5 ml granulaat voor orale suspensie: 5 ml suspensie voor oraal gebruik bevat 250 mg clarithromycine en 2,4 g sucrose

Samenvatting van de productkenmerken

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Clarithromycin Sandoz 125 mg/5 ml granulaat voor orale suspensie Clarithromycin Sandoz 250 mg/5 ml granulaat voor orale suspensie 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Clarithromycin Sandoz 125 mg/5 ml granulaat voor orale suspensie: 5 ml suspensie voor oraal gebruik bevat 125 mg clarithromycine en 2,4 g sucrose. Clarithromycin Sandoz 250 mg/5 ml granulaat voor orale suspensie: 5 ml suspensie voor oraal gebruik bevat 250 mg clarithromycine en 2,4 g sucrose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Granulaat voor orale suspensie. Wit tot beigekleurig granulaat; resulterend in een witte tot beigekleurige suspensie, na reconstitutie met water. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Clarithromycin Sandoz 125 mg/5 ml & 250 mg/5 ml granulaat voor orale suspensie zijn aangewezen voor de behandeling van infecties te wijten aan micro-organismen die gevoelig zijn voor clarithromycine, bij patiënten die overgevoelig zijn voor penicilline of in gevallen waar penicilline om andere redenen niet geschikt is, en meer bepaald voor:  de behandeling van pharyngitis te wijten aan streptokokken;  de behandeling van ernstige acute middenoorontsteking;  de behandeling van infecties van de huid en de weke weefsels. Zoals met elk ander antibioticum is het raadzaam vooraleer een antibioticum voor te schrijven, de richtlijnen te raadplegen over de prevalentie van de lokale weerstand en de medische praktijk wat betreft het voorschrijven van antibiotica. 4.2

Dosering en wijze van toediening

De aanbevolen dagdosis van de pediatrische suspensie bedraagt voor kinderen 7,5 mg/kg tweemaal per dag met een maximum van 500 mg tweemaal per dag. Afhankelijk van de kiem en de ernst van de infectie, zal de behandeling 5 tot 10 dagen duren. Een streptokokken-pharyngitis vergt een behandelingsduur van tenminste 10 dagen.

1/18


Gewicht van het kind:

Maatlepel van 5 ml Clarithromycin Sandoz 125 mg/5 ml

Clarithromycin Sandoz 250 mg/5 ml

’s morgens

’s avonds

’s morgens

’s avonds

8 - 11 kg (1 - 2 jaar)

½

½

-

-

12 - 19 kg (2 - 4 jaar)

1

1

½

½

20 - 29 kg (4 - 8 jaar)

1½

1½

¾

¾

30 - 40 kg (8 - 12 jaar)

2

2

1

1

Voor kinderen van minder dan 8 kg moet de dosis per kg berekend worden (7,5 mg/kg, 2 maal per dag). Bij kinderen met nierinsufficiëntie, bij wie de creatinineklaring < 30 ml/min bedraagt, moeten de dosissen Clarithromycin Sandoz met de helft worden verlaagd. De behandeling mag nooit langer dan 14 dagen worden voortgezet. Gebruiksaanwijzing voor de pediatrische spuit Nooit de suspensie opzuigen zonder ze vooraf goed te schudden. 1.) Het flesje openmaken. 2.) De stop in de hals van de fles duwen. 3.) De doseerspuit in de opening van de stop schuiven. 4.) Het flesje ondersteboven houden. 5.) De door de dokter voorgeschreven hoeveelheid opzuigen. 6.) De spuit loskoppelen van het flesje en de suspensie langzaam in de mond van het kind spuiten. 7.) De spuit na gebruik met water schoonspoelen. 8.) Het flesje opnieuw met de schroefdop afsluiten, zonder de stop te verwijderen.

2/18


4.3  

 4.4

Contra-indicaties Clarithromycine is tegenaangewezen bij patiënten die overgevoelig zijn voor macroliden. Clarithromycine is tegenaangewezen voor patiënten die met cisapride, pimozide of terfenadine of moederkoornalkaloïden zoals ergotamine of dihydroergotamine worden behandeld (zie sectie 4.5). Bij patiënten die tegelijkertijd met clarithromycine en een van deze geneesmiddelen werden behandeld, werden hoge concentraties cisapride, pimozide en terfenadine gemeten. Dat kan zich uiten in een verlenging van het QT-interval en in hartritmestoornissen, met inbegrip van kamerfibrilleren en torsades de pointes. Clarithromycine mag niet toegediend worden aan patiënten met een hypokaliëmie (verlenging van het QT-interval). Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Aangezien clarithromycine grotendeels door de lever wordt geëlimineerd, is het verstandig om de dosissen aan te passen aan de resultaten van de leverfunctietesten. Het product zal voorzichtig toegediend worden aan patiënten met leverinsufficiëntie. Bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie is de nodige omzichtigheid vereist (zie rubriek 4.2). Er is kruisresistentie mogelijk tussen clarithromycine en andere macroliden, lincomycine en clindamycine. Met nagenoeg alle antibiotica, de macroliden incluis, werden gevallen pseudomembranosa gemeld, gaande van weinig ernstig tot levensgevaarlijk.

van

colitis

Er kunnen zich superinfecties met ongevoelige micro-organismen ontwikkelen. Elke 5 ml van Clarithromycin Sandoz 125 mg/5 ml & 250 mg/5 ml suspensie voor oraal gebruik bevat ongeveer 2,4 g sucrose. Daarom kan de suspensie niet geschikt zijn voor kinderen met bepaalde aandoeningen zoals diabetes mellitus, aangeboren fructose intolerantie, glucosegalactose malabsorptie syndroom of sucrase-isomaltase deficiëntie. Er zijn meldingen gerapporteerd van colchicine-intoxicaties, waarvan sommige met fatale afloop, bij gelijktijdig gebruik van clarithromycine en colchicine, vooral bij oudere patiënten en oudere patiënten met nierinsufficiëntie 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Het gebruik van volgende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd wegens ernstige interacties met clarithromycine (zie rubriek 4.3): Ergot vasoconstrictors (b.v. dihydroergotamine, ergotamine) Gevallen van ergotisme, veroorzaakt door verhoogde plasmaspiegels van ergot alkaloïden, zijn gemeld in combinatie met het gebruik van macroliden. De combinatie is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3).

3/18


Cisapride, pimozide en terfenadine Er zijn meldingen dat clarithromycine remmend kan werken op het metabolisme van cisapride en terfenadine. Met terfenadine werd een 2 tot 3-voudige toename van plasmaspiegels gemeld. Dit wordt in verband gebracht met verlenging van het QT-interval en hartritmestoornissen, waaronder ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie en torsades de pointes. Vergelijkbare symptomen zijn beschreven voor patiënten die behandeld worden met pimozide, in combinatie met clarithromycine. Gelijktijdige toediening van clarithromycine en een van de volgende actieve bestanddelen is gecontra-indiceerd: terfenadine, cisapride en pimozide (zie rubriek 4.3). Het effect van andere geneesmiddelen op clarithromycine per os Sterke remmers van het CYP450 metabolisatiesysteem Clarithromycine wordt gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4. Bijgevolg kunnen sterke remmers van dit enzym tegelijkertijd het metabolisme van clarithromycine remmen, wat leidt tot verhoogde plasmaspiegels van clarithromycine. Antacida en ranitidine Verhoogde plasmaconcentraties van clarithromycine kunnen ook voorkomen wanneer het tegelijkertijd wordt toegediend met antacida of ranitidine. Dosisaanpassing is hier niet noodzakelijk. Ritonavir Voor ritonavir (200 mg driemaal daags) is aangetoond dat het het metabolisme van clarithromycine (500 mg tweemaal daags.) remt met een toename van de Cmax, Cmin en AUC van respectievelijk 31, 182 en 77%, indien het gelijktijdig met ritonavir wordt toegediend. De vorming van de actieve 14-hydroxy metaboliet was bijna volledig geremd. Voor patiënten met een normale nierwerking is een dosis reductie niet noodzakelijk, maar de dagelijkse dosis clarithromycine mag de 1 g niet overschrijden. Voor patiënten met nierinsufficiëntie dient dosisreductie te worden overwogen. Voor patiënten met een creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min dient de clarithromycine dosis te worden verlaagd tot 50%. Bij een creatinineklaring van < 30 ml/min dient de dosis clarithromycine te worden verlaagd met 75%. Efavirenz Een 39% afname in AUC van clarithromycine en een 34% toename in AUC van de actieve 14hydroxy metaboliet is gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van clarithromycine met de CYP3A4 remmer efavirenz. Fluconazole Gelijktijdige toediening van fluconazole (200 mg eenmaal daags) en clarithromycine (500mg tweemaal daags) aan 21 gezonde vrijwilligers leidde tot een verhoging van de Cmin en van de AUC met respectievelijk 33% en 18%. De steady-state concentraties van de actieve metaboliet 14(R)-hydroxy-clarithromycine werden niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fluconazole. Een aanpassing van de dosis clarithromycine is niet noodzakelijk. Sterke inducers van het CYP450 metabolisatiesysteem zoals efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutine en rifapentine Sterke inducers van het CYP450 metabolisatiesysteem zoals efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutine en rifapentine kunnen de metabolisatie van clarithromycine versnellen, wat leidt tot verlaagde plasmaspiegels van clarithromycine, maar ook tot een verhoging van de plasmaspiegels van de actieve metaboliet 14(R)-hydroxy-clarithromycine. Gezien de antimicrobiële activiteit van clarithromycine en 14(R)-hydroxy-clarithromycine verschillend is

4/18


t.o.v. verschillende bacteriën, is het mogelijk dat het bedoelde therapeutisch effect niet wordt bereikt gedurende de gelijktijdige toediening van clarithromycine en sterke inducers van het CYP450 metabolisatiesysteem. Effect van clarithromycine op andere geneesmiddelen Substraten van CYP3A4 Clarithromycine remt het metaboliserend enzym CYP3A4 en het transporteiwit P-glycoproteïne. De mate van remming met verschillende CYP3A4 substraten is moeilijk te voorspellen. Clarithromycine dient daarom niet gebruikt te worden tijdens een behandeling met andere geneesmiddelen die substraat zijn voor CYP3A4, tenzij het mogelijk is om de bloedspiegels, het therapeutisch effect of de bijwerkingen van het CYP3A4 substraat goed te monitoren. Een verlaging van de dosering van geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 kan noodzakelijk zijn indien zij tegelijkertijd worden toegediend met clarithromycine. Een alternatief zou kunnen zijn de behandeling met de CYP3A4 substraten te staken gedurende de clarithromycine therapie. Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 Anti-aritmica Gevallen van torsades de pointes zijn gemeld bij patiënten die gelijktijdig clarithromycine en kinidine of disopyramide kregen toegediend. Deze combinaties dienen derhalve te worden vermeden, tenzij de plasmaspiegels van kinidine of disopyramide nauwkeurig kunnen worden gemonitord om dosisaanpassingen mogelijk te maken. Voorzichtigheid is geboden indien clarithromycine wordt toegediend aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval prolongeren. Electrocardiograms zouden moeten gecontroleerd worden op het optreden van verlengingen van het QT-interval. Carbamazepine Het metabolisme van carbamazepine kan worden geïnhibeerd gedurende de behandeling met clarithromycine. Bijgevolg kan de serumconcentratie van carbamazepine zijn verhoogd en kan het nodig zijn om een dosisvermindering te overwegen. Colchicine Colchicine is een substraat voor zowel het enzyme CYP3A als het P-glycoproteïne (efflux transporteiwit). Clarithromycine en andere macroliden zijn gekende inhibitoren van CYP3A en het P-glycoproteïne. Wanneer clarithromycine en colchicine gelijktijdig worden toegediend, kan de inhibitie van het P-glycoproteïne en/of CYP3A door clarithromycine leiden tot een verhoogde blootstelling aan colchicine. Patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op klinische symptomen van colchicines toxiciteit (zie sectie 4.4). HMG-CoA reductase remmers Clarithromycine remt het metabolisme van enkele HMG-CoA reductase remmers, wat kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen. In zeldzame gevallen is rhabdomyolyse gemeld in verband met deze verhoogde plasmaconcentraties bij patiënten die werden behandeld met clarithromycine en simvastatine. Clarithromycine kan eenzelfde interactie vertonen met atorvastatine en een lagere interactie met cerivastatine. Wanneer clarithromycine wordt toegediend aan patiënten die simvastatine, atorvastatine of

5/18


cerivastatine innemen, dienen deze patiënten nauwgezet gecontroleerd te worden op tekens en symptomen van myopathie. Benzodiazepines In het geval dat midazolam werd toegediend samen met clarithromycine tabletten (250 mg 2 x daags) was de AUC van midazolam 27 x verhoogd na intraveneuze toediening van midazolam en 7 x verhoogd na orale toediening. Gelijktijdige toediening van oraal midazolam en clarithromycine dient te worden vermeden. Indien midazolam intraveneus wordt toegediend, gelijktijdig met clarithromycine, dient de patiënt nauwgezet te worden gecontroleerd, om eventuele dosisaanpassingen mogelijk te maken. Dezelfde voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen voor andere benzodiazepines die worden gemetaboliseerd door CYP3A4; met name triazolam, maar ook alprazolam. Voor benzodiazepines die niet door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (temazepam, nitrazepam, lorazepam) is interactie met clarithromycine niet waarschijnlijk. Ciclosporine, tacrolimus en sirolimus Gelijktijdig gebruik van oraal clarithromycine en ciclosporine of tacrolimus heeft geleid tot een meer dan tweevoudige verhoging van de Cmin waarden van zowel ciclosporine als tacrolimus. Een gelijksoortig effect valt te verwachten voor sirolimus. In geval clarithromycine therapie wordt aangevangen bij patiënten die reeds worden behandeld met een van deze immunosuppressiva, dienen de plasmaspiegels van ciclosporine, tacrolimus of sirolimus nauwgezet te worden gecontroleerd, en de dosissen te worden verlaagd indien noodzakelijk. Indien de clarithromycine therapie wordt beëindigd bij deze patiënten is nauwgezette controle van de plasmaspiegels van ciclosporine, tacrolimus of sirolimus opnieuw noodzakelijk om de dosis weer aan te passen. Digoxine De concentratie digoxine kan zijn verhoogd indien het gelijktijdig met clarithromycine wordt toegediend. Controle van plasmaspiegels van digoxine dient te worden overwogen indien comedicatie met clarithromycine wordt aangevangen of beëindigd daar dosisaanpassingen noodzakelijk kunnen zijn. Fenytoïne en valproaat Meldingen over interacties met CYP3A inhibitoren, waaronder clarithromycine, en met andere geneesmiddelen waarvan niet werd gedacht dat ze via het CYP3A werden gemetaboliseerd, waaronder fenytoïne en valproaat, werden gerapporteerd. Het wordt aanbevolen om de serumconcentraties van deze geneesmiddelen te bepalen wanneer gelijktijdig toegediend met clarithromycine. Verhoogde concentraties werden gerapporteerd. Omeprazole De AUC van omeprazole wordt verhoogd met 89% wanneer gelijktijdig toegediend met clarithromycine voor de eradicatie van H. pylori. Echter, de verandering van het 24 uursgemiddelde van de gastrische pH van 5,2 (enkel omeprazole) naar 5,7 (omeprazole + clarithromycine) wordt niet als klinisch significant beschouwd. Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Orale anticoagulantia In geïsoleerde gevallen kunnen patiënten die een combinatietherapie van clarithromycine en orale anticoagulantia (bvb. warfarine, acenocoumarol) krijgen, verhoogde farmacologische effecten ondervinden, en zelfs verhoogde toxische effecten van deze geneesmiddelen.

6/18


De INR (International Normalized Ratio) of prothrombinetijd moeten zorgvuldig gecontroleerd en opgevolgd worden bij patiënten die gelijktijdig clarithromycine en orale anticoagulantia toegediend krijgen. Sildenafil, taladafil en vardenafil Elk van deze fosfodiësteraseremmers worden, ten minste gedeeltelijk, gemetaboliseerd door CYP3A en dit CYP3A kan worden geïnhibeerd wanneer ook clarithromycine wordt toegediend. De gelijktijdige toediening van clarithromycine met sildenafil, taladafil of vardenafil zal waarschijnlijk leiden tot een verhoogde blootstelling aan fosfodiësteraseremmers. Een vermindering van de dosis sildenafil, taladafil of vardenafil moet overwogen worden wanneer gelijktijdig toegediend met clarithromycine. Theofylline De toediening van clarithromycine aan patiënten die theofylline gebruiken, wordt in verband gebracht met een toename van serum theofylline waarden en mogelijk theofylline intoxicatie. Tolterodine De primaire metabolisatieroute van tolterodine verloopt via het CYP2D6, maar in bepaalde populatie subsets waarin het CYP2D6 niet aanwezig is, werd het CYP3A geïdentificeerd als metabolisatieroute. In deze populatie subsets resulteert een inhibitie van het CYP3A in een significant hogere serumconcentratie van tolterodine. Een reductie van de tolterodinedosering kan noodzakelijk zijn in aanwezigheid van CYP3A inhibitoren zoals clarithromycine bij CYP2D6 poor metabolizers. Zidovudine Gelijktijdige orale toediening van clarithromycine tabletten en zidovudine aan HIV-besmette volwassen patiënten kan leiden tot een verlaagde steady state waarde van zidovudine. Dit kan voor een groot deel worden voorkomen middels het gespreid doseren van clarithromycine en zidovudine met intervallen van 4 uur. Deze interactie is niet gemeld bij kinderen. Er zijn geen humane in vivo gegevens beschikbaar die een interactie beschrijven tussen claritromycine en de volgende geneesmiddelen: aprepitant, eletriptan, halofantrine en ziprasidon. Echter, omdat in vitro gegevens erop wijzen dat deze geneesmiddelen CYP3Asubstraten zijn, moet voorzichtigheid betracht worden bij de gelijktijdige toediening met claritromycine. Eletriptan dient niet gelijktijdig met CYP3A-remmers zoals claritromycine te worden toegediend. Er zijn spontane en gepubliceerde meldingen van geneesmiddelinteracties van CYP3Aremmers, waaronder claritromycine, met ciclosporine, tacrolimus, methylprednisolon, vinblastine en cilostazol. Bidirectionele farmacokinetische interacties Atazanavir Zowel clarithromycine als atazanavir zijn substraten en inhibitoren van CYP3A en er is bewijs van een bidirectionele interactie. Gelijktijdige toediening van clarithromycine (500 mg tweemaal daags) en atazanavir (400 mg eenmaal daags) resulteerde in een tweevoudige verhoging van

7/18


de blootstelling aan clarithromycine en een vermindering met 70% van de blootstelling aan 14(R)-hydroxy-clarithromycine. De AUC van atazanavir werd verhoogd met 28%. Een verlaging van de dosering is waarschijnlijk niet noodzakelijk voor patiënten met een normale nierfunctie, maar de dagelijkse dosis claritromycine mag niet hoger zijn dan 1 g. Een verlaging van de dosering dient overwogen te worden bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Voor patiënten met een creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min, dient de dosis claritromycine verlaagd te worden met 50%; in geval de creatinineklaring lager is dan 30 ml/min dient de dosis verlaagd te worden met 75%. Itraconazol Zowel clarithromycine als itraconazol zijn substraten en inhibitoren van CYP3A wat leidt tot een bidirectionele interactie: clarithromycine kan de plasmaspiegel van itraconazol verhogen terwijl itraconazol de plasmaspiegel van clarithromycine kan verhogen. Patiënten die clarithromycine en itraconazol gelijktijdig innemen moeten opgevolgd en gecontroleerd worden op tekenen of symptomen van verhoogde of verlengde farmacologische effecten. Saquinavir Zowel clarithromycine als saquinavir zijn substraten en inhibitoren van CYP3A en er is bewijs van een bidirectionele interactie. Gelijktijdige toediening van clarithromycine (500 mg tweemaal daags) en saquinavir (zachte gelatine capsules, 1200 mg driemaal daags) aan 12 gezonde vrijwilligers resulteerde in een verhoging van de steady-state AUC en van de maximale concentraties (Cmax) van saquinavir met respectievelijk 177% en 188% dan wanneer alleen saquinavir werd toegediend. De AUC en Cmax van clarithromycine lagen ongeveer 40% hoger dan wanneer alleen clarithromycine werd toegediend. Een dosisaanpassing is niet vereist wanneer clarithromycine en saquinavir gelijktijdig worden toegediend voor een beperkte tijd en wanneer de bestudeerde dosissen en formulaties worden toegediend. De observaties van interactiestudies waarbij de zachte gelatine capsules worden gebruikt, kunnen niet representatief zijn voor de effecten die worden waargenomen bij het gebruik van de harde gelatine capsules van saquinavir. De observaties van interactiestudies met onversterkt saquinavir kunnen niet representatief zijn voor de effecten die worden waargenomen bij de saquinavir/ritonavir therapie. Wanneer saquinavir samen met ritonavir wordt toegediend, moeten de potentiële effecten van ritonavir op clarithromycine in beschouwing worden genomen (zie ‘Effect van andere geneesmiddelen op clarithromycine’). 4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Gegevens van het gebruik van clarithromycine gedurende het eerste trimester bij meer dan 200 zwangerschappen vertonen geen duidelijke aanwijzing van teratogene effecten of negatieve reacties op de gezondheid van de neonaat. Gegevens van een beperkt aantal zwangere vrouwen blootgesteld aan clarithromycine in het eerste trimester van de zwangerschap wijzen

8/18


op een mogelijk verhoogd risico op miskramen. Tot op heden zijn er geen epidemiologische gegevens beschikbaar. Gegevens van dierstudies hebben toxische effecten op de voortplanting aangetoond en op de embryofoetale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Het risico voor mensen is onbekend. Clarithromycine mag enkel gegeven worden aan zwangere vrouwen na een zorgvuldige voordeel/risico evaluatie. Borstvoeding Clarithromycine en zijn actieve metaboliet worden uitgescheiden in de moedermelk. Het kan derhalve voorkomen dat de zuigeling zodanig last krijgt van diarree en schimmelinfectie van de slijmvliezen dat de borstvoeding dient te worden gestaakt. De mogelijkheid van sensitisatie dient te worden overwogen. Het voordeel van de behandeling van de moeder dient te worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor het kind. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen gegevens bekend met betrekking tot het effect van clarithromycine op de rijvaardigheid of het gebruik van machines. Bij deze activiteiten dient men rekening te houden met het mogelijke optreden van ongewenste effecten zoals duizeligheid, verwardheid en desoriëntatie. 4.8

Bijwerkingen

De meest gerapporteerde bijwerkingen bij volwassen die behandeld zijn met clarithromycine per os waren diarree (3%), misselijkheid (3%), abnormale smaak (3%), dyspepsie (2%), buikpijn/onbehaaglijk gevoel (2%) en hoofdpijn (2%). In deze paragraaf zijn bijwerkingen als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100, <1/10) Soms (>1/1000, < 1/100) Zelden (>1/10000, <1/1000) Zeer zelden (<1/10000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: orale monilia Zoals met andere antibiotica kan langdurig gebruik leiden tot overgroei van ongevoelige organismen. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: verlaagde leukocytenspiegels Zeer zelden: trombocytopenie. Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheidsreacties variërend van urticaria en milde huiderupties tot anafylaxie. Psychische stoornissen Zeer zelden: angst, slapeloosheid, hallucinaties, psychose, desoriëntatie, depersonalisatie, nachtmerries en verwarring.

9/18


Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, duizeligheid, reukverandering Zeer zelden: vertigo, paresthesie, convulsies. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Zelden: tinnitus Zeer zelden: reversibel gehoorverlies Hartaandoeningen Zeer zelden: prolongatie van het QT-interval, ventriculaire tachycardie en torsades de pointes. Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, diarree, braken, buikpijn, dyspepsie, stomatitis en glossitis, reversibele tand- en tongverkleuring, smaakverandering, bijvoorbeeld metaalachtige of bittere smaak. Zeer zelden: pancreatitis. Pseudomembraneuze colitis door clarithromycine is zeer zelden gemeld, en kan in ernst variëren van mild tot levensbedreigend. Lever- en galaandoeningen Soms: leverfunctiestoornissen, gewoonlijk tijdelijk en reversibel, hepatitis en cholestase al dan niet met geelzucht. Zeer zelden: leverfalen met fatale afloop is gerapporteerd, voornamelijk bij patiënten met een reeds bestaande leverziekte of die andere hepatotoxische geneesmiddelen gebruikten. Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: rash en pruritus. Zeer zelden: Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: arthralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen Zeer zelden: interstitiële nefritis, nierfalen. Onderzoeken Vaak: verhoogde BUN (blood urea nitrogen) Soms: verlengde protrombinetijd, verhoogde serumcreatinine, gewijzigde leverfunctietest (verhoogde transaminase waarden). Zeer zelden: hypoglycemie is gerapporteerd voornamelijk bij patiënten die gelijktijdig orale antidiabetische middelen of insuline gebruikten. 4.9

Overdosering

Symptomen van intoxicatie Meldingen indiceren dat inname van grote hoeveelheden clarithromycine gastro-intestinale klachten tot gevolg kan hebben. Symptomen van overdosering komen overeen met het bijwerkingprofiel. Eén patiënt met een bipolaire stoornis in de anamnese nam 8 gram clarithromycine in en vertoonde een veranderde geestesgesteldheid, paranoïde gedrag, hypokaliëmie en hypoxemie.

10/18


Behandeling van intoxicatie Er is geen speciaal antidotum bij overdosering. Serumspiegels van clarithromycine kunnen niet door hemodialyse en peritoneaal dialyse verlaagd worden. Bijwerkingen bij overdosering dienen met maagspoeling en ondersteunende maatregelen behandeld te worden. Ernstige acute allergische reacties (b.v. anafylactische reactie) worden zeer zelden gezien. Bij de eerste tekenen van overgevoeligheidsreacties dient de behandeling met clarithromycine beëindigd te worden en de benodigde maatregelen dienen onmiddellijk aangevangen te worden. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-bacteriële middelen voor systemisch gebruik. Macroliden. ATC-Code: J01FA09 Werkingsmechanisme Clarithromycine oefent zijn anti-bacteriële werking uit door te binden aan de 50s ribosomale subunit van gevoelige bacteriën en door onderdrukking van de eiwitsynthese. Het is zeer potent tegen een grote variatie van aerobe en anaerobe gram-positieve en gram-negatieve organismen. De 14-hydroxy metaboliet van clarithromycine heeft eveneens antimicrobiële activiteit. De MIC’s van deze metaboliet zijn gelijk aan of twee maal hoger dan de MIC’s van de moeder component, behalve voor H. Influenza, waarvoor de 14-hydroxy metaboliet twee maal zo actief is als de moeder component. PK/PD relatie Voor clarithromycine is de AUC/MIC de belangrijkste PK/PD parameter die het best correleert met de efficaciteit van clarithromycine. Clarithromycine wordt uitgebreid gedistribueerd in de lichaamsvloeistoffen en –weefsels. Door de hoge weefselpenetratie is de intracellulaire concentratie hoger dan de serumconcentratie. Clarithromycineconcentraties in de tonsillen en in het volledige longweefsel zijn twee- tot zesmaal hoger dan de concentraties waargenomen in het serum. De farmacokinetiek van oraal toegediende clarithromycine tabletten met gereguleerde afgifte werd bestudeerd in volwassenen (cfr. sectie 5.2) en werd vergeleken met clarithromycine 250 mg en 500 mg tabletten met onmiddellijke afgifte. De mate van absorptie – oppervlakte onder de curve (AUC) – was equilavent bij toediening van gelijke totale dagdosissen. De equivalente AUCs laten verwachten dat de weefselconcentraties equivalent zouden zijn aan de weefselconcentraties die waargenomen werden bij de clarithromycinetabletten met onmiddellijke afgifte. In een studie met gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat de concentraties van clarithromycine in de epithelial lining fluid (ELF), na toediening van de tabletten met gereguleerde afgifte, boven 1 µg/ml werden behouden gedurende 24 uur, en boven 10 µg/ml

11/18


gedurende 18 uur. In de meeste proefpersonen waren de clarithromycineconcentraties in het ELF ongeveer 30 keer groter dan de concentraties in het plasma. De verhouding bleek onafhankelijk van de gebruikte formulatie en het tijdstip van de bepaling. Een piekwaarde van meer dan 40 µg/ml in de weefselconcentratie werd waargenomen voor de formulatie met gereguleerde afgifte, wat aantoont dat clarithromycine zeer extensief wordt opgenomen in het longweefsel. Deze waarde ligt voldoende boven de MIC-waarden van alle common communitiyacquired respiratoire pathogenen. Clarithromycine wordt extensief geaccumuleerd in de alveolaire macrofagen (AM), met AM concentraties die 100 tot 600 maal hoger zijn dan die in plasma, en 4 tot 18 maal hoger dan die in het ELF voor de meeste proefpersonen. Waar de concentraties van 14(R)-hydroxyclarithromycine in de AM bij sommige proefpersonen niet kwantificeerbaar en eerder variabel waren, zijn de AM concentraties over het algemeen gelijk voor de tabletten met gereguleerde afgifte en de tabletten met onmiddelijke afgifte. De concentraties in de AM waren groter dan die in het plasma, maar de accumulatie was minder voor de metaboliet dan voor clarithromycine. Resistentiemechanisme De mechanismen van verworven resistentie voor macroliden zijn: de uitstroom van het actief bestanddeel door een actief pompmechanisme, een induceerbare of constitutieve productie van een methylase enzym dat het ribosomale aangrijpingspunt modificeert, hydrolyse van de macroliden door esterases, chromosomale mutaties die een 50s ribosoom veranderen. Kruisresistentie tussen clarithromycine en andere macroliden en clindamycine en lincomycine kunnen daarom voorkomen. Methicilline-resistente stapfylococci (MRSA) zijn resistent tegen alle huidige beschikbare bètalactam antibiotica en macroliden zoals clarithromycine. Breekpunten EUCAST* susceptible resistant (µg/ml) (µg/ml) >2 1 > 32 1 > 0,5  0,25 > 0,5  0,25

Staphylococcus spp. Haemophilus spp. Streptococcus pneumoniae Streptococcus A, B, C, G Helicobacter pylori Moraxella catarrhalis > 0,5  0,25 * European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Gevoeligheid De prevalentie van resistentie kan verschillen van plaats tot plaats en ook na verloop van tijd voor de geselecteerde soorten. Informatie over lokale resistentie is dan ook wenselijk, vooral bij de behandeling van ernstige infecties. Deze informatie geeft slechts bij benadering een idee over het al dan niet gevoelig zijn van de micro-organismen voor clarithromycine. Indien noodzakelijk moet advies van een expert worden ingewonnen wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat het gebruik van het antibioticum bij bepaalde infecties in vraag kan worden gesteld. Pathogenen waarbij resistentie een probleem kan zijn: prevalentie van resistentie is gelijk aan of groter dan 10% in ten minste één land van de Europese Unie.

12/18


Gevoelige organismen Aërobe Gram-negatieve micro-organismen Legionella spp. Moraxella catarrhalis Anaëroben Bacteroides spp. Clostridium spp. other than C. difficile Fusobacterium spp. Peptococcus/Peptostreptococcus spp. Andere micro-organismen Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium avium Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii Mycobacterium leprae Organismen voor dewelke verworven resistentie een probleem kan vormen Aërobe Gram-positieve micro-organismen Staphylococcus aureus (methicilline-gevoelig) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (Groep A) Streptococcus agalactiae (Groep B) Streptococci Groep C, F, G Aërobe Gram-negatieve micro-organismen Haemophilus influenzae Helicobacter pylori Inherent resistente organismen Aërobe Gram-positieve micro-organismen Enterococcus spp. Staphylococcus aureus (methicilline-resistent) Gram-negatieve micro-organismen Enterobacteriaceae Andere micro-organismen Mycobacterium tuberculosis Overige informatie De gevoeligheid en resistentie van Streptococcus pneumoniae en Streptococcus spp. voor clarithromycine kan voorspeld worden door testen met erythromycine. Bij patiënten met aanhoudende infecties met de mogelijkheid van secundaire resistentie (bij patiënten met primair gevoelige stammen) voor een antibioticum dient rekening te worden gehouden indien opnieuw behandeld wordt.

13/18


5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie Clarithromycine wordt na orale inname snel en gemakkelijk geresorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 50%. De resorptie wordt niet beïnvloed door de inname van voedsel. Bij een dosis van 2 maal 250 mg per dag worden de steady state concentraties in het plasma (Cmax) binnen de 2 à 3 dagen bereikt. Deze bedragen 1 µg/ml voor clarithromycine en 0,6 µg/ml voor 14-OH clarithromycine. Bij een dosis van 2 maal 500 mg per dag bedragen ze respectievelijk 2,7 à 2,9 µg/ml en 0,88 à 0,83 µg/ml. Uit een studie bij volwassenen waarin de tabletvorm werd vergeleken met de pediatrische suspensie blijkt dat de biologische beschikbaarheid vergelijkbaar is met, of iets groter is dan deze van de tabletten. Bij kinderen bedroeg de Cmax bij een steady state die na 5 dagen behandeling werd bereikt 4,6 µg/ml voor clarithromycine en 1,64 µg/ml voor zijn metaboliet. In een studie over de penetratie van clarithromycine in het vocht van het middenoor bij patiënten met otitis media werden 2 uur na toediening van de vijfde dosis van 7,5 mg/kg (2 maal per dag) concentraties bereikt van 2,5 µg/g vocht voor clarithromycine en van 1,27 µg/g voor zijn metaboliet. Distributie In vitro. Resultaten van in vitro studies geven aan dat de binding van clarithromycine aan de proteïnen in het menselijk plasma ongeveer 70% bedraagt bij concentraties van 0,45 - 4,5 μg/ml. Een daling van deze plasmaproteïnenbinding tot 41% bij een concentratie van 45,0 μg/ml laat vermoeden dat de bindingsplaatsen verzadigd zouden kunnen zijn. Dit deed zich echter slechts voor bij concentraties die ver boven de therapeutische doses liggen. In vivo. Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat clarithromycine over alle weefsels wordt verspreid in concentraties die, behalve in het cerebro-spinaal vocht, hoger zijn dan de concentraties in het bloed. De hoogste concentraties clarithromycine treft men aan in de lever en in de longen. In deze organen kan de verhouding weefselconcentratie/plasmaconcentratie 10 tot 20 bedragen. In het longweefsel kan een concentratie van 7 à 9 µg/g worden bereikt. Metabolisatie Clarithromycine wordt in de lever gemetaboliseerd (cytochroom P450). Drie metabolieten zijn gekend: N-desmethylclarithromycine, descladinosyl-clarithromycine en 14-0H clarithromycine. Bij de mens is het 14-OH clarithromycine, de belangrijkste metaboliet van clarithromycine, microbiologisch actief. De activiteit is echter minder uitgesproken dan deze van de

14/18


moedermolecule, behalve voor Haemophilus influenzae. Voor deze kiem is de activiteit van de metaboliet in vitro tweemaal hoger. In vitro studies hebben aangetoond dat clarithromycine en zijn metaboliet ten aanzien van Haemophilus influenzae, een additief of een synergetisch effect hebben; dit is afhankelijk van de betreffende stam. Na eenmalige orale toediening van dosissen van 250 en 1200 mg clarithromycine bedragen de plasmapieken van de metaboliet respectievelijk 0,5 en 1,2 µg/ml. Bij de evenwichtstoestand stijgt het 14-OH clarithromycinegehalte niet evenredig met de toegediende dosis clarithromycine, en de halveringstijden van beide producten hebben de neiging om bij hogere dosissen langer te worden. De niet-lineaire farmacokinetiek van clarithromycine en de afname van de vorming van 14-OH clarithromycine en van N-demethyleringsproducten bij hogere dosissen wijzen erop dat het metabolisme van clarithromycine bij hoge dosissen een verzadigingspunt bereikt. Eliminatie De eliminatiehalveringstijd van clarithromycine is afhankelijk van de toegediende dosis en bedraagt meer dan 2 uur. Na toediening van 250 mg, 2 maal per dag, bedraagt de halveringstijd bij de evenwichtstoestand 3 à 4 uur voor clarithromycine en 5 à 6 uur voor zijn metaboliet. Bij toediening van 500 mg bedragen deze halveringstijden respectievelijk 4,5 à 4,8 uur en 6,9 à 8,7 uur. Bij kinderen bedragen deze halveringstijden na toediening van de pediatrische suspensie respectievelijk 2,2 uur en 4,3 uur. Bij de mens werd na toediening van eenmalige dosis van 250 mg en 1200 mg clarithromycine 37,9 à 46,0% van de toegediende dosis via de urine en 40,2% à 29,1% via de feces uitgescheiden. De eliminatiehalveringstijden bij deze hoge dosissen zijn langer dan bij de klassieke dosissen. De hogere clarithromycineconcentraties en de langere halveringstijden bij deze doses zijn coherent met de gekende niet-lineariteit van de kinetiek van clarithromycine. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In studies met herhaalde doses stond de toxiciteit van clarithromycine in verband met de dosis en de behandelingsduur. Het eerste doelwitorgaan was de lever, en dat bij alle soorten. Bij honden en apen traden er na 14 dagen leverletsels op. De systemische blootstellingsconcentraties die met deze toxiciteit samenhangen, zijn niet gekend, maar de toxische doses in mg/kg waren groter dan de aanbevolen behandelingsdosis voor de patiënt. In een reeks in vitro en in vivo testen werden geen bewijzen gevonden van een mutageen vermogen van clarithromycine. Studies op de fertiliteit en de voortplanting bij ratten brachten geen bijwerkingen aan het licht.

15/18


In studies naar het teratogeen vermogen bij ratten [Wistar (p.o.) en Sprague-Dawley (p.o. en IV)], konijnen (Witte van Nieuw-Zeeland) en Cynomolgus apen werd niet het minste teratogeen vermogen van clarithromycine opgemerkt. In een gelijkaardige studie echter die later op Sprague Dawley ratten werd uitgevoerd, werd een lage incidentie (6%) van cardiovasculaire afwijkingen gevonden die aan de spontane expressie van genetische veranderingen te wijten schenen te zijn. In twee andere studies op muizen werd een wisselende incidentie (3-30%) van gehemeltespleten waargenomen en bij apen stelde men embryoverlies vast, zij het uitsluitend met doses die duidelijk toxisch waren voor de moeders. Er zijn geen andere toxicologische vaststellingen gemeld die als significant worden beschouwd met betrekking tot de aanbevolen behandelingsdosis voor de patiënt.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Korrel: Poloxameer 188 Povidone K-30 (E1201) Hypromellose (E464) Macrogol 6000 Titaandioxide (E171) Metha-acrylzuur-ethylacrylaat copolymeer (1:1) (Eudragit L30D-55) Triethylcitraat (E1505) Glycerolmonostearaat (E472) Polysorbaat 80 (E433) Granulaat: Sucrose Maltodextrine Kaliumsorbaat (E202) Watervrij colloïdaal siliciumdioxide (E551) Xanthaangom (E415) Smaak Fruit Punch (natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen waaronder maltodextrine, gemodificeerd zetmeel en maltol) Titaandioxide (E171) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Geen. 6.3

Houdbaarheid

Granulaat: 3 jaar Na reconstitutie: 14 dagen 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C. 16/18


Na reconstitutie is de suspensie 14 dagen houdbaar. Na reconstitutie: bewaren beneden 25°C. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

HPDE fles (60 ml, 120 ml en 240 ml) met kindveilige PP-schroefdop, een orale PE/PP doseerspuit (5 ml) met vulmarkeringen bij 2,5 ml, 3,75 ml en 5,0 ml en een PE/PP maatlepel met vulmarkeringen bij 1,25 ml, 2,5 ml en 5,0 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bereiding van de suspensie: Alvorens dit geneesmiddel af te leveren, wordt aan het granulaat in twee keren een bepaalde hoeveelheid gedistilleerd water toegevoegd. Goed schudden na elke toevoeging van water. De gereconstitueerde suspensie niet in de koelkast bewaren. Fles van 60 ml: In twee keren 35,4 ml gedistilleerd water toevoegen. Goed schudden na elke toevoeging van water. Zo bekomt men 60 ml suspensie. Fles van 120 ml: In twee keren 70,8 ml gedistilleerd water toevoegen. Goed schudden na elke toevoeging van water. Zo bekomt men 120 ml suspensie. Fles van 240 ml: In twee keren 141,6 ml gedistilleerd water toevoegen. Goed schudden na elke toevoeging van water. Zo bekomt men 240 ml suspensie. Verwijdering: Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz nv/sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde

17/18


8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Clarithromycin Sandoz 125 mg/5 ml granulaat voor orale suspensie: BE401256 Clarithromycin Sandoz 250 mg/5 ml granulaat voor orale suspensie: BE401265 9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

A. Datum van eerste vergunning: 12/10/2011 B. Datum van hernieuwing van de vergunning:

10.

DATUM VAN HERZIENING/GOEDKEURING VAN DE TEKST

A. Datum van de laatste herziening van de SKP: 11/2011 B. Datum van de laatste goedkeuring van de SKP: 01/2012

18/18

5 ml granulaat voor orale suspensie: 5 ml suspensie voor oraal gebruik bevat 250 mg clarithromycine en 2,4 g sucrose

Recommend Documents