Bevezetés Inhalatív úton a légutakba jutó anyagok sora eredményez az arra érzékeny szervezetben kóros, megváltozott és specifikus légúti rendellenességet. A légúti allergia globális egészségügyi problémát okoz. A populációnak legalább 10-30 %-át érinti. Jelentos költségkihatása van.
Célkituzés Jelen tanulmányban kb. 3500 ipari dolgozó vizsgálata során kiemelt esetek eredményeirol számolok be. Vizsgálatom célja: - egyrészt: byssinosisban szenvedo betegek textilgyári felkutatása, a betegség légzésfunkciós jellemzoinek megfigyelése, valamint a komplementrendszer aktivációjának vizsgálatán keresztül a pathomechanizmus tanulmányozása, - másrészt: rhinitises/asthmás betegek szurése ipari populációban, néhány rizikófaktor jelentoségének tanulmányozása az allergiás légúti betegség kialakulásában, a sublinguális immunterápia hatásának nyomon követése a betegek klinikai és allergológiai jellemzoire, valamint a komplementrendszer aktivációjára gyakorolt hatása alapján.
Anyag és módszer
kontrol egyéneknél kísérleti körülmények között végeztem textilpor provokáció t. A vizsgálat során rendszeresen légzésfunkciós vizsgálat és vérvétel történt. 2. Rhinitises/asthmás betegek kiemelése 880 dolgozót (695 beköltözot és 185 oslakost) kérdoív alapján emeltem ki ipari populációból Pakson. 3. Allergológiai tesztek Allergiás prick tesztet 7 szokásos allergénnel végeztem. Parlagfuvel szemben az egyéni bor reaktivitást határoztam meg hígításos bortesztet végezve. Semiquantitatív specifikus-IgE qucik teszttel történt határoztam meg. 4. Tüneti pontszám és gyógyszerszedés Az allergiás betegek a tüneteikrol és a gyógyszerbevételükrol naplót vezettek. A naplóban az orr, szem, torok tüdo és fül panaszaikra vonatkozó szubjektív pontszámokat (0=nincs tünet, 1=enyhe tünet, 2=középsúlyos tünet, 3=súlyos, a napi tevékenységet zavaró tünet) vezették. A gyógyszer bevétel pontszám a szükséges gyógyszerekre ((dózis/nap) vonatkozott. A tüneti és gyógyszer-bevételi pontszámokat összegeztem. 5. Komplementaktiváció vizsgálata Granulocyta aggregometria Craddock (1977) és Hammerschmidt (1980) módszere szerint, alternatív C3 konvertase Zilow (1990) módszere szerint, valamint keringo immunkomplex meghatározás komplement konzumpciós assay-vel történt.
1. Byssinosisban szenvedo betegek Tizenöt byssinosisban szenvedo beteget emeltem ki korábbi, munkahelyükön, a textilgyárban végzett szurovizsgálat (kérdoív, spirometriás mérések) alapján. A kiemelt, valamint a
6. Statisztikai vizsgálatok A betegcsoportok átlaga közötti különbségeket kategorikus változók esetén ? 2 -teszttel, folyamatos eloszlást mutató
1
2
változók esetén Mann-Whitney teszttel végeztem. Minden statisztikai számolás GraphPad PRISM, 3.0 szoftverrel történt.
Eredmények 1. Byssinosisban szenvedo betegek vizsgálata Kísérleti körülmények között végzett textilpor provokáció alatt testpletizmográffal korai, és késoi típusú légúti obstructió jelentkezését csak a byssinosisban szenvedo betegeknél észleltem. Kizárólag ezekben az esetekben a textilpor provokáció in vitro komplement aktivációt okozott. 2. Rhinitisben vizsgálata
és/vagy
asthmában
szenvedo
betegek
Szignifikáns korrelációt (p<0,0001) találtam a beköltözés idopontja és a beköltözok késonyári tüneteinek incidenciája között. A beköltözok nagyszámban 5 év alatt acquirálták a tünetekkel jelzett parlagfu allergiát. Ezzel ellentétben a bennszülöttek között nem lehetett szabályos változást észlelni a késo-nyári panaszok incidenciájában. 2.2. Rizikófaktor: atópiás prediszpozició Ugyanabban az ipari populációban vizsgáltam parlagfu allergiában szenvedo pozitív, illetve (kontroll csoportban) negatív atópiás családi anamnézissel rendelkezo betegek allergológiai adatait. Az atópiás családok tagjainál a korral összefüggo enyhe csökkenést találtam az össz-IgE szintben, 30 év távlatában az érték kb. 35%-kal csökkent.
2.1.Rizikófaktor: allergén expozició Beköltözok és a bennszülöttek között három szokásos (D. pteronyssinus, fu, parlagfu) allergénnel szemben az érzékeny egyének aránya közel azonos volt. Ha azonban a parlagfuvel szembeni bor reaktivitás hígításos borpróbával meghatározott mértékét és a specifikus IgE szintet hasonlítottam össze, szignifikánsan (p<0,0001) több beköltözo (69%) mutatott a parlagfuvel szemben fokozott bor érzékenységet és magasabb specifikus IgE szintet, mint a bennszülöttek között. Hasonló eltérés mutatkozott az allergiás tünetek típusában és jelentkezésében. Szezonális panaszok a beköltözok 69%ában, míg a bennszülötteknek csak 38%-ban jelentkezett (p<0,0001). Ez a különbség foleg a parlagfure jellegzetes késonyári panaszok gyakoriságának eltérésébol származott. Ilyen tünetek a beköltözok 57%-ánál fellépett, szignifikánsan (p<0,0001). gyakrabban, mint a bennszülötteknél.
Parlagfu érzékeny pozitív atópiás családi anamnézissel rendelkezo egyének csoportjában nem találtam korral összefüggo csökkenést a parlagfu specifikus IgE szintben, ill. a bor reaktivitásban. Ezzel ellentétben a negatív családi anamnézisu betegeknél a korral összefüggést mutató csökkenést észleltem mind a parlagfu-specifikus IgE szint eredményében, mind a parlagfu specifikus hígításos bor tesztben.
3
4
2.3.Komplement aktiváció vizsgálata parlagfu allergiában Prospektív vizsgálatban szignifikánsan pozitív korreláció (p<0,0001) volt észlelheto a parlagfu allergén által kiváltott alternatív komplement aktiváció mértéke és a tünetek súlyossága közö tt. Erosen pozitív korreláció (Spearman korrelációs koefficiens r=0,495, P=0,0004) találtam az egyéni bor reaktivitás és a C3bBbP termelodés mértéke között.
2.4. Három éves sublinguális immunterápia hatékonyságának és a komplement aktivációra gyakorolt hatásának vizsgálata A vizsgálatban parlagfu allergiás betegek vettek részt. Az „aktív csoportban” levo betegek 3 évig standardizált parlagfu allergénnel végzett sublinguális immunterápiában részesültek. A „kontroll csoport” párba választott (match) betegei csak gyógyszeres kezelésben részesültek. Az „aktív csoport” betegeinél a kezelési idoszak végén szignifikánsan csökkent a tüneti pontszám (p<0,0001), a gyógyszer-szükséglet (p<0,0001), valamint a bor reaktivitás (p<0,0001), nem változott a specifikus IgE szint. Mellékhatás jelentkezésének aránya 27,2% volt. Súlyos mellékhatás jelentkezésérol nem számoltak be a betegek. A sublingualis immunterápia nem befolyásolta a komplement aktiváció mértékét. A sublinguális immunterápia elott a tüneti pontszámok összege szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek a szérumában magas C3bBbP képzodés volt kimutatható. A hároméves SLIT kezelés után ez az eltérés megmaradt. 2.5. Három éves sublinguális immunterápia hosszú táv ú hatásának vizsgálata Az „aktív csoport” és a „kontroll csoport” betegeinek a tüneti-, a gyógyszer-szerdési pontszám, bor prick teszt, specifikus IgE adatait három idopontban értékeltem: kiinduláskor, a SLIT kezelés végén, valamin 5 évvel a befejezése után A sublinguális immunterápiában részesült betegek csoportjában a kezelés befejezését követoen 5 évvel is szignifikánsan javult a kezelés elotti állapothoz képest a tüneti
5
pontszám összege (p<0,0001), a gyógyszerszükséglet (p<0,0001) és szignifikánsan csökkent a bor reaktivitás (p<0,0001), míg a kontroll csoportban nem találtam változást. A sublinguális immunterápiában részesült csoportban a betegek egyéni megítélése alapján készült „vizuális-analóg” skála szerint 5 évvel a kezelés befejezése után a betegek 82,3%ánál még mindig fennállt a kezelés befejezésekor észlelt javulás, nem jelentkezett asthma, és az elvégzett bortesztek tanúbizonysága szerint nem alakult ki új allergénnel szemben szenzitivitás csak az esetek 7,8%-ában. Megbeszélés 1. Byssinosisban szenvedo betegek vizsgálata Kísérleti körülmények között végzett textilpor provokáció során észlelt vizsgálati eredményeim mind korai, mind késoi típusú reakciót demonstrálnak a byssinosisban szenvedo betegek között. Hasonló vizsgálatról irodalmi adatot nem találtam. Elsoként számoltunk be byssinosisban szenvedo betegeknél in vivo komplement aktivációról textil por provokációt követoen. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a C3 szerepet játszhat az eosinophilek és PMN leucocyták által mediált gyulladásos betegségek, mint az allergiás betegségek pathomechanizmusában.
2. Rhinitisben vizsgálata
és/vagy
asthmában
szenvedo
betegek
2.1.Rizikófaktor: allergén expozició Barbee és mts-ai (1981) számoltak be nagy populációs minta allergiás bor teszt reaktivitás változásának longitudinális vizsgálati eredményeirol.
6
Ipari populációban végzett vizsgálati eredményeim összhangban állnak Barbee és mts-ainak eredményeivel. Erosen szignifikáns eltérést észleltem a beköltözok és a bennszülöttek között a parlagfu allergia gyakoriságában és típusában. A két csoport közötti drámai különbség valószínuleg a beköltözok parlagfuvel szembeni lényegesen erosebb szenzitizációjára vezetheto vissza. Ellentétben a bennszülöttekkel, a beköltözok korábban nem találkoztak parlagfu allergénnel. A hetven években, beköltözésük idején a paksi terület már masszívan fertozött volt parlagfuvel. Így a beköltözok dönto többsége felnott korában, masszív dózisban, Pakson találkozott eloször parlagfu pollennel. A betegség prevalenciája már 1980-tól magas közöttük. Ezzel ellentétben, a bennszülöttek között nem észleltem szabályos változást a késo- nyári panaszok incidenciájában. Feltételezheto, hogy a bennszülötteknél, akik a parlagfu pollennel együtt nottek fel, természetes tolerancia alakult ki a parlagfuvel szemben. 2.2.Rizikófaktor: atópiás prediszpozició A kor elorehaladtával járó, az allergológiai paraméterekben bekövetkezo változások vizsgálatai az immungerontológiái kutatások középpontjában állnak. Az allergia genetikai alapjait ugyanabban az ipari populációban a pozitív atópiás családi anamnézisu csalódok allergológiai adatainak elemzése alapján vizsgáltam Kimutattam, hogy a parlagfu allergia tüneteinek és az allergén szenzitivitásnak a mértéke pozitív atópiás anamnézisu családokban nem csökkent a kor elorehaladtával. Eredményei összhangban állnak Jackola és mts-ai (2003) nemrég megjelent eredményeivel. 2.3.Komplement aktiváció vizsgálata parlagfu allergiában
7
Munkacsoportunk az utóbbi idoben számos megfigyelésérol beszámolt, melyek a komplementrendszer allergénnel kiváltott aktivációjának szerepét jelzik parlagfu allergia tüneteinek kialakulásában. A jelen eredmények megerosítik a komplementaktivációs termékek szerepét a parlagfu allergia alapveto, IgE mediálta immunpatológiai folyamataiban. 2.4.Három éves sublinguális immunterápia hatékonyságának és komplement aktivációra gyakorolt hatásának vizsgálata Egyetértésben más tanulmányokkal a sublinguális immunterápia szignifikánsan csökkentette a tüneti- és gyógyszer-bevételi pontszámot, valamint a bor reaktivitást parlagfu allergiásoknál. Bár a SLIT nem a komplementaktiváció csökkentésén keresztül fejti ki kedvezo hatását, jelenlegi eredményeim is megerosítik azt a korábbi megfigyelésünket, miszerint a komplementaktivációnak fontos szerepe van a szezonális tünetek mértékének szabályozásában. 2.5. Három éves sublinguális immunterápia hosszú táv ú hatásának vizsgálata Kevés adat áll rendelkezésre a sublinguális immunterápia hosszú távú hatásáról. Eredményeim azt jelzik, hogy a SLIT kezelés befejezése után is hosszú távú és protektív hatást fejt ki.
Következtetések Ipari populáció dolgozóinak rendszeres orvosi szurése egyedülálló lehetoséget kínált a környezeti hatások légúti betegségek kialakulására gyakorolt hatásának tanulmányozásához.
8
Jelen munkámban tárgyalásra került új megfigyelések a következok: 1. Textilpor provokációt követoen kizárólag a komoly klinikai tünetekkel, valamint korai- és késoi típusú légzésfunkciós eltérésekkel reagáló textilgyári dolgozók között találtam szoros összefüggést a szérumban a komplementrendszer aktiválódása és a légzésfunkciós zavar között 2. Nagyszámú beteganyagon demonstráltam, hogy a belégzett allergén expozició típusa nemcsak a szenzitizáció mértékét befolyásolja, de jelentos kihatással bír az expozició következményeire is. A tünetek jelentkezése mind az expozició idotartamával, mind a mértékével összefüggést mutatott. 3. Beszámoltam arról, hogy atópiás családok tagjai között az atópiás humorális válasz háttérben álló mechanizmusa különösen robusztus és az atópiás tulajdonság nem változik a kor elorehaladtával. 4. Erosen pozitív korrelációt találtam a parlagfu allergénnel szembeni bor reaktivitás és a C3bBbP termelodés mértéke között. Eredményeim megerosítik a komplementaktiváció szerepét a parlagfu allergia alapveto, IgE mediálta immunpatológiai folyamataiban. 5. Bár a sublinguális immunterápia nem a komplementaktiváció mérséklésén keresztül fejti ki kedvezo hatását, jelenlegi eredményeim megerosítik azt a korábbi megfigyelésünket, hogy a komplementaktiváció jelentos szerepet játszik a szezonális tünetek mértékének szabályozásában. 6. Jelen vizsgálati csoportban a sublinguális immunterápia biztonságos és hatékony módszernek bizonyult, mely befejezése után is hosszú távú és protektív hatással bírhat.
9
Tézisekkel kapcsolatos publikációk listája: 1. Dervaderics, M., Zsiray, M., Varga, L., Füst, G., Magyar, P., Nagy, I.A.: Effect of cotton dust inhalation on lung function and on complement activation. Respiration 1984;46(S1):168. 2. Varga, L., Dervaderics, M., Zsiray, M., Kárpáthy, J., Füst, G.: Granulocyte aggregating activity in sera of workers exposed to textile dust inhalation. Diagnostic Immunology 1986;4:140-145. 3. Dervaderics, M., Herceg, R., Zsiray, M., Magyar, P., Tóth, A., Wollák, A.: Effect of cotton dust inhalation on se- histamine level and lung function parameters. SEPCR 1986;S1:3. 4. Dervaderics, M., Zsiray, M., Magyar, P.: Examination of airways hyperreactivity in textile workers. Europ Resp J 1988;1(S2):300. 5. Dervaderics, M., Zsiray, M., Varga, L., Füst, Gy., Nagy, I.A. Effect of cotton dust inhalation on lung function and and on C5a complement activation Respiration 1988;46(S1):144. 6. Dervaderics, M., Zsiray, M., Varga, L., Fust, G.: Airway obstruction among textile workers. Atemweg und Lungenkrankheiten 1990, 16S1, 31. 7. Dervaderics, M., Lantos, A., Zsiray, M. Környezeti ártalmak és légúti allergia. (Könyv) „Környezeti ártalmak és a légzörendszer.” Szerk.: Schweiger O. Tata 1990. 24-30. ISBN 9630029065 8. Varga L, Hidvégi T, Dervaderics M, Schmidt B, Füst Gy. Elevated complement activity in the
10
9.
10.
11.
12.
13.
14.
sera of patients with ragweed allergy. Complement and Inflammation 1991;8(3-4):237. Schmidt B, Hidvegi T, Varga Lilian, Falus A, Mucha L, Dervaderics M, Füst Gy. In situ complement activation stimulates monocyta release of IL-6, TxB2 and PGE2. Compl and Infl 1991;8(3-4):219. Dervaderics, M., Lantos, A., Zsiray, M., JáraiKomlódi, M. Follow-up study of allergic patients in Hungary. Tubercle Lung Diseases 1944;75:126. Hidvégi, T., Schmidt, B., Varga, L., Dervaderics, M., Lantos, À., Gönczi, Zs., Òtos, M., Barok, J., Kirschfink, Späth, P, Fust G. In vitro comple ment activation by ragweed allergen extract in the sera of ragweed allergic and non allergic patients. Immunological Letters 1995;48:65-71. Dervaderics, M., Hidvégi, T., Schmidt, B., Fust, G., Varga, L. Ragweed Allergy: correlation between skin reactivity and in vitro complement activation Immunology Letters 1998;64:119123. Dervaderics, M., Fust, G., Otos, M., Barok, J.: Differences in frequency and type of late summer allergic symptoms between native and in- migrant workers of the Nuclear Power Plant Hungary. Allergy 2001(S68);56:245-246. Dervaderics, M., Füst, G., Òtos, M., Barok, J., Pataky, G. Differences in the sensitisation to ragweed pollen and occurance of late summer allergic symptoms between native and immigrant workers of the nuclear power plant of
11
15.
16.
17.
Hungary. Immunological Investigation 2002;31(1):29-40. Dervaderics, M., Fust, G., Hidvégi, T., Schmidt, B., Varga, L.In vitro ragweed allergen induced complement activation and skin reactivity in ragweed allergic patients Journal of Allergy and Clinical Immunology 2002(S1);109:340 Dervaderics, M., Fust, G., Varga, L., Zsiray, M., Lantos, A., Tarjan, E.: Effect of immunotherpy on complement activation in ragweed allergic patients. Allergy Clin Immunol Int 2003;S1:170. Dervaderics, M., Zsiray, M., Lantos, A., Tarjan, E.; Long- lasting effect of sublingual ragweed immunotherapy: a 5 year prospective study. J Allergy Clin Immunol 2004 Supplement (accepted).
12
