Antibiotica voor dummies Annemieke Mes-Rijkeboer infectioloog-intensivist
Doel
• • • • •
Basisprincipes antibiotica Generaliserend Geen microbioloog/infectioloog Leuk! Puzzel!
Centrale vraag
Antibiotica: wat dekt het?
Micro-organisme: waarvoor gevoelig?
Micro-organismen • • • •
Bacterien Virussen Gisten Schimmels
Intermezzo: bacteriën=prokaryoten • • • • • • •
komen overal voor (ubiquitair) waren er eerst, zullen er ws altijd zijn enorm veel soorten enorm grote aantallen minderheid pathogeen voor mens - toch nog vrij veel soorten nieuwe pathogenen muteren
5
Flora: bacteriën klein deel van alle prokaryoten in de mens: huid en ‘darm’ = normale, commensale noodzakelijke flora in de natuur: echt overal!
6
Ziekenhuisopname en darmflora • “normale flora” • 48 uur: ziekenhuisflora: ( zorginstellingen) - meer gram- meer resistente bacterien: Klebsiella; pseudomonas, enterobacter - ESBL Blijven ook aanwezig als patienten worden ontslagen
15
Groepen antibiotica beta-lactam ring
• • •
penicillines cefalosporines carbapenems
• • • •
aminoglycosiden glycopeptiden macroliden tetracyclines
•
overigen (rifa, clindamycine, co-trimoxazol, colistine, chlooramfenicol, metronidazol, mupirocine etc etc)
16
Nieuwere middelen • • •
ertapenem tigecycline daptomycine
Maar geen echte doorbraken meer verwacht De rek is eruit Kosten te hoog
17
Meest gebruikte antibiotica op IC • • • • • • • •
Penicilline Amoxicilline (clavulaanzuur) Cefalosporines(cefuroxim; cefotaxim; ceftraixon; ceftazidim,) Ciproxin Vancomycine Metronidazol Gentamycine/tobramycine meropenem
B-lactam-penicillines • • • •
Penicilline/amoxicilline/piperacilline: mn gram +; (anaeroob) Flucloxacilline: S. Aureus +clavulaanzuur/ tazobactam: gram-; anaeroob Dosis: boven MIC waarde
gram+: staphylococ; streptococ ( pneumokok) + H. Influenza / pseudomonas Niet: ESBL
B-lactam- Cefalosporines • •
•
generaties: 1ste vooral Gram+spectrum ( streptococ/S.Aureus) – Cefazoline (chirurgische profylaxe) 2de generatie: Gram+/-spectrum – Cefuroxim 3de generatie: vooral Gram-spectrum – cefotaxime 4 dd 1 gram iv – ceftriaxon 1 dd 2 gram 4de generatie: cefepim
•
als penicilline allergie dan 6-10% kans op cefalosporine allergie
• •
20
Extended-spectrum b-lactamase (ESBL) • hydrolyse b-lactam antibiotica • mn K. pneumoniae en E. coli • alleen carbapenems nog te geven • gelinkt aan extensief antibiotica gebruik in intensieve veehouderij • ook vanuit buitenland • contact/druppel isolatie
B-lactam- Carbapenems • • • •
imipenem/meropenem/ ertapenem zeer breed spectrum, ook Pseudomonas, S.aureus, meeste E.faecalis, ESBL’s, anaeroben alleen iv Carbapenemases!
22
Carbapenemase producerende enterobacteraciae
• Beta-lactamases die carbapenems hydrolyseren • Enorme groei binnen gezondheidszorg ( USA/ Zuid-Europa) • Mn in Klebsiella pneumoniae, ook E.coli, Enterobacter cloacae • gelinkt aan buitenland of epidemiën • meldingsplicht RIVM
Glycopeptide antibiotica
• • •
Vancomycine: Gram + bacteriën, incl MRSA, maar niet VRE Coagulase negatieve staphylokok; MRSA; Enterokok faecium; clostridium difficile (oraal) Nefrotoxisch
24
Remming eiwitsynthese •
klassen: – Aminoglycoside: gentamicine, tobramycine ( gram + en gram -) Synergisme bij endocarditis? ESBL nefrotoxisch slechte penetratie organen goed in bloedbaan werking:area under the curve ( top/dal spiegel) – macroliden/lincosamiden (-statisch): erytromycine, claritromycine. azitromycine: legionella/mycoplasma/chlamydia – oxazolidinone: linezolid or/iv: beperken tot MRSA infecties
25
Quinolones • • • • •
ciprofloxacine: gram -; ook tegen Pseudomonas ; ESBL? levofloxacin: E.faecalis, S.aureus, GAS, vele Gram-st, anaeroben en legionella Toenemende resistentie Clostridium difficiele Goede penetratie in organen
26
“ 1ste lijn”
“2de lijn”
“ 3de lijn”
• • • • •
• • • •
• Meropenem • Vancomycine
Penicilline Amoxicilline Amoxi/clav Clindamycine azithromycine
Cephalosprines Quinolonen Aminoglycosiden metronidazol
Gram + amoxicilline Vancomycine Clindamycine rifampicine
Gram Cefalosporines Amoxi/clavulaan azithromycine Aminoglycoside meropenem
anaeroben Penicilline Clavulaanzuur/tazobactam Clindamycine Metronidazol meropenem
ciproxin
geheugensteuntjes • • • • • •
Kweek!!! Pneumokok: penicilline! Legionella: ciproxin/erythromycine Enterokok faecalis: amoxicilline/ Enterococ faecium:vancomycine Anaeroben: metronidazol/ clindamycine/clavulaanzuur/meropenem • Toxines (GAS): clindamycine • Pseudomonas: duotherapie? ciproxin; co-thrimoxazol; ceftazidim; tobramycine; meropenem
Uitgangspunten antibiotica therapie • • • •
Liever niet Zo smal mogelijk Zo weinig mogelijk Zo kort mogelijk
Keuze antibiotica •
• • • • • • •
Infectie: welke micro-organismen behandelen - welke micro-organismen - empirisch/obv kweken - combinatie? Farmacokinetiek “ Golden hour” Beschikbaarheid Resistentie?: - antibioticaboekje - microbioloog www. Swab.nl
Keuze antibiotica •
gevaarlijk terrein
• • • •
voor gebruik antibiotica weinig evidence based bewijs verschillende centra andere adviezen ervaring
Gebruik van antibiotica bij sepsis
Conclusie
•
tijdstip start antibiotica is belangrijke determinant
•
start met adequate antibiotica zo spoedig mogelijk ¹Garouste-Oregas CID 2006; 42 ²Lodise CID 2003; 36 ³Kumar Crit Care Med 2006;34
Casus •
• • • •
Een vrouw van 30 wordt geopereerd aan een geperforeerde appendicitis. Zij heeft een faecale peritonitis. Zij werd behandeld gedurende 14 dagen op de afdeling met Augmentin. Zij mag morgen naar huis. In de loop van de avond ontwikkelt zij echter hoge piekende koorts, meer buikpijn en misselijkheid. Zij wordt met hypotensie, tachycardie en oligurie opgenomen op de IC. Vragen: Wat zou er aan de hand kunnen zijn? Hoe gaat u dat aantonen? Welke verwekkers kunnen hier nu een probleem zijn? Wat wordt uw antibioticabeleid nu?
Feb 2008
Classificatie peritonitis primaire peritonitis tractus digestivus intact spontane bacteriële peritonitis CAPD-itis overig (TB) secundaire peritonitis “abdominale sepsis” onderbreking tractus digestivus perforatie/ ontsteking/ischaemie van orgaan spill darminhoud tertiaire peritonitis moeilijk behandelbare en persisterende secundaire peritonitis
kweek •
E.coli
amoxi s
•
Enterokok feacalis
s
ceftriaxon s r
ciproxin s r
Antibioticabeleid ?
Vervolg OK: naadlekkage: overhecht Na 5 dagen: - Koorts - Hypotensief - Oplopende infectieparameters - Nierinsufficientie - diagnose? - Aanvullende diagnostiek/behandeling? - Antibiotica? Empirisch?
kweek
-
E.coli ESBL Pseudomonas Enterokok faecium Candida albicans
ciproxin s r r r
amoxicilline r r r r
fluconazol r r r s
Vraag? Gevonden bacterien: Virulent? Reden van infectie?
Antibiotische therapie?
Resistentie • •
soms zijn enkele bacteriën van nature resistent: deze stammen zijn bij intensief ab gebruik in ‘t voordeel verworven: - transposon: stukjes (cel)DNA die kunnen verspringen - plasmide: circulaire DNA-pakketjes
nauwe relatie tussen hoeveelheid gebruikte ab en mate van resistentie!
47
Resistentieschema
1.
export of permeabiliteit
2.
enzymatische afbraak
3.
inactivatie of afbreken door enzymen (ßlacatamases, carbapenemases, ESBL)
4.
aanmaak ab-ongevoelige eiwitten (target)
5.
permeabiliteitsveranderingen celwand
48
Oorzaken • (misbruik) antibiotica • import (vakantie, reizen, ziekenhuisopnames) • veeteelt
Belangrijk? • behandeling patiënten “een van de grootste bedreigingen van de volksgezondheid en artsen zijn volledig machteloos” Brandpunt nov 2013
De “Superbacteriën” 1. Carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae 2. Extended-spectrum β-lactamase-producerende Enterobacteriaceae 3. Verworven AmpC β-lactamase-producerende Enterobacteriaceae 4. Methicilline resistente Staphylococcus aureus 5. Glycopeptide niet-gevoelige Staphylococcus aureus 6. Vancomycine resistente enterococci 7. Penicilline niet-gevoelige Streptococcus pneumoniae
Nethmap
E.coli Resistentie: 3e generatie cephalosporines 4 8%-15% Ciproxin 1% 11% 15% piperacilline/tazobactam 2% 8% MDR 11%
Belangrijk? • professie
IGZ daagt microbiologen wegens klebsiella-bacterie
Drie doden door bacterie Berisping microbiologen om Klebsiella Uitbraak van vancomycineresistente Enterococcus faecium op een afdeling Nefrologie Landmacht bouwt nood intensive care
Het probleem • • • • • • • • •
Mondiaal, ook Nederland, gestaag toenemende resistentie Toename resistentie gram – bacteriën Toename Multi-drugresistentie (MDR) mn E.coli Stijging ESBL-producerende Enterobacteraciae in algehele bevolking E. coli stijging ciproxin resistentie naar 12% Ontwikkeling nieuwe antibiotica neemt af Beperkte opties voor behandeling “reserve antibiotica”: carbapenems, colistine iv. Uitbraken HRMO
MDR E. coli Europa
Intensive Care Units - algemeen • Enterobacteraciae en Pseudomonas: toename resistentie voor amoxicilline (clavulaanzuur) piperacilline piperacilline/ tazobactam cephalosporines quinolonen • toename MDR en ESBL •Resistentie aminoglycosiden, carbapenems ( centrum gebonden)
Implicaties therapie • trends in resistentie niet hoopgevend • visieuze cirkel • veel AB die altijd eerste lijn werd gebruikt, hoge resistentie • monotherapie geen optie • kweken en antibiogram steeds belangrijker • op individuele basis antibiotica • snel versmallen • zsm stoppen met kuur ( PCT geleid?)
Gevolgen voor ICU therapie • hoge resistentie
Enterobacteraciae en Pseudomonas voor amoxicilline-clavulaanzuur, piperacilline, pip-taz, cephalosporines, quinolonen (E.coli 15%) Empirische therapie ernstige infecties? • veel verschillen ziekenhuizen onderling Resistentie voor aminoglycosiden, ceftazidim, meropenem, quinolonen bij Enterobacteraciae en Pseudomonas en MDR Empirische therapie afhankelijk van lokaal resistentie epidemiologie
• veeteelt 2007-2012 gebruik AB gedaald met 56% gebruik van fluoroquinolonen en 3e/4e generatie cephalosporines tot minimum gedaald
Visiedocument Swab
pijlers voorkomen resistentievorming
• Richtlijnen voor stringent beleid van antibiotica • Antibioticateams in ziekenhuizen voor bewaking antibiotica beleid “Antimicrobial stewardship” Inspectie eis 2014 • Infectiepreventie
Conclusie-1 • zorgelijke toename resistentie in Nederland • • • •
toename resistentie gram- bacteriën, mn E.Coli en Klebsiella toename MDR toename gebruik cabapenems, quinolonen, glycopeptiden lokale epidemien
Advies: Stringenter antibiotica gebruik – geënt op locale resistentiespectrum Antimicrobial stewardship middels A-team (2014) Hygiene maatregelen
Conclusie‐2 • • • • •
Veel mogelijkheden “Meerdere wegen naar Rome”. Bedenk zelf eerst welke mo je wilt dekken Beredeneer je keuze, dan nooit fout Zo min mogelijk antibiotica resistentie problematiek Puzzel! Je bent geen microbioloog!!!! • Kijk naar antibiotica boekje • Overleg microbioloog • www.swab.nl
