzetes génexpressziós mintázatot tudtunk leírni, amely így diagnosztikai célokra is alkalmassá vált. Ezen túlmenően, a közel egy évtizedig tartó vizsgálatok új potenciális gyógyszer targeteket is kijelöltek, elsősorban az osteoporosis gyógyításában. A pajzsmirigy irányú vizsgálatokból kiemelném, hogy több új információt tártunk fel a pajzsmirigyrákok patogenezisét illető genetikai faktorok körében. Elsőként írtuk le a CYP24A1 gén potenciális szerepét a daganatok agresszivitását illetően. Összeállítottunk egy genetikai diagnosztikus panelt, amellyel kiegészítjük a szövettani információt és így befolyásolhatjuk a daganatok egyénre szabottabb kezelését. Szintén nagy specificitással tudjuk megjósolni a vékonytű biopszia genetikai elemzésével, hogy a még benignus pajzsmirigy „hideg” göbök melyikéből lesz a későbbiekben malignus daganat. A D-vitamin anyagcsere kutatása során észleltünk bizonyos hasonló patogenetikai útvonalakat (D-vitamin receptor génpolimorfizmusok, CYP24A1 génexpresszió, stb.) egyéb malignus tumorok esetében is. Így derítettünk fényt a colon daganatoknak arra tulajdonságára, amely alapján a daganatsejtek gyakorlatilag kivédik a D-vitamin antineoplasticus hatását. Ez azonban sikeresen kivédhető volt CYP24A1 enzimgátlóval, amelyet a Szegedi Tudományegyetem Szerves Kémiai Tanszékével együttműködésben szintetizáltunk. Hasonló megfigyelést tettünk hepatocellularis daganatokban és papillaris pajzsmirigy rákokban is. Ezzel új daganatellenes kezelési formák előtt nyílt meg az út. Az utóbbi 3 évben a laboratóriumban bevezettük a next generation sequencing (NGS) módszert. Ennek segítségével, szinte az összes metabolikus csontbetegség diagnosztikáját lerövidítettük, illetve teljessé tettük. Mindemellett, a pajzsmirigy daganatok genetikai diagnosztikája is gyorsult. A fentieken kívül, összesen mintegy 750 öröklődő betegség genetikai diagnosztikáját dolgoztuk ki. Az elmúlt 2 évben teljes exom szekvenálást (WES) és alkalmanként már teljes genom szekvenálást (WGS) is végzünk több projekt keretében. KIEMELKEDŐ SZAKMAI PRODUKTUMOK 1. A humán szérumban található csontreszorpciós aktivitás felfedezése. 2. A pajzsmirigy hormonok citokineken keresztül kifejtett csontszöveti hatásának leírása elsőként. 3. Az endothelin kalcium-anyagcserére kifejtett hatásának elsők közötti közlése. 4. A világon harmadikként kereskedelmi forgalomba került osteocalcin radioimmunoassay kit előállítása. 5. A pajzsmirigy hormonok - szérum fehérjék kóros kötődését vizsgáló módszer továbbfejlesztése és hazai bevezetése. 6. A kalcium- és csontanyagcsere molekuláris biológiai vizsgálati lehetőségének hazai megteremtése. 7. A csontanyagcsere genetikai hátterében több gén szerepének felvetése. 8. A colon, máj, pajzsmirigy tumorok és a D vitamin anyagcsere kapcsolatában a CYP24A1 szerepének a felfedezése. 9. A pajzsmirigy tumorok genetikai hátterében álló tényezők felismerése. 10. Next generation sequencing alapú genetikai diagnosztika nemzetközi szintű széleskörű alkalmazója.
5
