Asal Usul dan Patogenesis ovarium epitel Kanker-Teori Unifying Usulan Abstrak Kanker ovarium merupakan keganasan ginekologi yang paling mematikan. Upaya deteksi dini dan pendekatan terapi baru untuk mengurangi angka kematian tidak banyak berhasil karena asal-usul dan patogenesis kanker ovarium epitel yang kurang dipahami. Meskipun banyak penelitian ovarium yang telah dilakukan untuk meneliti lesi prekursor, tak ada satupun yang ditemukan. Hal ini telah menimbulkan teori bahwa kanker ovarium berkembang de novo. Penelitian telah menunjukkan bahwa kanker ovarium epitel bukanlah penyakit tunggal tetapi terdiri dari berbagai kelompok tumor yang dapat diklasifikasikan berdasarkan morfologi khas fitur genetik dan molekuler. Satu kelompok tumor, tipe jenis I, terdiri dari serosa tingkat rendah, tingkat rendah endometrioid, sel jernih, mucinous dan karsinoma transisi (Brenner). Tumor ini umumnya berperilaku malas, terbatas pada ovarium, sebagai kelompok, relatif stabil secara genetik. Mereka tidak memiliki mutasi TP53 tetapi masing-masing tipe histologis menunjukkan profil genetik khas molekuler. Selain itu, karsinoma menunjukkan garis keturunan bersama dengan neoplasma jinak kistik yang seringkali sulit dibedakan (tumor borderline). Sebaliknya, kelompok lain tumor, tipe jenis II, sangat agresif, berkembang dengan cepat dan hampir selalu hadir dalam stadium lanjut. Tipe II mencakup tumor konvensional tingkat tinggi karsinoma serosa, undifferentiated karsinoma dan malignant mixed mesodermal tumors (carcinosarcoma). Mereka menampilkan mutasi TP53 di lebih dari 80% kasus dan jarang ada mutasi yang ditemukan pada tipe I tumor. Studi terbaru juga memberikan bukti meyakinkan bahwa apa yang secara tradisional dianggap tumor ovarium primer sebenarnya berasal dari organ-organ panggul lainnya dan melibatkan ovarium sekunder. Dengan demikian, telah diusulkan bahwa tumor serous timbul dari implantasi epitel (jinak atau ganas) dari tuba fallopi. Endometrioid dan tumor sel jernih telah dikaitkan dengan endometriosis, yang dianggap sebagai cikal bakal dari tumor ini. Karena secara umum diterima bahwa endometriosis berkembang dari jaringan endometrium dengan menstruasi retrograde, maka dianggap bahwa endometrium adalah sumber dari neoplasma ovarium. Akhirnya, data awal menunjukkan bahwa mucinous dan tumor transisi (Brenner) muncul dari transisi-jenis sarang epitel di persimpangan tuba-mesothelial dengan proses metaplasia. Apresiasi konsep-konsep baru akan memungkinkan untuk pendekatan pemikiran lebih untuk skrining, pengobatan dan pencegahan yang dapat berpotensi memiliki dampak yang signifikan pada pengurangan mortalitas penyakit yang merusak. Pembukaan :p Asal-usul dan patogenesis kanker ovarium epitel membingungkan peneliti selama beberapa dekade. Meskipun banyak penelitian ovarium yang telah dilakukan untuk meneliti lesi prekursor, tak ada satupun yang ditemukan. Hal ini telah menimbulkan teori bahwa kanker ovarium berkembang de novo. " Nothing will come from nothing," tapi setiap tahun di Amerika Serikat sekitar 21.550 wanita mengalami kanker ovarium "de novo" dan 14.600 perempuan meninggal akibat penyakit ini. Kanker ovarium adalah, pada kenyataannya, keganasan ginekologi yang paling mematikan. Jelas bahwa de novo mencerminkan ketidaktahuan kita tentang peristiwa awal karsinogenesis ovarium daripada wawasan kita ke asalnya membingungkan. Waktu terhormat konsep yang telah ditempa pandangan kita dari ovarium karsinogenesis dapat diringkas sebagai berikut: 1) meskipun diakui bahwa ada perbedaan besar antara jenis histologis berbagai, sebagian besar dari karsinoma ovarium adalah bermutu tinggi karsinoma ovarium serosa dan karena itu kanker dianggap sebagai penyakit tunggal, 2) kanker ovarium berasal dari epitel permukaan ovarium (mesothelium) yang invaginates ke dalam stroma yang mendasari sehingga kista inklusi yang akhirnya mengalami transformasi ganas, 3) menyebar kanker ovarium dari ovarium ke perut, panggul dan tempat yang jauh. Berdasarkan pandangan dari ovarium karsinogenesis, upaya untuk meningkatkan kelangsungan hidup telah difokuskan pada deteksi dini kanker ovarium, ketika masih terbatas pada ovarium, dan pada pengembangan obat baru kemoterapi dan rute pengiriman terlepas dari jenis histologis. Sayangnya, upaya ini belum berhasil sebagaimana dibuktikan oleh fakta bahwa kelangsungan hidup secara keseluruhan untuk wanita dengan kanker ovarium tidak berubah selama 50 tahun terakhir. Alasan untuk hal ini adalah bahwa konsep histogenesis yang pendekatan ini didasarkan, adalah cacat. Studi terbaru genetik morfologi dan molekuler telah diterangi pemahaman kita tentang ovarium karsinogenesis dengan cara yang telah cukup tak terduga dan menantang kebijaksanaan konvensional mengenai asal dan perkembangan mereka. Memang, mereka telah mengakibatkan pergeseran paradigma yang memiliki implikasi penting untuk penelitian dan untuk secara radikal mengubah pendekatan kami untuk deteksi dini, pencegahan dan pengobatan.
Para Heterogenitas morfologis dan Molekular Kanker ovarium epitel Salah satu masalah utama dalam menjelaskan patogenesis kanker ovarium adalah bahwa itu adalah penyakit yang heterogen terdiri dari berbagai jenis tumor dengan fitur yang sangat berbeda klinikopatologi dan perilaku. Berdasarkan serangkaian penelitian genetik morfologi dan molekuler, kita telah mengusulkan sebuah model dualistik yang mengkategorikan berbagai jenis kanker ovarium menjadi dua kelompok yang ditunjuk tipe I dan tipe II 44. Tipe I tumor secara klinis malas dan biasanya hadir pada tahap rendah. Mereka menunjukkan garis keturunan bersama antara neoplasma kistik jinak dan karsinoma yang sesuai seringkali melalui langkah menengah (tumor borderline), mendukung kontinum morfologi perkembangan tumor dalam neoplasma. Ini urutan bertahap peristiwa sejajar urutan adenoma-karsinoma yang terjadi pada karsinoma kolorektal. Tipe I tumor termasuk kelas rendah serosa, kelas rendah endometrioid, sel jernih dan karsinoma mucinous. Berbeda dengan perbedaan morfologi yang jelas dan khas antara tipe I tumor, perbedaan morfologi di antara tumor tipe II lebih halus dan sebagai akibatnya ada tumpang tindih dalam diagnosis tumor oleh patolog berbeda. Tipe II tumor menunjukkan pola papiler, kelenjar, dan padat dan didiagnosis sebagai bermutu tinggi serosa, bermutu tinggi dan karsinoma endometrioid dibedakan tergantung pada pola dominan. Umumnya, patolog paling mengklasifikasikan mereka sebagai bermutu tinggi karsinoma serosa meskipun mereka yang kecil sekali-jenis epitel tuba (dasar untuk mengetik tumor serous); bisa dibilang banyak dari mereka kurang fitur serosa atau endometrioid khas dapat diklasifikasikan sebagai "tinggi grade adenocarcinoma". Selain neoplasma, ganas tumor mesodermal campuran (carcinosarcomas) termasuk dalam kategori tipe II karena mereka memiliki komponen epitel identik dengan karsinoma jenis murni II. Tipe II tumor yang sangat agresif dan hampir selalu hadir dalam stadium lanjut. Karena mereka mencapai sekitar 75% dari seluruh karsinoma ovarium epitel dan memiliki fitur morfologi relatif sama dan hasil yang seragam miskin, kanker ovarium secara salah dianggap sebagai penyakit tunggal. Perbedaan morfologi antara tipe I dan tipe II tumor yang dicerminkan oleh perbedaan yang nyata pada fitur molekul mereka genetik 7. Sebagai kelompok, tipe I tumor secara genetik lebih stabil daripada tumor tipe II dan menampilkan mutasi spesifik dalam sel histologis berbeda types21. Dengan demikian, KRAS, BRAF, dan ERBB2 mutasi terjadi pada sekitar dua pertiga dari kelas rendah karsinoma serosa sedangkan mutasi TP53 jarang terjadi pada tumor ini. Tingkat rendah karsinoma endometrioid memiliki penyimpangan dalam jalur sinyal Wnt melibatkan mutasi somatik dari CTNNB1 (encoding β-catenin), PTEN dan PIK3CA 7. Karsinoma mucinous memiliki mutasi KRAS di lebih dari 50% dari spesimen 1, 28. Karsinoma sel jernih adalah unik karena memiliki persentase yang tinggi dari mutasi mengaktifkan PIK3CA ketika dimurnikan sampel tumor dan baris sel dianalisis 22. Ada sedikit tersedia data genetik molekuler pada tumor sel transisional (Brenner). Bermutu tinggi karsinoma serosa, jenis tumor II prototypic, ditandai dengan sangat sering mutasi TP53 (> 80% kasus) dan mutasi CCNE1 (endcoding cyclin E1) amplifikasi tetapi jarang yang menjadi ciri paling tipe I tumor seperti KRAS, BRAF, ERBB2 , PTEN, CTNNB1 dan PIK3CA 7. Meski hanya sejumlah kecil tumor ganas mesodermal campuran telah dianalisis molekuler, beberapa yang telah menampilkan profil genetik yang sama molekuler. Singkatnya, tipe I tumor, sebagai kelompok, secara genetik lebih stabil daripada tumor tipe II dan menampilkan pola khas dari mutasi yang terjadi pada jenis sel tertentu (grade rendah serosa, kelas rendah endometrioid, sel jernih dan mucinous). Sebaliknya, tipe II tumor (grade tinggi serosa, bermutu tinggi endometrioid, ganas tumor mesodermal campuran dan karsinoma dibedakan) menunjukkan homogenitas morfologi dan molekuler lebih besar, secara genetik tidak stabil dan memiliki frekuensi yang sangat tinggi TP53 mutasi. Temuan ini menunjukkan bahwa berbagai jenis karsinoma ovarium berkembang di sepanjang jalur molekul yang berbeda.
Sel Asal Kanker ovarium paling epitel ovarium tidak Sel asal kanker ovarium dan mekanisme yang kanker berkembang telah lama diperdebatkan. Pandangan tradisional dari ovarium karsinogenesis telah bahwa tumor yang berbeda yang semua berasal dari epitel permukaan ovarium (mesothelium) dan bahwa perubahan metaplastic berikutnya mengarah pada pengembangan jenis sel yang berbeda (serosa, endometrioid, sel jernih, mucinous dan sel transisional [Brenner]) yang secara morfologis mirip dengan epitel dari tabung falopi, endometrium, saluran pencernaan atau endoserviks dan kandung kemih, masing-masing. Ovarium normal, namun, tidak memiliki konstituen yang menyerupai tumor ini. Selain itu, tabung leher rahim, endometrium dan tuba berasal dari saluran mullerian sedangkan ovarium berkembang dari epitel mesodermal pada punggungan urogenital terpisah dari saluran mullerian. Oleh karena itu, sebuah teori alternatif mengusulkan bahwa tumor dengan fenotip mullerian (sel serous, endometrioid dan jelas) berasal dari mullerian-jenis jaringan tidak mesothelium 11. Ini jaringan mullerian-jenis (kolumnar epitel, sering bersilia) baris kista terletak di lokasi paratubal dan paraovarian yang telah disebut secara kolektif sebagai "sistem mullerian sekunder" 23. Menurut teori ini, tumor ovarium berkembang dari kista ini. Sebagai membesar tumor, ia menekan dan akhirnya melenyapkan jaringan
ovarium yang mengakibatkan tumor adenxal yang tampaknya muncul dalam ovarium. Baru-baru teori lain telah maju yang berpendapat bahwa mayoritas karsinoma ovarium, yang bermutu tinggi karsinoma serosa, muncul dari bermutu tinggi karsinoma intraepitel serosa dalam tabung falopi yang kemudian menyebar ke ovarium. Pandanganpandangan yang saling bertentangan mendorong kami untuk melakukan tinjauan literatur dalam upaya untuk menentukan mana dari teori-teori yang terbaik adalah mampu menjelaskan berbagai aspek ovarium karsinogenesis. Mengevaluasi teori-teori ini bermasalah karena sulit untuk membangun sistem eksperimental, untuk menguji validitasnya. Dengan demikian, evaluasi kita didasarkan pada analisis kritis terhadap studi ini mengingat pengamatan kami telah membuat dalam pemeriksaan patologis tumor ovarium. Pembahasan berikut adalah upaya untuk menyaring komponen yang paling masuk akal dari berbagai teori asal seluler dan mengintegrasikan mereka dengan data genetik dan molekuler klinikopatologi dari model dualistik untuk membangun sebuah teori pemersatu ovarium karsinogenesis. Teori asal dari epitel ovarium permukaan (mesothelium) memiliki sejumlah keterbatasan. Secara histologi, lapisan tunggal dari mesothelium umumnya dilemahkan yang melapisi ovarium tidak memiliki kemiripan dengan sel serous, endometrioid,, mucinous jelas atau transisi (Brenner) karsinoma. Seperti disebutkan di atas dalam rangka untuk menjelaskan kontradiksi ini diusulkan bahwa mesothelium yang melapisi ovarium invaginates ke dalam stroma yang mendasari untuk membentuk apa yang disebut "kista inklusi kortikal". Kista ini di bawah pengaruh faktor-faktor lokal, hormon steroid mungkin, mengalami perubahan metaplastic, yang menghasilkan mesothelium diubah menjadi mullerian-jenis epitel. Kista inklusi, dengan yang baru diperoleh fenotipe mullerian mereka, maka dapat mengalami transformasi ganas yang mengakibatkan karsinoma yang sesuai dengan jenis sel yang berbeda (karsinoma sel serous, endometrioid dan jelas) 6. Meskipun kista inklusi korteks dibatasi oleh bersilia (mullerian-jenis epitel) yang sering diamati dalam korteks ovarium, contoh didokumentasikan dengan baik dari apa yang dapat ditafsirkan sebagai transisi dari kista ini untuk karsinoma belum dilaporkan. Selain itu, kista inklusi korteks dibatasi oleh epitel usus tipe untuk memperhitungkan perkembangan karsinoma mucinous adalah jelas langka. Hal yang sama bisa dikatakan untuk tidak adanya transisi-jenis epitel kista inklusi lapisan kortikal untuk menjelaskan perkembangan tumor Brenner. Keterbatasan teori sistem sekunder mullerian adalah bahwa prekursor lesi menyerupai karsinoma sel serous, endometrioid dan jelas memiliki jarang, jika pernah, telah dilaporkan dalam kista paratubal dan paraovarian. Selain itu, sebagian besar tumor mucinous menampilkan usus daripada endoserviks-jenis diferensiasi mucinous dan karena itu tidak memenuhi syarat sebagai mullerian-jenis tumor. Masalah serupa ada untuk tumor sel transisional (Brenner) yang menyerupai urothelium yang tidak mullerian berasal. Bukti paling kuat menunjukkan bahwa sebagian besar dari apa yang tampak, kanker ovarium primer, yaitu karsinoma sel serous, endometrioid dan jelas, berasal dari tuba falopii dan endometrium, bukan langsung dari ovarium. Laporan sporadis karsinoma tuba dan "dysplasia" telah dilaporkan di past15 tetapi pada tahun 2001 sekelompok peneliti Belanda dijelaskan lesi ini, yang sangat mirip bermutu tinggi ovarium karsinoma serosa, pada wanita dengan kecenderungan genetik untuk kanker ovarium 33. Ini adalah temuan yang mengejutkan, karena sejumlah penelitian selama dua dekade terakhir bahwa hati-hati memeriksa ovarium wanita dengan kecenderungan genetik untuk kanker ovarium tidak pernah dilaporkan lesi serupa. Selain itu, studi lain dari ovarium terlihat normal kontralateral untuk sporadis (nonhereditary) sepihak karsinoma ovarium tidak pernah mengidentifikasi lesi prekursor meyakinkan. Studi-studi terakhir melaporkan sejumlah perubahan morfologi dalam ovarium muncul terlalu normal, seperti peningkatan jumlah kista inklusi, papila permukaan, inklusi kortikal, termasuk beberapa derajat kecil dari menampilkan atypia. Data, bagaimanapun, telah bertentangan, beberapa penelitian melaporkan perbedaan yang signifikan dari perubahan ini dalam kasus versus kontrol dan studi lain melaporkan tidak ada perbedaan. Dalam hal apapun, tidak ada perubahan, bahkan jauh, menyerupai karsinoma serosa highgrade. Justru karena kurangnya lesi prekursor meyakinkan bahwa de novo hipotesis dipanggil. Kalau dipikir-pikir, karena diasumsikan bahwa prekursor karsinoma ovarium secara logis akan berada di ovarium, saluran tuba tidak hati-hati menguji 42, 10. Setelah studi di mana saluran telur lebih teliti menegaskan bahwa di situ dan kecil, karsinoma invasif dini tuba terjadi pada wanita dengan kecenderungan genetik untuk pengembangan kanker, ovarium 4 5, 8, 12, 27, 29, 41. Hal ini menyebabkan karsinoma tuba fallopi yang dimasukkan sebagai bagian dari spektrum kanker yang terkait dengan mutasi BRCA diwariskan. Hal ini kemudian mengusulkan bahwa proporsi karsinoma ovarium bisa berkembang sebagai hasil dari implantasi sel ganas dari karsinoma tuba ke ovary34-35. Langkah penting berikutnya
menghubungkan apa yang telah disebut "karsinoma intraepitel tuba" (TIC) dan selanjutnya "karsinoma intraepitel serosa tuba" (STIC) dengan karsinoma ovarium adalah pengamatan bahwa lebih dari 70% sporadis (nonhereditary) ovarium dan peritoneal bermutu tinggi serosa karsinoma menunjukkan keterlibatan mukosa tuba termasuk STICs 19. Pengamatan ini memberikan dukungan besar bagi proposal yang STICs, yang hampir selalu terdeteksi dalam fimbria, dapat menjadi sumber ovarium bermutu tinggi karsinoma serosa pada perempuan dengan mutasi BRCA turun-temurun dalam maupun perempuan yang tidak memiliki genetik dikenal predisposisi untuk kanker ovarium. Meskipun dapat dikatakan bahwa keterlibatan mukosa tuba bisa mewakili penyebaran sekunder dari sekarang karsinoma ovarium pada spesimen yang sama, kehadiran lesi intraepitel fokus noncontiguous (STICs), akan menjadi manifestasi yang tidak biasa dari metastasis. Selanjutnya, identifikasi STICs dalam spesimen profilaksis dari wanita dengan kecenderungan herediter kanker ovarium, di mana evaluasi mikroskopis lengkap dari saluran tuba dan ovarium gagal mengidentifikasi karsinoma invasif pada organ-organ ini, memberikan dukungan tambahan untuk konsep bahwa proses neoplastik serosa mungkin dimulai pada tuba fallopi daripada ovarium. Dukungan lebih lanjut untuk argumen ini adalah temuan bahwa hampir semua STICs overexpress p53 mirip dengan grade tinggi karsinoma serosa (Gambar 1). Laser studi microdissection penangkapan lesi ini telah menunjukkan bahwa mereka bermutasi pelabuhan TP53 19. Selain itu, STICs terkait dengan pangsa karsinoma ovarium bersamaan tidak hanya fitur morfologi tetapi juga identik TP53 mutasi menunjukkan hubungan klonal antara mereka. Tumor ganas adneksa mesodermal campuran (tipe II tumor lain) juga telah dikaitkan dengan STICs mendukung keberadaan lesi prekursor umum untuk tipe II tumor 14. Bukti lebih lanjut melibatkan tuba falopi daripada epitel ovarium permukaan sebagai situs asal neoplasma serosa berasal dari studi gen profiling menunjukkan bahwa ekspresi gen profil bermutu tinggi karsinoma serosa lebih erat terkait dengan tuba fallopi daripada permukaan ovarium epithelium25 . Selain itu bermutu tinggi serosa karsinoma ekspres PAX8, penanda mullerian, tetapi tidak calretinin, sebuah marker43 mesothelial. Temuan terakhir telah identifikasi epitel tuba jinak, khususnya sekretori sebagai lawan sel bersilia, yang mengekspresikan p53 dan di mana studi menangkap microdissection laser yang telah melaporkan mutasi TP53 pada 57% kasus 24. Lesi ini disebut "tanda tangan p53" yang ditemukan dalam hubungan dengan STICs dan di normal saluran tuba muncul dari wanita tanpa STICs atau karsinoma, mereka telah diamati di sekitar sepertiga dari wanita dengan dan tanpa mutasi, BRCA 13 17, 41. Seperti STICs, tanda tangan p53 mengekspresikan γ-H2AX yang melokalisasi ke daerah kerusakan DNA dalam inti 24. Ketika berhubungan dengan STICs dan karsinoma ovarium, tanda tangan p53 memiliki mutasi TP53 identik sebagai STIC dan karsinoma dalam beberapa kasus tapi tidak pada orang lain. Berdasarkan temuan ini, urutan peristiwa patogenetik telah diusulkan, dimulai dengan kerusakan DNA genotoksik, diikuti oleh TP53 mutasi dan hilangnya progresif kontrol siklus sel, yang kemudian eventuates dalam pengembangan karsinoma 24. Ada sejumlah pertanyaan yang harus diselesaikan, Namun, sebelum hipotesis ini dapat sepenuhnya diterima. Pertama, seperti disebutkan dalam beberapa kasus, TP53 mutasi, ketika hadir dalam tanda tangan p53, tidak selalu identik dengan mutasi pada STICs dan karsinoma pada spesimen yang sama. Kedua, wanita berisiko tinggi memiliki frekuensi yang sama tanda tangan p53 sebagai perempuan yang tidak berisiko tinggi. Ketiga, tingginya prevalensi tanda tangan p53 (sepertiga dari seluruh wanita) dibandingkan dengan prevalensi rendah bermutu tinggi karsinoma ovarium serosa menunjukkan bahwa baik minoritas kecil dari kemajuan p53 tanda tangan atau bahwa mereka tidak berhubungan dengan karsinoma. Bisa dibayangkan bahwa tanda tangan p53 mencerminkan upregulation tepat dan fisiologis p53 sebagai respon terhadap kerusakan DNA, berdasarkan pengamatan bahwa mutasi TP53 tidak hadir di hampir setengah dari tanda tangan p53. Meskipun proposal yang tanda tangan p53 merupakan lesi prekursor yang menarik, perannya dalam asal-usul ovarium bermutu tinggi karsinoma serosa jauh dari jelas saat ini. Sebagai saluran tuba yang lebih hati-hati diperiksa dan lesi ini dipelajari, sifat tanda tangan p53 dan hubungan mereka dengan STICs akan menjadi lebih baik didefinisikan. Umumnya, sebelum karsinoma yang memperoleh kemampuan untuk bermetastasis pertama kali harus menyerang dan memperoleh akses ke pembuluh darah atau limfatik. Kami telah mengamati bahwa fimbria mengandung pembuluh darah angiolymphatic kaya. Selain itu, mereka berada dalam kontak langsung dengan hampir membran basal epitel tuba dan karena itu karsinoma tuba mungkin tidak perlu untuk mencapai ukuran yang sangat besar untuk menyerang jaringan ini angiolymphatic sangat diakses. Selain itu, invasi pada kasus STIC mungkin bukan prasyarat yang diperlukan untuk penyebaran. Karsinoma intraepitel Tubal mirip morfologi dan imunohistokimia untuk karsinoma intraepitel endometrium, yang dianggap sebagai prekursor atau bentuk awal dari karsinoma serosa uteri. Lesi ini juga telah disebut "karsinoma permukaan serosa uterus". Mereka telah terbukti menyebarkan ke seluruh rongga peritoneal mungkin dengan berlalunya sel ganas melalui tuba fallopi tanpa invasi miometrium yang
diperlukan 46. Sel-sel yang terdiri dari karsinoma intraepitel baik endometrium dan tuba sangat anaplastik dan identik secara morfologis untuk bermutu tinggi karsinoma serosa. Lesi membentuk jumbai papiler dan sel-sel penyusunnya adalah longgar kohesif. Agaknya sel-sel ini dapat menjelaskan dan menanamkan pada permukaan ovarium dan peritoneum dengan tidak adanya pertumbuhan invasif dalam tabung falopi. Bukti yang mendukung kemungkinan ini laporan dari pembasuhan panggul positif pada wanita yang hanya lesi adalah STIC 4. Seperti disebutkan sebelumnya, dalam studi ovarium dan peritoneal primer bermutu tinggi karsinoma serosa di mana seluruh saluran tuba yang hati-hati potong, keterlibatan mukosa tabung, termasuk STICs, diidentifikasi pada sekitar 70% kasus 19. Timbul pertanyaan mengenai sumber dari karsinoma ovarium yang tersisa yang tidak memiliki bukti keterlibatan tuba. Ada beberapa kemungkinan penjelasan. Pertama, meskipun sectioning menyeluruh, STIC kecil bisa terlewatkan (data tidak dipublikasikan). Kedua, pada kesempatan bermutu tinggi karsinoma serosa sangat berkaitan erat dengan tumor borderline serosa dan kelas rendah karsinoma serosa. Dalam kasus ini bermutu tinggi tumor memiliki mutasi KRAS identik dengan yang di tumor borderline serosa dan tidak memiliki mutasi TP53 9. Temuan ini menunjukkan bahwa beberapa kelas tinggi karsinoma serosa muncul dari kelas rendah tumor serous dan bukan oleh jalur (tipe II) biasa yang dimulai dengan mutasi TP53. Ketiga, jelas keterlibatan mukosa tuba bisa saja dikaburkan oleh pertumbuhan berlebih dari karsinoma panggul. Keempat, fimbria dari tabung falopi biasanya berada dalam kontak intim dengan permukaan ovarium pada saat ovulasi. Bisa dibayangkan bahwa ketika epitel permukaan ovarium terganggu pada saat ovulasi, normal sel epitel tuba dari fimbria dapat copot dan implan di ovarium untuk membentuk kista inklusi (Gambar 2) dari mana suatu karsinoma bermutu tinggi serosa bisa mengembangkan (lihat di bawah). Bukti yang mendukung gagasan ini adalah pengamatan bahwa sel-sel epitel tuba fallopi mudah diperoleh untuk budaya dengan pembilasan tuba fallopi 34, 43. Mekanisme ini juga bisa menjelaskan perkembangan endosalpingiosis, lesi terdiri dari kelenjar dan struktur papiler dilapisi oleh epitel tuba-jenis yang ditemukan pada permukaan peritoneum di panggul, omentum dan di bawah kapsul kelenjar getah bening panggul dan para-aorta. Endosalpingiosis sering ditemukan dalam hubungan dengan tingkat rendah tumor serous dan telah dilihat sebagai pendahulu kemungkinan tumor ini. Akhirnya, kemungkinan bahwa beberapa bermutu tinggi karsinoma serosa timbul dalam kista inklusi kortikal sebagai proses metaplastic dari epitel permukaan ovarium bukan dari implantasi epitel tuba tabung normal tidak dapat sepenuhnya disingkirkan. Implantasi langsung dari epitel tuba ke dalam ovarium untuk membentuk kista inklusi, yang pada gilirannya merupakan tempat asal karsinoma ovarium serosa, meskipun belum menunjukkan, adalah sebuah teori alternatif yang menarik dengan yang metaplasia dari epitel permukaan (mesothelium). Implantasi epitel tuba fallopi dari fimbria pada saat ovulasi ketika epitel permukaan terganggu dapat menjelaskan derivasi dari karsinoma serosa rendah dan bermutu tinggi. Dalam kasus karsinoma kelas rendah serosa proses berkembang perlahan-lahan dari cystadenoma serosa dan kemudian tumor borderline serosa setelah mutasi KRAS atau BRAF sedangkan dalam kasus karsinoma bermutu tinggi serosa proses berkembang pesat, mungkin dari kortikal inklusi kista setelah mutasi TP53 dengan pengembangan karsinoma intraepitel sebagai langkah menengah. Menurut pandangan ini baik karsinoma serosa rendah dan bermutu tinggi pada akhirnya dari tuba (mullerian) asal dan dalam arti ovarium terlibat sekunder (Gambar 3). Telah mapan baik oleh morfologi dan studi genetika molekuler baru-baru ini bahwa tingkat rendah karsinoma sel endometrioid dan jelas berkembang dari kista endometriosis (endometrioma), yang sering dikaitkan dengan implan endometriosis di tempat lain di pelvis45. Meskipun asal tepat endometriosis belum sepenuhnya didirikan, secara khusus, apakah itu berkembang di situ di peritoneum melalui proses metaplasia atau dari aliran menstruasi retrograde, dominan data mendukung mechanism3 terakhir. Memang, teori pertama lebih sulit untuk membuktikan eksperimen. Jadi, jika account menstruasi retrograde untuk kebanyakan kasus endometriosis, adalah logis untuk mengasumsikan bahwa tumor sel endometrioid dan jelas berkembang dari jaringan endometrium (mullerian berasal) yang ditanamkan pada ovarium dan karena ovarium terlibat secondarily26 (Gambar 4). Dari bunga lebih lanjut telah pengamatan bahwa endometrium eutopic pada wanita dengan endometriosis menunjukkan kelainan molekul intrinsik termasuk aktivasi jalur onkogenik. Agaknya, perubahan ini memungkinkan jaringan endometrium untuk menanamkan, bertahan dan menyerang pada permukaan ovarium dan peritoneal 3. Hipotesis dimana karsinoma sel endometrioid dan jelas berkembang dari jaringan endometrium ditanamkan di indung telur didukung oleh bukti epidemiologi menunjukkan bahwa efek perlindungan untuk ligasi tuba terlihat hanya untuk karsinoma sel endometrioid dan jelas dari ovarium 37.
Akhirnya, penurunan tumor mucinous tipe pencernaan dan transisi sel (Brenner) tumor mungkin juga tidak melibatkan ovarium langsung. Asal tumor ini membingungkan karena tidak seperti tumor sel serous, endometrioid dan jelas, mereka tidak menampilkan fenotipe mullerian. Meskipun telah berpendapat bahwa tumor ini mucinous menanggung hubungan beberapa endoserviks, epitel mucinous yang mencirikan neoplasma ini lebih mirip mukosa gastrointestinal. Tampaknya paling tidak mungkin bahwa mereka berkembang dari kista inklusi kortikal sejak mucinous metaplasia melibatkan kista inklusi kortikal adalah penemuan yang sangat langka. Di sisi lain, asosiasi tumor Brenner dan tumor mucinous telah diakui selama bertahun-tahun. Dalam sebuah penelitian provokatif cystadenomas mucinous dan tumor Brenner dilaporkan bahwa setelah sectioning luas, cystadenomas mucinous terkandung fokus tumor Brenner dalam 18% kasus 40. Menariknya, tumor mucinous yang sering dikaitkan dengan sarang sel Walthard, yang terdiri dari jinak transisi-jenis epitel, seringkali ditemukan di lokasi paraovarian dan paratubal. Hal ini meningkatkan kemungkinan bahwa mucinous tumor dan tumor Brenner memiliki histogenesis yang sama, yang timbul dari sarang sel mikroskopis transisi di persimpangan tuba-mesothelial sesuai dengan penampilan nonmüllerian mereka. Penelitian ini melaporkan bahwa Brenner tumor kecil (ukuran rata-rata 0,5 cm, kisaran 0,02-20 cm) sedangkan cystadenomas mucinous yang besar (ukuran rata-rata 9 cm, kisaran 1-30 cm). Para peneliti berspekulasi bahwa sebagai tumor Brenner kecil tumbuh, komponen mucinous menjadi dominan sehingga pengembangan cystadenoma mucinous, yang karena membesar, kompres dan akhirnya melenyapkan ovarium berdekatan memberikan tampilan yang muncul di ovarium. Temuan dalam penelitian ini adalah menarik tetapi harus dianggap sebagai pendahuluan. Tambahan studi genetik morfologi dan molekuler diperlukan untuk menentukan apakah konsep ini berlaku. Singkatnya, tidak ada teori yang ada secara memadai menyatukan semua aspek ovarium karsinogenesis. Semua dari mereka memiliki sesuatu untuk ditawarkan dalam menjelaskan perkembangan karsinoma ovarium tetapi tidak ada yang termasuk semua. Itu tidak muncul bahwa sebagian besar dari apa yang telah dianggap ovarium epitelial primer dan karsinoma peritoneal primer, pada kenyataannya, sekunder. Dengan demikian, data yang paling persuasif mendukung pandangan bahwa tumor serous berkembang dari bagian fimbriated dari tabung falopi, sel tumor endometrioid dan jelas dari lewat jaringan endometrium melalui tuba fallopi mengakibatkan tumor endometriosis dan mucinous dan Brenner dari transisi-jenis epitel yang terletak di persimpangan tuba-mesothelial mana fimbria membuat kontak dengan peritoneum. Konsep bahwa mayoritas karsinoma ovarium epitel berasal di luar ovarium dan melibatkan sekunder itu telah muncul baru-baru ini karena di masa lalu diagnosis default karsinoma yang melibatkan panggul dan perut adalah bahwa mereka ovarium. Karsinoma Sebuah diklasifikasikan sebagai tuba berasal hanya ketika sebagian besar tumor melibatkan tuba falopi daripada ovarium dan ada bukti adanya intraepithelial (in situ) tuba karsinoma 39. Diagnosis karsinoma peritoneal primer bahkan lebih ketat. Bahkan dengan tumor yang luas yang melibatkan peritoneum, omentum dan organ perut lainnya, karsinoma diklasifikasikan sebagai ovarium primer jika ada waktu 5 mm dari tumor yang melibatkan ovarium. Dengan demikian, telah terjadi bias yang tak terpisahkan dalam mengklasifikasikan tumor panggul sebagai ovarium pada asal. Meskipun data menunjukkan bahwa karsinoma ovarium epitel muncul di situs extraovarian dan melibatkan ovarium sekunder yang memaksa, neoplasma serosa (rendah dan tinggi grade) melibatkan ovarium dan organ panggul dan perut lainnya, seperti omentum dan mesenterium, jauh lebih luas dari saluran tuba. Demikian pula, meskipun karsinoma endometrioid berkembang dari endometriosis, yang sering melibatkan beberapa situs di panggul, neoplasma ini hampir selalu terbatas pada ovarium. Sangat mungkin bahwa kecenderungan untuk pertumbuhan di ovarium adalah mulifactorial tetapi alasan yang tepat untuk ini tidak diketahui.
Implikasi Penelitian, Pencegahan Screening, dan Pengobatan Implikasi dari paradigma baru dari ovarium karsinogenesis untuk peneliti, dokter, dan wanita adalah signifikan. Untuk peneliti, implikasi asal tuba karsinoma ovarium serosa menantang banyak dari laporan sebelumnya menunjukkan "diekspresikan" gen kanker ovarium terkait, di mana tingkat ekspresi mereka pada karsinoma hampir selalu dibandingkan dengan "normal" rekan-rekan mereka, ovarium epitel permukaan. Sebagai profil ekspresi gen pada epitel ovarium permukaan, yang berasal dari mesothelial, berbeda dari epitel tuba fallopi yang merupakan asal mullerian, eksperimen di mana ovarium epitel permukaan (mesothelium) telah digunakan sebagai kontrol dapat tidak berlaku. Apakah gen diekspresikan yang telah dilaporkan sebelumnya memang diregulasi ketika mereka dibandingkan dengan sumber lebih mungkin karsinoma ovarium serosa, yaitu epitel tuba fallopi, perlu ditinjau kembali. Bahkan, sebuah penelitian genetik terbaru molekuler menunjukkan bahwa jenis histologis yang berbeda dari kanker ovarium, memang, menampilkan profil ekspresi berbeda yang sesuai dengan jaringan normal mereka
menyerupai dan menunjukkan kesamaan sedikit epitel ovarium permukaan (mesothelium). Dengan demikian, gen disajikan dalam karsinoma serosa adalah serupa dengan yang dinyatakan dalam tuba fallopi yang normal, sedangkan profil ekspresi dari karsinoma sel endometrioid dan jelas mirip epitel endometrium. Menariknya, profil ekspresi tumor mucinous mirip epitel kolon yang normal 25. Kami juga telah diamati (data tidak dipublikasikan) yang PAX8, penanda mullerian-jenis epitel, dinyatakan pada karsinoma ovarium serosa tetapi tidak dalam epitel ovarium permukaan (mesothelium) sedangkan calretinin, penanda mesothelial, bereaksi dengan permukaan epitel ovarium dan mesothelioma tetapi tidak dengan epitel tuba atau karsinoma ovarium serosa (Gambar 5). Di masa mendatang, analisis gen diekspresikan pada kanker ovarium harus mempertimbangkan jenis histologis dari tumor sedang dipelajari dan data dibandingkan dengan jaringan normal yang sesuai. Dari perspektif klinis implikasi dari paradigma baru ini bahkan lebih jauh menjangkau. Selama dua dekade terakhir banyak penelitian, termasuk uji klinis yang besar, telah dilakukan dalam upaya untuk mengembangkan tes skrining untuk kanker ovarium. Tujuan dari studi ini adalah untuk mendeteksi tumor ketika mereka masih terbatas pada ovarium, sehingga meningkatkan kemungkinan untuk sembuh dan mengurangi kematian dari penyakit. Modalitas yang saat ini sedang digunakan untuk layar perempuan adalah pemeriksaan panggul, ultrasonografi transvaginal dan pengukuran serum CA 125. Sebuah kesadaran dari model dualistik, yang menyoroti heterogenitas karsinoma ovarium, jelas menunjukkan bahwa satu tes skrining tidak akan efektif dalam mendeteksi semua jenis karsinoma ovarium. Tipe I tumor (grade rendah serosa, kelas rendah endometrioid, sel jernih dan mucinous) yang lambat tumbuh dan mencapai ukuran yang besar sementara masih terbatas pada ovarium. Mereka mudah terdeteksi oleh pemeriksaan panggul dan / atau USG transvaginal. Mereka merupakan, namun, hanya 25% dari kanker ovarium dan account untuk sekitar 10% dari deaths16 kanker ovarium. Dengan demikian dapat dikatakan bahwa pengembangan tes skrining biomarker tidak sangat diperlukan untuk tipe I tumor. Lebih penting lagi, pengakuan bahwa mayoritas tumor tipe II (bermutu tinggi karsinoma serosa dan dibeda-bedakan dan ganas tumor mesodermal campuran [carcinosarcomas]) berasal dari luar ovarium menggambarkan kelemahan mendasar dalam pendekatan skrining yang dirancang untuk mendeteksi tumor ini sementara terbatas pada ovarium . Selain itu, tipe II tumor mewakili sekitar 75% dari seluruh karsinoma ovarium dan bertanggung jawab atas 90% dari deaths16 kanker ovarium. Ini adalah tipe II tumor yang harus ditargetkan untuk penyaringan tapi sayangnya tumor ini jarang terbatas pada ovarium, bahkan pada awal mereka. Dalam sebuah penelitian terhadap hampir 400 pasien yang hati-hati bertahap dari Rumah Sakit Pusat Washington di Washington DC, yang sebagian besar merupakan rumah sakit perawatan primer, kurang dari 1,25% bermutu tinggi karsinoma serosa yang terbatas pada ovarium (Seidman dkk, data tidak dipublikasikan ). Demikian pula, Registry Columbia Tumor Inggris melaporkan bahwa hanya 0,5% bermutu tinggi karsinoma serosa terbatas pada ovary38. Kesia-siaan mendeteksi kanker ovarium stadium awal baru-baru ini menegaskan dalam sebuah penelitian multi-institusi besar calon (prostat, paru, usus, dan ovarium [PLCO] Percobaan Skrining Kanker) di mana meskipun skrining tahunan intensif hampir 35.000 wanita dengan CA 125 dan transvaginal USG, 70% wanita disajikan dengan penyakit stadium lanjut. Ini tidak berbeda dari populations31 diskrining. Untuk tumor tipe II, tujuan dalam penyaringan harus deteksi volume rendah, bukan penyakit tahap rendah. Ini hanya dapat dicapai dengan mengembangkan sebuah panel biomarker sensitif dan spesifik yang disajikan di awal ovarium karsinogenesis. Seperti dengan deteksi dini, pengobatan tipe I dan tipe II tumor harus individual. Tipe I tumor umumnya tingkat rendah, lambat tumbuh dan lokal ke ovarium pada saat diagnosis, menyebarkan akhir dalam evolusi mereka. Dengan demikian, apabila terbatas pada ovarium, salpingooophorectomy mungkin cukup. Di sisi lain, ketika mereka telah menyebar ke luar ovarium, agen kemoterapi yang efektif melawan tumor jenis yang lebih cepat berkembang biak II tidak efektif untuk tipe I tumor karena yang terakhir yang lambat tumbuh. Oleh karena itu, pendekatan baru untuk jenis stadium lanjut saya tumor diperlukan. Deregulasi aktivitas protein kinase sebagai hasil dari mutasi somatik pada gen ini terjadi pada banyak jenis tumor saya. Mutasi pada gen konstitutif mengaktifkan jalur sinyal mereka kontrol, dan sel tumor dengan mutasi menjadi tergantung pada mutasi untuk kemajuan. Oleh karena itu, gen ini bisa memberikan target potensial untuk intervensi terapeutik. Misalnya, dalam jenis yang saya karsinoma, ada aktivasi konstitutif dari jalur MAPK signaling karena mutasi pada ERBB2, KRAS atau BRAF, regulator hulu MAPK. Oleh karena itu dibayangkan bahwa BRAF inhibitor dan inhibitor kinase lainnya MAPK bisa memperpanjang interval bebas penyakit dan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien dengan jenis jenis tumor stadium lanjut saya bila dikombinasikan dengan modalitas terapi konvensional.
Pendekatan untuk pengobatan tumor tipe II, harus benar-benar berbeda dari yang dari tipe I tumor. Pengobatan untuk tumor tipe II harus dimulai berdasarkan deteksi biomarker sensitif dan spesifik, sebelum munculnya penyakit morfologis dikenali, ketika terapi mungkin akan lebih efektif. Sebuah preseden ada untuk pendekatan ini sebagai perempuan dengan mutasi BRCA turun-temurun diperlakukan berdasarkan informasi saja. Satu masalah pengobatan yang penting yang perlu dipertimbangkan adalah apakah pasien ditemukan memiliki STIC memerlukan kemoterapi adjuvan. Temuan pembasuhan panggul positif pada pasien dengan hanya STIC menunjukkan bahwa lesi ini mikroskopis dapat melepaskan sel-sel ganas 4. Saat ini tidak ada konsensus mengenai apakah atau tidak wanita ini harus dirawat. Hal ini harus ditentukan oleh uji klinis acak. Akhirnya, bukti bahwa kanker ovarium tidak berkembang di ovarium dan kurangnya keberhasilan skrining kanker ovarium memberikan alasan yang kuat untuk mengarahkan upaya pencegahan primer. Telah mapan dalam studi epidemiologi bahwa penggunaan kontrasepsi oral mengurangi risiko kanker ovarium secara substansial. Risiko berkurang sekitar 50% untuk wanita yang menggunakan kontrasepsi oral selama 5 tahun atau lebih 36. Paritas juga telah terbukti menjadi pelindung, berunding sekitar penurunan 50% risiko dibandingkan dengan nulliparity 32. Dengan demikian, seluruh pendekatan untuk profilaksis, tidak hanya untuk perempuan berisiko tinggi terkena kanker ovarium, tetapi juga untuk penduduk perempuan umum, perlu dievaluasi kembali mengingat paradigma baru yang berkembang dari ovarium karsinogenesis seperti yang dibahas di sini. Pendekatan tradisional untuk mengurangi risiko untuk wanita dengan riwayat keluarga karsinoma ovarium atau yang ditemukan memiliki BRCA 1/2 mutasi telah histerektomi dan salpingooophorectomy bilateral. Tumor ovarium yang berkembang hampir selalu bermutu tinggi karsinoma serosa dan belum ada bukti yang meyakinkan bahwa perempuan pada risiko lebih tinggi terkena karsinoma serosa uteri. Jika dapat dengan tegas menunjukkan bahwa karsinoma serosa dalam wanita mengembangkan hampir secara eksklusif di fimbria kemudian salpingectomy saja sudah cukup untuk mengurangi risiko kanker ovarium. Pendekatan ini harus dievaluasi dalam uji coba klinis secara acak membandingkannya dengan pengobatan standar bilateral salpingo-ooforektomi. Bagi wanita yang tidak dianggap beresiko tinggi tetapi yang menjalani histerektomi untuk penyakit jinak rahim, ginekolog banyak berpendapat bahwa ooforektomi bilateral harus dilakukan untuk mengurangi risiko mengembangkan kanker ovarium. Dalam penelitian prospektif terbaru dari hampir 30.000 wanita dalam Studi Nurses 'Health, itu menunjukkan bahwa dibandingkan dengan konservasi ovarium, ooforektomi bilateral pada saat histerektomi dikaitkan dengan peningkatan risiko semua penyebab kematian, penyakit jantung fatal dan nonfatal koroner , dan kanker paru-paru 30. Dengan demikian, untuk perempuan yang menjalani histerektomi untuk pengangkatan jinak rahim, penyakit hanya saluran tuba dengan hemat dari indung telur akan meningkatkan kualitas hidup dan kelangsungan hidup secara keseluruhan sementara masih mengurangi risiko karsinoma ovarium. Pendekatan seperti ini memiliki implikasi penting kesehatan masyarakat sekitar 300.000 wanita di Amerika Serikat menjalani ooforektomi elektif setiap tahun.
Kesimpulan Sebuah paradigma baru untuk patogenesis kanker ovarium didasarkan pada model dualistik dan pengakuan bahwa mayoritas karsinoma "ovarium" berasal dari luar ovarium membantu dalam mengorganisir kelompok kompleks neoplasma dan memfasilitasi pengembangan pendekatan baru dan novel untuk pencegahan, skrining dan pengobatan. Satu kelompok tumor (tipe I) umumnya malas, menyajikan pada tahap I (tumor terbatas pada ovarium) dan berkembang dari prekursor mapan, apa yang disebut tumor borderline. Tumor ini ditandai dengan mutasi spesifik termasuk KRAS, BRAF,, ERBB2 CTNNB1, PTEN dan PIK3CA tapi jarang TP53. Mereka relatif genetik stabil. Kelompok yang lain (tipe II) terdiri dari tumor yang agresif, yang hadir dalam stadium lanjut dan berkembang dari karsinoma intraepitel dalam tabung falopi. Mereka memiliki frekuensi yang sangat tinggi TP53 mutasi tapi jarang pelabuhan mutasi terdeteksi pada tipe I tumor. Mereka secara genetik sangat tidak stabil. Model yang diusulkan dimaksudkan untuk berfungsi sebagai kerangka kerja untuk mempelajari kanker ovarium. Hal ini tidak lengkap dan tidak menyelesaikan semua masalah. Sebagai contoh, karsinoma sel jernih diklasifikasikan sebagai tipe I tumor didasarkan pada memiliki mutasi PIKC3CA karakteristik, stabilitas genetik relatif, presentasi sering pada tahap I dan asosiasi dengan endometriosis, lesi prekursor mapan. Tapi tidak seperti tumor saya ketik lainnya karsinoma sel jernih adalah bermutu tinggi pada presentasi. Ketidakmampuan untuk mendamaikan semua masalah yang banyak berkaitan dengan patogenesis ovarium tidak membatalkan atau meniadakan utilitas paradigma. Seperti yang ditunjukkan oleh Thomas Kuhn, yang memperkenalkan konsep paradigma sebagai suatu cara untuk menjelaskan bagaimana ilmu pengetahuan berlangsung, "Untuk dapat diterima
sebagai paradigma, teori harus tampak lebih baik dibandingkan kompetitornya, tetapi tidak perlu, dan sebenarnya tidak pernah melakukan, menjelaskan semua fakta dengan yang dapat dihadapi "20. Studi tentang asal-usul kanker ovarium telah mengarahkan perhatian pada lesi prekursor putatif dalam tabung falopi yang secara morfologis dan molekuler menyerupai bermutu tinggi karsinoma ovarium serosa dan yang telah ditunjuk "karsinoma tuba serosa intraepitel (STIC)". Jadi, daripada mengembangkan de novo dari ovarium, seperti yang sebelumnya diusulkan, sebagian besar tumor tipe II tampaknya timbul dari STIC di akhir fimbriated dari tabung falopi yang menyebar ke ovarium. Mekanisme lain yang mungkin untuk perkembangan karsinoma "ovarium" adalah dislodgement epitel tuba normal dari fimbria, yang implan di situs pecah dimana ovulasi terjadi sehingga pembentukan dari suatu kista inklusi yang kemudian dapat mengalami transformasi ganas. Dengan demikian, tumor serous dapat berkembang dari kista inklusi, seperti yang telah berpikir, tetapi dengan proses implantasi tuba (mullerian-jenis) jaringan bukan oleh proses metaplasia dari epitel ovarium permukaan (mesothelial). Karsinoma sel endometrioid dan jelas juga dapat berasal dari jaringan nonovarian, mullerian-jenis seperti yang diterima secara luas bahwa tumor ini berkembang dari endometriosis, yang diduga untuk mengembangkan sebagai akibat menstruasi retrograde. Asal mucinous dan transisi sel (Brenner) tumor masih belum mapan, meskipun data terakhir menunjukkan asal mungkin dari sarang epitel transisional terletak di lokasi paraovarian. Dengan demikian, ada bukti bahwa tipe I dan tipe II tumor ovarium berkembang secara mandiri sepanjang jalur molekul yang berbeda dan bahwa kedua jenis mengembangkan luar ovarium dan melibatkan hal sekunder. Hal ini menjelaskan mengapa strategi skrining aktif yang dirancang untuk mendeteksi kanker ovarium, bila terbatas pada ovarium, tidak efektif dalam mencapai tujuan ini. Mengingat kendala dalam deteksi dini (skrining) dan keberhasilan yang signifikan, namun relatif terbatas dalam perawatan, perhatian harus diarahkan untuk pencegahan primer. Ini mengambil relevansi khusus dengan pengakuan bahwa mayoritas karsinoma ovarium berasal dari sel-sel dalam tuba fallopi atau dari bagian jaringan endometrium melalui tuba falopi dan peran penting dari ovulasi pada ovarium karsinogenesis. Salpingectomy saja mungkin cukup untuk mencapai hal ini, sebagai penghapusan saluran tuba akan mengurangi risiko kanker ovarium sambil menjaga fungsi ovarium. Konservasi ovarium tampaknya menjadi sangat penting untuk kesehatan wanita, seperti yang telah menunjukkan bahwa ooforektomi dikaitkan dengan mortalitas secara keseluruhan meningkat dan frekuensi yang lebih tinggi penyakit jantung koroner fatal. Pendekatan-pendekatan lain juga harus dieksplorasi, seperti misalnya penggunaan kontrasepsi oral, yang mungkin dengan mencegah ovulasi, mengurangi risiko kanker ovarium sebanyak 50%. Dalam hal apapun, baru diagnostik, pencegahan dan pendekatan terapi harus dikembangkan berdasarkan pemahaman kita berkembang ovarium karsinogenesis.
