Avastin na kongresu WCGIC Barcelona 2009

Avastin na kongresu WCGIC Barcelona 2009 Komentář k přednáškám Jiří Tomášek, Klinika komplexní onkologické péče MOÚ, Brno

1. Operace s kurativním záměrem u mCRC V přednášce profesora Thomase Grünbergra byl prezentován konsenzus Evropské pracovní skupiny pro léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. Cílem je snaha o sjednocení a optimalizaci algoritmu léčby. Přibližně u poloviny nemocných s kolorektálním karcinomem dojde kdykoliv v průběhu jejich onemocnění k diseminaci onemocnění. I přes velké pokroky v protinádorové chemoterapii a cílené biologické léčbě dosahuje medián přežití pacientů bez resekce metastáz jen něco více než 2 roky. Jedinou reálnou naději na víceleté prodloužení života nebo úplné vyléčení při zachování jeho dobré kvality dává chirurgická léčba. Po kurativní resekci jaterních metastáz žije 5 let 30-50% pacientů. Nejčastěji vznikají metastázy v játrech, méně často v plicích a v dalších lokalizacích. Asi u 10-25% nemocných jsou jaterní metastázy primárně resekabilní nebo hraničně resekabilní, tři čtvrtiny případů jsou hodnoceny jako neresekabilní. Díky pokroku v protinádorové chemoterapii a biologické léčbě se po regresi onemocnění významně zvyšuje počet nemocných nemocných s nadějí na kurativní chirurgické odstranění jaterních metastáz. Procento pacientů, kteří se po neoadjuvantní léčbě stanou sekundárně resekabilní závisí na volbě režimu chemoterapie a na kriteriích, podle kterých je rozsah nemoci hodnocen jako primárně inoperabilní. V konsenzu Evropské pracovní skupiny pro léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu jsou uvedena kriteria, podle kterých lze charakterizovat jaterní metastázy primárně resekabilní, hraničně resekabilní a neresekabilní. Také pacienti po radikální resekci plicních metastáz mají naději na dlouhodobou kompletní remisi rovnající se vyléčení. Každý pacient s potenciálně resekabilním onemocněním by měl být prezentován multidisciplinárnímu týmu lékařů, který se dokáže odpovědně vyjádřit k možnosti chirurgického odstranění metastáz. V jednotlivých případech se jistě může hodnocení resekability mezi jednotlivými pracovišti, i mezi jednotlivými chirurgy lišit. Kolektivně by měl být navržen léčebný postup s využitím všech možností protinádorové léčby včetně metod intervenční radiologie. Na našem pracovišti máme dobrou zkušenost s indikační komisí, které se účastní klinický onkolog, chirurg, radioterapeut, intervenční radiodiagnostik, gastroenterolog - endoskopista. Podle potřeby může být přizván patolog nebo lékař nukleární medicíny. Obecnou podmínkou kurativní resekce metastáz je možnost odstranit všechna ložiska Výjimkou jsou případy, kdy je zbytková neresekabilní metastáza dobře ošetřitelná některou ablační metodou. Ve IV. klinickém stadiu platí, že cílem potenciálně kurativní resekce musí být všechna nádorová ložiska, jak primární nádor, tak metastázy. Léčba primárně či hraničně resekabilních jaterních metastáz Jaká jsou pro a proti podání neoadjuvantní chemoterapie +- biologické léčby u primárně resekabilních jaterních metastáz? Výhodou takového postupu je otestování senzitivity nádoru na podávanou kombinaci. V případě regrese bude mít pacient pravděpodobně velký prospěch z pokračování stejné léčby

pooperačně, tedy adjuvantně. Cílem neoadjuvantní léčby je také zničení uvažovaných nedetekovaných mikrometastáz v játrech i mimo ně. V případě rychlé progrese a vzniku nových ložisek v průběhu neoadjuvance může být resekční výkon kontraindikován a pacient je tak ušetřen operace, z které by neměl zřejmě žádný prospěch. Regrese metastáz může příznivě ovlivnit potřebný rozsah resekce a ušetřit tak nepostižený jaterní parenchym. Toto může být ale rizikové v případě, že po chemoterapii dojde k úplnému vymizení některých ložisek na CT nebo MR. Bylo totiž prokázáno, že až v 80% zůstávají v místě původních zřetelných metastáz nádorové buňky. Úplná regrese tak je radostí onkologa a pacienta, ale spíše můrou chirurga, který stojí před otázkou, zda resekovat „zdravý“ jaterní parenchym. Opačným problémem je možnost progrese původně resekabilního ložiska v chirurgicky neřešitelný stav. Progrese při chemoterapii je negativní prognostický faktor ovlivňující vyhlídky pacienta po resekci metastázy. Dalším možným rizikem je hepatopatie vyvolaná podanou chemoterapií. Tento problém vzniká při dlouhodobější chemoterapii. Podání irinotekanu může být spojeno se vznikem steatózy a steatohepatitidy. Oxaliplatina může vyvolat vaskulární změny v játrech na úrovni sinusoidů. Přidání bevacizumabu do kombinace s režimem na bázi oxaliplatiny může riziko hepatopatie snížit. Po kurativní resekci metastáz by měla následovat adjuvantní chemoterapie +- biologická léčba. Volba režimu závisí na předléčenosti a na odpovědi na případnou předoperační terapii. Doba adjuvance by neměla přesáhnout 6 měsíců. Prospěch tzv. perioperační chemoterapie FOLFOX byl demonstrován výsledky klinické studie III. fáze, která porovnávala resekci samotnou proti resekci s 6 cykly FOLFOX4 podanými předoperačně a 6 cykly po resekci jaterních metastáz (EORTC Intergroup trial 40983). V poslední době se často hovoří o přínosu biologické léčby v této indikaci. Gruenberger publikoval výsledky souboru 56 nemocných s potenciálně resekabilními synchronními i metachronními jaterními metastázami. Nemocní dostávali předoperačně každé 2 týdny bevacizumab s kapecitabinem a oxaliplatinou v trvání celkem 6 cyklů (3 měsíce) přičemž bevacizumab byl vynechán v posledním cyklu, takže odstup od posledního podání bevacizumabu a operace byl 5 týdnů. Odpovědělo 73% nemocných a resekováno bylo 52 nemocných tj.98% (vč. 11 synchronních resekcí). 5 týdnů po operaci byla započata adjuvantní léčba stejného složení v celkovém trvání dalích 6 cyklů (3 měsíců). Podání bevacizumabu v tomto schematu nevedlo k nárůstu perioperačních komplikací. Pokud je bevacizumab před resekcí jaterních metastáz včas vysazen, nedochází k častějšímu krvácení, zhoršení hojení nebo jiným perioperačním komplikacím. Je doporučeno je ukončit léčbu bevacizumabem 4-6 týdnů před plánovanou operací. Ke každému pacientovi je nutno přistupovat individuálně. V případě dobře resekabilního ložiska bez dalších rizikových faktorů mohou klady časné resekce převážit nad výhodami neoadjuvance. Pro resekci plicních metastáz platí obdobné zásady jako pro resekci metastáz jaterních. V přísně indikovaných případech jsou možné postupné resekce jak plicních, tak jaterních metastáz. V takových případech je obzvláště nutná dokonalá spolupráce celého onkologického týmu, aby byly optimálně indikovány a načasovány jednotlivé modality léčby. Je nutné rozhodnout, kdy mezi jednotlivými kroky chirurgické léčby vložit chemoterapii, nezanedbat pravidelné přešetřování stran dynamiky onemocnění a sledovat celkový stav pacienta. Kdy resekovat primární nádor při synchronních resekabilních metastázách? Možná je resekce primárního nádoru se současnou nebo následnou operací jater. Další možností je neoadjuvantní léčba s následující resekcí. Volba záleží na lokalizaci primárního nádoru a metastáz a na celkovém stavu pacienta. V případě plicních metastáz je vždy nejdříve resekován primární nádor a následně plicní metastáza. Především v případě obturujícího nebo

krvácejícího nádoru je volena v prvním kroku resekce primárního nádoru a pak je možná neoadjuvantní léčba s následnou resekcí metastáz. Neoadjuvantní léčba je spojena jen s malou frekvencí komplikací primárního nádoru. Nejčastěji dojde k obstrukci střeva při progresi nemoci. Nádor střeva naopak může podobně jako metastázy po neoadjuvanci regredovat. V případě recidivy v játrech nebo v plicích je nutné vždy uvažovat možnost reresekce nebo termoablace. Léčba primárně neresekabilních metastáz I u nemocných s primárně resekabilními metastázami existuje naděje na sekundární operaci. Proto by měla být i u takovýchto nemocných při indikaci léčby brána v úvahu možnost v této souvislosti spíše řečeno intenzivní léčby a sledovat pravidelně vývoj onemocnění, tak aby mohla být ve vhodný okamžik indikována resekce. Správná volba léčebného schematu může některým nemocným umožnit kurativní resekci a těm ostatním alespoň šanci na prodloužení života v přijatelné kvalitě. I zde má své podstatné místo biologická léčba – jmenovitě bevacizumab, u kterého jako jediného z dostupných biologik lze dokumentovat prodloužení života nemocného ve srovnání s pacientem léčeným pouze chemoterapií nejen s chemoterapií obsahující oxaliplatinu, ale i u chemoterapie obsahující irinotekan u nemocných s K-ras mutací- (aktualizace informací září 2009). Jak dlouho by měla neoadjuvantní léčba trvat? Přešetření by mělo být provedeno každých 810 týdnů a operace by měla být plánována v okamžiku, kdy se metastázy stanou resekabilními. Doba neoadjuvance by neměla přesáhnout 3-4 měsíce, pak se zvyšuje riziko jaterního poškození chemoterapií. Je nutné zdůraznit, že samotné přešetření není žádným důvodem k přerušení probíhající léčby. To je nutné mít na zřeteli zvláště pokud je pacient odesílán k posouzení resekability na jiné pracoviště. Léčba by měla být přerušena až po stanovení termínu operace. Prospěch neoadjuvantní chemoterapie v kombinaci s bevacizumabem byl také jedním z výsledků velké prospektivní klinické studie NO16966. Do této studie byli zařazení všichni pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem léčení chemoterapií obsahující oxaliplatinu (FOLFOX či XELOX) v kombinaci s bevacizumabem vs chemoterapie samotná bez ohledu na stav resekability metastáz. Analýza dosažení sekundární resekability byla jedním s předem stanovených cílů této studie. Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií jak na bazi oxaliplatiny tak na bazi irinotekanu vedl k vyššímu procentu resekability než chemoterapie samotná. Chirurgickou léčbu doplňují metody intervenční radiologie. Jedná se o předoperační embolizaci větve portální žíly jaterního laloku postiženého metastázami s cílem hypertrofie zdravého jaterního parenchymu druhého laloku. Tímto postupem je zlepšena pooperační jaterní funkce zbývajícího jaterního parenchymu. Neresekabilní metastázy lze ošetřit ablativními metodami (většinou radiofrekvenční ablací), případně v individuálních případech chemoembolizací. Cílem by vždy mělo být ošetřit takto všechny metastázy. Ablace pouze některých ložisek podstatně průběh onemocnění neovlivní.

2.Jak nejlépe využít současné možnosti léčby pokročilého kolorektálního karcinomu? Jaká je standardní léčba mCRC? Přednášky doktora Harissona a profesora Sobrera analyzují možnosti současné protinádorové léčby metastatického kolorektálního karcinomu se zaměřením na postavení bevacizumabu. Jaký je rámcový algoritmus léčby inoperabilního metastatického onemocnění? Pokud je takový pacient asymptomatický, není nutné resekovat primární tumor. Lépe je začít konzervativně paliativní chemoterapií. Ke komplikacím ze strany primárního nádoru dojde jen v malém procentu případů. Naopak resekce primárního nádoru metastatického kolorektálního karcinomu je spojena s vyšší morbiditou i mortalitou a paliativní efekt je přitom minimální. Resekce jako první krok by tedy měla být vyhrazena jen pro pacienty s přímo hrozícími komplikacemi stran primárního nádoru. Při volbě optimální protinádorové léčby je nutné brát v úvahu řadu faktorů. Zásadní je otázka, zda je onemocnění potenciálně po léčbě resekabilní. Důležité je také odhadnout, zda bude možné nemocnému podat více linií chemoterapie. Léčbu pouze jednou linií zvažujeme v případě pokročilého agresivního onemocnění, kde v případě progrese nemocný pravděpodobně brzy zemře. Je tedy nutné volit co nejúčinnější režim. Druhým případem, kdy většinou zvažujeme jen jednu linii chemoterapie jsou pacienti v horším celkovém stavu s významnými komorbiditami nebo „biologicky staří“ pacienti vyššího či vysokého věku. V těchto případech je nutné volit šetrný dobře tolerovaný paliativní režim, obvykle fluoropyrimidin v monoterapii nebo v kombinaci s bevacizumabem. Pokud lze předpokládat více linií chemoterapie, měla by být volena co nejúčinnější sekvence chemoterapie a biologické léčby. Zde je situace složitější, lze se ale orientovat podle několika prokázaných faktů. Kombinace FOLFOX a FOLFIRI mají obdobou účinnost a ekvivalentní je v těchto kombinacích také použití fluorouracilu a kapecitabinu. Tabletová forma kapecitabinu je však pro nemocné pohodlnější a režim je lépe tolerován. Sekvence FOLFOX FOLFIRI a FOLFIRI FOLFOX má také obdobné výsledky. Bevacizumab zvyšuje účinnost chemoterapie v první i druhé linii a je účinný i při první progresi onemocnění a změně chemoterapie s ponecháním bevacizumabu (toto pozorování vychází z rozsáhlého observačního registru BRITE, kde se nemocní léčení bevacizumabem i po progresi dožívali v mediánu přes 30 měsíců, na toto téma běží v současnosti - i v České republice - mezinárodní randomizovaná studie). Sám bevacizumab působí inhibici VEGF hlavně v endotelových geneticky stabilních buňkách, progrese onemocnění je pravděpodobně způsobena selháním účinku chemoterapie na nádorové buňky Účinnost bevacizumabu je dlouhodobá a svým způsobem univerzální a lék by měl být pro využití maximálního efektu podáván minimálně do progrese onemocnění. Efekt bevacizumabu se projevuje jak prodloužením doby do progrese tak doby celkového přežití. V první a druhé linii se tak stává bevacizumab jediným protagonistou biologické léčby, kde bylo stran prodloužení přežití takové výhody dosaženo (mimo malé skupiny nemocných s K-ras divokým typem nádoru léčených v první linii režimem FOLFIRI – zde se ukazuje, že by mohl mít přínos i cetuximab). Prospěch z léčby bevacizumabem není vázán na stav onkogenu K-ras. Není znám ani žádný jiný prediktor, který by určoval odpověď na léčbu bevacizumabem. Pokud není jasná kontraindikace, tak mají z léčby bevacizumabem prospěch všichni pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem bez ohledu na kombinaci cytostatik. Cetuximab, inhibitor EGFR, je účinný v případě nemutovaného K-ras v první, druhé i třetí linii a lze jej kombinovat s chemoterapií. V případě divokého typu K- ras cetuximab zvyšuje pravděpodobnost léčebné odpovědi a prodlužuje čas do progrese, v 1. ani 2.linii nebyl

prokázán přesvědčivý přínos v prodloužení přežití, byl-li lék porovnáván se standardní léčbou chemoterapií ve studii fáze III (mimo skupiny léčené FOLFIRI a současně nádoru K-rad divokého typu. Přínos byl zřejmý v pozdějších liniích léčby.. V současné době (září 2009) není v ČR cetuximab hrazen v 1. linii léčby z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Panitumumab prodlužuje přežití u nemutovaného K-ras ve třetí linii u nemocnýcnemocných léčených monoterapií (vs pouze symptomatická léčba). Pokud je zvažována onkologická léčba, měl by být vždy z nádorové tkáně vyšetřen stav onkogenu K-ras a stanovena exprese EGFR. Podle výsledku K-ras lze predikovat léčebnou odpověď na cetuximab a panitumumab. Exprese EGFR nemusí být jasným ukazatelem predikce, ale její průkaz je vyžadován v současnosti zdravotními pojišťovnami před nasazením preparátů anti EGFR léčby. V případě mutace K-ras je jednoznačně indikován režim na bázi irinotekanu nebo oxaliplatiny v kombinaci s bevacizumabem, pokud je prokázán divoký typ K-ras, je možnost léčby rozšířena o anti EGFR preparáty s tím, že bevacizumab přináší navíc v 1.linii výhodu v prodlouženém přežití. Pokud je v první linii použit bevacizumab, měl by být v druhé linii použit cetuximab. Pokud byl v první linii použit cetuximab, je ke zvážení podat v druhé linii chemoterapii v kombinaci s bevacizumabem.. Kombinace bevacizumabu s anti EGFR léky není vhodná, zhoršuje léčebné výsledky. 3. Biologické vlastnosti mCRC: stav současných vědomostí Přednáška profesora Tabernera přehledně ukazuje aktuální stav znalostí na poli prognostických a prediktivních faktorů mCRC. Mutace onkogenu K-ras jsou v centru pozornosti jako prognostický marker u metastatického kolorektálního karcinomu a také jako negativní prediktivní ukazatel léčebné odpovědi na některé preparáty biologické léčby. Onkogen K-ras kóduje protein, jehož aktivace je rozhodujícím faktorem startu několika signálních kaskád, důsledkem čehož je zvýšení proliferace a utlumení apoptózy. V nádorech s nemutovanou (divokou-wild type) formou Kras dochází k zapnutí proteinu při aktivaci receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), při mutaci K-ras je tento protein zapnut trvale. Přibližně u 40% nemocných kolorektálním karcinomem se v nádoru vyskytuje tato mutace. Stanovením stavu onkogenu K-ras lze vyloučit nemocné, kteří nebudou odpovídat na léčbu cetuximabem či panitumumabem.. Druhým nejčastěji mutovaným genem je u kolorektálního karcinomu B-raf a podobně jako u dalších nádorů má velký význam také inaktivace nádorového supresoru p53. Klinický benefit z bevacizumabu, tedy z léčby zaměřené proti VEGF není na rozdíl od léčby cílené proti EGFR vázán na stav onkogenu K-ras při rozhodování o indikaci bevacizumabu stavem K-ras ani jinými ukazateli v tomto smylusmyslu není nutno řídit. V případě bevacizumabu nebyl doposud nalezen jasný prediktivní marker, který by vyloučil nemocné neodpovídající na tuto léčbu ani takový, který by vyčlenil skupinu nemocných s maximálním benefitem, i když intenzivní výzkum tímto směrem probíhá. V posledních letech zaznamenáváme rychlý pokrok na poli cílené molekulární biologické léčby kolorektálního karcinomu. Nové léky znamenají naději na prodloužení života. Medián přežití se v jednotlivých studiích pomalu posouvá nad hranicí 2 let. Zvyšuje se ale také četnost dosažení léčebných odpovědí. To je nesmírně důležité pro pacienty s primárně neresekabilními metastázami. Rozšiřuje se skupina, která má naději na potenciálně kurativní řešení. V blízké budoucnosti lze očekávat, že algoritmus léčby bude mnohem více vázán na prognostické a prediktivní ukazatele a volba optimálního postupu pro jednotlivého pacienta tak bude více individualizovaná. Úzká spolupráce a koordinace mezi všemi specialisty, kteří se na léčbě podílí, bude základem úspěchu vždy.

Literatura: 1. 2.

3.

4.

5. 6.

7. 8. 9. 10.

11.

12.

Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. The New England Journal of Medicine, 2004;350:2335–42. Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E et al: Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology. 2008 Apr 20;26(12):2006-12. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T et al: A Randomized Phase IIIB Trial of Chemotherapy, Bevacizumab, and Panitumumab Compared With Chemotherapy and Bevacizumab Alone for Metastatic Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2009 Feb 10;27(5):672-80 Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al: Cetuximab plus 5FU/FA/oxaliplatin (FOLFOX-4) versus FOLFOX-4 in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): OPUS, a randomized phase II study. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 4035 Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al: Fluorouracil,Leucovorin, and Oxaliplatin With and Without Cetuximab in the First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2009; 27: 663-671 Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I et al: Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): The CRYSTAL trial. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 4000 Benoist S, Bouquet A,Penna C et al. Komplete response of colorectal cancor metastase after chemotherapy: Does it nmean cure? Journal of Clinical Oncology 2006;24:3939-3945 Adam R, Pascal G, Castaing D et al: Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? Annals of Surgery 2004 Dec;240(6):1052-61 Field KM, Michael M, Part II: Liver function in oncology: towards safer chemotherapy use. The Lancet Oncology 2008; 9:1181-1180 Ribero D, Wang H, Donadon M et al: Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases. Cancer. 2007 Dec 15;110(12):27617 Nordlinger B, Skrbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 with surgery versus surgery alone for resectable liver metastase from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet. 2008;37:1007-1016 Van Cutsem E, Rivera F, Berry S, Kretzschmar A et al: Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Annals of Oncology. 2009 Apr 30