Antivirotika Včetně léčby AIDS
Antivirová chemoterapeutika =látky potlačující virové onemocnění Virocidní látky – přímo inaktivují virus (málopole neorané) Virostatické látky – inhibují virový cyklus na buněčné úrovni Imunomodulační látky – zvyšují odpověď hostitele na vir
Stavba viru Lipoproteinový obal Nukleová kyselina Kapsida
Kapsomera + Enzymy – polym,RT
Viry a jejich cyklus
1. vstup do hostitelské buňky zahrnuje vlastní připojení na vazebné místo a penetraci do buňky procesem endocytózy, styk s endopeptidázami 2. „Uncoating“ („odpláštění“) znamená uvolnění virového genomu a jeho vstupu do jádra hostitelské buňky 3. Transkripce do virové mRNA a replikace genomové DNA
Viry a jejich cyklus
4. Translace, tj. syntéza virových proteinů – strukturálních, enzymů, aj. 5. Posttranslační děje, např. štěpení polyproteinů na jednotlivé složky 6. Vlastní tvorba virionů z jednotlivých komponent 7. Uvolnění virionů z hostitelské buňky
Schéma replikace DNAviru
Zvláštnosti u retrovirů virová RNA reversní transkriptasa (RT) DNA kopie integrasa integrace do hostitelského genomu („provirus“) replikace virová genomová RNA
transkripce mRNA
translace do virových polyproteinů proteasa strukturní proteiny, virové enzymy (RT, proteasa) VIRION
HIV virus a syndrom AIDS
infekce HIV je způsobena viry HIV (Human Immunodeficiency Virus), především virem HIV 1, který napadá přednostně člověka a některé primáty a je virulentnější než HIV 2 (rozšířen v Západní Africe) AIDS - Acquired Immunodeficiency Syndrome
HIV virus a syndrom AIDS
HIV patří mezi tzv. retroviry, jedná se o RNA viry, velikosti 100-120 nm z buněk hostitelského organismu jsou napadeny buňky obsahující povrchové proteiny označované CD4+:
T lymfocyty makrofágy dendritické buňky (melanocyty) neurogliové buňky
Průběh HIV infekce po primární infekci se může rozvinout akutní HIV syndrom trvající několik týdnů, svými příznaky připomíná chřipku, je charakterizován disseminací viru zejména do lymfoidních orgánů poté následuje několikaleté latentní období (až 10 roků) Klinické kategorie – A, B, C
HIV virus a syndrom AIDS
u některých pacientů se na počátku AIDS objevují tzv. konstitucionální symptomy, které zahrnují lymfadenopatii (postižení lymfatických uzlin), horečku, chronický průjem se ztrátou hmotnosti, aj. později se objevují oportunní infekce (tj. infekce, která se objeví u imunitně oslabeného organismu) – např. pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, tuberkulóza, aj.; pacient umírá na jednu či více oportunních infekcí u některých pacientů bývají v rozvinutém stádiu AIDS neurologické příznaky - demence, paralýza, útlum kostní dřeně, zvláštní formy nádorů jako je Kaposiho sarkom z endotelu (herpesvirus HHV-8)
Fyziologická obrana proti virům Gamaglobulíny: protilátky typu imunoglubulinu G proti antigenům obalu rozmanitých virů, jimiž je populace promořena – lidský gamaglobulin Interferony: inhibice transkripce (blok syntézy mRNA) inhibice translace inhibice glykosylace proteinů Klinicky používané: INFalfa, INFalfacon1, konjugáty s PEG - peginterferony
Terapie virových nemocí
je poměrně obtížná zvláště u imunosuprimovaných pacientů 1. preventivní zákrok – očkování (atenuované viry - polio, usmrcené viry vzteklina, rekombinantně získané povrchové antigeny virů – HBV) 2. podání léčiv s přímým protivirovým účinkem - antivirotika 3.symptomatologická léčba – korekce život ohrožujících příznaků – edém plic, edém mozku, extrémní febrilie apod..
Mechanismy zásahu antivirotik 1.
2.
3.
Zábrana penetrace viru nebo jeho odpláštění Selektivní inhibice enzymů specifických pro virovou replikaci Inhibice translace na virovou mRNA (podobně jako interferony)
Přehled antivirotik a MÚ Nukleosidy a nukleotidy
1. 1. 2.
Nenukleosidové inhibitory RT Deriváty amantadinu – inhib. odpláštění viru Fosfonáty – inhib. DNA polymerázu i RT Ostatní struktury
2. 3. 4.
5. 1. 2. 3.
6.
Neinhibující RT – inhibice DNA polymerázy Inhibující reverzní transkriptázu (RT)
Inhibitory proteáz Inhibitory neuraminidázy Antagonisté CCR5 receptoru
Interferony
Nukleosidy a nukleotidy Neinhibující RT – inhibice DNA polymerázy aciklovir (Herpesin,Zovirax – tbl,inf,ung), ganciklovir (Cymevene inf), penciklovir Vectavir crm),valaciklovir (Valtrex tbl), vidarabin (nereg.), ribavirin (Copegus tbl) •
Inhibující reverzní transkriptázu (RT) zidovudin (Retrovir inf,tbl), stavudin (Zerit tbl), lamivudin (Epivir tbl), didanosin (Videx tbl), zalcitabin (nereg.) •
Nenukleosidové inhibitory RT
nevirapin (Viramune tbl) efavirenz (Sustiva tbl)
Deriváty amantadinu – inhibice odpláštění viru
amantadin (Viregyt K cps) rimantadin (nereg.) tromantadin (Viru-merz gel)
Fosfonáty – inhib. DNA polymerázu i reverzní transkriptázu
foskarnet, fosfonet (nereg.)
Ostatní struktury •
Inhibitory proteáz - saquinavir (Fortovase, Invirase cps), indinavir (Crixivan cps), ritonavir (Kaletra tbl), nelfinavir (Viracept tbl)
•
Inhibitory neuraminidázy (viz obrázek) zanamivir (Relenza), oseltamivir (Tamiflu)
•
Antagonisté receptoru CCR5 – inhibice vstupu HIV1 do buňky prezentující CCR5 chemokinový receptor – maraviroc (Celsentri)
Kyselina sialová
DANA (1974)
Zanamivir(1989)
Interferony
málo antigenní proteiny, jejichž tvorba je indukována v eukaryotických buňkách přítomností virů působí protivirově, imunomodulačně a antiproliferativně Interferon-: produkovaný lidskými lymfocyty I: inf. hepatitis B, C (pegovaný, alfa 2a,b) Interferon-: tvořený fibroblasty (1a,b - viz sclerosis multiplex) Interferon-: v lymfocytech po stimulaci mitogeny – chronická granulomatózní choroba
Indikace antivirotik u DNA virů
Herpesviridae
HSV- aciklovir, vidarabin, penciklovir HVZ- tromantadin, aciklovir CMV- ganciklovir, foskarnet, cidofovir EBV- vidarabin
Hepadnaviridae HBV- vidarabin, lamivudin, interferon alfa HBC – ribavirin, INF alfa
Indikace antivirotik u RNA virů
Retroviridae (HIV viry)
Zidovudin, didanosin, zalcitabin, ritonavir, nevirapin, abacavir, amprenavir, nelfinavir, efavirenz, indinavir, lamivudin, ritonavir, saquinavir, stavudin
„chřipkové“ viry Amantadin, rimantadin, zanamivir, oseltamivir
Děkuji za pozornost…
