SKP
1.
1/13
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Amoxiclav Sandoz 125 mg poeder voor orale suspensie Amoxiclav Sandoz 250 mg poeder voor orale suspensie 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Amoxiclav Sandoz 125 mg poeder voor orale suspensie : 1 ml gereconstitueerde suspensie (overeenkomend met 0.09 g poeder) bevat : 25 mg amoxicilline overeenkomende met 28.7 mg amoxicilline trihydraat 6.25 mg clavulaanzuur overeenkomende met 7.44 mg kaliumzout van clavulaanzuur Amoxiclav Sandoz 250 mg poeder voor orale suspensie : 1 ml gereconstitueerde suspensie (overeenkomend met 0.125 g poeder) bevat : 50 mg amoxicilline overeenkomende met 57.4 mg amoxicilline trihydraat 12.50 mg clavulaanzuur overeenkomende met 14.9 mg kalium zout van clavulaanzuur Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1 Lijst van hulpstoffen
3.
FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor orale suspensie Wit poeder
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties Behandeling van bacteriële infecties veroorzaakt door gramnegatieve en grampositieve amoxicillineresistente micro-organismen waarvan de resistentie veroorzaakt wordt door beta-lactamasen die wel gevoelig zijn voor de combinatie van amoxicilline en clavulaanzuur. Geen bijkomende toediening van amoxicilline is nodig bij menginfecties met amoxicilline-gevoelige en amoxicilline-resistente maar amoxicilline + clavulaanzuur gevoelige micro-organismen. Als er gegronde redenen zijn tot vermoeden dat de bovengenoemde micro-organismen de oorzaak zijn van een bepaalde infectie, kan behandeling met deze combinatie opgestart worden voordat de resultaten van de gevoeligheidstesten beschikbaar zijn. Amoxiclav Sandoz is geschikt voor behandeling van de volgende indicaties : Infecties : • van de bovenste en onderste luchtwegen - otitis media - acute sinusitis - acute exacerbatie van chronische bronchitis - pneumonie • van de genito-urinaire tractus • van de huid en weke delen Aandacht moet besteed worden aan de officiële/nationale richtlijnen betreffende antibacteriële resistentie en aan het aangepast gebruiken en voorschrijven van antibiotica.
SKP
4.2
2/13
Dosering en wijze van toediening De dosage van Amoxiclav Sandoz poeder voor orale suspensie is afhankelijk van de leeftijd, het gewicht en de nierfunctie van de patiënt, van de ernst en de plaats van de infectie en van de vermoedelijke of aangetoonde causatieve agentia. Kinderen onder de 2 jaar De aanbevolen dagelijkse dosis is 37.5 mg (dit is 30 mg amoxicilline + 7.5 mg clavulaanzuur) tot 50 mg (dit is 40 mg amoxicilline + 10 mg clavulaanzuur) van de werkzame stoffen per kg lichaamsgewicht verdeeld in 3 doses. Kinderen tussen 2 jaar en 12 jaar De aanbevolen dagelijkse dosis is 37.5 mg (dit is 30 mg amoxicilline + 7.5 mg clavulaanzuur) tot 75 mg (dit is 60 mg amoxicilline + 15 mg clavulaanzuur) van de werkzame stoffen per kg lichaamsgewicht verdeeld in 3 doses. Volwassenen Volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan 12 jaar die meer dan 40 kg wegen en zonder nierfunctiestoornis krijgen 500 mg amoxicilline + 125 mg clavulaanzuur toegediend 3 keer per dag, overeenstemmend met 4 maatlepels Amoxiclav Sandoz 125 mg poeder voor orale suspensie 3 keer per dag of 2 maatlepels Amoxiclav Sandoz 250 mg poeder voor orale suspensie 3 keer per dag. Een aangepaste sterkte en doseringsvorm is beschikbaar voor volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan 12 jaar. De afzonderlijke doses dienen ingenomen te worden op regelmatige intervallen gedurende de dag; het preparaat dient, indien mogelijk, ingenomen te worden met intervallen van 8 uur bij toediening 3 keer per dag. Doseringsvoorbeelden (1 maatlepel Amoxiclav Sandoz 125 mg poeder voor orale suspensie = 5 ml = 125 mg amoxicilline + 31,25 mg clavulaanzuur) Lichaamsgewicht 6 -12 kg
Leeftijd 6 – 24 maand
12 -20 kg
2 – 6 jaar
Standaard dosering/dag 3 x 62,5 – 125 mg amoxicilline + 15,63 – 31,25 mg clavulaanzuur (overeenkomende met 3 x ½ - 1 maatlepel bevattende 5 ml Amoxiclav Sandoz 125 mg poeder voor orale suspensie) 3 x 125 – 250 mg amoxicilline + 31,25 – 62,5 mg clavulaanzuur (overeenkomende met 3 x 1 - 2 maatlepels bevattende 5 ml Amoxiclav Sandoz 125 mg poeder voor orale suspensie
(1 maatlepel Amoxiclav Sandoz 250 mg poeder voor orale suspensie = 5 ml = 250 mg amoxicilline + 62,50 mg clavulaanzuur) Lichaamsgewicht 12 -20 kg
Leeftijd 2 – 6 jaar
20 – 40 kg
6 – 12 jaar
Standaard dosering/dag 3 x 125 – 250 mg amoxicilline + 31,25 – 62,5 mg clavulaanzuur (overeenkomende met 3 x 1/2 - 1 maatlepel bevattende 5 ml Amoxiclav Sandoz 250 mg poeder voor orale suspensie) 3 x 250 – 500 mg amoxicilline + 62,5 – 125 mg clavulaanzuur (overeenkomende met 3 x 1 - 2 maatlepels bevattende 5 ml Amoxiclav Sandoz 250 mg poeder voor orale suspensie)
SKP
3/13
De toediening van orale suspensies aan kinderen met fenylketonurie vraagt bijzondere aandacht (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Dosering bij leverfunctiestoornissen Amoxiclav Sandoz mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen en bij patiënten bij wie leverfunctiestoornissen zich hebben voorgedaan bij voorgaande behandeling met amoxicilline/clavulaanzuur. Leverfunctieparameters moeten gecontroleerd worden op regelmatige intervallen bij patiënten met tekenen van hepatische lesies en een verandering in therapie dient in overweging genomen te worden als deze parameters verergeren tijdens de behandeling. Dosering bij nierfunctiestoornissen De dosis dient verlaagd te worden bij patiënten met nierfunctiestoornissen afhankelijk van de ernst van de stoornis en het gewicht van de patiënt (zie tabel). Volwassenen en adolescenten De dosis bij nierfunctiestoornis bij een patiënt die 70 kg weegt : GFR Plasma Enkele dosis (ml/min) creatinine (mg/100 ml) 30 -10 2.5 – 5.5 500 mg amoxicilline + 125 mg clavulaanzuur < 10 > 5.5 500 mg amoxicilline + 125 mg clavulaanzuur
Dosis interval 12 uur 24 uur
(aangepast volgens Hoeffler)
Omzettingsformule gebaseerd op het gewicht van de patiënt (volgens Hoeffler): Ywerkelijk = Y70 x WERKELIJK/70 Ywerkelijk = Berekende dosis voor een patiënt met nierfunctiestoornis Y70 = Dosis voor een patiënt met nierfunctiestoornis die 70 kg weegt (zie tabel) WERKELIJK = gewicht van de patiënt in kg Kinderen De volgende doseringsaanbevelingen zijn gebaseerd op theoretische overwegingen en farmacokinetische data. Dosis vaststellingsstudies zijn niet uitgevoerd met deze patiënten. Bij kinderen met verstoorde nierfunctie (beginnende bij een GFR < 30 ml/min) is de maximale éénmalige dosis 15 mg amoxicilline + 3.75 mg clavulaanzuur per kg lichaamsgewicht. Het doseringsinterval bedraagt 12 uur bij een GFR van 30 - 10 ml/min en 24 uur bij een GFR van < 10 ml/min. Dosering bij hemodialyse patiënten Volwassenen en adolsecenten Hemodialyse patiënten krijgen 500 mg amoxicilline + 125 mg clavulaanzuur om de 24 uur. Ze krijgen ook deze dosis toegediend tijdens en na de dialyse. Kinderen De volgende doseringsaanbevelingen zijn gebaseerd op theoretische overwegingen en farmacokinetische data. Dosis vaststellingsstudies zijn niet uitgevoerd met deze patiënten. Kinderen dienen 15 mg amoxicilline + 3.75 mg clavulaanzuur per kg lichaamsgewicht toegediend te krijgen om de 24 uur. Ze krijgen ook deze dosis toegediend tijdens en na de dialyse. Wijze van toediening De afzonderlijke doses dienen ingenomen te worden op regelmatige tijdsintervallen gedurende de dag. Inname met een 8-uur interval is aangeraden bij toediening 3 keer per dag.
SKP
4/13
Amoxicilline/clavulaanzuur dient ingenomen te worden bij het begin van de maaltijd om mogelijke gastro-intestinale ongemakken te verminderen. Duur van de toediening Algemeen wordt Amoxiclav Sandoz toegediend gedurende 3 tot 4 dagen na verbetering/vermindering van de symptomen. Als voorzorg is een behandeling gedurende tenminste 10 dagen aangewezen voor infecties met betahemolytische streptokokken met de bedoeling te beschermen tegen late complicaties (bv. reumatische koorts, glomerulonefritis). In elk geval zal de arts beslissen over de duur van de behandeling die geen 14 dagen mag overschrijden zonder toestemming van de arts. 4.3
Contra-indicaties Amoxiclav Sandoz mag niet toegediend worden aan patiënten met gekende overgevoeligheid voor beta-lactams (bv. penicillines, cefalosporines) wegens het gevaar voor anafylactische shock. Bijgevolg dient er een rekening gehouden te worden met een achtergrond betreffende enige allergische reacties (bv. volgend op voorgaande toediening van penicillines of cefalosporines) voordat een behandeling opgestart wordt. Amoxiclav Sandoz mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen en bij patiënten bij wie een leverfunctiestoornis is opgetreden tijdens voorgaande behandeling met dit geneesmiddel. Patiënten met infectieuze mononucleosis (klierkoorts) en patiënten met lymfatische leukemie hebben een hoger risico van exantheem en bijgevolg dient Amoxiclav Sandoz niet te worden toegediend bij deze ziekten voor gelijktijdig voorkomende bacteriële infecties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling dient enkel met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis. Amoxiclav Sandoz dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met duidelijk leverfunctiestoornissen en met voorzorgen bij patiënten met nierfunctiestoornissen. De functionele toestand van de lever en de nieren dient te worden vastgelegd in dergelijke patiënten en regelmatig opgevolgd. Dit is van groot belang bij ouderen en bij kinderen bij wie de lever- en nierfunctie kan verminderd zijn. Voorzichtigheid is noodzakelijk bij de behandeling van oudere patiënten (60 jaar en ouder) en leverfunctietesten zijn aangewezen bij dergelijke patiënten (Zie “Bijwerkingen”) Leverfunctieparameters dienen nagekeken te worden op regelmatige intervallen bij patiënten met tekenen van leverletsels en stopzetting van de behandeling dient te worden overwogen indien deze parameters verergeren tijdens behandeling. Patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen gepaard gaande met overgeven en diarree dienen niet behandeld te worden met Amoxiclav Sandoz aangezien adequate absorptie niet gegarandeerd kan worden. Parenterale behandeling is aangeraden in dergelijke gevallen. Amoxiclav Sandoz dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met ernstige allergieën of astma aangezien zulke patiënten een grotere kans hebben op allergische reacties. Er dient rekening gehouden te worden met de kans van kruisovergevoeligheid met cefalosporines.
SKP
5/13
Aangezien amoxicilline, aanwezig in hoge urinaire concentraties, bij kamertemperatuur kan neerslaan in de blaaskatheter, dient de doorgankelijkheid van de katheter op regelmatig intervallen gecontroleerd te worden. Bij gebruik op lange termijn - hetzelfde als met andere breedspectrum antibiotica- zijn superinfecties met resistente bacteriën of gisten mogelijk. Regelmatige controles van nier- en leverfunctie en hematologische onderzoeken zijn aangewezen tijdens lange termijn behandeling. In geval van fenylketonurie dient ermee rekening gehouden te worden dat Amoxiclav Sandoz poeder voor orale suspensie de zoetstof aspartaam (1 dosis bevat 4.77 mg fenylalanine/5ml) bevat. Amoxiclav Sandoz filmomhulde tabletten zonder aspartaam zijn beschikbaar voor gebruik bij fenylketonurie patiënten. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Amoxicilline/clavulaanzuur/andere antibiotica of chemotherapeutica Amoxiclav Sandoz dient niet gecombineerd te worden met bacteriostatische chemotherapeutica/antibiotica (zoals tetracyclines, macroliden, sulfonamiden of chloramfenicol) aangezien een antagonistisch effect is vastgesteld in vitro. Amoxicilline/clavulaanzuur/probenecid Gelijktijdige toediening van probenecid leidt tot een toename in en verlenging van serum en gal amoxicilline concentraties wegens de inhibitie van de renale excretie. Hoewel dit de excretie van clavulaanzuur niet beïnvloedt. Amoxicilline/clavulaanzuur/allopurinol Gelijktijdige toediening van allopurinol tijdens de behandeling met Amoxiclav Sandoz kan het optreden van allergische huidreacties bevorderen. Amoxicilline/clavulaanzuur/digoxine Een toename in absorptie van digoxine is mogelijk bij gelijktijdige toediening met Amoxiclav Sandoz. Amoxicilline/clavulaanzuur/disulfiram Amoxiclav Sandoz mag niet gelijktijdig gebruikt worden met disulfiram. Amoxicilline/clavulaanzuur/anticoagulantia Een neiging tot bloeding kan versterkt zijn door gelijktijdige toediening van Amoxiclav Sandoz en anticoagulantia van de coumarine klasse. Amoxicilline/clavulaanzuur/hormonale contraceptiva In zeldzame gevallen kan amoxicilline een nadelig effect hebben op de werkzaamheid van hormonale contraceptiva (“de pil”). Bijgevolg is het aangeraden bijkomende niet-hormonale contraceptieve maatregelen te nemen. Het voorkomen van diarree kan de absorptie van andere geneesmiddelen verstoren en bijgevolg hun werkzaamheid nadelig beïnvloeden. Gedwongen diurese leidt tot een vermindering van de serum concentraties omwille van de toegenomen uitscheiding van amoxicilline. Invloed op de resultaten van diagnostische laboratoriumtesten Niet-enzymatische methoden voor de bepaling van suiker in de urine kunnen vals positieve resultaten opleveren. Eveneens kan de urobilinogeen test beïnvloed worden.
SKP
4.6
6/13
Zwangerschap en borstvoeding Volgend op de toediening van amoxicilline/clavulaanzuur aan zwangere vrouwen, zijn geen schadelijke effecten vastgesteld bij de foetus of bij de neonaat. Alhoewel, één enkele studie bij vrouwen met vroegtijdige breuk van het vruchtvlies toonde aan dat profylactische behandeling met amoxicilline/clavulaanzuur geassocieerd werd met een verhoogd risico van necroserende enterocolitis bij neonaten. Als voorzorgsmaatregel, dient Amoxiclav Sandoz alleen gebruikt te worden tijdens zwangerschap na voordeel/risico beoordeling door de behandelende arts. Beide stoffen bereiken de embryo/foetus via de placenta en worden uitgescheiden in de moedermelk. Daarom kunnen diarree en fungus infectie van de muceuze membranen voorkomen bij kinderen die borstvoeding krijgen, zodat borstvoeding misschien moet onderbroken worden. De mogelijkheid van sensibilisatie dient in gedachten gehouden te worden.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Geen bewijs is beschikbaar betreffende enig nadelig effect op het vermogen om actief deel te nemen in het verkeer of om machines te besturen. Nadelige effecten zijn waargenomen in geïsoleerde gevallen (zie overeenstemmende paragraaf) die patiënten niet meer in staat stellen actief deel te nemen aan het verkeer of om machines te bedienen en om te werken zonder geschikte voorzorgsmaatregelen te nemen vanwege onvastheid (bv. anafylactische shock, convulsies).
4.8
Bijwerkingen Overgevoeligheidsreacties: Vaak : > 1/100 tot < 1/10 - Huidreacties zijn mogelijk die zich manifesteren als exantheem en pruritus. Het typische morbilliform exantheem komt 5 tot 11 dagen na de start van de therapie voor. De incidentie van exantheem is hoger bij patiënten met infectieuze mononucleosis en bij patiënten met lymfatische leukemie. Een directe urticariële reactie wijst meestal op een echte penicilline allergie en verplicht om de therapie stop te zetten en elke latere therapie met beta-lactam antibiotica. Exantheem kan ook voorkomen en vooral in de regio van de mond. Droogheid van de mond en verstoring van de smaakzin zijn mogelijk. Zelden : > 1/10000 tot < 1/1000 - Exfoliatieve huidreacties (bv. exsudatief multiform erytheem, Stevens-Johnson syndroom, toxisch epidermale necrosis) werden gerapporteerd in zeldzame gevallen. - Ernstige allergische reacties, als gevolg van gevoeligheid voor de 6-amino-penicilline groep, zijn waargenomen in zeldzame gevallen, bv. onder de vorm van koorts, eosinofilie, angioneurotisch oedeem (Quicke’s oedeem), laryngaal oedeem, serumziekte, hemolytische anemie, allergische vasculitis of nefritis. Een antigen associatie kan bestaan tussen dermatofyten en penicilline zodat in patiënten met mycosen reacties gelijkend op deze waargenomen na hernieuwd contact niet kunnen uitgesloten worden ook na de eerste toediening van penicilline. Zeer zelden : < 1/10000 - ontwikkeling van een zwarte tong Alle graden van overgevoeligheidsreacties – met inbegrip van anafylactische shock – werden waargenomen ook bij het volgen van een orale toediening van penicillines. Ernstige anafylactoide
SKP
7/13
reacties, die veel minder voorkomen dan na intraveneuze of intramusculaire toediening, vereisen geschikte noodmaatregelen in overeenstemmende gevallen (zie hieronder). Gastro-intestinale reacties: Vaak : > 1/100 tot < 1/10 - Gastro-intestinale stoornissen onder de vorm van buikpijn, misselijkheid (meer frequent bij hogere doses), braken, meteorisme, zachte stoelgang of diarree kunnen voorkomen na inname van amoxicilline/clavulaanzuur. Deze reacties zijn meestal mild en verminderen meestal tijdens of kort na de stopzetting van de behandeling. De tolerantie kan bevorderd worden door inname van amoxicilline/clavulaanzuur bij de maaltijd. Zelden : > 1/10000 tot < 1/1000 - Intestinale candidiase Pseudomembraneuze colitis moet in gedachten gehouden worden indien ernstig aanhoudende diarree optreedt tijdens behandeling of tijdens de eerste weken na de behandeling (in de meeste gevallen veroorzaakt door Clostridium difficile). Deze intestinale ziekte, geïnduceerd door antibioticum behandeling, kan levensbedreigend zijn (Zie verder). Eén enkele studie in vrouwen met vroegtijdige breuk van het vruchtvlies rapporteerde dat profylactische behandeling met amoxicilline/clavulaanzuur geassocieerd werd met een verhoogd risico op necroserende enterocolitis bij neonaten. Lever: Vaak : > 1/100 tot < 1/10 - En matige toename in de concentratie aan leverenzymen treedt op. Zelden : > 1/10000 tot < 1/1000 - In zeldzame gevallen – dezelfde als met andere penicillines en verschillende cefalosporineswerd voorbijgaande hepatitis en cholestatische icterus waargenomen. De symptomen/tekenen van een stoornis van de leverfunctie kunnen optreden tijdens of kort na de behandeling met amoxicilline/clavulaanzuur maar kunnen in sommige gevallen pas na verschillende weken na de stopzetting van de therapie waargenomen worden. Deze stoornissen van de hepatische functie komen vooral voor bij mannen of oudere patiënten (60 jaar en ouder) en kunnen ernstig zijn. Deze reacties zijn zeer zelden gerapporteerd bij kinderen. Het risico op hepatische reacties neemt toe met een behandelingsduur langer dan 14 dagen. Over ’t algemeen zijn ze reversibel. Hoewel een letale afloop gerapporteerd werd in zeer zeldzame gevallen maar dit was bijna altijd samengaande met ernstige primaire ziekten of gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen. Hematologisch profiel : Zelden : > 1/10000 tot < 1/1000 - Thrombocytose Zeer zelden : < 1/10000 - Veranderingen in bloedtelling onder de vorm van leukopenie, granulocytopenie, thrombocytopenie, pancytopenie, anemie of myelosupressie en verlenging van de bloeding en van de prothrombine tijd werden waargenomen in geïsoleerde gevallen. Deze tekenen zijn reversibel na stopzetting van de behandeling.
SKP
8/13
Stoornissen van het centrale zenuwstelsel : Zeer zelden : < 1/10000 - Hyperactiviteit, angst, slapeloosheid, mentale verwardheid, agressie en convulsies werden gerapporteerd (zie hieronder). Andere bijwerkingen : Vaak : > 1/100 tot < 1/10 - Verlengd en herhaald gebruik van het preparaat kan resulteren in superinfecties en kolonisatie, met resistente organismen of gisten. Zeer zelden : < 1/10000 - De volgende bijwerkingen die zeer zelden optreden (voor gedetailleerde informatie over deze bijwerkingen zie hieronder), kunnen in bepaalde gevallen een acute levensbedreiging vormen. Bijgevolg dient de arts te worden geraadpleegd zonder wachten indien zulke bijwerkingen plotseling optreden of onverwachts ernstig zijn. Pseudomembraneuze colitis : In zulk een geval moet de arts overwegen om de behandeling met Amoxiclav Sandoz stop te zetten afhankelijk van de indicatie en, indien noodzakelijk, een geschikte behandeling tegelijk opstarten (bv. orale vancomycine 250 mg q.i.d dagelijks bij volwassenen). Geneesmiddelen tegen peristaltiek zijn gecontraïndiceerd. Ernstige acute overgevoeligheidsreacties(bv. anafylaxis) In zulk een geval moet behandeling met Amoxiclav Sandoz onmiddellijk stopgezet worden en de gebruikelijke geschikte noodmaatregelen moeten genomen worden (bv. adrenaline (epinefrine) 1/10000 (0.3 – 0.5 ml SC of IM bij volwassenen en 0.01 ml/kg SC of IM bij kinderen) is de eerste keuze), antihistaminica, corticosteroïden, sympaticomimetica en indien nodig, kunstmatige beademing). Optreden van convulsies De gebruikelijke geschikte noodmaatregelen zijn aangewezen (bv. hou de lucht-wegen open, anticonvulsiva zoals diazepam of barbituraten). 4.9
Overdosering a) Symptomen van overdosering De symptomen van overdosering komen grotendeels overeen met het profiel van bijwerkingen (zie “Bijwerkingen”). Gastro-intestinale symptomen en stoornissen van de vocht- en elektrolytenbalans zijn mogelijk. b) Behandeling van overdosering Er is geen specifiek antidotum bij overdosering. De behandeling is symptomatisch , met aandacht voor de vocht- en elektrolytenbalans. Toediening van actieve kool en een maagspoeling zijn enkel van nut in geval van een extreem grote overdosering (> 250 mg/kg). In geval van ernstige renale insufficiëntie, kan Amoxiclav Sandoz uitgescheiden worden via hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie : associatie van een betalactam antibioticum met een betalactamase-inhibitor ATC-code : J01 CR 02
SKP
9/13
Amoxicilline Amoxicilline is een bactericide semisynthetische aminobenzyl penicilline (p-hydroxy ampicilline). Zijn actieplaats is de bacteriële celwand. Amoxicilline inhibeert de kruisverbinding van structuren van de celwand door de transpeptidasen te binden. De resulterende instabiliteit leidt door middel van lysis tot de dood van de cel. Clavulaanzuur Clavulaanzuur is een natuurlijk product van Streptomyces clavuligerus en zijn structuur lijkt op dat van de penicilline nucleus. Het bezit zelf alleen een licht antibacteriële activiteit maar het inhibeert irreversibel chromosoom-gecodeerde beta-lactamasen van Richmond klassen II, IV en VI en plasmide-gecodeerde beta-lactamasen van Richmond klassen III en V. Bij gelijktijdig gebruik van clavulaanzuur en amoxicilline is deze laatste beschermd tegen degradatie door beta-lactamasen. Bijgevolg is de combinatie van amoxicilline en clavulaanzuur actief tegen verscheidene amoxicilline-resistente bacteriestammen. Breekpunten De MIC drempelwaarden zijn uitgedrukt als amoxicilline concentratie. Bacteriën worden meestal beschouwd als gevoelig bij ≤ 4 μg/ml en resistent bij ≥ 8 μg/ml, terwijl M. catarrhalis β-lactamase negatief wordt gevoelig beschouwd bij ≤ 0.25 μg/ml en resistent bij ≥ 0.5 μg/ml en H. influenza βlactamase negatief wordt gevoelig beschouwd bij ≤ 2 μg/ml. Str. pneumoniae wordt gevoelig beschouwd aan A/C bij MIC ≤ 2 μg/ml en resistent bij ≥ 8 μg/ml. Actiespectrum van amoxicilline/clavulaanzuur Het voorkomen van resistentie kan geografisch en in de tijd variëren voor bepaalde species en lokale informatie over resistentie is gewenst, vooral bij behandeling van ernstige infecties. Deze informatie geeft alleen een benaderende richtlijn over de kans dat micro-organismen al dan niet gevoelig zijn voor Amoxiclav Sandoz. Voor zover toepasbaar, is de informatie over de Europese mate van verworven resistentie voor de individuele micro-organismen aangegeven tussen haakjes. Gevoelig Grampositieve aëroben Bacillus anthracis Corynebacterium species Listeria monocytogenes Nocardia asteroids Staphylococcus aureus* (1 – 43%) Coagulase-negatieve Staphylokokken (inclusief Staphylococcus epidermis) (< 10%) Streptococcus pneumonia*# (0 – 26% Streptococcus pyogenes*# Streptococcus species Streptococcus viridans Gramnegatieve aëroben Bordetella pertussis# Brucella species# Gardnerella vaginalis Haemophilus influenzae* (0 – 0.3 %) Legionella species Moraxella catarrhalis* Neissaria gonorrhoeae Neissaria meningitidis# Pasteurella multocida Proteus mirabilis
SKP
10/13
Vibrio cholerae Anaëroben Bacteroides species, inclusief Bacteroides fragilis* (1%) Clostridium species Fusobocterium species Peptococcus species# Peptostreptococcus species# Intermediair Grampositieve aëroben Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium Gramnegatieve aëroben Escherichia coli* (5-20%) Klebsiella species*(7%) Proteus vulgaris Salmonella species (amoxicilline resistente stammen) Shigella species (amoxicilline resistente stammen) Yersinia enterocolitica (amoxicilline resistente stammen) Resistent Grampositieve aëroben Meti-R-Staphylokokken Gramnegatieve aëroben Acinetobacter Citrobacter Enterobacter Serratia Proteus rettgeri Morganello morganii Providencia Pseudomonas aeruginosa Andere Chlamydia Mycoplasma Rickettsia # *
5.2
Geen β-lactamase producties zijn toe nu toe gerapporteerd geweest voor deze bacteriële species. Klinische doeltreffendheid is aangetoond geweest voor gevoelige isolaten in goedgekeurde klinische indicaties.
Farmacokinetische gegevens Amoxicilline De absolute biologische beschikbaarheid van amoxicilline is afhankelijk van de dosis en ligt ongeveer tussen 72 % en 94 %. Bij doses variërend tussen 250 mg en 750 mg is de biologische beschikbaarheid (parameter AUC en/of recuperatie in de urine) lineair in verhouding tot de dosis. Bij hogere doses vermindert de mate van absorptie. Absorptie wordt niet beïnvloed door inname van voedsel. Piek plasmaconcentraties zijn aanwezig 1 tot 2 uur na de toediening van amoxicilline. Het apparente distributievolume ligt tussen ongeveer 0.3 en 0.4 l/kg en de binding aan serumproteïnen is ongeveer 17 – 20%. Amoxicilline gaat door de placenta en een kleine fractie wordt uitgescheiden in de moedermelk. Amoxicilline wordt grotendeels uitgescheiden door de nieren (52 ± 15 % van een dosis in onveranderde vorm binnen de 7 uur) en een kleine fractie wordt uitgescheiden in de gal. Totale klaring ligt ongeveer tussen 250 en 370 ml/min. Het serum halfleven bij mensen met een intakte renale functie is ongeveer 1 uur (0.9 – 1.2 uur), bij patiënten met creatinine klaring tussen 10 en 30
SKP
11/13
ml/min is het rond de 6 uur en bij anurie ligt het tussen de 10 en 15 uur. Na één enkele orale dosis van 500/125 mg amoxicilline/clavulaanzuur bereikte de gemiddelde plasmaconcentraties (na 8 uur) van amoxicilline 0.3 mg/l. De stof is hemodialyseerbaar. Clavulaanzuur De absolute biologische beschikbaarheid van clavulaanzuur van ongeveer 60 % verschilt sterk van individu tot individu. Absorptie wordt niet beïnvloed door inname van voedsel. Piekconcentraties van clavulaanzuur zijn aanwezig na ongeveer 1 tot 2 uur. Het apparente distributievolume is ongeveer 0.2 l/kg en de serum proteïnebinding bedraagt ongeveer 22 %. Clavulaanzuur diffundeert door de placenta. Geen data zijn beschikbaar met betrekking tot excretie in de moedermelk. De stof wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd (ongeveer 50 - 70%) en ongeveer 40 % wordt uitgescheiden door de nieren (18 – 38 % van de dosis in onveranderde vorm). De totale klaring is ongeveer 260 ml/min. Het serum halfleven bij mensen met een intakte renale functie is ongeveer 1 uur, bij patiënten met creatinine klaring tussen 20 en 70 ml/min is het ongeveer 2.6 uur en bij anurie ligt het tussen de 3 en 4 uur. Na één enkele orale dosis van 500/125 mg amoxicilline/clavulaanzuur bereikt de gemiddelde plasmaconcentratie (na 8 uur) van clavulaanzuur 0.08 mg/l. De stof is hemodialyseerbaar. Farmacologische relevante interacties tussen amoxicilline en clavulaanzuur werden tot nu toe nog niet waargenomen. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek a) Acute toxiciteit Onderzoeken naar de acute toxiciteit (LD50) van amoxicilline en clavulaanzuur bij volwassen dieren en neonates hebben het zeer lage toxiciteitpotentieel bevestigd. De LD50 van clavulaanzuur (kaliumzout) wordt bepaald door het gehalte aan kalium. Toediening van clavulaanzuur (kaliumzout) samen met amoxicilline resulteert niet in enige onverwachte of synergistische toxiciteit. b) Chronische toxiciteit/Subchronische toxiciteit Uitgebreide studies naar de chronische toxiciteit werden uitgevoerd gebaseerd op internationale standaarden. Alleen na hoge dosissen (overeenstemmend met 20- tot 50-keer de maximale dosis bij mensen) werden milde hematologische en bloedchemische veranderingen waargenomen die volledig verdwijnen na stopzetting van de therapie. c) Mutageen en tumorverwekkend potentieel In-vito en in-vivo studies hebben geen enkele tekenen van enige mutagene effecten van de combinatie van amoxicilline en clavulaanzuur onthuld. d) Reproductietoxiciteit Na behandeling van verschillende infecties in gravidae (ongeveer 560 zwangerschappen) met amoxicilline/clavulaanzuur werd geen toename in het optreden van misvormingen waargenomen. Amoxicilline en clavulaanzuur diffunderen door de placenta en worden uitgescheiden in de moedermelk (vermoedelijke eliminatie van clavulaanzuur in de moedermelk).
SKP
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
12/13
Citroenzuur, trinatriumcitraat, aspartaam, talk, guargom, siliciumdioxide, limoensmaakstof, perzikabrikoossmaakstof, sinaasappelsmaakstof. 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid 3 jaar De gereconstrueerde suspensie is stabiel gedurende 7 dagen wanneer het bewaard wordt bij 2 – 8°C.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Poeder voor orale suspensie : Niet bewaren boven 25°C. De gereconstitueerde suspensie dient bewaard te worden in de frigo (2 – 8°C) en gebruikt te worden binnen de 7 dagen.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking Het primaire verpakkingsmateriaal bestaat uit - Een geelbruine glazen fles, 60 ml,100 ml respectievelijk 120 ml met markeringsring. - Draaistop met sluitingsmembraan - Maatlepel (5 ml) gemaakt uit polypropyleen Amoxiclav Sandoz 125 mg poeder voor orale suspensie Originele verpakking : 2 flessen van 6.75 g poeder (voor bereiding van 2 x 75 ml suspensie) Originele verpakking : 2 flessen van 5.4 g poeder (voor bereiding van 2 x 60 ml suspensie) Originele verpakking : 1 fles van 9 g poeder (voor bereiding van 100 ml suspensie) Originele verpakking : 1 fles van 6.75 g poeder (voor bereiding van 75 ml suspensie) Originele verpakking : 1 fles van 5.4 g poeder (voor bereiding van 60 ml suspensie) Originele verpakking : 1 fles van 10.8 g poeder (voor bereiding van 120 ml suspensie) Amoxiclav Sandoz 250 mg poeder voor orale suspensie Originele verpakking : 2 flessen van 9.38 g poeder (voor bereiding van 2 x 75 ml suspensie) Originele verpakking : 2 flessen van 7.5 g poeder (voor bereiding van 2 x 60 ml suspensie) Originele verpakking : 1 fles van 12.5 g poeder (voor bereiding van 100 ml suspensie) Originele verpakking : 1 fles van 9.38 g poeder (voor bereiding van 75 ml suspensie) Originele verpakking : 1 fles van 7.5 g poeder (voor bereiding van 60 ml suspensie) Originele verpakking : 1 fles van 15.0 g poeder (voor bereiding van 120 ml suspensie) Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
6.6
Instructies voor gebruik en verwerking Bereiding van de suspensie formulaties : Verwijder voorzichtig en volledig het membraan na opening van de fles en gooi het weg alvorens het product te reconstitueren. Vul de fles met water tot juist onder de markeringsring en schud dadelijk goed. Voeg vervolgens water toe exact tot aan de markeringsring en schud opnieuw krachtig. Schudt de fles goed voor elk gebruik.
SKP
13/13
Amoxiclav Sandoz 125 mg poeder voor orale suspensie 60 ml van gebruiksklare suspensie wordt bekomen door 57 ml water toe te voegen aan 5.4 g poeder. 75 ml van gebruiksklare suspensie wordt bekomen door 71.25 ml water toe te voegen aan 6.75 g poeder. 100 ml van gebruiksklare suspensie wordt bekomen door 95 ml water toe te voegen aan 9.00 g poeder. 120 ml van gebruiksklare suspensie wordt bekomen door 114 ml water toe te voegen aan 10.80 g poeder. Amoxiclav Sandoz 250 mg poeder voor orale suspensie 60 ml van gebruiksklare suspensie wordt bekomen door 54 ml water toe te voegen aan 7.5 g poeder. 75 ml van gebruiksklare suspensie wordt bekomen door 67.5 ml water toe te voegen aan 9.38 g poeder. 100 ml van gebruiksklare suspensie wordt bekomen door 90 ml water toe te voegen aan 12.5 g poeder. 120 ml van gebruiksklare suspensie wordt bekomen door 108 ml water toe te voegen aan 15.0 g poeder. Na reconstructie is de gebruiksklare suspensie wit.
7.
REGISTRATIEHOUDER Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde
8.
REGISTRATIENUMMERS Amoxiclav Sandoz 125 mg poeder voor orale suspensie : 1472 IS 20 F11 Amoxiclav Sandoz 250 mg poeder voor orale suspensie : 1472 IS 21 F11
9.
AFLEVERINGSWIJZE Op medisch voorschrift
10.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste vergunning : Januari 2000 B. Datum van hernieuwing van de vergunning :
11.
DATUM VAN DE LAATSTE HERZIENING VAN DE TEKST/GOEDKEURING VAN DE SKP A. Datum van de laatste herziening van de SKP : Juli 2004 B. Datum van de laatste goedkeuring van de SKP : 14/11/2005
