Als we iets weten... kunnen we ook iets doen. Wetenschapskatern 2010

Als we iets weten... kunnen we ook iets doen. Wetenschapskatern 2010

Voorwoord

Voorwoord De Stichting MS Research subsidieert wetenschappelijk onderzoek naar multiple sclerose (MS) en geeft voorlichting over deze ziekte aan een breed publiek. Het overgrote deel van het MS-onderzoek binnen Nederland wordt gefinancierd door de Stichting MS Research. Om u een goed idee te geven van de stand van zaken van dit wetenschappelijk onderzoek en de verschillende gebieden waarop het door de Stichting MS Research gesubsidieerde onderzoek plaatsvindt, hebben wij dit Wetenschapskatern samengesteld. Het katern bestaat uit een algemene inleiding, waarin beschreven wordt op welke gebieden onderzoek naar MS wordt gedaan en waarom. Deze algemene inleiding wordt gevolgd door een beschrijving van de 37 projecten en programma’s die momenteel worden uitgevoerd met door de Stichting MS Research verstrekte onderzoekssubsidies. De projecten met de laatste resultaten zijn door de onderzoekers zelf beschreven. Er is getracht om de projecten zoveel mogelijk in algemeen gangbaar Nederlands te beschrijven, zodat iedereen de essentie van de projecten kan begrijpen. Om deze reden is bovendien achter in dit katern een woordenlijst bijgevoegd. Er is een lijst bijgevoegd met functies binnen de wetenschap voor diegenen die graag meer willen weten over de wijze waarop wetenschappelijk onderzoek is georganiseerd.

Colofon Grafische vormgeving: HollandDrive Fotografie: Renate Beense / Jelmer de Haas Drukwerk: Drukkerij Gramo, Rotterdam (Eind-)redactie: mw. Dorinda Roos 3

Inhoudsopgave

Inhoudsopgave

Voorwoord 3

7.

Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming 52

7.1 Inleiding 53 1. Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding

6

7.2

Zuurstofradicalen in MS pathologie: van bron tot oplossing

7.3

Biologische rol en therapeutische mogelijkheden van lichaamseigen

54

2. MS-centra voor onderzoek 10

antioxidant-enzymen bij MS 55

2.1 Inleiding 11

7.5 Kleine hekkensluiters in de hersenen 57

2.2

MS Centrum Amsterdam, onderzoeksprogramma’s “Neurodegeneratie

7.4

Versterken van de “delta werken” van de hersenen

en neuroprotectie in MS: van molecuul tot kliniek” en “Vroeg en op maat” 11

7.6

Mitochondriële dysfunctie in multiple sclerose

ErasMS, Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek

7.7

De rol van het eiwit P-glycoproteïne in de onderdrukking van het

2.3

16

56 58

immuunsysteem in MS 59 3. De Hersenbank voor MS 20

7.8

Microgliale activatie en clustering: een kenmerk van vroege MS-laesies?

61

8.

Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden 62

3.1 Inleiding 21

3.2

De Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose

21

8.1 Inleiding 63

4.

Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën 24

8.2

Onderzoek naar het gedrag van uit stamcellen verkregen

4.1 Inleiding 25

oligodendrocyten na transplantatie 64

4.2

Het functioneren van MS-patiënten tien jaar na de diagnose

26

4.3

Effectiviteit van cliëntgerichte ergotherapie bij MS

27

stam (IPS) cellen 65

8.3

4.4 Proxy metingen bij MS 29

mogelijke toepassing van iPS cellen? 67

4.5

Haalbaarheid en effecten van een zelfhulp cognitieve gedragstherapie via internet voor depressieve klachten bij MS-patiënten

4.6

30

8.4

Het vervaardigen van oligodendrocyten uit induced pluripotenten

8.5

Het identificeren van de stress markers voor oligodendrocyten, Onderzoek naar het transport van één van de belangrijkste myeline

eiwitten, MBP naar het myelinemembraan 67

Met tryptofaan verrijkte voeding ter verbetering van stemming en cognitieve functies in MS patiënten

31

32

die zenuwcellen beschermen en remyelinisatie bevorderen?

De rol van het enzym weefseltransglutaminase bij littekenvorming

4.7

Kunnen worm glycoproteïnen beschermen tegen MS?

4.8

De diagnostische waarde van biomarkers van gliacellen voor het

spectrum van neuromyelitis optica 33

8.6 8.7

Geslachtshormonen en MS: verminderde synthese van moleculen

en bij de ontwikkeling van myelinevormende cellen

69 70

5.

Onderzoek naar lichaamseigen en erfelijke factoren 36

9.

Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop

72

5.1 Inleiding 37

9.1 Inleiding 73

9.2 Grijze stof pathologie in MS 75

5.2

Onderzoek naar de bruikbaarheid van remmers van epigenetische

processen voor de behandeling van MS

Opheldering van het biomoleculaire mechanisme van de differentiële

5.3

38

9.3

Het ‘grijze gebied’ van MS: klinische relevantie van

grijze-stofafwijkingen op MRI 76

IFNß respons in RRMS 39

thalamus in beeld 77

5.4

MS en immunogenetische risicofactoren als markers voor ziekteverloop en therapeutische mogelijkheden

40

9.4 9.5

Cognitieve achteruitgang bij MS patiënten: de hippocampus en de Functieverlies in MS begrijpen door middel van in vivo maten van

5.5 Immunogenetica van MS 41

functionele connectiviteit en structurele schade 78

9.6

De invloed van cortisol op de ernst van MS

80

9.7

Karakterisatie van MS laesies van de Nederlandse Hersenbank

81

5.6

Epigenetische modificatie van remyelinisatie activiteit

42

6.

Onderzoek van het immuunsysteem in MS 44

6.1 Inleiding 45

6.2

10.

Functies binnen de wetenschap 82 Woordenlijst 86

De rol van auto-antilichamen tegen neurofilamenten in het ontstaan

van schade aan zenuwuitlopers en grijze stof in MS

47

11.

6.3

Mechanismen van myeline opname tijdens MS

49

6.4

Bestudering van CD8 T lymfocyten in MS laesies: antigeen specificiteit

en functie 50

4

5

Hoofdstuk 1

Naam: Dr. Cindy Lieben Titel: Doctor Betrokken bij

Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding

Stichting MS Research als: onderzoeker

Waar: Orbis Medisch Centrum

Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding MS: een auto-immuunziekte Het is nog niet bekend hoe MS precies ontstaat. Wel is duidelijk dat auto-immuniteit een grote rol speelt bij MS. Bij een auto-immuunreactie is het afweersysteem van het lichaam ontregeld en valt het behalve virussen en bacteriën ook lichaamseigen weefsel aan. Bij MS is myeline in de hersenen en het ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) het doelwit van het ontregelde afweersysteem. Myeline vormt een isolerende laag rondom de zenuwen en zorgt voor een snelle geleiding van signalen die nodig zijn voor het in stand houden of op gang brengen van processen in het menselijk lichaam. Beschadigingen in de myelinelaag leiden daarom tot het niet of minder goed functioneren van een zenuwcel. Afhankelijk van de plaats van de beschadiging en van het type zenuwcel dat beschadigd wordt, kunnen zich verschillende verschijnselen voordoen. De klachten (bijvoorbeeld slecht zien, spierzwakte, vermoeidheid) kunnen daarom sterk verschillen tussen de ene en de andere persoon met MS. Het afweersysteem: cellen en hormoonachtige stoffen De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door deze ‘op te eten’. De verschillende cellen van het afweersysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte gebeurt dit met behulp van hormoonachtige stoffen, die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief worden, bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het afweer systeem activeren of juist remmen. Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden vormt het afweersysteem een heel complex systeem. Hierdoor is het vaak moeilijk om uit te zoeken wat er precies mis is in een ontregeld immuunsysteem. MS en de bloed-hersenbarrière Het centrale zenuwstelsel is een uiterst belangrijk onderdeel van het lichaam. Daarom wordt het beschermd door een barrière die ervoor zorgt dat er geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen binnenkomen, de zogenaamde bloed-hersenbarrière. Deze barrière bestaat uit een aaneengesloten rij cellen die samen de wand van het bloedvat vormen. Dit bloedvat wordt extra verstevigd door een netwerk van speciale eiwitmoleculen. Cellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen deze bloed-hersenbarrière niet passeren. Dit betekent dat activering van het afweersysteem van het lichaam in normale gevallen niet zal leiden tot ontstekingen in de hersenen. Voor gevallen dat er ondanks de bloed-hersenbarrière toch iets in de hersenen is gekomen dat daar niet thuishoort, beschikken de hersenen over een eigen, beperkt immuunsysteem. Bij MS blijken er lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière waardoor de afweercellen uit het bloed toch de hersenen binnen kunnen komen, daar ontstekingen veroorzaken en myeline beschadigen.

6

7



Myelinevormende cellen in het centrale zenuwstelsel

ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen

Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de zenuw-

met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed om-

cellen, de zenuwvezels, worden beschermd door myeline. Myeline wordt gemaakt door een bepaald type

schreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk

hersencel: de oligodendrocyt. Uitlopers van de oligodendrocyt met daarin myeline wikkelen zich om de

het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen.

zenuwuitloper en vormen zo de myelineschede. Oligodendrocyten kunnen gedood worden tijdens de aanval op myeline. In het centrale zenuwstelsel

Onderzoek naar MS

blijken in de aangedane gebieden soms nog cellen te zijn die in principe tot oligodendrocyten uit kunnen

Zoals boven aangegeven spelen vele verschillende processen een rol bij het ontstaan en voortschrijden

groeien. Op MRI-scans is te zien dat er in aangedane gebieden soms gedeeltelijk myeline teruggevormd

van MS. Om het ziekteproces van MS te leren begrijpen, wordt er op al deze gebieden onderzoek

wordt. Er wordt daarom veel onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk

gedaan. Meer kennis over de wijze waarop MS ontstaat, is een voorwaarde voor een gerichte zoektocht

wordt teruggevormd in de aangedane gebieden.

naar mogelijkheden om deze ziekte in de toekomst te behandelen en te voorkomen.

Beschadigingen van zenuwen Naast verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging op van de zenuwen zelf. Deze beschadigingen spelen een belangrijke rol in het ontstaan van blijvende schade en lichamelijke beperkingen door MS. Om deze reden vindt er onderzoek plaats naar de rol van beschadigingen aan zenuwcellen in het voortschrijden van MS, de wijze waarop de zenuwcellen worden beschadigd en hoe men dit eventueel zou kunnen voorkomen of herstellen. De rol van omgevingsen erfelijke factoren Helaas is nog niet bekend waarom en op welke wijze MS ontstaat. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een combinatie van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevingsen erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden. Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van personen met MS ook MS krijgen is heel klein en mensen met precies hetzelfde erfelijke materiaal (eeneiïge tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS in sommige families hoger zijn dan het gemiddelde van 1 op 1.000. Verschillende vormen van MS MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende typen van MS onderscheiden worden. Ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De meest voorkomende variant van MS is relapsing-remitting MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben deze variant van MS. Relapsing-remitting MS is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties of schubs) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen of verdwijnen. Vaak gaat deze relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze 2e fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS. Magnetic resonance imaging (MRI) en de MS-Hersenbank Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt omdat je niet bij levende mensen in de hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek, die gebruik maakt van magnetische velden en waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een levend persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose als het onderzoek naar MS. In 2005 zijn de diagnostische MRI-criteria aangepast, zodat de diagnose MS in de toekomst sneller en met

8

meer zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Bovendien wordt deze techniek voortdurend

bron: VUmc,

verder ontwikkeld om op deze wijze zo veel mogelijk gegevens over de ziekte MS te kunnen achterhalen.

MS Centrum

Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt

Amsterdam

9

MS-centra voor onderzoek

Hoofdstuk 2

2.1 Inleiding De zorg voor MS-patiënten wordt in toenemende mate uitgevoerd in MS-centra. Dat wil zeggen dat ziekenhuizen proberen de zorg te optimaliseren door het opzetten van een samenwerkingsverband van neurologen, verpleegkundigen en andere deskundigen op het gebied van MS. In analogie hiermee heeft de Stichting MS Research besloten tot het oprichten van MS-centra voor onderzoek (en zorg). Hierbij krijgen medische centra die zelf veel investeren in onderzoek naar MS, een langdurige en structurele ondersteuning van de Stichting MS Research, die bedoeld is om het onderzoek nog verder te stimuleren en uit te breiden. Daarnaast is het de bedoeling dat met de toename van dit onderzoek ook de zorg voor MS-patiënten in deze centra toeneemt. Momenteel worden 3 MS-centra in Nederland door de Stichting MS Research gefinancierd, maar het streven is op korte termijn meerdere centra te ondersteunen.

2.2 VUmc MS Centrum Amsterdam Onderzoeksprogramma

Neurodegeneratie en neuroprotectie in MS: van molecuul tot kliniek 09-358d MS Onderzoeksprogramma

Vroeg en op maat

05-358c MS

Het VUmc MS Centrum Amsterdam, in 1998 opgericht, is uitgegroeid tot 1 van de top 5 MS centra van de wereld en is met al haar expertise hét aanspreekpunt in Nederland voor wetenschappelijke informatie over MS, zowel voor mensen met MS en hun omgeving als voor zorgverleners. Ongeveer de Naam:

helft van alle nieuwe MS-patiënten in Nederland komt naar het VUmc MS Centrum Amsterdam voor

Prof. dr. R.Q. Hintzen

een behandeling of second opinion.

Titel:

Doel van het centrum

Hoofd MS Centrum ErasMS

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is een toonaangevend (inter)nationaal centrum op het gebied van MS waar hoogwaardig onderzoek, zorg voor patiënten en opleiding van talenten centraal staan. Het centrum


Betrokken bij

richt zich op de vroege opsporing van MS en behandeling op maat.

Stichting MS Research als o.a.:

Bij verschillende afdelingen binnen het VUmc wordt onderzoek gedaan naar MS. De samenwerking tus-

lid wetenschappelijke raad

sen de verschillende vakgebieden is één van de sterke punten van het MS centrum. Samen werken de afdelingen binnen het VUmc MS Centrum Amsterdam aan het verbeteren van de diagnostische moge-

Waar:

lijkheden voor het vaststellen en typeren van MS en aan het zoeken naar effectievere behandeling van

Rotterdam

mensen met MS. Daarnaast werken ze aan het ontrafelen van factoren die bijdragen aan de ziekte MS. De samenwerkende afdelingen zijn: moleculaire celbiologie en immunologie, radiologie, neurologie, pathologie, revalidatie geneeskunde, epidemiologie en biostatistiek, klinische chemie en anatomie en neurowetenschappen. Achtergrond van het centrum Het VUmc MS Centrum Amsterdam is in 1998 opgericht met steun van de Stichting MS Research. De stichting verzorgde de subsidiëring van verschillende onderzoekslijnen in een programmasubsidie, die de basis vormden van het centrum (1998 - 2002). De continuering van het centrum werd gewaarborgd door een tweede programmasubsidie (2002 - 2006). In de 2e programmasubsidie is ook het MSMRI Centrum van het VU medisch centrum opgenomen. Dit centrum wordt sinds 1995 gesubsidieerd door de Stichting MS Research. In 2006 is door de Stichting MS Research een 3e programmasubsidie voor het centrum gehonoreerd (2006 - 2010), gevolgd door een 4e programmasubsidie in 2010 (2010 2014). Een substantieel deel van het wetenschappelijk onderzoek van het MS Centrum Amsterdam wordt financieel ondersteund door de Stichting MS Research. Ofwel via structurele steun aan het centrum

10

11



(de programmasubsidies) ofwel via de subsidies voor onderzoeksprojecten. Een substantieel deel van

4. Verbetering

het wetenschappelijk onderzoek van het MS Centrum Amsterdam wordt financieel ondersteund door de

In deze onderzoekslijn wordt gezocht naar nieuwe manieren om neurodegeneratie bij mensen met MS

Stichting MS Research. Ofwel via structurele steun aan het centrum (de programmasubsidies) ofwel via

te meten. Zo wordt onderzoek gedaan naar het gebruik van OCT. Met deze oogscan kan in zeer korte

de subsidies voor onderzoeksprojecten.

tijd de schade van de oogzenuw in beeld gebracht worden. De hoeveelheid schade aan de oogzenuw in de tijd zou een maat kunnen zijn voor de hoeveelheid schade in de hersenen en dus voor neurodegeneratie. Verder wordt er gekeken welke biomarkers (meetbare stoffen in het bloed) een maat zijn voor de

Nieuwe centrumsubsidie 2010 - 2014

09-358d

hoeveelheid schade in de hersenen. Ook worden de verschillende testen voor het meten van geheugenverlies onderzocht op hun effectiviteit voor het meten van geheugenverlies bij mensen met MS.

Het centrale thema MS (vanaf 1 oktober 2010)

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is een innovatief onderzoeksprogramma gestart naar de bescherming

Onderzoekers programmasubsidie

van hersencellen bij mensen met MS. MS werd tot voor kort gezien als een ‘pure’ ontstekingsziekte van

Drs. Daphne Vogel, afdeling Moleculaire celbiologie en immunologie

het centrale zenuwstelsel. De huidige geneesmiddelen zijn er dan ook op gericht om de ontsteking bij

Drs. Philip Nijland, afdeling Pathologie

MS-patiënten sterk te verminderen. Dit helpt, maar geneest de ziekte niet. De laatste jaren is duidelijk

Drs. Melissa Pinheiro, afdeling Moleculaire celbiologie en immunologie

geworden waarom de therapie niet voldoende is: het verlies van functie van de hersencellen en de ver-

Drs. Martijn Steenwijk, afdeling Radiologie

bindingen tussen hersencellen zorgt ervoor dat MS-patiënten steeds verder achteruit gaan. Door de

Drs. Oliver Wiebenga, afdeling Radiologie

schade en het verlies van hersencellen tegen te gaan, verwachten de onderzoekers van het VUmc MS

Drs. Lisanne Balk, afdeling Neurologie

Centrum Amsterdam dat zowel de neurologische achteruitgang als het geheugenverlies, dat zo ken

Drs. Eva Strijbis, afdeling Neurologie

merkend is voor MS, kan worden aangepakt.

Dr. Axel Petzold, afdeling Neurologie

09-358d

Het VUmc MS Centrum Amsterdam heeft er voor gekozen om gezamelijk onderzoek te doen naar het voorkomen en herstellen van beginnende schade aan hersencellen bij MS. Als één van de weinige MS

Instituten

centra in de wereld beschikt het centrum in Amsterdam over alle benodigde expertise om dit lastige,

VU medisch centrum, Amsterdam

maar heel belangrijke onderzoek aan te pakken. Om schade aan hersencellen te voorkomen is het van belang beter te begrijpen hoe deze schade ontstaat. Hiervoor is nog veel onderzoek nodig. Hopelijk komen

Startdatum (oktober 2010)

we met het onderzoek van de komende jaren tot een behandeling die niet alleen het aantal ontstekingen

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is ontstaan uit een fusie van het MS-MRI Centrum, dat sinds

vermindert, maar ook hersencellen beschermt of beschadigde hersencellen herstelt. Daarnaast willen

mei 1995 wordt ondersteund door de Stichting MS Research, en het MS Centrum voor Onder-

we graag onderzoeken hoe we de gevolgen van vergevorderde schade aan hersencellen voor mensen

zoek en Zorg, dat sinds oktober 1998 wordt ondersteund door de Stichting MS Research. Van

met MS zoveel mogelijk kunnen beperken. Zo hopen we voor alle mensen met MS, of ze nu pas de

oktober 2010 tot oktober 2014 krijgt het centrum de 4e programmasubsidie van de Stichting

diagnose te horen hebben gekregen of al lang met de gevolgen van MS leven, kennis te vergaren die

MS Research 09-358d.

voor hen van belang is. Subsidie vanaf 1 oktober 2010 € 1.200.000,- voor 2 jaar, met uitzicht op jaarlijkse verlenging tot 1 oktober 2014

De onderzoekslijnen 1. Vernieuwing

Programma subsidie 2006 - 2010

05-358c

We zoeken in deze innovatieve onderzoekslijn naar potentiële aangrijpingspunten voor behandelingen om hersenschade te herstellen of hersencellen te beschermen tegen schade. In deze onderzoekslijn zal

Onderzoekslijnen en bereikte resultaten

gebruik gemaakt worden van diverse cel- en weefselkweekmodellen die relevant zijn voor MS om het

1. Biologie van de ziekte: aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën

proces van celschade en -verlies in elk detail te onderzoeken. Doel: het vinden van mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën die ingrijpen op twee 2. Vertaling

ziekteprocessen:

De resultaten van onderzoekslijn 1 worden in deze onderzoekslijn vertaald naar de mens. Tegelijkertijd

1. Het remmen van het binnendringen van witte bloedcellen in het centrale zenuwstelsel.

wordt gestart met het bestuderen van de effectiviteit van bestaande geneesmiddelen. Deze middelen

Er wordt onderzocht welke eiwitten op de endotheelcellen die de bloedvaten in de hersenen bekleden,

worden ook met succes gebruikt bij andere ziektes met hersenschade, zoals de ziekte van Parkinson en

betrokken zijn bij het binnendringen van ontstekingscellen in de hersenen. Daarnaast wordt be-

Alzheimer. Ook wordt er gekeken naar het effect van “brain training” om het geheugenverlies bij

studeerd of het blokkeren van signalen in endotheelcellen kan voorkomen dat ontstekingscellen

MS-patiënten te beperken.

de bloed-hersenbarrière passeren, wat mogelijk een nieuw aangrijpingspunt kan zijn voor therapie. Drs. Ruben van Doorn houdt zich als promovendus bezig met dit onderwerp onder begeleiding van

3. Verbeelding In deze onderzoekslijn wordt neurodegeneratie via MRI in beeld gebracht en bestudeerd.

dr. Elga de Vries. 2. Het verminderen van beschadiging van zenuwvezels. Zenuwcellen raken beschadigd en gaan dood door stoffen die uitgescheiden worden door bepaalde ontstekingscellen, de macrofagen. In dit project wordt onderzocht welke stoffen dit zijn en hoe je hierop met nieuwe therapieën kunt ingrijpen. Daarnaast wordt onderzocht wat de gevolgen van

12

13



beschadiging van de zenuwvezel zijn en of dit proces geremd kan worden door therapieën. Drs. Elly

Resultaten

Vereyken verdiept zich als promovendus in dit onderdeel onder begeleiding van dr. Charlotte Teunissen.

Binnen ons centrum wordt hard gewerkt aan het moderniseren van nieuwe methoden voor het analyseren van verkregen MRI-beelden. Deze onderzoekslijn is ondersteunend aan zeer veel verschillende

2. Neuropathologie: de vorming van laesies en heterogeniteit van de ziekte

projecten. Enkele resultaten van de afgelopen jaren zijn: De mate van hersenweefselverlies en de hoeveelheid ontstekingshaarden vroeg in de ziekte zijn bepalend

Doel

voor de snelheid waarmee hersenweefsel afneemt in de periode daarna en daarmee voor de ontwikkeling

Onderzoek naar ziekteprocessen die een rol spelen bij de vorming van MS-laesies. Hierbij worden de

van invaliditeit op langere termijn.

afwijkingen die onder de microscoop zichtbaar zijn in de witte en grijze stof van zowel hersenen als

Mensen die na een periode van 15 maanden, waarin ze gestopt waren, weer met het nieuwe medicijn

ruggenmerg vergeleken met MRI-beelden van dezelfde laesies. 2 projecten vallen onder deze onder-

Tysabri begonnen, blijken meer plekjes te laten zien op de MRI-scan, dan toen ze 15 maanden eerder

zoekslijn:

moesten stoppen met het middel. Dit betekent dat het stoppen van een behandeling kan leiden tot

1. Verdeling van laesies in de grijze en witte stof van onder andere de hippocampus (onderdeel van de

hogere ziekteactiviteit op de MRI dan vóór de behandeling. 2 studies, 1 met MRI en 1 op hersenmateriaal

hersenen dat een rol speelt bij het opslaan van nieuwe herinneringen) en het verband met verschil-

van hersendonoren, laten zien dat in de witte stof van het hersenweefsel dat nauwelijks afwijkend oogt

lende vormen van MS.

toch al behoorlijke schade heeft plaatsgevonden. In een ander onderzoek bleek de verdeling van de ont-

2. Ziekteprocessen die een rol spelen bij het ontstaan van laesies in de grijze stof. Hierbij zal gekeken

stekingshaarden door de hersenen verband te houden met het ziektetype en enkele klinische ziektematen.

worden naar de rol van beschadiging van de bloed-hersenbarrière, naar de rol van ontstekingen en

Verder hebben we laten zien dat de anatomische verdeling van nieuwe ontstekingshaarden door de

de rol van reactieve zuurstofdeeltjes en enzymen die deze deeltjes onschadelijk kunnen maken. Te-

hersenen verband houdt met de latere klinische ontwikkeling.

vens zal gekeken worden of verstoringen van de energiehuishouding van cellen of overprikkeling van zenuwcellen aanwezig zijn en een rol spelen.

4. Meetinstrumenten: ziekteverloop meten bij MS-patiënten

Dr. Jeroen Geurts houdt zich bezig met het eerste project in nauwe samenwerking met dr. Jack van Horssen, die zich met het 2e project bezighoudt.

Doel Het ontwikkelen van een goed meetinstrument, waarmee de ernst van de ziekte en het ziekteverloop

Resultaten

gemeten kan worden. Omdat bij MS de klachten per persoon verschillen en in de tijd veranderen, is het

•

We hebben aangetoond dat het gebruiken van een MRI-scanner met een hele sterke magneet de

moeilijk om patiënten met elkaar te vergelijken. Een goede meetschaal is van belang bij onderzoek naar

grijze stof laesies niet beter in beeld brengt. Dit komt doordat een grijze stof laesie over het algemeen

medicijnen en bij de behandeling van patiënten. Dr. Femke van der Linden zal zich met deze onder-

geen ontsteking is, waardoor weinig contrast zichtbaar is op de MRI-scans.

zoekslijn bezig houden.

•

We hebben nieuwe MRI-technieken ontwikkeld om grijze stof laesies beter zichtbaar te maken. Hiermee hebben we aangetoond dat er weinig schade is in de grijze stof buiten de aangedane

Resultaten

gebieden, de laesies, en dat als een patiënt veel laesies heeft er ook meer zichtbaar zijn.

•

We hebben uitgebreid onderzoek gedaan naar de samenhang tussen 4 meetinstrumenten op 1 tijd-

•

Uit onze studies naar de hippocampus komt, dat in de gehele hippocampus afwijkingen te vinden zijn.

stip en naar de veranderingen in de verschillende metingen in de loop van de tijd. We hebben ge-

•

Ook hebben we gevonden dat de hersenvliezen van MS-patiënten ontstoken zijn en er zich myeline

vonden dat de EDSS met een onderdeel van de MSFC, namelijk de loop functietest (25-foot Timed

eiwitten bevinden in de hersenvliezen.

Walk Test), de beste combinatie is om veranderingen binnen een korte periode te meten bij patiënten

•

Daarnaast hebben we laten zien dat de bloed-hersenbarrière niet verstoord lijkt te zijn in grijze stof laesies.

• •

met primair progressieve MS. •

Daarnaast zijn we een ‘itembank’ aan het ontwikkelen. Een itembank is een uitgebreide verzameling

Ook blijkt dat in bepaalde grijze stof laesies meer antioxidant eiwitten tot expressie worden gebracht

van vragen met betrekking tot 1 onderwerp, in dit geval armfunctie bij MS. Patiënten hoeven alleen

dan in normale grijze stof.

die vragen in te vullen die van toepassing zijn op hun situatie. Dat gaat met behulp van computer

Tevens hebben we in een kweekmodel aangetoond dat stoffen die de productie van beschermende

adaptive testing (CAT): een techniek waarbij de patiënt begint met een algemene vraag uit die grote

antioxidant eiwitten bevorderen, de migratie van de ontstekingscellen, monocyten, over de bloed-

verzameling vragen en het antwoord daarop bepaalt welke volgende vraag uit die verzameling vragen

hersenbarrière remmen.

gesteld wordt.

3. MRI: diagnose, prognose en ziekteprocessen

Onderzoekers programmasubsidie

05-358c

MS (vanaf 1 oktober 2006)

Drs. Ruben van Doorn, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc Door de hoge kosten van het maken en analyseren van MRI-scans is bijna de helft van de programma-

Dr. Jeroen Geurts, afdeling Radiologie, VUmc (2,5 dag per week)

subsidie aan deze onderzoekslijn besteed. Behalve voor het maken en analyseren van MRI-scans zal

Dr. Jack van Horssen, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (2,5 dag per week)

het geld ook worden gebruikt voor het optimaliseren van de analysemethoden. Deze onderzoekslijn is

Dr. Femke van der Linden, afdeling Neurologie

ondersteunend aan zeer veel verschillende projecten, zoals diverse langlopende studies met patiënten

Drs. Elly Vereyken, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc

(o.a. gebruiken van MRI voor het voorspellen van het verloop van de ziekte en het volgen van laesies in

Dr. Hugo Vrenken, afdeling Radiologie, VUmc (2,5 dag per week)

de tijd). Dr. ir. Hugo Vrenken zal zich bezig houden met de analyse van MRI-beelden voor de verschillende projecten.

Instituten VU medisch centrum, Amsterdam

14

15



Startdatum oktober 2006

Onderzoekslijnen en bereikte resultaten

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is ontstaan uit een fusie van het MS-MRI Centrum, dat sinds

1. Heel sterk is ingezet op het identificeren van kinderen en jongeren met MS in Nederland. Van een

mei 1995 wordt ondersteund door de Stichting MS Research, en het MS Centrum voor Onderzoek

deel van de subsidie werd drs. Immy Ketelslegers als arts onderzoeker aangesteld. Dit onderzoek

en Zorg, dat sinds oktober 1998 wordt ondersteund door de Stichting MS Research. Van oktober

naar MS bij kinderen wordt vanwege de zeldzaamheid van de aandoening direct gekoppeld aan

2006 tot oktober 2010 heeft het centrum een programmasubsidie van de Stichting MS Research

onderzoeksprojecten in Amerika en elders in Europa. De International Pediatric MS Study Group

ontvangen 05-358c. Vanaf oktober 2010 ontvangt het centrum de vierde programmasubsidie

van de Multiple Sclerosis International Federation (MSIF) heeft hierbij een coördinerende functie.

van de Stichting MS Research 09-358d MS.

Op dit moment ligt de aandacht op het onderzoeken van het DNA van Nederlandse en Canadese kinderen met MS op bepaalde risicogenen zoals die nu bekend zijn bij MS. Dit gebeurt in samen-

Subsidie

werking met de afdeling Genetische Epidemiologie van het Erasmus MC.

vanaf 1 oktober 2006: € 1.048.114,- voor 2 jaar, met jaarlijkse verlenging tot 1 oktober 2010

In 2009 werd een artikel gepubliceerd in een kinder-neurologisch tijdschrift over de aanwezigheid van vermoeidheid en depressie bij kinderen met MS, in tegenstelling tot bij kinderen met ADEM (Acute Disseminated EncephaloMyelitis). Verder werden er 2 artikelen geaccepteerd in een

2.3 ErasMS, “Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek” en “Biologische factoren die oorzaak en beloop van MS beïnvloeden” 02-490 MS en 05-490b

gerenommeerd neurologisch tijdschrift over de waarde van de verschillende MRI criteria om aan de hand van de eerste MRI de diagnose MS bij kinderen te voorspellen en te onderscheiden van ADEM. ADEM is een zeldzame variant van MS. Deze aandoening komt meestal maar één keer in een leven voor en frequenter bij kinderen. Er wordt onderzoek verricht naar de overeenkomsten en

Doel van het centrum

verschillen van ADEM bij volwassenen en kinderen. Momenteel wordt ingezoomd op de erfelijke

In juli 2002 ging het Rotterdamse Centrum ErasMS van start. Een polikliniek met 2 MS-verpleegkundigen en

factoren die het risico op ADEM en MS bij kinderen verhogen, samen met het Sick Children

enkele artsen zijn aan de slag gegaan om de zorg voor patiënten te verbeteren. Belangrijk hierbij is de

Hospital in Toronto.

ondersteuning van een revalidatieteam. Speciale aandacht gaat uit naar families waarin meerdere mensen

Een andere zeldzame variant van MS (bij kinderen en volwassenen) waar onderzoek naar wordt

MS hebben, naar erfelijkheid, naar zwangerschap bij MS en naar (agressieve) varianten van MS. Op

verricht is neuromyelitis optica (NMO of de ziekte van Devic). ErasMS heeft hiervoor een expertise-

het gebied van onderzoek is er een team samengesteld van wetenschappers en artsen die zich ten taak

centrum opgericht en samen met Sanquin een bloedtest ontwikkeld. Deze test wordt nu landelijk

hebben gesteld de snelle biotechnologische ontwikkelingen en mogelijkheden te vertalen naar de wereld

ingezet om het stellen van de diagnose neuromyelitis optica te vereenvoudigen en deze te kunnen

van de patiënt. In toenemende mate fungeert ErasMS als kennis- en expertisecentrum voor MS, zowel

onderscheiden van MS. Onderscheid tussen MS en NMO is belangrijk aangezien de therapie verschilt.

op regionaal als op (inter)nationaal niveau. In Nederland werd veel informatie verleend aan de MS-patiëntenvereniging en andere organisaties en

2. Op het gebied van omgevingsfactoren denken we dat vitamine D en zonlicht, het Epstein-Barr Virus

de media. Met diverse mensen uit de media werd meegewerkt ten aanzien van vragen uit het publiek

(EBV, de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer) en roken belangrijk zijn. EBV is reeds door meerdere

over allerlei aspecten rond MS, met name verschillende nieuwe mogelijkheden tot behandeling in het

studiegroepen geassocieerd met MS, hoewel de precieze rol binnen het ontstaan van MS nog

reguliere- en ook alternatieve circuit. De programmasubsidie van de Stichting MS Research ondersteunt

steeds onduidelijk is. Drs. Naghmeh Jafari heeft samen met anderen gekeken naar aanwijzingen

meerdere onderzoeksprojecten.

voor de aanmaak van antistoffen tegen EBV in het hersenvocht. In deze studie vonden zij hier geen aanwijzingen voor. De resultaten hiervan zijn in september 2010 gepubliceerd in een virologisch

Achtergrond van het centrum

tijdschrift. In een ander reeds gepubliceerd onderzoek is gekeken of het roken van sigaretten van

De initiatiefnemers van het MS-centrum hebben Rotterdam uitgekozen vanwege de grote kennis die hier

invloed is op het ontstaan van MS bij mensen met meerdere MS-patiënten in de familie. Verder is

aanwezig is op het gebied van het immuunsysteem, erfelijkheid en virussen. Het MS-onderzoek is groten-

er onderzoek verricht naar de relatie tussen specifieke risico-genen en EBV en de combinatie hier-

deels ingebed in de Rotterdamse onderzoeksscholen NIHES (epidemiologie, de leer van de verspreiding

van. Er zijn aanwijzingen dat er gemeenschappelijke genen bestaan die zorgen dat mensen zowel

van ziekten) en Molecular Medicine (biomedisch translationeel onderzoek, gericht op toepassing van in

hoger risico op MS als op EBV infectie hebben. Deze resultaten zijn door drs. Naghmeh Jafari en

het laboratorium verkregen onderzoeksresultaten in de gezondheidszorg). Sinds januari 2005 werden

haar collega’s in november 2010 gepubliceerd.

door de onderzoeksscholen cursussen ‘MS voor biomedische onderzoekers’ en symposia over MS

Drs. Tessel Runia onderzoekt de rol van vitamine D op het ziektebeloop MS. Het blijkt dat een laag

georganiseerd, waar wetenschappers uit diverse Europese landen aan deelnamen. Voorts participeert

vitamine D-gehalte in het bloed de kans op een MS-schub vergroot. Deze resultaten zullen binnen-

het MS-centrum uiteraard in klinische studies naar nieuwe behandelingsvormen die ziekteprocessen bij

kort worden gepubliceerd. Momenteel wordt een groot onderzoek voorbereid waarbij patiënten met

MS moeten afremmen.

een 1ste aanval van MS behandeld worden met een hoge dosis vitamine D. Dit in de hoop om een 2e aanval, dus de diagnose MS, uit te stellen.

De 2e programmasubsidie voor het MS Centrum ErasMS ging van start op 1 maart 2007. Het betreft een

16

ondersteuning voor het nieuwe onderzoek dat de laatste jaren in Rotterdam werd opgestart op het gebied

Bovenstaande factoren beïnvloeden MS waarschijnlijk ten dele via het afweersysteem. Daarom werd

van het thema “Biologische factoren die oorzaak en beloop van MS beïnvloeden”. Het onderzoek omvat

een postdoc immunoloog, dr. Marvin van Luijn, aangesteld teneinde het samenspel van deze om-

de vakgebieden genetica, epidemiologie, immunologie (de leer van het afweersysteem), klinische neuro-

gevingsfactoren met het afweersysteem te onderzoeken. De afgelopen tijd werd vooral besteed aan

logie en kinderneurologie. Centraal staat hierbij de patiënt die het centrum bezoekt op zoek naar goede

het ontwikkelen van moderne technieken om de functies van belangrijke cellen in het immuunsys-

zorg. Veelal betreft het een second opinion, met name over de diagnose of over het behandelbeleid. Van

teem beter te kunnen uitlezen. Meer specifiek lijkt een recent ontdekt type witte bloedcel (T helper

alle patiënten wordt materiaal verzameld zoals serum en cellen uit het bloed, hersenvocht en DNA. Met

17 cel) van grote invloed te zijn op het ontstekingsproces bij MS. De postdoc zet zich momenteel in

dit programma wordt beoogd zoveel mogelijk koppeling te krijgen tussen aan de ene kant de situatie die

om met de modernste technieken de karakteristieken en functie van onstekingscellen in het bloed

wordt waargenomen bij de patiënt en aan de andere kant de nieuw te meten biomarkers in het laboratorium.

van MS patiënten beter in kaart te brengen. Remming van dit soort cellen is tot nog toe de enige 17

MS-centra voor onderzoek waardevolle therapie gebleken voor MS. Maar het moet nog veel beter. Bovendien proberen we om

MS-centra voor onderzoek 5. De huidige programmasubsidie vloeit voort uit de vorige programmasubsidie (02-490 MS) die heeft

meting van specifieke bloedcellen aan te wenden als biomarkers voor de ziekte, bijvoorbeeld voor

gelopen van juli 2002 tot juli 2006. Eén van de onderzoekslijnen van deze subsidie, uitgevoerd door

voorspelling van een goed of slecht beloop.

dr. Marcel Stoop, liep van september 2004 tot begin 2009. In zijn onderzoek maakte hij gebruik van hypermoderne analyse technieken die het mogelijk maken in één keer het scala aan eiwitten

3. MS wordt beïnvloed door erfelijke factoren. Op het gebied van DNA variaties zijn inmiddels een aantal

op te sporen dat in een bepaalde vloeistof zit (proteomics). Doel van dit onderzoek is het opsporen

bekende genen geïdentificeerd. Deze variaties verhogen het risico om MS te krijgen een beetje. Ook

van eiwitten die kunnen worden gebruikt voor de diagnose of voor voorspelling van het verloop van

werd aannemelijk gemaakt dat MS veel sterker door moeders dan door vaders aan het nageslacht

de ziekte (biomarkers) en die ook meer informatie geven over biologische processen die een rol

wordt doorgegeven. Onder leiding van prof. dr. Hintzen heeft een internationale groep onderzoekers

spelen bij MS. Hieruit zijn eerder diverse eiwitten geïdentificeerd die in de ruggenmergvloeistof van

een nieuw gen gevonden dat mogelijk betrokken is bij de ontwikkeling van MS, echter moet validatie

patiënten met MS verhoogd voorkwamen. Dit heeft recentelijk geleid tot publicaties in wetenschap-

van deze bevinding nog plaatsvinden. Inmiddels is ook een familielid van dit gen geassocieerd met

pelijke tijdschriften. Verscheidene eiwitten die betrokken zijn bij ontstekingsreacties, zoals clusterine

MS. Deze vondst is een doorbraak, omdat het gen mogelijk een rol speelt bij de aftakeling die op-

en complement C3 en eiwitten die van invloed zijn op neurodegeneratie, zoals chromogranine A,

treedt in de loop van de ziekte. Genen waarvan eerder een relatie met MS is aangetoond, zijn allen

zijn in verhoogde concentratie aanwezig in de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS. Voor

gerelateerd aan het immuunsysteem. De nieuw ontdekte genen, Kif-1b en Kif21b, komen echter

chromogranine A is dit ook op een kwantitatieve manier bepaald door middel van een immuunassay.

met name tot expressie in het zenuwstelsel. Het speelt een rol bij het transport van moleculen over

Daarnaast zijn met de meest geavanceerde proteomics-technieken experimenten gedaan om ver-

de lange zenuwvezels in de hersenen en het ruggenmerg. Dit draagt bij aan het bewijs dat neurode-

schillen te ontdekken tussen patiënten met verschillende soorten MS (Primair Progressief versus

generatieve processen bij MS een rol spelen en biedt belangrijke uitgangspunten voor verder onder-

Relapsing Remitting). Hieruit bleek dat er eigenlijk weinig verschillen te vinden zijn in de eiwitten

zoek. Deze onderzoekslijn is nauw verweven met het onderzoek van drs. Karim Kreft.

in ruggenmergvloeistof bij de verschillende soorten MS, alhoewel de gevonden verschillen wel zeer interessant zijn. Onder andere een eiwit dat belangrijk zou kunnen zijn bij het remyelinisatie proces

Dr. Evert Verbraak en drs. Karim Kreft hebben onderzoek verricht naar de expressie en lokalisatie

in MS alsmede een eiwit gerelateerd aan de vitamine-D homeostase in het lichaam werden namelijk

van de neuronale Kif-1b en Kif-21b MS-risicogenen. Hiervoor werd hersenmateriaal van “gezonde

in veel lagere concentraties aangetroffen in Primair Progressieve MS. Deze resultaten zijn inmiddels

niet demente” controles, MS-patiënten en patiënten met de ziekte van Alzheimer verzameld met

gevalideerd met andere analyse technieken. Marcel Stoop promoveerde op dit onderzoek in 2010

behulp van de Nederlandse Hersenbank in Amsterdam. In dit materiaal werd in drie patiënten

bij prof. R.Q. Hintzen.

groepen onderzocht of de genen verschillen in de hoeveelheid waarin het aangemaakt wordt. Tevens hebben we gekeken of de verschillen in hoeveelheid mogelijk veroorzaakt worden door de

Management en aansturing onderzoek

gevonden genetische variatie in deze genen. Verder werd onderzocht waar het eiwit product van

Prof. dr. Rogier Hintzen, neuroloog/immunoloog

dit gen tot expressie komt in de hersenen van deze patiëntengroepen. Daarnaast is in samenwerking

Prof. dr. Jon Laman, immunoloog

met dr. Casper Hoogenraad en drs. Robert van den Berg van de afdeling Neuroscience van het Erasmus MC een project gestart om te onderzoeken of neuronale stress invloed heeft op de expressie

Onderzoekers

en functie van het Kif1b gen. Dit wordt gedaan door gebruik te maken van neuronen en deze in het

Dr. Marvin van Luijn, post-doc, afdeling Immunologie

lab te behandelen met voor MS belangrijke stress factoren. Dit onderzoek moet leiden naar een be-

Drs. Naghmeh Jafari, neurologe, afdeling Neurologie

ter inzicht in de functie van het Kif1b gen in relatie met MS. Verder blijven we onderzoek doen naar

Drs. Karim Kreft MSC, aio, afdeling Neurologie

nieuwe MS genen. Mede gezien de snelle ontwikkelingen op dit gebied komen er telkens nieuwe

Drs. Tessel Runia, arts onderzoeker, afdeling Neurologie

genen bij welke een relatie lijken te hebben met het ontwikkelen en verloop van MS. De vraag blijft

Drs. Immy Ketelslegers, arts onderzoeker, afdeling Neurologie

of een combinatie van al deze genen ons dichter zal brengen bij de ontknoping van de oorzaak van

Drs. Marcel Stoop, post-doc,, afdeling Neurologie

MS. Drs. Naghmeh Jafari en collega’s kijken hiernaar en zullen de uitkomst binnenkort publiceren. Instituut 4. In september 2006 werd een samenwerkingsverband gestart met 10 Nederlandse academische

Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam

ziekenhuizen om mensen na een 1ste aanval van mogelijke MS (CIS) systematisch te vervolgen en te kijken of nieuwe testen het verdere beloop kunnen voorspellen. Dit samenwerkingsverband heet

Startdatum van het centrum (Juli 2002)

de PROUD studie groep (Predicting the OUtcome of a Demyelinating event). In dit onderzoek worden

Van juli 2002 tot juli 2006 heeft het centrum een programmasubsidie van de Stichting MS

zowel klinische gegevens van patiënten als MRI, bloed en hersenvocht van patiënten verzameld en

Research ontvangen (02-490 MS). In 2006 is een verlenging van de programmasubsidie

bewaard voor latere analyse. Ruim 160 mensen zijn momenteel opgenomen in het onderzoek. Op

toegekend. Het onderzoek gefinancierd door de nieuwe subsidie (05 - 490b) is per maart 2007

dit moment is drs. Naghmeh Jafari bezig met het vergelijken van de ernst van vermoeidheid binnen

gestart.

deze groep met gezonde controles. Naast deze recent opgezette studie, hebben we ook een al langer bestaand cohort van CIS-patiënten

Subsidie

verzameld binnen ons centrum. Bijna al deze patiënten hebben MRI-scans gehad en zijn poliklinisch

Vanaf 1 maart. 2007 €629.480,- voor 4 jaar

vervolgd. Een recent MRI-onderzoek binnen dit patiëntencohort heeft onder andere de voorspellende waarde van bepaalde MS-criteria na CIS bevestigd en een nieuw MRI-criterium onder de aandacht gebracht.

18

19

Hoofdstuk 3

De Nederlandse Hersenbank voor MS

3.1 Inleiding Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat het niet mogelijk is om bij levende mensen in de hersenen te kijken. Om onderzoek aan menselijk materiaal mogelijk te maken, ondersteunt de Stichting MS Research sinds 1990 de Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose. De Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. In de afgelopen jaren heeft bij vele MS-onderzoeksprojecten materiaal van de Hersenbank een essentiële rol gespeeld.

3.2 de Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose 09-406e MS De Nederlandse Hersenbank (NHB) is sterk actief op het gebied van MS en heeft tot doel om wereldwijd goed gedocumenteerd humaan hersenweefsel (hersenen, ruggenmerg en hersenvloeistof) van MS patiënten en controles uit te geven aan MS onderzoek. De NHB onderscheidt zich op meerdere vlakken van andere Europese hersenbanken: 1. De NHB heeft een nationaal donorprogramma, waarbij mensen zich bij leven registreren als Naam: Inge Huitinga

hersendonor. Mede hierdoor kan de hersenobductie snel na overlijden plaatsvinden. 2. Het weefsel wordt verkregen door middel van snelle obducties met een zeer korte tijd tussen het overlijden en de obductie van gemiddeld 6,5 uur. Door deze korte tijd is het hersenmateriaal van


Titel:

de NHB van hoge kwaliteit, een voorwaarde voor de recente onderzoekstechnieken die

directeur Nederlandse

veranderingen in eiwit- en genexpressie in MS blootleggen.

Hersenbank

3. Het hersenweefsel wordt op zodanige wijze voor onderzoekers uitgenomen, dat zij precies die gebieden krijgen die zij nodig hebben voor hun onderzoek. Ook de bewerking van het weefsel is

Betrokken bij

aangepast aan de wensen van de onderzoekers zodat het materiaal geschikt is voor hun onderzoek.

Stichting MS Research als o.a:

Bovendien worden de hersenen van mensen met MS na het overlijden met MRI gescand, zodat de

onderzoeker

MRI beelden kunnen worden vergeleken met microscopische beelden en MS afwijkingen, die niet met het blote oog zichtbaar zijn, kunnen worden uitgenomen voor de NHB.

Waar: Amsterdam

Bereikte resultaten Het huidige donorbestand van de NHB bestaat uit 2.374 geregistreerde donoren, waarvan 445 MSen 1.275 controle registraties. De afgelopen 2 jaar hebben 78 mensen met MS zich geregistreerd als hersendonor (14% van het totaal), wat relatief veel is in vergelijking met het aantal registraties van mensen met andere hersenaandoeningen en de incidentie van MS in Nederland. Vorig jaar heeft de Nederlandse Hersenbank een algemene voorlichtings-DVD gemaakt over de hersenbank en het belang van hersenonderzoek, wat mogelijk meehelpt het aantal donoren te vergroten. De NHB heeft in de afgelopen 25 jaar meer dan 3.400 obducties verricht, waarvan 218 MS en 1.175 controle obducties. De laatste 15 jaar had de NHB gemiddeld 10 MS obducties per jaar. Eigenlijk zijn veel meer donoren nodig om aan alle onderzoeksvragen te kunnen voldoen, vooral omdat het aantal aanvragen voor MS weefsel toeneemt. In de afgelopen twee jaar heeft de NHB meer dan 1.250 stukjes MS weefsel kunnen uitgeven (15% van het totaal) aan 22 MS projecten in binnen- en buitenland. Onderzoek richt zich op vele onderwerpen, zoals het zoeken naar een mogelijke betrokkenheid van virussen bij MS, functie van de bloed-hersenbarrière en mechanismen van ontstaan en herstel van MS ontstekingen zoals demyelinisatie en remyelinisatie, grijze stof laesies, B- en T-cellen in MS, stamcellen, man- vrouw verschillen in MS, genen eiwitexpressie studies, etc.

20

21



Deelnemers Dr. Inge Huitinga, directeur Hersenbank, projectleider Michiel Kooreman, coördinator analisten Afra van den Berg, analist Paul Evers, analist Marleen Rademaker, management assistent Petra Brom, secretaresse Instituut De Nederlandse Hersenbank is onderdeel van het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen in Amsterdam Startdatum (januari 1990) De subsidie is per december 2009 met 2 jaar verlengd Subsidie € 212.508,50 voor 2 jaar, met intentie tot verlenging van 2 jaar

In een soort oven worden cellen voor onderzoek gekweekt Bron: VUmc MS Centrum Amsterdam

22

23

Hoofdstuk 4

Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën

4.1 Inleiding Bij onderzoek naar mogelijk nieuwe geneesmiddelen en behandelingen is het belangrijk dat dit zo min mogelijk risico’s met zich meebrengt voor de aan het onderzoek deelnemende persoon. Daarom wordt dit onderzoek voorafgegaan door zeer uitgebreid onderzoek in het laboratorium. Bovendien vindt onderzoek naar mogelijke nieuwe behandelingen in het algemeen in 3 fasen plaats. In de 1ste fase wordt een mogelijk geneesmiddel getest bij een aantal gezonde personen om te bepalen welke hoeveelheid van de stof kan worden ingenomen zonder ernstige bijwerkingen. Als de resultaten van dit fase I-onderzoek veelbelovend zijn, wordt de behandeling in de 2e fase getest bij een beperkt aantal patiënten. Deze relatief kleine test is bedoeld om een aanwijzing te krijgen of de behandeling wel een gunstig effect heeft op de ziekte en tevens of dit gunstige effect groter is dan eventuele nadelige effecten. Indien ook het fase II-onderzoek veelbelovend is, wordt het middel vervolgens getest bij een grote groep patiënten. Het doel van dit fase III onderzoek is om de in het fase II-onderzoek gevonden aanwijzingen voor een gunstig effect van het geneesmiddel te bevestigen. Indien ook het fase III-onderzoek gunstig is verlopen, kan registratie van het geneesmiddel worden aangevraagd. Vanwege de zorgvuldigheid die vereist is bij onderzoek naar een mogelijke nieuwe behandeling of geneesmiddel, neemt dit onderzoek meer dan 10 jaar in beslag. Na de registratie van een geneesmiddel kan eventueel nog een fase IV-onderzoek plaatsvinden. Dit onderzoek heeft ten doel om te bepalen of het geneesmiddel ook een gunstig effect heeft op andere groepen patiënten (met bijvoorbeeld andere vormen of stadia van MS of zelfs met andere ziektes) dan waarvoor het in eerste instantie geregistreerd is. Het bepalen van de juiste (revalidatie)behandeling hangt veelal af van de specifieke situatie van de patiënt zelf. Het onderzoek beschreven in paragraaf 4.2 is erop gericht inzicht te krijgen in de relatie Naam: Jonathan Vinet

tussen neurologische functies en loopafwijkingen van mensen met MS. Paragraaf 4.3 beschrijft een studie, waarin wordt gekeken naar het effect van een klantgerichte ergotherapie ten opzichte van de traditionele ergotherapie.

Titel: doctor

Vragenlijsten worden vaak gebruikt om van MS-patiënten te horen hoe het met hen gaat. Uit een kleine studie bleek dat de uitkomsten hiervan vaak niet betrouwbaar zijn en dat mensen uit de directe omgeving

Betrokken bij

vaak beter kunnen beoordelen wat de invloed is van de ziekte op het dagelijks leven van de persoon met

Stichting MS Research als:

MS. In het onderzoek beschreven in paragraaf 4.4 wordt uitgebreider gekeken of het betrekken van zoge-


onderzoeker

naamde proxy-respondenten bij de beoordeling van de gezondheidstoestand leidt tot betrouwbaardere gegevens voor een arts.

Waar: Universitair Medisch Centrum Groningen

24

In het onderzoek in paragraaf 4.5 worden de effecten van een internetzelfhulpcursus bij klachten van depressie en angst geëvalueerd. In paragraaf 4.6 gaat het om een heel ander soort onderzoek. Hierin wordt gekeken of depressie en problemen met geheugen en concentratie verminderd kunnen worden door mensen voeding met daarin veel tryptofaan te geven. Er zijn aanwijzingen dat worminfecties beschermend kunnen werken bij MS. Aangezien het niet erg aantrekkelijk is om mensen te behandelen met levende wormen, wordt in de studie in paragraaf 4.7 onderzocht welke bestanddelen van de worm werkzaam zijn tegen de ontstekingen. Neuromyelitis optica (NMO) is een aandoening die veel op MS lijkt, maar niet hetzelfde is. Het is belangrijk om onderscheid te kunnen maken tussen MS en NMO, omdat de behandeling van NMO anders is. In de studie in paragraaf 4.8 wordt een nieuwe test onderzocht waarmee de diagnose NMO gesteld kan worden.

25



4.2 Het functioneren van MS patiënten 10 jaar na de diagnose 05-570 MS

Onderzoeker

Doel van het onderzoek

Begeleiders

Het onderzoek bestaat uit 2 delen:

Dr. Vincent de Groot, revalidatiearts

1. Het bestuderen van veranderingen in de mogelijkheden om allerlei dagelijkse activiteiten zoals

Mw. dr. Heleen Beckerman, senior onderzoeker

lopen, kleden en sociale bezigheden uit te voeren.

Mw. drs. Jiska Kempen, junior onderzoeker

Prof. dr. Guus Lankhorst, revalidatiearts

2. Het bestuderen van de relatie tussen neurologische verschijnselen en problemen bij het lopen.

Instituut

Achtergrond van het onderzoek

Afdeling revalidatiegeneeskunde VU medisch centrum, EMGO Instituut voor onderzoek naar

Na het stellen van de diagnose MS is de toekomst van de patiënten erg onzeker. Er is een grote variatie

gezondheid en zorg, VUmc MS Centrum Amsterdam

in de snelheid waarmee neurologische verschijnselen ontstaan en de beperkingen die een patiënt ervaart bij het dagelijks functioneren. Hoe eerder bij een patiënt bekend is hoe de ziekte zal gaan

Looptijd van het onderzoek

verlopen, hoe beter (revalidatie)behandelingen hierop kunnen worden aangepast.

maart 2007 - november 2011

Sinds 1998 wordt een groep van 156 MS patiënten gevolgd en worden regelmatig de mogelijkheden die

Subsidie

een patiënt heeft om allerlei dagelijkse activiteiten uit te voeren gemeten. In dit project is deze groep

d 215.748,-

patiënten opnieuw gemeten, nu na 10 jaar. Door de metingen te herhalen, kunnen we goed zien hoe deze mogelijkheden in de tijd veranderen en wat de oorzaken hiervan precies zijn.

4.3 Effectiviteit van cliëntgerichte ergotherapie bij MS 05-568 MS Omdat uit dit onderzoek bleek dat er 6 jaar na het stellen van de diagnose MS regelmatig problemen zijn met het lopen, wordt nu gedetailleerd naar de problemen bij het lopen gekeken met behulp van loop


analyses. Tijdens een loopanalyse worden videobeelden gemaakt waarbij tegelijkertijd metingen van de

Vaststellen of ergotherapie volgens een specifiek cliëntgericht model effectiever is dan ergotherapie

spieractiviteit worden verricht. Achteraf kunnen deze videobeelden rustig geanalyseerd worden. Hierbij

waarbij geen gebruik wordt gemaakt van dit model.

wordt gekeken naar bijvoorbeeld de staplengte, de loopsnelheid en de coördinatie van de verschillende spieren. Tevens wordt het energieverbruik in rust en tijdens een 6-minuten looptest gemeten. Afwijkingen die


vaak terug te zien zijn tijdens het lopen, zijn het anders plaatsen van de voeten, minder krachtig kunnen

Veel mensen met MS ervaren beperkingen in het uitvoeren van dagelijkse activiteiten. Ergotherapie is

afzetten en struikelen. Deze variatie in loopproblemen ontstaat omdat er verschillende neurologische

gericht op het verminderen van deze beperkingen en op het vergroten van de deelnamemogelijkheden

functies nodig zijn tijdens het lopen. Bij MS patiënten zijn deze neurologische functies in verschillende

aan sociaal-maatschappelijke activiteiten. Evenals bij andere disciplines wordt binnen de ergotherapie

mate aangedaan. Voor sommige patiënten betekent dit bijvoorbeeld dat ze vaak struikelen omdat de

gestimuleerd cliëntgericht te werken. Hierbij worden patiënten nauw betrokken bij het stellen van

voeten onvoldoende opgetild kunnen worden. Andere patiënten hebben veel moeite met lopen omdat ze

behandeldoelen en bij het uitvoeren van de behandeling. De theoretische voordelen van de cliënt

snel uit balans raken door een verstoord evenwicht. Voor het onderzoek is het dan ook noodzakelijk om

gerichte boven de traditionele benadering zijn meer efficiëntie in de behandeling, grotere therapietrouw

al deze neurologische functies zoals coördinatie, kracht, gevoel, balans en energieverbruik goed in kaart

en toegenomen tevredenheid van de patiënt met de geleverde zorg. Hoewel een systematische review

te brengen. Om een goede (revalidatie)behandeling te plannen, is het noodzakelijk precies te weten hoe

van studies een voordelig effect liet zien ten aanzien van cliënttevredenheid, werd er geen duidelijk

de verbanden tussen de neurologische functies en de afwijkingen tijdens lopen nu precies zijn.

bewijs gevonden met betrekking tot gezondheidsgedrag, therapietrouw en gezondheidsstatus. Er zijn

De 10-jaars meting bestaat uit 2 gedeelten. Er vindt eerst een thuismeting plaats, waarbij allerlei testjes

geen studies beschikbaar naar het effect van cliëntgericht werken bij ergotherapie. Daarom is in dit

worden afgenomen en vragenlijsten over het dagelijks functioneren worden ingevuld. In het bewegings

onderzoek het effect van cliëntgerichte ergotherapie bestudeerd.

laboratorium van het VUmc wordt elke deelnemende patiënt daarna verder onderzocht. Bereikte resultaten Bereikte resultaten

29 ergotherapeuten uit 7 ziekenhuizen en 6 revalidatiecentra namen deel aan het onderzoek. De thera-

De resultaten van dit onderzoek zullen vanaf 2011 beschikbaar komen en hebben betrekking op het

peuten die ergotherapie volgens het cliëntgerichte model gaven, waren voor aanvang van het onderzoek

dagelijks functioneren in de eerste 10 jaar met MS, de relatie tussen de loopsnelheid op de 10-meter

geschoold en volgden tijdens het onderzoek boostersessies.

looptest en het binnen- en buitenshuis lopen, de balans tijdens lopen, de hoeveelheid energie om te

In de periode van maart 2007 tot maart 2009 namen 269 mensen met MS aan het onderzoek deel die

lopen en de diverse looppatronen die MS patiënten gebruiken.

voldeden aan de volgende criteria: diagnose MS, een verwijzing voor poliklinische ergotherapie en in de leeftijd van 18 tot en met 75 jaar. Deelname was niet mogelijk wanneer er sprake was van ergotherapeutische behandeling in de 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek, een verwijzing voor een korte vraag of van ernstige depressie. Er waren 3 meetmomenten: voor de start van de ergotherapie en na 4 en 8 maanden. Primair is er gekeken naar ervaren beperkingen in het dagelijks leven en naar de mate van deelname aan maatschappelijke activiteiten via de Disability Impact Profile (DIP) en de Impact on Participation and Autonomy (IPA). Daarnaast zijn er uitkomsten die betrekking hebben op het cliëntgerichte proces, de kwaliteit van

26

27

Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën de ergotherapie, gezondheidsstatus, belangrijkste problemen bij activiteiten, handfunctie, vermoeidheid,


4.4 Proxy metingen bij Multiple Sclerose

06-594 MS

pijn, cognitie en gegevens ten aanzien van zorggebruik. Tevens zijn er gegevens over de neurologische status, de ergotherapeutische behandelingen, de zorginstellingen en de ergotherapeuten.


Op de primaire uitkomstmaten (DIP en IPA) werden tussen de 156 mensen die cliëntgerichte therapie

Het doel van deze studie is om inzicht te krijgen in overeenkomsten en verschillen tussen mensen met

en de 113 mensen die traditionele ergotherapie kregen, geen verschillen gevonden. Na 4 maanden bleek

Multiple Sclerose (MS) en hun naasten (zogenaamde proxy-respondenten) bij het beoordelen van de

de traditionele ergotherapie betere resultaten te hebben dan de cliëntgerichte therapie op een aantal

gezondheidstoestand. Daarnaast wordt onderzocht welke factoren daarop van invloed zijn.

subschalen voor vermoeidheid (fysieke en totale schaal) en voor kwaliteit van leven (mentale gezondheid, pijn en vitaliteit). Deze verschillen tussen beide therapie groepen waren na 8 maanden weer verdwenen.


Procesgerichte uitkomstmaten die gericht waren op het cliëntgerichte proces (bijvoorbeeld de cliënt

MS is een chronische ziekte van de hersenen en het ruggenmerg. Het verloop van MS is onvoorspelbaar

gerichtheid van de organisatie) en op de kwaliteit van de ergotherapie (bijvoorbeeld ten aanzien van

en de invloed op het dagelijks leven kan sterk wisselen. Omdat er tot nu toe geen genezing voor MS is

ontvangen informatie) lieten betere resultaten zien voor de cliëntgerichte groep.

gevonden, is de behandeling vooral gericht op het verminderen van de invloed van de ziekte op het dagelijks leven. Het is daarom belangrijk dat die invloed op een goede en betrouwbare manier wordt

Cliëntgerichte therapie leidt dus tot betere uitkomsten ten aanzien van het therapieproces maar kan tot

gemeten.

slechtere functionele resultaten leiden. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat tijdens de cliëntgerichte

In de afgelopen jaren is er een toenemende erkenning voor vragenlijsten die door mensen met MS zelf

therapie meer aandacht wordt besteed aan de interactie met de patiënt en minder aan het daadwerkelijke

worden ingevuld (zelfrapportage vragenlijsten). De betrouwbaarheid en juistheid van de uitkomsten

behandelen. Dit is uiteraard geen gewenste situatie: cliëntgerichte behandeling heeft tot doel het resultaat

kunnen worden beïnvloed wanneer er, als gevolg van MS, cognitieve beperkingen (zoals bijvoorbeeld

van de behandeling te verbeteren. Als de genoemde verklaring juist blijkt te zijn heeft dit belangrijke ge-

geheugen- en concentratieproblemen) of stemmingsproblemen (zoals bijvoorbeeld een depressie) op-

volgen: we veronderstellen dat het nog steeds belangrijk blijft patiënten heel nauw te betrekken bij het

treden. Een alternatief kan zijn om mensen uit de omgeving van de persoon met MS te betrekken bij

stellen van behandeldoelen en het uitvoeren van de behandeling; echter dit mag niet ten koste gaan van

de beoordeling van de gezondheidstoestand (zogenaamde proxy-respondenten). Eerdere studies hebben

het daadwerkelijke behandelen van patiënten. Bij de verdere implementatie van cliëntgerichte therapie

aangetoond dat partners geschikte proxy-respondenten zouden kunnen zijn wanneer het gaat om

dient hiermee terdege rekening te worden gehouden. Op dit moment wordt de genoemde verklaring verder

het beoordelen van de invloed van de ziekte op het dagelijks leven. In een eerdere studie in het MS

onderzocht met de beschikbare gegevens en worden adviezen over aanpassingen van het cliëntgericht

Centrum Amsterdam, met een kleine groep mensen met MS en hun partners, werden soms grote

behandelen voorbereid.

verschillen gevonden in overeenstemming. Daarom wordt in deze nieuwe studie met een grotere onderzoeksgroep geprobeerd te achterhalen wat hiervan de oorzaak is en of bepaalde kenmerken van

Onderzoeker

de mensen met MS of van hun partners van invloed zijn.

Drs. Isaline Eysse, ergotherapeut, VUmc Bereikte resultaten Overige projectgroepleden

Met behulp van verschillende vragenlijsten is gekeken naar de overeenstemming. Uit de resultaten blijkt

Prof. dr. Joost Dekker, paramedisch hoogleraar, VUmc

dat mensen met MS en hun partners redelijk goed overeenkomen als het gaat om lichamelijke klachten

Prof. dr. Martijn Steultjens, senior onderzoeker, projectleider Muscot, VUmc

en lopen. Minder overeenstemming is er op psychologische schalen. Dit is goed te verklaren omdat het

Prof. dr. C.H. Polman, neuroloog, VUmc

moeilijker is om de gedachten en gevoelens van een partner in te schatten dan te beoordelen hoe iemand

Drs. Vincent de Groot, revalidatiearts, VUmc

loopt. Er wordt nu verder onderzocht wat de kenmerken zijn die van invloed zijn op het wel of niet over-

Dr. Esther Steultjens, neuropsycholoog, ergotherapeut

eenkomen van antwoorden op deze vragenlijsten.

Instituut

Onderzoekers


Judith Sonder MSc, Promovendus Drs. Libertje Bosma, Arts-onderzoeker

Deelnemende centra VUmc Amsterdam; Blixembosch Eindhoven; Het Roessingh Enschede; C.V.R.-UMCG lokatie

Begeleiders

Beatrixoord, Haren; AZM Maastricht; St. Maartenskliniek Nijmegen; Erasmus MC Rotterdam;

Dr. Dirk Knol, statisticus

Rijndam Rotterdam; Tolbrug ’s Hertogenbosch; Maaslandziekenhuis Sittard; UMC-Utrecht Utrecht;

Prof. dr. C.H. Polman, Neuroloog

Isala Klinieken loc. Sophia Zwolle; De Vogellanden Zwolle.

Prof. dr. Bernard Uitdehaag, Neuroloog / Epidemioloog


Instituut

maart 2007 - juli 2010

VUmc MS Centrum, Amsterdam

Subsidie


€ 252.284,-

september 2009 - september 2013 Subsidie € 264.637,-

28

29


4.5 Pilot onderzoek naar de haalbaarheid en effecten van een zelfhulp cognitieve gedragstherapie via internet voor depressieve klachten bij MS-patiënten (08-651 MS)

Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën Overige projectgroepleden Prof. dr. C.H. Polman, neuroloog, VUmc Dr. Emma Collette, medisch psycholoog, VUmc Prof. dr. Pim Cuijpers


Prof. dr. B. Pennix, epidimioloog, GGZinGeest

Het testen van de haalbaarheid van een cognitieve gedragstherapeutische interventie via internet voor het behandelen van depressieve klachten bij MS patiënten en het evalueren van het effect van deze

Instituut

therapie op klachten van depressie, angst en kwaliteit van leven.

VU medisch centrum en GGZ inGeest, Amsterdam



Het risico voor mensen met MS om ooit in hun leven te maken te krijgen met een depressie is hoog:

januari 2009 - april 2010

percentages lopen van 28-50 % vergeleken met 10-15% in de algemene bevolking. Enkele oorzaken van dit hoge percentage zijn het onzekere verloop van de ziekte, functieverlies en de impact van MS op

Subsidie

alle gebieden in het leven (werk, relaties en vrije tijdsbesteding). Vooralsnog is het onduidelijk of er ge-

€ 47.500,-

meenschappelijke factoren ten grondslag liggen aan het ontstaan van MS en depressie. Hoewel depressieve symptomen veel voorkomen worden deze regelmatig niet herkend en/of adequaat behandeld. Enkele studies naar de behandeling van depressieve klachten bij MS wijzen uit dat met name psychotherapie (gesprekstherapie) effectief is. Echter, door fysieke beperkingen, vermoeidheid en

4.6 Met tryptofaan verrijkte voeding ter verbetering van stemming en cogntieve functies in MS patienten 09-677 MS

transportproblemen is een wekelijkse psychotherapie bijeenkomst lang niet voor alle MS patiënten met depressieve klachten haalbaar.


Een mogelijke oplossing hiervoor zou een meer zelfhulp-georiënteerde behandeling via internet zijn.

Het doel van deze studie is om de acute en dosis-afhankelijke effecten van een met tryptofaan verrijkte

Gebleken is dat internet therapie een succesvolle behandeling kan zijn voor depressieve klachten. Het

voeding op stemming en cognitieve functies te onderzoeken bij MS patiënten met en zonder stemmings-

is echter nooit onderzocht of dit ook geldt voor depressieve klachten van MS patiënten. Juist deze doel-

stoornissen.

groep zou baat kunnen hebben bij een dergelijke behandeling. In ons onderzoek hebben wij een bestaande ‘web-based’ cognitieve gedragstherapie, aangepast voor MS problematiek. Vervolgens hebben


wij deze internet behandeling aangeboden aan MS patiënten die last hebben van sombere gevoelens of

Ongeveer de helft van alle MS patiënten heeft wel eens last van verlaagde stemming, aandachts- en

spanningen.

geheugenproblemen. Het is bekend dat de neurotransmitter serotonine in de hersenen een belangrijke rol speelt bij stemming, aandacht en geheugen. Onderzoek heeft aangetoond dat, in het geval van MS

Bereikte resultaten

patiënten, biologische stoornissen de aanmaak van serotonine kunnen verlagen. Deze verlaging in se-

De pilot is gestart in mei 2009. Na een uitgebreide screening volgden 44 MS patiënten de 5 weken

rotonine kan leiden tot een verandering in stemming en kan bijkomende cognitieve problemen met zich

durende interventie. Voor en na de interventie werden onder meer hun mate van depressieve klachten,

meebrengen. Daardoor kan de levenskwaliteit van de patiënten verder beïnvloed worden. Serotonine wordt

angst en kwaliteit van leven gemeten. Het bleek dat deelnemers na de internetbehandeling minder

aangemaakt door de stof tryptofaan. De aanmaak van serotonine is afhankelijk van de hoeveelheid

depressieve en angstklachten rapporteerden dan ervoor. Wel was hierbij van belang dat de deelnemers

tryptofaan die we via voedsel tot ons nemen. In eerdere studies hebben we aangetoond dat een tekort

de behandeling hadden afgemaakt. De interventie werd positief beoordeeld en is gezien het percentage

aan tryptofaan in de voeding ernstige geheugenproblemen en stemmingsstoornissen kan veroorzaken.

deelnemers dat haar afmaakte (52%), haalbaar gebleken. De conclusie van dit onderzoek is dat deze

Een verhoging van tryptofaan in onze voeding kan daarentegen de aanmaak van serotonine bevorderen.

internet behandeling haalbaar is en ook positieve effecten laat zien voor MS patiënten met depressieve- en

Dit heeft vaak een gunstig effect op stemming en cognitieve functies. Deze effecten zijn tot op heden

angstklachten.

nog niet bij MS patiënten onderzocht. In dit project gaan we na of een met tryptofaan verrijkte voeding

Naar aanleiding van onze bemoedigende resultaten starten wij een vervolg onderzoek waarin veel meer

de stemming en de cognitieve prestaties van MS patiënten kan verbeteren en of MS patiënten met

mensen met MS en depressieve- en angstklachten kunnen deelnemen, dit is een zogenaamde

stemmingsproblemen gevoeliger zijn voor deze voedingsinterventie.

‘Randomised Controlled Trial’. In deze grote studie zullen wij MS patiënten met depressieve klachten die de internetbehandeling volgen, vergelijken met patiënten die geen extra behandeling krijgen.

Bereikte resultaten Na een opstart fase zijn we momenteel bezig met het recruiteren, screenen en testen van MS patiënten

Onderzoekers

met stemmingsveranderingen. De deelnemers zijn MS patiënten tussen 18 en 55 jaar oud die momenteel

Drs. Rosa Boeschoten, promovendus

niet behandeld worden met antidepressiva. Tijdens een intakegesprek wordt nagegaan of de persoon in

Drs. Lenka Nieuwenhuis, uitvoerend onderzoeker/coördinator

aanmerking komt voor deelname aan de studie. Vanaf een score van 16 op de Center voor Epidemiologische Studie Schaal voor Depressie (CES-D) worden de deelnemers ingedeeld in de studiegroep (met

Begeleiders

stemmingsstoornissen; CES-D ≥16 ). Hun resultaten worden vergeleken met deelnemers uit de controle

Dr. P. van Oppen, GZ-psycholoog, VUmc

groep. Dit zijn MS patiënten van hetzelfde geslacht, leeftijd en type MS maar zonder stemmingsproblemen

Prof. dr. Joost Dekker, hoogleraar paramedische zorg, VUmc

(CES-D < 16).

Prof. dr. Bernard Uitdehaag, neuroloog, VUmc

Om de dosis-afhankelijke effecten van deze voeding te bestuderen, worden de deelnemers uitgenodigd voor 4 identieke testdagen waarvan 1 placebo sessie (voeding zonder toegevoegde tryptofaan) en 3 sessies

30

31



met een verschillende hoeveelheid tryptofaan toegevoegd aan de voeding. De voeding bestaat uit een op

Bereikte resultaten

eiwit-gebaseerd drankje.

We hebben getest of een mengsel van -in water oplosbare- worm componenten (glycoproteinen) effectief

Op deze manier trachten we de meest optimale dosering voor MS patiënten te selecteren met betrekking

is om ontstekingen te onderdrukken in modellen met EAE. Om na te gaan welke worm het meest effectief

tot stemming en cognitieve functies. De combinatie van tryptofaan waarden in het bloed, metingen van

is, werden componenten van T. suis en T. spiralis vergeleken. In beide gevallen bleek dat behandeling

stemmingsveranderingen en cognitieve functies zoals aandachts- en geheugenprocessen na deze

met worm componenten ziekte voorkwam, of de ziekteverschijnselen sterk verminderde. Dit laat zien

voedingsinterventie, stellen ons in staat de relatie tussen de synthese van serotonine, neuropsychologische

dat het gebruik van levende wormen niet nodig is. Het is voor het eerst dat zo’n spectaculair effect van

processen en MS meer in detail te bestuderen. Op basis van de resultaten trachten we specifieke markers

wormcomponenten op EAE is gevonden. De vragen die nog open staan zijn: welk mechanisme zorgt er

te identificeren die de therapeutische effecten van een met tryptofaan verrijkt dieet op neuropsychologische

voor dat deze wormcomponenten zo’n krachtige onderdrukking geven? Kunnen we moleculen en recep-

functies kunnen voorspellen en die een vroege herkenning van symptomen kunnen bevorderen.

toren identificeren die hier verantwoordelijk voor zijn? Is het een langdurig beschermend effect dat deze wormbestanddelen veroorzaken, of slechts kortdurend? Kunnen we stoffen ontwikkelen die goed te

Onderzoeker

produceren zijn met eenzelfde gunstig effect op ontsteking in het centrale zenuwstelsel?

Dr. Cindy Lieben, postdoc

Het uiteindelijke doel is dan om een therapie te ontwikkelen voor behandeling van multiple sclerose, gebaseerd op het werkingsmechanisme van de worm moleculen. Dit zou kunnen door bv. de worm

Begeleiders

moleculen die de werking vertonen synthetisch na te maken, zodat deze als geneesmiddel toegediend

Prof. dr. R.M.M. Hupperts, neuroloog

kunnen worden.

Prof. dr. N.E.P. Deutz, voedingsdeskundige en specialist in metabole functies Dr. A. Blokland, psycholoog

Onderzoekers Suzanne van der Pol, analiste

Instituut

Priscilla Heijnen, analiste

Orbis Medisch en Zorgconcern, Sittard Begeleiders Looptijd van het onderzoek

Dr. Irma van Die, moleculair microbioloog

november 2010 - november 2011

Prof. dr. Christien Dijkstra, neuroimmunoloog Dr. Loes Kuijk, celbioloog

Subsidie € 48.707,-

Instituut VU medisch centrum, Amsterdam

4.7 Kunnen worm glycoproteïnen beschermen tegen MS? 09-663 MS

Looptijd van het onderzoek april 2010 - april 2011

Doel van het onderzoek De specifieke doelstelling van dit pilot-project is om componenten van wormparasieten te isoleren,

Subsidie

welke ziekteverschijnselen kunnen onderdrukken in EAE, het modelsysteem voor multiple sclerose. Het

€ 44.029,-

uiteindelijke doel van het onderzoek is om vast te stellen of op basis van het werkingsmechanisme van deze worm componenten een nieuwe therapie ontwikkeld kan worden voor multiple sclerose. Achtergrond van het onderzoek

4.8 De diagnostische waarde van biomarkers van gliacellen voor het spectrum van neuromyelitis optica 09-687 MS

In ontwikkelingslanden komen bepaalde ontstekingsziekten, zoals de ziekte van Crohn en multiple sclerose, nauwelijks voor. Epidemiologisch onderzoek laat zien dat de huidige hygiëne in de westerse wereld,


waardoor bv. infecties met wormen nauwelijks optreden, mogelijk een rol speelt bij het ontstaan van

Kunnen wij de diagnostische sensitiviteit voor neuromyelitis optica (NMO) verbeteren door een nieuwe

dergelijke chronische ontstekingsziekten. Een aantal jaren geleden werd in de USA al onderzocht of een

biomarker test?

wormbehandeling de ziekteverschijnselen bij patiënten met de ziekte van Crohn konden verminderen.

32

Patiënten kregen eieren toegediend van de varkensworm Trichuris suis, die zich in de darm ontwikkelen


tot wormen. Bij bijna alle patiënten verminderden de klachten of bleven de klachten zelfs weg na een

De eerste ziekteverschijnselen van NMO lijken op die bij multiple sclerose (MS). Maar er is een belangrijk

wormbehandeling.

verschil in het mechanisme dat de ziekteverschijnselen veroorzaakt. Bij NMO is een soort “killer eenheid”

Recent werd aangetoond dat infectie met de worm Trichinella spiralis de ziekteverschijnselen kan ver-

(complement) actief. Complement wordt actief als ze in contact komen met antistoffen tegen een opper-

minderen bij experimental autoimmune encephalitis (EAE), dat als model wordt gebruikt voor multiple

vlakte eiwit (aquaporine-4 antilichaam) op astrocyten. Hierdoor worden de astrocyten gedood. Dus de

sclerosis. Dit is een aanwijzing dat behandeling met wormen ook succesvol zou kunnen zijn als therapie

aanwezigheid van antistoffen tegen aquaporine (AQP4) en complementactivatie veroorzaken de schade

voor multiple sclerose. Omdat een behandeling met levende wormen echter niet erg aantrekkelijk is, en

aan de astrocyten in de hersenen. De antistof tegen aquaporin-4 (anti-AQP) bindt aan het aquaporine

het onzeker is of zo’n therapie veilig is, is op het VUmc een onderzoek gestart met als doel vast te stellen

op de voetjes van astrocyten in de hersenen. Het gevolg van deze binding is dat complement het anti

welke component(en) van de wormen ontstekingen kunnen onderdrukken in EAE.

lichaam herkent en gaatjes in de wand van de astrocyten maakt, zodat de astrocyten kapot gaan. 33

Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën De patiënt krijgt dan ziekteverschijnselen, zoals verlies van zicht. Helaas is de bloedtest voor anti-AQP4 slechts in 40-60% van patiënten met NMO positief. Gelukkig is het mogelijk een specifiek astrocyteiwit te meten in de liquor, namelijk glial fibrillary acidic protein (GFAP) met een door ons ontwikkelde methodiek. De diagnostische sensitiviteit van liquor GFAP in de acute fase NMO lijkt beter dan anti-AQP4 te zijn (90-99%). In deze studie willen we onderzoeken of GFAP bij deze patiënten ook in bloed te meten is. Als dat zo is, heeft dat belangrijke voordelen voor de toepasbaarheid van de test, omdat een bloedmonster gemakkelijker te verkrijgen is dan liquor. Het is belangrijk NMO van MS te onderscheiden, omdat de behandeling anders is. Bereikte resultaten Wij hebben GFAP gemeten in bloed en de klinische gegevens verzameld van 522 NMO patiënten en relevante controlegroepen. De eerste resultaten laten zien dat de concentratie van GFAP in bloed verhoogd is in patiënten met NMO in vergelijking met de andere patiëntengroepen. Dit verschil is het meest uitgesproken in de acute fase. Deze resultaten ondersteunen onze hypothese over een complement (dus de “killer”van cellen) gemedieerde autoimmuun destructie van astrocyten in de hersenen. Een interessante nieuwe ontdekking van deze pilot studie is dat sommige patiënten met een langere ziekteduur een “hook effect” in de ELISA laten zien. Het hook effect is een oud fenomeen wat wij al bijna weer vergeten waren met onze moderne laboratorium methoden. Als er een hook effect is, dan betekent dat, dat een test een te lage uitslag geeft omdat hij in gebonden toestand verborgen is voor de test detectie. Wij denken nu dat de aanmaak van een auto-antilichaam tegen GFAP zorgt voor een tijdelijke maskering voor de hoeveelheid GFAP (dus GFAP kan in het verborgen liggen), die opgeheven kan worden door toevoegen van simpele chemicaliën, zoals urea (ureum is wat de urine de kleur en geur geeft). Als deze hypothese klopt levert deze pilotstudie niet alleen een nieuwe diagnostische biomarker voor NMO op, maar tevens een nieuw inzicht in de ontwikkeling van auto-antilichamen in chronische aandoeningen. Het GFAP hook effect kan mogelijk van diagnostische waarde voor patiënten met lange ziekteduur zijn, omdat wij dit effect alleen verwachten als iemand heel lang veel GFAP uit kapotte astrocyten verliest. Onderzoeker Ms. Magda Grabowska (analist) Begeleiders Dr. Axel Petzold (neuroloog) Dr. Gordon Plant (neuroloog) Dr. Marcel Veerbeek (immunoloog) Dr. C.E. Teunissen (neurobioloog), Prof. Illes Zsolt (neuroloog) Prof. Chris Polman (neuroloog) Instituut VUmc MS Centrum, Amsterdam Looptijd van het onderzoek september 2010 - maart 2011 Subsidie € 35.796,-

34

35

Hoofdstuk 5

Onderzoek naar omgevingsen erfelijke factoren

5.1 Inleiding Hoewel bekend is dat MS een auto-immuunziekte is, is helaas nog niet bekend waarom en op welke wijze het afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een combinatie van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevingsen erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden. Hoewel erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent dat overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van personen met MS ook MS krijgen is heel klein. Ook mensen met precies hetzelfde erfelijk materiaal (eeneiïge tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel is kan de kans op MS in sommige families hoger dan het gemiddelde van 1 op 1.000. In welke mate een gen actief is, wordt bepaald door of een gen aan of uit staat. Er zijn bepaalde factoren die ervoor kunnen zorgen dat een gen aan- of uitgezet wordt. Dit zijn de zogenaamde epigenetische factoren. In het in paragraaf 5.2 beschreven project worden de epigenetische factoren bij MS onderzocht. Mensen met de relapsing remitting vorm van MS kunnen behandeld worden met Interferon-bèta. Interferon-bèta (merknamen: Avonex®, Betaferon® en Rebif®) is sinds 1995 beschikbaar en kan de ziekte niet genezen, maar kan wel het aantal aanvallen waarbij ontstekingen ontstaan verminderen. Bij een deel van de mensen die dit medicijn krijgen werkt het middel niet of minder goed. Op dit moment kan alleen achteraf vastgesteld worden of de therapie bij een bepaalde patiënt al dan niet effect heeft. Een mogelijke oorzaak hiervan kan zijn dat het DNA van deze mensen net iets anders is. In het onderzoek in paragraaf 5.3 wordt gekeken of dit veranderde DNA er inderdaad voor zorgt dat Interferon-bèta

Onderzoek naar omgevingsen erfelijke factoren

Naam:

Professor dr. Chris Polman Titel: Prof. dr. neurologie

Betrokken bij Stichting MS Research als o.a.:

hoofd MS Centrum

niet of minder goed werkt. Bij mensen met MS is niet te voorspellen hoe de ziekte zal verlopen. MS komt bij elke patiënt anders tot uiting. Ook reageren mensen met MS anders op verschillende therapieën. In het onderzoek in paragraaf 5.4 wordt gezocht naar een persoonlijk profiel van het erfelijke materiaal, zodat het ziektebeloop al bij diagnose voorspeld kan worden en van tevoren bekend is welke therapie succesvol zal zijn of niet. Paragraaf 5.5 beschrijft onderzoek naar genetische variaties tussen mensen die mogelijk een effect hebben op immuuncellen en die de kans op MS kunnen verhogen. De precieze rol van deze genetische variaties wordt uitgebreid bestudeerd. Bij mensen met MS wordt myeline, het beschermende laagje rond de zenuwen, aangetast. Normaal gesproken wordt dit myeline weer hersteld, maar bij mensen met MS is dit niet het geval. Dit komt doordat de cellen die myeline maken hier niet meer goed toe in staat zijn. Eén van de oorzaken hiervan is dat het stukje DNA wat ervoor zorgt dat myeline gemaakt wordt zo afgeschermd wordt, dat myeline niet meer gemaakt kan worden. In het project in paragraaf 5.6 wordt onderzocht of het DNA weer toegankelijk kan worden gemaakt, waardoor weer myeline gemaakt kan worden.

Waar: VUmc Amsterdam

36

37


5.2 Onderzoek naar de bruikbaarheid van remmers van epigenetische processen voor de behandeling van Multiple Sclerose 08-639 MS

Onderzoek naar omgevingsen erfelijke factoren Onderzoeker Claudia Alferink, analist Begeleiders


Prof. dr. Peter J. van den Elsen, moleculair bioloog/epigeneticus

Doel van het onderzoek is vast te stellen welke epigenetische processen een rol spelen bij de pathogenese

Prof. dr. Sandra Amor, immunoloog

van MS. Vervolgens zullen remmers van de activiteiten van epigenetische effectors, bijvoorbeeld lysine

Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog

deacetylases, op hun bruikbaarheid voor de behandeling van MS getest worden in een model voor MS. Instituut Achtergrond van het onderzoek

VU medisch centrum, afdeling pathologie, unit neuropathologie, Amsterdam

Epigenetica betreft de studie van omkeerbare genexpressie door niet-genetische maar wel overerfbare factoren. In deze studies wordt een relatie gelegd tussen omgevingsfactoren die een invloed hebben op


erfelijke eigenschappen zonder wijzigingen in de volgorde van de basenparen in genen (DNA) in de celkern.

september 2009 - september 2010

Bovendien spelen epigenetische processen een essentiële rol in het vastleggen van deze genexpressie patronen in de dochtercellen na celdeling. Epigenetische processen zijn daarom cruciaal voor het aan-

Subsidie

en uitschakelen van genen in een cel en controleren op deze wijze groei en herstelvermogen van neuronen

€ 47.500,-

als mede functie van cellen van het afweerapparaat. De lage concordantie om MS te ontwikkelen in monozygote tweelingen ondersteunt de hypothese dat omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van de ziekte. Het DNA is de genetische blauwdruk van eiwitten en bevindt zich in de kern van de cel. Door zogenaamde transcriptiefactoren kan de DNA code afgelezen worden en na een aantal

5.3 Opheldering van het biomoleculaire mechanisme van de differentiële IFNß respons in RRMS 04-549 MS en 08-660 MS

vervolgstappen in de cel tot eiwit omgezet worden. Het DNA in de celkern vormt een stevig complex met histonen andere eiwitten. Veranderingen aan de structuur van histoneiwitten beïnvloeden de toeganke-


lijkheid van het DNA voor transcriptfactoren en bepalen in die hoedanigheid de mate waarmee de infor-

Op basis van klinische gegevens blijkt dat er aanzienlijke verschillen kunnen zijn tussen patiënten met

matie van het DNA afgelezen kan worden. Omgevingsfactoren zijn mede bepalend voor deze structuur

Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (RRMS). Dit komt onder andere tot uiting wanneer je kijkt naar

veranderingen. Deze veranderingen aan histonen worden aangebracht door specifieke enzymen. Door

de effectiviteit van behandeling met interferonß (IFNß), dat veelvuldig wordt gebruikt voor de behandeling van

de activiteit van de enzymen die veranderingen aan histoneiwitten aanbrengen te beïnvloeden wordt de

RRMS. Een deel van de patiënten heeft veel baat bij deze behandeling terwijl een ander deel hier niets

toegankelijkheid van transcriptiefactoren tot het DNA bepaald. Veranderingen aan histonen zijn omkeer-

aan lijkt te hebben. Met dit onderzoek willen we ophelderen wat de reden is voor het verschil in effectiviteit

baar en de specifieke enzymen die deze veranderingen aanbrengen vormen uitstekende doelen voor

tussen patiënten. Deze kennis kan gebruikt worden voor het effectief behandelen van patiënten met

therapie. Doel van het voorgestelde onderzoek is om vast te stellen welke specifieke veranderingen aan

RRMS, door bijvoorbeeld alleen die patiënten te behandelen die baat hebben bij de therapie.

histoneiwitten en de enzymen die deze veranderingen aanbrengen, een rol spelen bij het ontstaan en beloop van MS.

Achtergrond van het onderzoek Veranderingen in het lichaam die bijdragen aan een ziekte worden veroorzaakt door veranderingen in de

Bereikte resultaten

activiteit van ons genetisch materiaal, het DNA. Het DNA bevat genen en de activiteit van die genen

Met behulp van immunohistochemische kleuringen op weefselcoupes van MS en controle donoren worden

(genexpressie), bepaalt hoe wij eruit zien en of we al dan niet gezond zijn. Door het meten van de

de verschillende veranderingen aan histoneiwitten in kaart gebracht. Deze kleuringen zijn in de afgelopen

activiteit van genen hebben we inzicht gekregen in de processen die verschillen tussen MS patiënten

periode geoptimaliseerd. In het bijzonder richten wij ons op specifieke acetylering en methylering veran-

bepalen. Ook hebben we gezien dat de activiteit van een specifieke groep genen (allen betrokken bij het

deringen aan de histoneiwitten en de enzymen die deze veranderingen aanbrengen in microglia, astro-

IFNß-systeem) voor de start van de therapie bepalend is voor het al dan niet gevoelig zijn voor therapie

cyten en oligodendrocyten in de verschillende typen van MS laesies. Deze resultaten zullen vergeleken

met IFNß. Vervolgens hebben we onderzocht of, en hoe deze verschillen in de gevoeligheid voor IFNß

worden met kleuringen van de verschillende celtypen in normaal ogende witte stof (NAWM) en normaal

therapie te verklaren zijn. We onderzochten of de verschillen in de uitkomst van IFNß therapie in RRMS

ogende grijze stof (NAGM), en in controle hersenweefsel. Parallel wordt een zelfde soort van analyse

een oorzaak heeft in de samenstelling van het genetisch materiaal (DNA) van de patiënten. Uit dat on-

uitgevoerd in modellen voor MS (namelijk acute en chronische experimentele auto-immuun encepha-

derzoek bleek dat patiënten die een bepaalde variant van het zogenaamde “interferon regulatory factor

lomyelitis (EAE) ) om de specifieke acetylering en methylering veranderingen aan de histoneiwitten in

5” (IRF5) gen hebben, geen verandering in het bloed van de patiënten veroorzaakt (genactiviteit) onder

kaart te brengen en te relateren aan het ziektestadium.

invloed van IFNß therapie en een slechte klinische uitkomst geeft. Doel van het onderzoek is om de associatie tussen de IRF5 gen variant en gevoeligheid voor IFNß te

De voorlopige resultaten van dit onderzoek duiden aan dat er mogelijk veranderingen optreden in de hoe-

bevestigen in een grote groep patiënten. We onderzoeken waarom de IRF5 gen variant dit effect heeft

veelheid geacetyleerde histonen indien NAWM en de MS-laesie met elkaar vergeleken worden. In het model

en of er andere gen varianten zijn die geassocieerd zijn met de uitkomst van IFNß therapie. Verder

voor MS is vervolgens aangetoond dat behandeling met valproïnezuur (VPA), een remmer van de activiteit

willen we onderzoeken of het IFN systeem ook bij andere auto-immuun ziektes zoals reumatoïde artritis

van lysine deacetylases, leidt tot vertraging van het ontstaan van de acute ontstekingsfase van de ziekte

en systemische lupus erythematosis, verstoord is om meer te weten te komen over de rol van het (dys)

(EAE). Daarnaast is de ernst van de ziekte in deze fase significant minder na behandeling met VPA. Verder

functioneren van dit systeem in auto-immuniteit.

onderzoek zal nodig zijn om vast te stellen of VPA niet alleen ingrijpt op de acute ontstekingsfase van de ziekte, maar ook in de later optredende neurodegeneratieve fase van de ziekte. 38

39



Bereikte resultaten

Bereikte resultaten

De associatie tussen genetische variatie in het gen IRF5 en de klinische uitkomst op IFNß hebben we in

1. Hersenweefsel van 10 overleden donoren met MS en 10 zonder MS is verzameld. Vijf grijze en 5

een grote groep patiënten kunnen bevestigen. Hier zagen we dat patiënten met een zekere variant van

witte stof MS-laesies zijn geselecteerd. Uit deze zieke plekken en uit de grijze en witte stof van de

het IRF5 gen veel eerder nieuwe relapses (schubs) ontwikkelden tijdens het gebruik van IFNß dan

controle personen is genetisch materiaal, namelijk RNA, geïsoleerd. Met behulp van een microarray

patiënten die deze genetische variant niet hebben. De klinische uitkomst op IFNß kan echter zeker niet

is gekeken naar verschillen in RNA en microRNA expressie tussen MS en controle hersenweefsel.

volledig verklaard worden door deze genetische variatie. We onderzoeken nu of er nog meer genetische

miR-219, een microRNA die tot expressie komt in oligodendrocyten en een rol lijkt te spelen bij

variatie in andere componenten van de type I interferon pathway geassocieerd is met uitkomst van IFNß

myeline vorming, is verlaagd in MS laesies. Op dit moment wordt bestudeerd in hoeverre het blok-

therapie.

keren of toevoegen van deze microRNA in een model voor MS myeline vorming kan beïnvloeden.

Verder hebben we van een groot aantal patiënten met diverse auto-immuunziektes (multiple sclerosis, reumatoïde artritis, myositis, systemisch lupus erythomatosis) gen expressie profielen van met name type I interferon pathway-genen gemeten. Op dit moment zijn we bezig met de analyses van deze genexpressie profielen.

2. In het model voor MS werd aangetoond dat het profiel van ontstekingseiwitten (cytokinen) bepalend is voor de respons op de behandeling met IFN-ß. Afhankelijk van dit profiel treedt na start van de 3. behandeling verbetering of verslechtering op. De bevindingen van dit onderzoek werden ook bepaald en bevestigd in mensen met MS vlak voor start van behandeling met IFNß. In deze studie zijn

Onderzoeker

alle mensen met een hoge productie van cytokine IL-17F in serum non-responder op INF-ß therapie.

Drs. ing. Saskia Vosslamber Onderzoekers Begeleider

Drs. Ilona B. Bruinsma, postdoc, Afdeling Neurologie, UMC St Radboud

Prof. dr. Cor Verweij, Hoofd sectie ‘Inflammatory Disease Profiling’

Dr. Brigit A. de Jong, neuroloog/ epidemioloog, klinisch MS-fellow

Instituut

Begeleiders

VU Medisch Centrum, Amsterdam

Prof. dr. C.H. Polman, neuroloog Prof. dr. L. Steinman, neuroloog

Looptijd van het onderzoek 04-459 MS: april 2006 - april 2010

Instituut

08-660 MS: april 2010 - april 2013

UMC St Radboud, Nijmegen VU medisch centrum, Amsterdam

Subsidie

Stanford University, Stanford, Californie, U.S.A.

04-459 MS: € 203.308,08-660 MS: € 218.823,-

Looptijd van het onderzoek juli 2008 - juli 2013

5.4 Multiple sclerose en immunogenetische risicofactoren als markers voor ziekteverloop en therapeutische mogelijkheden 07-610 MS Doel van het onderzoek


5.5 Immunogenetica van MS

07-630 MS

Opsporing van genetische en biologische factoren die betrokken zijn bij het ontstaan en verloop van MS of respons op therapie

Doel van het onderzoek Vaststellen wat het effect op de cellen van het immuunsysteem is van de recent gevonden genetische


variaties die een verhoogd risico geven op het ontwikkelen van MS en wat de mogelijke rol hiervan in het

Het ziekteverloop van MS kent grote variatie. Het doel van dit onderzoek is om biologische markers te

ontwikkelen van de ziekte is.

ontwikkelen die een voorspellende waarde hebben ten aanzien van ziekteverloop of hoe de respons op therapie zal zijn. Het onderzoek richt zich met name op de vraag in hoeverre microRNAs het ziekte


proces beïnvloeden. MicroRNAs zijn kleine stukjes RNA die zelf niet voor een eiwit coderen maar een

Recentelijk zijn er vooruitgangen geboekt in het genetische onderzoek naar MS. Dit betreft onderzoek

regulerende functie hebben op de translatie stap van andere RNAs tot eiwit. Een andere vraag die

naar genetische variaties. Een genetische variatie is een verandering op een specifieke plaats in het

bestudeerd wordt is waarom slechts een deel van de mensen met relapsing remitting MS verbetering

DNA die in meer dan 1% van de totale populatie voorkomt. Deze veranderingen in het DNA kunnen een

van de ziekte hebben na start van behandeling met interferon-ß (IFN-ß).

verhoogd of een verlaagd risico op het ontwikkelen van een ziekte met zich meebrengen. In het genetische onderzoek in MS patiënten zijn een aantal interessante genetische variaties naar voren gekomen die een licht verhoogd risico geven voor het ontwikkelen van MS. Een aantal van deze variaties bevinden zich in genen die betrokken zijn in cellen van het afweersysteem. Op dit moment is het onbekend, wat voor veranderingen deze genetische variaties zouden geven in het afweersysteem en wat hun rol in het ontstaan

40

41

Onderzoek naar omgevingsen erfelijke factoren van MS is. In dit onderzoek zullen wij de meest interessante genetische variaties in relatie tot het afweersysteem op verschillende manieren onderzoeken om op deze manier vast te stellen wat het effect is van deze variaties op het niveau van de afweercellen en of dit ook leidt tot een veranderd gedrag van de cellen, wat een mogelijke verklaring zou kunnen geven voor een deel van het ontstaan van de ziekte. Bereikte resultaten In het huidige onderzoek hebben we tot nu toe vastgesteld dat het hebben van één van de genetische variaties er waarschijnlijk toe leidt dat een bepaald eiwit (receptor) vaker voorkomt op cellen van het afweersysteem van MS patiënten dan bij mensen zonder MS. Wij hebben een ander eiwit (ligand) toegevoegd bij de cellen. Dit ligand bindt aan de receptor en de receptor wordt daarmee geactiveerd. Vervolgens hebben wij gekeken of deze activatie van de receptor in MS patiënten anders is dan bij mensen

Onderzoek naar omgevingsen erfelijke factoren veranderingen in de mogelijkheid om de juiste genen af te afschrijven, met name door een verminderde activiteit van het enzym histon deacetylase (HDAC). De balans in de activiteit van HDACs en zijn tegenhanger de HATs (histon acetyl transferase), voorkomt dat genen die remyelinisatie tegenwerken ook echt tot expressie komen. In met name oudere OPCs is de HDAC activiteit verminderd of verstoord, waardoor HAT activiteit overheerst en er een “hyper-acetylering” ontstaat, met als gevolg dat genen tot expressie komen die het de OPCs onmogelijk maken te delen en te differentiëren tot myeline-vormende oligodendrocyten. Het idee achter ons pilot project is om te onderzoeken of we de hyper-acetylering kunnen terugdringen door de activiteit van de HATs te blokkeren en daarmee het remyeliniserend vermogen van OPCs kunnen herstellen en/of stimuleren. In ons onderzoek bestuderen we in celkweken de effecten van allerlei HAT remmers op de differentiatie van neurale stamcellen tot OPCs en vervolgens op de delings activiteit en de differentiatie van deze OPCs tot rijpe oligodendrocyten.

zonder MS en wij vonden dat MS patiënten de receptor harder aanzetten. Dit is een belangrijke bevinding, aangezien dit ligand in ontwikkelende afwijkingen (laesies) in de hersenen van MS patiënten gevonden

Bereikte resultaten

is, terwijl gezonde mensen dit ligand niet aanmaken in de hersenen. Zodra de afweercellen dit ligand

In ons pilot onderzoek hadden we de beschikking over een aantal histon acetyltransferase (HAT) remmers;

zien, gaan ze eiwitten produceren die veel schade kunnen aanrichten aan de hersenen en hierbij bijdragen

naast de “natuurlijke” HAT inhibitoren curcumine en garcinol, konden we isothiazolone en met name

aan de ontwikkeling van hersenafwijkingen zoals deze gezien worden in MS patiënten.

nieuwe derivaten van anacardic acid testen, ontwikkeld binnen het UMCG op de afdeling Farmaceutische Gen Modulatie. We zijn gestart met garcinol en hebben na bepaling van de optimale, niet toxische dosis,

Onderzoeker

onderzocht wat hun effect is op de differentiatie van neurale stamcellen tot OPCs en hun differentiatie tot

Drs. Karim L. Kreft MSc, AiO

rijpe oligodendrocyten. Uit die experimenten bleek dat garcinol een significante verhoging gaf van het aantal OPCs dat na differentiatie van de neurale stamcellen verkregen kon worden. Dit hoge aantal bleek

Begeleider

met name te ontstaan door een stimulering van de delingsactiviteit van nieuw gevormde OPCs. Ook hun

Prof. dr. Rogier Q. Hintzen, neuroloog-immunoloog

differentiatie vervolgens tot oligodendrocyt leek gestimuleerd te zijn maar de viabiliteit van deze rijpe oligodendrocyten bleek helaas beperkt te zijn. Met de andere HAT inhibitoren hebben we vergelijkbare

Instituut

resultaten gekregen; het belangrijkste effect was een stimulering van de delingsactiviteit

MS-centrum ErasMS, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

van de OPCs. Een significante stimulering van de OPC differentiatie tot myelinevormende cellen kon door geen van de HAT-inhibitoren vooralsnog bewerkstelligd worden. We ontdekten dat gedurende de

Looptijd van het onderzoek augustus 2008 - augustus 2012

differentiatie stadia van OPCs tot rijpe oligodendrocyten, verschillende type HAT enzymen tot expressie komen en actief worden. Om het effect van hun inhibitie te onderzoeken, dienen de HATs specifieke inhibitoren toegepast te worden in een juiste dosis en een juist tijdspad. Het lopende onderzoek gaat

Subsidie

verder met het karakteriseren van de verschillende HATs werkzaam tijdens OPC differentiatie om

€ 457.048,-

vervolgens het effect van interferentie met hun functie op myeliniserings activiteit te bestuderen. Onderzoekers

5.6 Epigenetische modificatie van remyelinisatie activiteit

Falak Sher, onderzoeker

09-665 MS

Xin Dai, AiO Marjolein Hensens, analiste


Edwin Burggraaf, student

In dit pilot project willen we onderzoeken of we met behulp van specifieke remmers van histon acetylering de remyelinisatie capaciteit van het zenuwstelsel zouden kunnen verbeteren.

Begeleider Dr. J.C.V.M. Copray, neurobioloog

Achtergrond van het onderzoek In multiple sclerose ontstaan laesies in het centraal zenuwstelsel doordat agressieve T-cellen de hersenen

Instituut

binnendringen en daar verlies van myeline rondom zenuwvezels (axonen) veroorzaken. In principe hebben

Universitair Medisch Centrum Groningen

de hersenen de capaciteit om na zo’n ontstekingsaanval zelf de myeline weer te herstellen vanuit een reserve-pool van oligodendrocyte precursorcellen (OPCs). Na chronische ontstekingsaanvallen is deze


endogene remyelinisatie activiteit niet meer toereikend, waarna de gedemyeliniseerde axonen beschadigd

januari 2010 - januari 2011

raken; het verlies van signaaldoorgifte in deze axonen leidt tot het optreden van allerlei neurologische uitvalsverschijnselen. Oorzaak van het teruglopen van de endogene remyelinisatie capaciteit van onze

Subsidie

hersenen is deels te wijten aan het uitputten van de reserve-pool van OPCs, maar ook aan de verminderde

€ 47.500,-

capaciteit van OPCs te delen en te differentiëren in rijpe myeline-vormende oligodendrocyten. Een van de redenen dat OPCs niet meer optimaal voor remyelinisatie kunnen zorgen zijn “epigenetische” 42

43

Hoofdstuk 6

Onderzoek van het immuunsysteem in MS

6.1 Inleiding De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door deze ‘op te eten’. Samen zorgen de witte bloedcellen ervoor dat virussen en bacteriën onschadelijk gemaakt en opgeruimd worden. De verschillende cellen van het immuunsysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte gebeurt dit met behulp van speciale eiwitten, die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief worden, bijvoorbeeld door contact met virussen of bacteriën, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het immuunsysteem activeren of juist remmen. Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden vormt het immuunsysteem een uiterst complex systeem, waardoor het vaak moeilijk is om uit te zoeken wat er Naam: Menno Schoonheim Titel: Master of Science Betrokken bij

Onderzoek van het immuun systeem in MS

Stichting MS Research als: onderzoeker Waar: VUmc Amsterdam

precies mis is in een ontregeld immuunsysteem. Bij MS lijkt vooral een bepaald type witte bloedcellen, de lymfocyten, ontregeld te zijn. In tegenstelling tot andere bloedcellen, kunnen deze cellen heel specifiek lichaamsvreemd (= antigeen; bijv. bacteriën/ virussen) onderscheiden van lichaamseigen materiaal. Er bestaan ruwweg twee categorieën lymfocyten: T-cellen en B-cellen. Lymfocyten herkennen het lichaamsvreemde materiaal niet zomaar. Dit moet eerst aangeboden worden door een andere cel. Het aanbieden, of presenteren, wordt ook wel antigeen presentatie genoemd. Een ander type witte bloedcel, de dendritische cel, ook wel antigeen presenterende cel genoemd, is heel goed in het aanbieden van lichaamsvreemd materiaal. De lymfocyten herkennen het lichaamsvreemde materiaal door middel van een receptor. Wanneer de receptor het lichaamsvreemde materiaal herkent, wordt de lymfocyt actief en zal proberen om het vreemde materiaal op te ruimen. De T-cellen en de B-cellen hebben allebei een andere functie. Wanneer een B-cel actief wordt gaat deze grote hoeveelheden stoffen maken die aan het lichaamsvreemde materiaal hechten en ervoor zorgen dat dit opgeruimd wordt. De antigeen-bindende eiwitten van B-cellen zijn de zogenaamde antilichamen (= antistoffen of immuunglobulinen). Een T-cel gaat na activatie zelf in de aanval om het lichaamsvreemde materiaal onschadelijk te maken. Onder normale omstandigheden zal het afweersysteem niet reageren tegen bestanddelen van het eigen lichaam, omdat het geleerd heeft dat het niet vreemd is. Echter, bij MS wordt de isolatielaag (de myeline) om de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel door de B- en T-cellen als ‘lichaamsvreemd’ herkend. Hierdoor vallen de T-cellen myeline aan waardoor deze afgebroken wordt. Ook de door B-cellen geproduceerde antilichamen kunnen bij MS bijdragen aan de afbraak van myeline. De antigeen presenterende cellen bieden niet het hele myeline aan aan de T-cellen en de B-cellen, maar gebruiken slechts een klein deel. Zo’n klein deel wordt een peptide genoemd. B- en T-cellen die myeline aanvallen herkennen en reageren dus op een peptide van een myeline-eiwit. Zowel bij het verergeren als bij het onderdrukken van ziekte spelen de al eerder genoemde cytokinen een belangrijke rol. Cytokinen zijn de boodschappermoleculen van de cellen van het immuunsysteem. Bij het waarnemen van stoffen buiten de cel, zoals cytokinen, spelen zogenaamde receptoren een belangrijke rol. Dit zijn speciale eiwitten op de buitenkant van de cel die specifiek een bepaalde stof kunnen herkennen en binden. Het effect van een cytokine op een bepaalde cel zal daarom niet alleen bepaald worden door de aanwezigheid van het cytokine maar ook door het al dan niet aanwezig zijn van de receptor voor dit cytokine op de cel. Cytokinen kunnen grofweg in twee groepen worden ingedeeld: ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende cytokinen. Omdat MS een ontstekingsziekte is, kan de vorming van ontstekingsbevorderende cytokinen leiden tot verergering van de ziekte en is vorming van ontstekingsremmende cytokinen in het algemeen gunstig. Een speciale klasse van cytokinen

44

45



vormen de chemokinen. Chemokinen doen als het ware dienst als lokstoffen of richtingwijzer. Zij geven

MS lijkt vaker voor te komen bij mensen die de ziekte van Pfeiffer hebben gehad. Het virus dat Pfeiffer

aan waar in het lichaam op dat moment immuuncellen nodig zijn en lokken deze immuuncellen hier-

veroorzaakt zorgt ook voor een ontsteking. Hierbij richten cellen van het afweersysteem zich tegen het

heen. Ook de chemokinen worden gemaakt door en beïnvloeden verschillende soorten immuuncellen.

virus. Het is mogelijk dat het virus wat Pfeiffer veroorzaakt heel erg lijkt op stoffen die ook in de hersenen zitten. Hierdoor richten de Pfeiffer afweercellen zich ook tegen de eigen hersenen, waardoor daar ont-

Afhankelijk van de balans tussen de geproduceerde cytokinen, kunnen bepaalde T-cellen zich tot twee

stekingen ontstaan. In het project dat in paragraaf 6.4 is beschreven wordt onderzocht of dit inderdaad

verschillende typen ontwikkelen, waarbij het ene type (Th1) ontstekingsbevorderend werkt en het andere

het geval is.

type (Th2) zijn werk grotendeels doet zonder bevordering van ontstekingen. Tegelijkertijd wordt verondersteld dat een derde type T-cellen, de zogenaamde Tr of regulatorcellen, de activiteit van de ziekte kunnen onderdrukken. Bij het activeren van T-cellen en bij het bepalen in welke richting zij zich ontwikkelen, spelen zogenaamde antigeen-presenterende cellen een belangrijke rol. De manier waarop en omstandigheden waaronder

6.2 De rol van auto-antilichamen tegen neurofilamenten in het ontstaan van schade aan zenuwuitlopers en grijze stof in MS 07-627 MS

antigeen-presentatie plaatsvindt, bepaalt hierbij in welke richting de T-cellen zich ontwikkelen. Doel van het onderzoek Naast B- en T-cellen lijken ook macrofagen en microglia een belangrijke rol te spelen bij MS. Macrofagen

Niet alleen myeline, de beschermlaag van zenuwuitlopers, kan doelwit zijn van de ontstekingsreacties

(letterlijk: grote eters) zijn de cellen van het immuunsysteem die tot taak hebben om dode of beschadigde

die MS veroorzaken, maar ook de zenuwuitlopers zelf, en zelfs de zenuwcellen van waaruit ze ontspringen.

cellen of aan antilichaam gebonden lichaamsvreemde stoffen te verwijderen door deze ‘op te eten’. In

Eerder hebben we gevonden dat een afweerreactie tegen een eiwit uit zenuwcellen spastische afwijkingen

een ontstekingsgebied scheiden de macrofagen schadelijke stoffen uit. Wanneer zij dit doen in de

veroorzaken in modellen voor MS, die lijken op wat ook bij MS gezien wordt. Een reactie op dat eiwit, dat

hersenen leidt dit tot schade aan de zenuwuitlopers en afbraak van de beschermende myelinelaag.

neurofilamenten vormt en wordt afgekort als NF-L, veroorzaakt aanzienlijke schade aan

Daarnaast spelen macrofagen een belangrijke rol bij het regelen van de activiteit van het immuunsysteem.

zenuwcellen en hun uitlopers. Met name de vorming van antilichamen lijkt hierbij van belang, want deze

Ook kunnen ze groeifactoren uitscheiden die weefselherstel bevorderen.

antilichamen weten door te dringen tot in de zenuwuitlopers zelf. Het is goed denkbaar dat antilichamen op die manier directe schade veroorzaken, en de functie van zenuwcellen belemmeren, of zelfs tot hun

Aangezien witte bloedcellen onder normale omstandigheden niet in het centrale zenuwstelsel door kunnen

dood leiden. In dit project wordt onderzocht of er bij mensen met MS tekenen terug te vinden zijn van

dringen, beschikt het centrale zenuwstelsel over een eigen afweersysteem. De belangrijkste cellen van

zulke afweerreacties tegen NF-L. Tevens wordt gewerkt aan een beter inzicht in de manier waarop

het afweersysteem van de hersenen zijn de microglia (letterlijk: kleine glia). Zij zijn als het ware de

afweerreacties tegen NF-L schade, en daarmee spasticiteit veroorzaken.

macrofagen van de hersenen en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de vorming van aangedane gebieden (laesies) en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centrale zenuwstelsel. Naast


microglia vindt men in het centrale zenuwstelsel nog twee soorten glia (ondersteunende cellen), de

Het is al lang bekend dat de kenmerkende ontstekingen bij MS schade veroorzaken aan myeline, de

oligodendrocyten en astrocyten. Oligodendrocyten maken de isolatielaag om de zenuwvezels, de

beschermlaag van zenuwuitlopers. Veel minder aandacht is lange tijd geschonken aan het feit dat de

myeline. Astrocyten (letterlijk: stervormige cellen) zijn ondersteunende cellen die bij MS de door de

zenuwuitlopers zelf eveneens beschadigd worden, en regelmatig volledig vernietigd worden. Schade aan

ontsteking ontstane ruimte opvullen en hierbij een litteken vormen.

zenuwcellen en hun uitlopers is een belangrijke bron van met name de blijvende, onomkeerbare schade die MS veroorzaakt. Hoe deze schade precies wordt veroorzaakt, is echter nog onbekend. Onze onder-

Het immuunsysteem zoals dat boven beschreven is, verandert gedurende het leven als reactie op

zoeksgegevens wijzen erop dat afweerreacties tegen eiwitten uit zenuwuitlopers een belangrijke oorzaak

gebeurtenissen van buiten, zoals infecties. Een deel van het immuunsysteem verandert echter niet

van die schade kunnen zijn. In zenuwcellen bevinden zich speciale eiwitten, neurofilamenten genaamd,

gedurende het leven. Dit deel wordt het aangeboren immuunsysteem genoemd. De zogenaamde Toll-like

die een belangrijke rol spelen bij het handhaven van de juiste vorm van de cel, en bij de vorming van

receptoren en C-type lectine-receptoren vormen een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuun-

zenuwuitlopers. Deze neurofilament-eiwitten brengen een afweerreactie op gang, waarbij na enige tijd

systeem. Toll-like receptoren herkennen bepaalde structuren die wel voorkomen bij bacteriën en virus-

verschijnselen van spasticiteit en verlammingen ontstaan, die lijken op hetgeen zich bij MS voordoet. De

sen, maar niet bij mensen. Op deze manier kunnen deze receptoren infecties herkennen en bij een

afweerreactie leidt tot directe schade aan zenuwcellen en hun uitlopers, met name ook in de grijze stof,

infectie het immuunsysteem activeren. C-type lectine-receptoren herkennen bepaalde suikerstructuren

waar ook tijdens MS zulke schade ontstaat. Zulke experimentele ziekteverschijnselen zijn anders dan

op lichaamscellen. De suikerstructuren die door lichaamscellen gemaakt worden, kunnen veranderen

wat in veel bestaande modellen wordt gevonden en ze bootsen veel nauwkeuriger de schade aan met

bij ziekte of infectie. Hierdoor kunnen C-type lectine-receptoren waarnemen of er iets mis is in het lichaam.

name zenuwcellen in MS na.

Recent zijn er aanwijzingen gevonden dat ook het aangeboren immuunsysteem een rol kan spelen bij MS.

Na het op gang komen van een afweerreactie tegen neurofilament-eiwitten worden antilichamen gevormd. Opvallend genoeg blijken deze in staat om zenuwcellen binnen te dringen, en zich daarin op te hopen.

Bij MS ontstaan ontstekingen in de hersenen. Tijdens deze ontstekingen kunnen de zenuwen beschadigd

Dit verschijnsel zou heel goed kunnen bijdragen aan het verlies van zenuwcellen en hun uitlopers.

raken. Dit heeft tot gevolg dat bepaalde lichaamsfuncties niet goed of zelfs niet meer werken. Er wordt

In dit project wordt onderzocht hoe nu precies antilichamen, en eventueel ook T cellen die een reactie

vooral gekeken naar de rol van één van de stoffen waaruit de zenuwen zijn opgebouwd, de neurofila-

ontwikkelen tegen neurofilament-eiwitten, omgaan met zenuwcellen, en via welk mechanisme de schade

menten. In het in paragraaf 6.2 beschreven project wordt onderzocht via welk mechanisme antilichamen

aan deze cellen ontstaat. Tegelijk wordt onderzocht of zich ook bij mensen met MS zulke afweerreacties

schade aan zenuwcellen veroorzaken.

tegen neurofilament-eiwitten hebben ontwikkeld. De hoop is dat verbeterd inzicht in de rol van deze

Een kenmerk van MS is het beschadigen van myeline. Dit is de beschermende laag die rond de zenuwen

afweerreacties nieuwe wegen opent om de vorming van met name blijvende schade bij MS te onderdrukken.

zit. Myeline wordt opgeruimd door cellen van het afweersysteem, de macrofagen. Deze cellen herkennen het myeline en ‘eten het vervolgens op’. In het onderzoek in paragraaf 6.3 wordt onderzocht hoe de cellen van het afweersysteem de myeline herkennen. 46

47

Onderzoek van Hoofdstuk het immuunsysteem in MS 7 De onderzoeksvragen


6.3 Mechanismen van myeline opname tijdens MS

08-659

1. Via welk(e) mechanisme(n) leidt een afweerreactie tegen neurofilament-eiwitten tot schade aan zenuwcellen? 2. Is er een verband tussen antilichamen en T-cel reacties tegen neurofilament-eiwitten bij mensen

Doel van het onderzoek Onderzoeken hoe macrofagen myeline binden en opnemen in MS.

met MS en klinische symptomen? 3. Zijn menselijke antilichamen tegen neurofilament-eiwitten schadelijk voor zenuwcellen?

Achtergrond van het onderzoek MS wordt gekenmerkt door laesies in de hersenen en het ruggenmerg, welke ontstaan doordat het

Bereikte resultaten

lichaamseigen myeline wordt opgenomen door macrofagen. Dit zijn immuuncellen die normaal lichaams

Om afweerreacties te kunnen meten, is allereerst een flinke hoeveelheid van gezuiverd neurofilament-

vreemde stoffen binden en opnemen met behulp van zogenoemde ‘receptoren’ op hun celoppervlak. De

eiwit nodig. Ook is het zinvol om te bepalen tegen welke delen van het neurofilament-eiwit de reacties

vraag is welke receptoren er betrokken zijn bij de opname van myeline in het geval van MS.

van antilichamen en T cellen precies zijn gericht. Dit maakt het mogelijk om de afweerreacties nauw-

Uit eerder onderzoek is bekend dat myeline van MS patiënten ‘herkenbaar wordt gemaakt’ doordat be-

keuriger in kaart te brengen, en te vergelijken tussen mensen met en zonder MS, en met de reacties in

paalde eiwitten (antilichamen en complementsysteem) het myeline ‘markeren’. Deze ‘markering’ wordt

modellen voor MS. Deze activiteiten zijn inmiddels gestart, en de belangrijkste segmenten van het eiwit

herkend door middel van receptoren op macrofagen. Het blokkeren van deze receptoren remt niet de

voor de afweer zijn in kaart gebracht.

totale myeline opname, wat er op wijst dat andere receptoren ook een rol spelen. Dit onderzoek richt

Ook wordt onderzocht of zich in de hersenen van mensen met MS tekenen voordoen dat neurofilament-

zich op het vinden van nieuwe receptoren waarmee macrofagen myeline opnemen in MS. De verwachting

eiwit wordt opgenomen door gespecialiseerde cellen, marcofagen. Deze cellen kunnen eiwitten opnemen,

is dat we de demyelinisatie kunnen remmen/voorkomen als we de juiste receptoren kunnen blokkeren

gedeeltelijk afbreken, en delen ervan op hun oppervlak aan T cellen tonen. Door deze “presentatie” van

die betrokken zijn bij myeline opname en daarmee de ziekte kunnen afremmen.

stukjes van eiwitten kunnen T cellen geactiveerd worden. Experimenten aangaande het opnemen van

We richten ons met name op zogenoemde ‘scavenger receptoren’, die betrokken zijn bij de opname van

NF-L zijn nog bezig, maar we zijn ook geïnteresseerd naar wat er met het NF-L eiwit gebeurt als het is

bepaalde lipiden en veranderde eiwitten. Myeline bestaat voor een groot deel uit lipiden en het is bekend

opgenomen. De vraag is of deze macrofagen dan T cellen kunnen activeren door het NF-L aan de

dat lipiden en eiwitten van de myeline van MS patiënten veranderd is vergeleken met dat van gezonde

oppervlakte te tonen. Recentelijk hebben we gezien dat T cellen actief worden als aan deze cellen eiwitten

controles. Scavenger receptoren zijn mogelijk betrokken bij de opname van dit veranderde

worden getoond door macrofagen. Dit geeft aanleiding om het proces nader te onderzoeken.

myeline in MS.

Onderzoeker

Bereikte resultaten

Drs. Baukje van der Star, OiO PhD student - 4 jaar

Voorlopig onderzoek wijst uit dat sommige receptoren verhoogd tot expressie komen in en rond actieve MS laesies vergeleken met controle weefsel. Deze receptoren zijn dus mogelijk betrokken bij de opname

Begeleider

van myeline in en rondom actieve uitbreidende MS laesies. We zijn ook geïnteresseerd in de receptoren

Prof. dr. Sandra Amor - immunoloog

die verhoogd tot expressie komen in nog gezond hersenweefsel, omdat hier de vorming van nieuwe laesies kan worden voorkomen. Daarnaast zijn we bezig met een myeline-opname test waarin we macrofagen

Instituut

kweken en myeline voeren. Door receptoren van interesse te blokkeren - mogelijk in combinatie met de


al bekende receptoren - kunnen we zien of deze receptoren daadwerkelijk een rol spelen bij de opname van myeline. Voorlopige testen met deze assay hebben tevens aangetoond dat myeline van MS patiënten


makkelijker wordt opgenomen dan myeline van controles. Dit kan komen doordat het myeline van mensen

september 2008 - september 2014

met MS is veranderd of doordat macrofagen meer scavenger receptoren tot expressie brengen wanneer zij gestimuleerd worden met MS myeline, wat uiteindelijk weer leidt tot een verhoogde opname zoals gezien

Subsidie

wordt in MS.

€ 322.025,Onderzoeker Debbie Hendrickx, MSc, AiO Begeleider Dr. Inge Huitinga, neuroimmunoloog Instituut Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, Amsterdam Looptijd van het onderzoek januari 2010 - januari 2014 Subsidie € 234.984,48

49


6.4 Bestudering van CD8 T lymfocyten in MS laesies: antigeen specificiteit en functie 09-670 MS

Onderzoek van het immuunsysteem in MS Bereikte resultaten Herpesvirussen worden vaak geassocieerd met MS omdat ze lymfocyten en/of zenuwcellen infecteren, wereldwijd meer dan 70% van de mensen infecteren en levenslange sluimerende infecties veroorzaken


die geregeld terugkomen: bijv. herpeslip. In samenwerking met onderzoekers van de afdeling Pathologie

Uit recent onderzoek is naar voren gekomen dat een bepaald type afweercel, de CD8 T-cel, een cruciale

van het VUmc (Amsterdam) is vastgesteld dat EBV in de regel niet in de laesies aanwezig is. Ook is er

maar nog onduidelijke rol speelt bij de ziekte MS. Epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat het

geen lokale productie van antistoffen tegen EBV in het hersenvocht gevonden. Daarnaast hebben we

herpesvirus Epstein-Barr virus (EBV) een eveneens raadselachtige rol speelt bij de ontwikkeling van MS.

met zeer gevoelige kwantitatieve metingen geen van de acht humane herpesvirussen in actieve laesies

Het doel van ons onderzoek naar de rol en interactie tussen EBV en CD8 T-cellen bestaat uit vier delen:

of (geïnfiltreerde cellen in) het hersenvocht van MS patiënten gevonden. Concluderend is een directe

1. Vergelijken van de fysieke en functionele kenmerken van CD8 T-cellen afkomstig uit MS laesies

schadelijke rol van een herpesvirus infectie in de hersenen van MS patiënten onwaarschijnlijk.

versus de trigeminale ganglia (TG, een zenuwknoop buiten het centraal zenuw stelsel) en het bloed

Bovengenoemde resultaten sluiten echter niet uit dat biochemisch niet-aantoonbare delen van het virus,

van MS patiënten.

of T-cellen gericht tegen EBV, eventueel kruis-reactief met zenuw-/ myeline–eiwitten, die het centraal

2. Opkweken van CD8 T-cellen uit MS laesies en TGs. Vervolgens, het vaststellen van de frequentie

zenuwstelsel binnendringen een rol spelen bij de T-cel gedreven MS pathologie. Met behulp van

waarmee deze cellen reageren op patiënt-eigen cellen die m.b.v. moleculair biologische technieken

immunohistochemische kleuringen hebben we aangetoond dat in actieve MS laesies CD8 T-cellen zitten

EBV eiwitten dan wel MS-geassocieerde zenuwen myeline-eiwitten aanmaken. Vervolgens kijken

die granzyme B tot expressie brengen. Dit is kenmerkend voor CD8 T-cellen die lokaal peptiden (T-cel

welke delen van het eiwit (T-cel epitopen) de CD8 T-cel reactie teweeg brengen.

epitopen) zien en actief betrokken zijn bij een schadelijke ontstekingsreactie. Van een 9-tal MS donoren

3. Bestuderen van fysieke kenmerken en ruimtelijke oriëntatie van de CD8 T-cellen die reageren op de eerder bepaalde T-cel epitopen ten opzichte van andere cellen in de MS laesie. 4. Het vaststellen van de frequentie, de fysieke en functionele eigenschappen van deze CD8 T-cellen in het bloed van MS patiënten en controle personen.

is hersenweefsel, de TGs en bloed verkregen. Wij hebben uit deze weefsels T-cellen, zowel CD4 als CD8 T-cellen, kunnen isoleren en tot grote aantallen kunnen opkweken. Deze gekweekte T-cellen zijn voor verdere analyse ingevroren. Voor de identificatie van de eiwitten, virus- dan wel zenuwcel-eigen, die mogelijk door de uit MS laesie gekweekte T-cellen herkend worden, is een eiwit expressiesysteem ontwikkeld. Dit systeem wordt


gebruikt om zowel EBV eiwitten als MS-geassocieerde zenuwen myeline-eiwitten (o.a. MOG, PLP en

MS ontwikkelt zich in genetisch ontvankelijke individuen door toedoen van omgevingsfactoren zoals virale

MBP) in patiënt-eigen cellen tot expressie te brengen. Deze recombinante cellen bieden de daaruit

infecties. Zowel T-helper cellen (CD4 T-cellen) als cytotoxische T-cellen (CD8 T-cellen), spelen een

volgende peptiden ter herkenning door aan MS laesie en TG biopt gekweekte T-cellen aan. Hiermee

belangrijke rol in de pathologie van MS. T-cellen die het centrale zenuwstelsel van MS patiënten binnen-

kunnen zowel de MS-geassocieerde eiwitten als de functie van deze in potentie schadelijke T-cellen

dringen, kunnen indirect lokale afweercellen in het weefsel stimuleren (bijv. microglia) om zenuwcellen

ontrafeld worden.

en oligodendrocyten te vernietigen door het uitscheiden van cytokines en chemokines ÒF ze kunnen de cellen in hersenen zelf vernietigen. In tegenstelling tot de mogelijk schadelijke rol van CD8 T-cellen in

Onderzoeker

MS laesies, zijn de CD8 T-cellen in TG juist beschermend. Ze zorgen ervoor dat de slapende herpes

Ing. Gijsbert P. van Nierop, AiO

virussen in de TG zenuwen niet kunnen reactiveren zonder hierbij de geïnfecteerde zenuwcel te beschadigen. Vergelijking van beide CD8 T-cel populaties, MS laesie vs. TG biopt, kan een beter inzicht geven

Begeleider

in de correlatie tussen phenotype en functie van een CD8 T-cel.

Dr. Georges M.G.M. Verjans, viroloog-immunoloog

Uit recent onderzoek is gebleken dat EBV infecties een rol spelen bij het ontstaan van MS. Uit eigen onderzoek is naar voren gekomen dat het intacte EBV virus niet in het hersenweefsel van MS patiënten

Instituut

aantoonbaar is. Andere onderzoekers vinden echter wel een verhoogde frequentie van CD8 T-cel-

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

len in het hersenvocht en het bloed van MS patiënten. Deze CD8 T-cellen zijn gericht tegen EBV en/of myeline-eiwitten. De fysieke en functionele eigenschappen en de rol van deze CD8 T-cellen in de MS


immunopathogenese blijft raadselachtig. Onze werkhypothese is dat CD8 T-cellen gericht zijn tegen

juni 2010 - juni 2014

EBV-epitopen zelf of EBV epitopen die structureel overeenkomen met zenuw-/myeline-eiwitten. Deze T-cellen zien de zenuw-/myeline-eiwit producerende cellen als binnendringer en proberen deze te

Subsidie

vernietigen zonder dat het virus daar direct aanwezig is. Wij hebben een unieke samenwerking opgezet

€ 250.013,-

met de Nederlandse Hersenbank voor het verwerven en verwerken van “levensvatbaar” hersenweefsel (op het oog gezond en aangedaan hersenweefsel), TG en bloed van MS patiënten. Dit materiaal kan binnen zeven uur na het overlijden van de MS patiënt verkregen worden. Dit biedt ons de mogelijkheid om de voorgestelde analyses van de CD8 T-cellen te doen op de plek waar ze hun ziekteactiviteit uit voeren: de MS laesie. Therapieën gericht op het wegvangen van T-cellen zijn bewezen effectief maar met het reële gevaar dat het immuunsysteem zonder deze cellen niet langer in staat is infecties te bestrijden, zeker bij langdurig gebruik. Een therapie waarbij de cellen die MS veroorzaken en in stand houden selectief worden weg gevangen heeft daarom sterk de voorkeur en maakt een gedetailleerde studie naar deze cellen nood zakelijk.

50

51

Hoofdstuk 7

Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming

7.1 Inleiding Het centrale zenuwstelsel is een uiterst belangrijk onderdeel van het lichaam. Daarom wordt het beschermd door een barrière die ervoor zorgt dat er geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen binnenkomen, de zogenaamde bloed-hersenbarrière. De bloed-hersenbarrière bestaat uit twee onderNaam: Brigit de Jong Titel: Doctor

Onderzoek naar schade bij ontsteking en litteken vorming

Betrokken bij Stichting MS Research als o.a.:

medisch directeur MS Centrum Nijmegen Fellow 2008 Waar: UMC St Radboud Nijmegen

delen, die samen het binnendringen van ongewenste cellen en stoffen tegengaan. Het eerste onderdeel wordt gevormd door de cellen van de bloedvatwand, endotheelcellen genaamd. In de bloedvaten van hersenen en ruggenmerg zijn deze stevig met elkaar verbonden - als het ware aan elkaar vastgeklonken - door speciale eiwitcomplexen tussen de cellen (de zogenaamde ‘tight junctions’, letterlijk stevige verbindingen). Dit voorkomt dat T-cellen en stoffen uit het bloed tussen de cellen van de bloedvatwand door kunnen. Het tweede onderdeel wordt gevormd door twee lagen bestaand uit eiwitten en andere stoffen, die een hecht netwerk vormen. Deze lagen worden de basaalmembranen genoemd. Zij liggen tussen de cellen van de bloedvatwand en de hersenen of het ruggenmerg in. Het ene basaalmembraan wordt gevormd door de cellen van de bloedvatwand, het andere basaalmembraan door een bepaald type hersencellen, de astrocyten. Speciale enzymen zijn nodig om het netwerk van de basaalmembranen open te knippen en ervoor te zorgen dat T-cellen door deze membranen heen kunnen.Witte bloedcellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen de bloed-hersenbarrière niet passeren. Hierdoor zal activering van het afweersysteem van het lichaam in normale gevallen niet leiden tot ontstekingen in de hersenen. Bij MS blijken er echter lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière waardoor de witte bloedcellen toch de hersenen binnen kunnen komen en daar ontstekingen kunnen veroorzaken en myeline kunnen beschadigen. In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar het optreden van ‘lekkages’ in de bloed-hersenbarrière bij MS. Bij onderzoek naar veranderingen die optreden in de hersenbloedvaten bij MS werden al in een vroeg stadium van de ontwikkeling van een MS-ontsteking verschillende afwijkingen in de bloed-hersen barrière gevonden. Daarnaast hebben de onderzoekers een model van de bloed-hersenbarrière ontwikkeld, dat bestaat uit menselijke endotheelcellen en hersencellen. Dit model wordt gebruikt om de invloed van verschillende stoffen op de bloed-hersenbarrière te bestuderen met behulp van gekweekte cellen. Er zijn verschillende stoffen die bijdragen aan de schade in de hersenen die ontstaat bij MS. Eén van deze stoffen zijn reactieve zuurstofdeeltjes. Hoe en waardoor deze zuurstofdeeltjes in de hersenen gemaakt worden en of het maken van de zuurstofdeeltjes geremd kan worden, wordt beschreven in paragraaf 7.2. Naast de reactieve zuurstofdeeltjes vonden de onderzoekers verder een verhoogde productie van antioxidant-eiwitten in de hersenen van MS-patiënten. Antioxidant-eiwitten kunnen de reactieve zuurstofdeeltjes onschadelijk maken. Nader onderzoek naar de mogelijk beschermende rol van deze eiwitten wordt beschreven in paragraaf 7.3. Bepaalde cellen in de hersenen, de astrocyten, zijn belangrijk voor de stevigheid van de bloedvaten. Paragraaf 7.4 beschrijft onderzoek naar manieren om de bloed-hersenbarrière te verstevigen. Hiervoor moet eerst inzicht verkregen worden in hoe astrocyten de barrièrefunctie regelen. Ook het onderzoek in paragraaf 7.5 richt zich op herstel van de beschermende functie van bloedvaten in de hersenen van MS-patiënten. Gekeken zal worden of kleine genen gebruikt kunnen worden voor het herstel van de bloed-hersenbarrière. In paragraaf 7.6 wordt er vanuit het perspectief van de energiehuishouding van de hersencellen naar (zenuw)schade gekeken. Mitochondria zijn onderdelen in cellen, die de cel voorzien van de benodigde energie. Bij mensen met MS lijken deze mitochondria niet goed te functioneren, waardoor schadelijke stoffen worden uitgescheiden. Het doel van dit onderzoek is om de rol van mitochondria bij de ontwikkeling van MS-laesies nader te bestuderen. Het afweersysteem wordt ‘aangezet’ door speciale cellen. Deze cellen worden dendritische cellen genoemd. Verschillende stoffen kunnen ervoor zorgen dat de dendritische cellen heel actief worden, waardoor veel

52

53



ontstekingen ontstaan. Eén van deze stoffen is P-glycoproteine. In het onderzoek in paragraaf 7.7 wordt


onderzocht wat de rol van P-glycoproteine is op het activeren van de dendritische cellen

oktober 2010 - oktober 2014

Er is nog weinig inzicht in processen die betrokken zijn in de vroege stadia van nieuwe laesies. Het doel

Subsidie

van het onderzoek uit paragraaf 7.8 is erop gericht te bepalen hoe vaak preactieve laesies voorkomen in

€ 430.000,-

hersenen van MS-patiënten en uit welke componenten deze vroege laesies zijn opgebouwd.

7.2 Zuurstofradicalen in MS pathologie: van bron tot oplossing 09-686 MS Doel van het onderzoek Het doel van ons onderzoek is om 1. Meer inzichten te verkrijgen in mechanismen die ten grondslag liggen aan de overmatige productie van zuurstofradicalen in MS laesies 2. De beschermende effecten van antioxidant systemen te bestuderen Achtergrond van het onderzoek De laatste jaren hebben diverse onderzoeken laten zien dat zuurstofradicalen een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling en progressie van MS (zie figuur). Er is echter nog weinig informatie over de mechanismen die ten grondslag liggen aan de productie van zuurstofradicalen. Tevens zijn er weinig studies die gekeken hebben naar de mogelijk beschermende effecten van antioxidanten in patiënten met MS. Uit voor onderzoek blijkt dat een bepaalde groep van enzymen, de NADPH oxidases, een belangrijke bron zijn van zuurstofradicalen. Om meer inzicht te verkrijgen in de rol van NADPH oxidases zullen we eerst gaan

Zuurstofradicalen spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling en progressie van MS laesies. 1) Als

kijken welke soorten NADPH oxidases er voorkomen in hersenweefsel van MS patiënten. Vervolgens

ontstekingscellen aan hersenendotheel hechten worden er zuurstofradicalen geproduceerd 2/3)

zullen we met behulp van diverse cel modellen kijken of we de activiteit van deze enzymen kunnen

Zuurstofradicalen geproduceerd door geïnfiltreerde macrofagen en geactiveerde microglia induceren

blokken en of dit leidt tot bescherming van de kwetsbare hersencellen. We hebben eerder al laten zien

demyelinisatie, oligodendrocyte celdood en axonale schade 4) Tevens richten zuurstofradicalen schade

dat er nog een ander belangrijk molecuul betrokken is bij het onschadelijk maken van zuurstofradicalen.

aan de mitochondrieen in gedemyeliniseerde axonen wat leidt tot een verminderde energieproductie

Wanneer dit eiwit, Nrf2 genaamd, geactiveerd wordt dan zijn cellen beter beschermd tegen de schadelijke

en een toename in vrije radicalen 5) Deze niet goed functionerende mitochondrieen verzamelen zich in

zuurstofradicalen doordat ze meer antioxidant enzymen gaan aanmaken. In ons onderzoek zullen we

de chronisch gedemyeliniseerde axonen en produceren grote hoeveelheden zuurstofradicalen die weer

vooral de beschermende effecten van Nrf2 activatie bestuderen in de context van oligodendrocyten en in

bijdragen aan de axonale schade

een model van MS. Oligodendrocyten zijn uiterst gevoelig voor blootstelling aan radicalen en wij veronderstellen dat Nrf2 activatie en de daarmee gepaard gaande productie van antioxidant enzymen oligodendrocyten beschermen tegen schadelijke zuurstofradicalen.

7.3 Biologische rol en therapeutische mogelijkheden van lichaamseigen antioxidant-enzymen bij MS 05-567 MS

Bereikte resultaten Het project is net begonnen, maar de eerste experimenten laten al zien dat NADPH oxidase-1, -2 en -4


verhoogd tot expressie komen in MS laesies. Dit zou betekenen dat deze enzymen een belangrijke bron

Ons algemene doel is om meer te weten te komen over de mogelijk beschermende rol van antioxidant-

van schadelijke zuurstofradicalen zouden kunnen zijn.

enzymen in de ontwikkeling van nieuwe MS-laesies.

Onderzoekers


Jamie Lim, MSc, AiO

MS wordt gekenmerkt door het binnendringen van ontstekingscellen in de hersenen. Immuuncellen

Joost Drexhage, BSc., analist

produceren reactieve zuurstofdeeltjes (ook wel ‘zuurstofradicalen’ genoemd), die de bloed-hersenbarrière

Susanne van der Pol, BSc., analist

en het hersenweefsel kunnen beschadiging en op die manier bij kunnen dragen aan ontwikkeling van MS-laesies. De aanwezigheid van zuurstofradicalen in weefsel wordt oxidatieve stress genoemd en kan

Begeleider

op den duur leiden tot oxidatieve schade aan allerlei lichaamseigen moleculen. In dit project proberen

Dr. Jack van Horssen, neurobioloog

we onder andere meer inzicht te verkrijgen welke cellen in de hersenen van MS-patiënten aangetast zijn door zuurstofradicalen. Schadelijke zuurstofradicalen kunnen ontgift worden door antioxidanten, die on-

54

Instituut

der meer voorkomen in onze voeding. Hersencellen bezitten echter ook een intern beschermingsmecha-

VU Medisch Centrum, Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie/Neuropathologie,

nisme, bestaande uit speciale eiwitten die zuurstofradicalen onschadelijk kunnen maken. Deze eiwitten

Amsterdam

- ook wel antioxidant-enzymen genoemd - kunnen zuurstofradicalen afbreken. Over het algemeen is er 55



weinig bekend over de rol van deze enzymen in MS. In ons onderzoek bestuderen we welke soorten

de zogenoemde astrocyten (stervormige cellen), die bijdragen aan het optimaal functioneren van de

antioxidant-enzymen voorkomen in hersenen van MS-patiënten en welke hersencellen deze enzymen

barrièrefunctie van het endotheel.

maken. Verder willen we kijken of stoffen, die de productie van antioxidant-enzymen bevorderen, cellen

Tijdens MS is de natuurlijke bescherming door de BHB verstoord. Er ontstaan beschadigingen aan de

beschermen tegen schadelijke zuurstofradicalen. Tenslotte proberen we met diezelfde stoffen de migratie

bloedvaten en schadelijke stoffen dringen de hersenen binnen. Het versterken van de functie van de

van ontstekingscellen over een “kunstmatige” bloed-hersenbarrière te blokkeren.

BHB kan van groot belang zijn om verergering van MS te voorkomen. Hiervoor willen we de barrièrefunctie van het hersenendotheel versterken door gebruik te maken van factoren die door astrocyten uit-

Bereikte resultaten

gescheiden worden. Om deze factoren te identificeren moeten we eerst begrijpen hoe astrocyten de

We hebben aangetoond dat er meer zuurstofradicalen geproduceerd worden in MS laesies en dat er

barrièrefunctie regelen en of dit daadwerkelijk verstoord is in MS.

duidelijk sprake is van oxidatieve schade aan lichaamseigen moleculen, zoals eiwitten en vetten. Tevens hebben we gevonden dat er diverse antioxidant-enzymen in gezonde hersenen voorkomen en dat er meer

Bereikte resultaten

antioxidant-enzymen geproduceerd worden in hersenen van MS-patiënten. Ontstekingscellen en astrocyten

Tot nu toe hebben we onderzoek verricht naar de pompfunctie van het hersenendotheel in MS welke

(steuncellen van de hersenen) produceren veel van deze beschermende enzymen en zouden dus een

verstoord lijkt te zijn in MS-laesies. Voorlopige resultaten laten ook een verandering zien van de contact-

beschermende rol kunnen spelen. Momenteel zijn we in staat om de productie van antioxidant-enzymen

punten van astrocyten en het hersenendotheel. Om de factoren te identificeren vanuit astrocyten die

te stimuleren met specifieke voedingsstoffen, zoals tBHQ (antioxidant) en sulforafaan (komt o.a. voor in

de barrièrefunctie versterken gaan we gebruik maken van kweekmodellen voor de BHB waarin we een

broccoli). Wanneer we het Nrf2 eiwit activeren door middel van deze stoffen zien we verschillende be-

groot aantal uitleesparameters voor de functie van de BHB gedefinieerd hebben. Uit de initiële experi-

schermende effecten. Allereerst zijn de kwetsbare hersencellen beter beschermd tegen de schadelijke

menten blijkt dat astrocyten oplosbare stoffen maken die de functie van de BHB bevorderen.

effecten van zuurstofradicalen. Activatie van Nrf2 leidt tot een verhoogde productie van antioxidanten en

Om erachter te komen welke stoffen de BHB kunnen versterken kijken we niet alleen naar de normale

voorbehandeling van hersenendotheelcellen met deze activatoren leidt tot een remming van de migratie van

situatie, maar ook naar de BHB tijdens ontwikkeling van de hersenen. Uit de laatste gegevens van onze

ontstekingscellen over een “kunstmatige” bloed-hersenbarrière. In de toekomst zullen we kijken of Nrf2

groep blijkt dat een molecuul afkomstig van vitamine A, dat door astrocyten wordt gemaakt tijdens de

activatoren ook bescherming bieden in een model voor MS (zie project 09-686).

ontwikkeling van de hersenen, kan bijdragen aan de barrière functie. Ook kunnen we in hersenplakjes van een model voor MS de samenwerking tussen astrocyten en de bloedvaten bestuderen. De resultaten

Onderzoekers

uit dit onderzoek dragen bij aan een beter begrip van de controle en totstandkoming van de BHB en


kunnen leiden tot het vinden van stoffen die de barrière verstevigen, om zo het in de hersenen binnen-

Ing. Joost Drexhage, analist

dringen van witte bloedcellen tegen te gaan en schade in de hersenen te voorkomen.

Begeleiders

Onderzoeker

Dr. Elga de Vries, celbioloog / immunoloog

Drs. Mark Mizee, AiO

Prof. dr. Christien Dijkstra, celbioloog / immunoloog Begeleider Instituut

Elga de Vries, celbioloog

VU medisch centrum, Amsterdam Instituut Looptijd van het onderzoek

Instituut: Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VU medisch Centrum, Amsterdam

oktober 2006 - oktober 2010 Looptijd onderzoek Subsidie

november 2009 - november 2013

€ 256.042,Subsidie € 223.620,-

7.4 Versterken van de delta werken van de hersenen

07-615 MS


7.5 Kleine hekkensluiters in de hersenen

08-642 MS

Identificeren van astrocyt invloeden die de bloed-hersen barrière regelen. Doel van het onderzoek

56


Identificeren van nieuwe aangrijpingspunten voor herstel van de beschermende functie van bloedvaten

Om hun werk goed te kunnen doen zijn onze hersenen afgeschermd van de rest van het lichaam door

in de hersenen van MS patiënten.

middel van een barrière, vergelijkbaar met de deltawerken die het land erachter beschermen. Deze barrière,

de bloed-hersenbarrière (BHB), laat geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen binnen. De BHB


wordt gevormd door endotheelcellen die de binnenkant van de bloedvaten in de hersenen bekleden.

Alle organen in ons lichaam worden via een complex stelsel van bloedvaten voorzien van voedingsstoffen

Schadelijke stoffen vanuit het bloed worden actief uit de hersenen gepompt door specifieke pomp-

die essentieel zijn voor onze organen. Ook zorgen onze bloedvaten ervoor dat afvalstoffen uit de organen

systemen op het hersenendotheel. De BHB wordt aan de hersenzijde omgeven door steuncellen,

weer netjes afgevoerd worden. Bloedvaten in de hersenen hebben een unieke samenstelling en vormen 57



een dam tegen stoffen en ontstekingscellen die circuleren in de bloedbaan en schadelijk zijn voor onze

Er zijn meerdere aanwijzingen dat slecht functionerende mitochondriën mogelijk een belangrijke rol

hersencellen. Aan de andere kant hebben de endotheelcellen die de binnenkant van deze bloedvaten

spelen in multiple sclerosis. Zo hebben wij reeds aangetoond dat er meer radicaal schade aanwezig is in

bekleden, specifieke eigenschappen die ervoor zorgen dat belangrijke voedingsstoffen de hersenen

MS laesies vergeleken met niet aangetast hersenweefsel. In dit onderzoek willen we meer inzicht krijgen

kunnen bereiken. Dit systeem wordt ook wel de bloed-hersen barrière genoemd.

in de rol van mitochondriën in het ontstaan van nieuwe MS laesies. Het ophelderen van de rol die mito-

Tijdens MS is deze belangrijke functie van bloedvaten in de hersenen verstoord. Als gevolg daarvan

chondriën spelen in MS zal leiden tot een beter begrip van de ziekte en kan aanknopingspunten bieden

staan de hersenen bloot aan schadelijke stoffen en cellen van het afweersysteem die vervolgens bijdragen

voor nieuwe behandelstrategieën.

aan de vorming van laesies. Om de beschermende functie van bloedvaten in de hersenen van MS patiënten te kunnen herstellen, wordt onderzocht hoe endotheelcellen hun barrière functie regelen.

Bereikte resultaten

Wij hebben aangetoond dat er meer mitochondriën aanwezig zijn in MS laesies en dat de mitochondriën

Bereikte resultaten

ook actiever zijn in MS hersenweefsel. In MS laesies is het aantal mitochondriën met name verhoogd in

Door middel van genetische analyses hebben we in kaart gebracht welke processen in endotheelcellen

astrocyten, de steuncellen van het brein, en axonen die hun myeline hebben verloren. Het feit dat we

kunnen bijdragen aan de barrière functie. Voor dit onderzoek is een celkweek systeem opgezet dat

meer mitochondriën hebben gevonden in de axonen wijst erop dat er een verhoogde energie behoefte is

gebruikt wordt om de barrière van gekweekte endotheelcellen uit de hersenen te meten. De resultaten

in deze axonen, en dat mitochondriën een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van blijvende hersenschade.

laten zien dat recent ontdekte kleine genen een belangrijke rol spelen in de barrière functie van endotheel-

Tevens hebben wij aangetoond dat enkele eiwitten die essentieel zijn voor het goed functioneren van

cellen in de hersenen. Met behulp van ons celkweek systeem zijn een aantal van die kleine genen die

mitochondriën, verlaagd aanwezig zijn in de normaal ogende cortex van MS patiënten terwijl ze omhoog

de barrière functie laten toenemen, geselecteerd voor verder onderzoek. Toekomstig onderzoek is erop

gaan in witte stof laesies. De verlaging in de cortex wordt waarschijnlijk veroorzaakt door verminderde

gericht deze kleine genen te gebruiken voor herstel van de bloed-hersen barrière.

productie in zenuwcellen (neuronen) terwijl de opregulatie in de witte stof op het conto van de astrocyten komt. Deze veranderingen zijn een zeer aannemelijke verklaring voor de verstoorde energiehuishouding

Onderzoeker

die wordt gevonden in de hersenen van MS patiënten, alsmede een verklaring voor de hoge zuurstof

Priscilla Heijnen

radicaal-schade die wordt aangetroffen. Deze resultaten tezamen wijzen erop dat diverse mitochondriële veranderingen optreden in MS hersenen en dat deze veranderingen bijdragen aan het ziekteproces. In

Begeleiders

een ander aspect van ons onderzoek hebben wij ons gericht op veranderingen in het gehele mitochon-

Arie Reijerkerk, moleculair celbioloog

drion, omdat mitochondriën naast energie productie nog verscheidene andere vitale functies uitvoeren

Elga de Vries, celbioloog

in de cel. De veranderingen die we tot nu toe hebben gevonden zitten voornamelijk in genen betrokken bij energiehuishouding. Het lijkt erop dat de meeste van deze genen verhoogd tot expressie komen in

Instituut

chronische witte stof laesies.

Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VU Medisch Centrum, Amsterdam Onderzoeker Looptijd van het onderzoek

Maarten Witte, MSc., AiO

maart 2009 - juli 2010 Begeleiders Subsidie

Dr. Jack van Horssen, Neurobioloog

€ 47.113,-

Prof. dr. Paul van der Valk, Neuropatholoog Instituut

7.6 Mitochondriële dysfunctie in multiple sclerose

05- 581 MS

VU Medisch Centrum, Amsterdam



Het ophelderen van de potentiële rol die mitochondriën spelen bij het ontstaan en progressie van MS

augustus 2007 - 1 augustus 2011

laesies. Subsidie Achtergrond van het onderzoek

€ 215.748,-

Mitochondriën zijn kleine structuren die functioneren als de energiecentrale van een cel. Om goed te functioneren hebben hersenen veel energie nodig. Er zijn daarom erg veel mitochondriën te vinden in het brein. Het is bekend dat slecht functionerende mitochondriën een belangrijke rol spelen bij het ontstaan en de progressie van hersenaandoeningen. Tijdens de energieproductie komen er ook schadelijke

7.7 De rol van het eiwit P-glycoproteïne in de onder drukking van het immuunsysteem in MS 08-652 MS

bijproducten vrij, de zogenaamde vrije zuurstofradicalen. Normaliter worden deze schadelijke radicalen

58

tijdig opgeruimd door anti-oxidanten (bijv. Vitamine C of antioxidant enzymen) waardoor de vrije radicalen


geen schade kunnen aanrichten. Wanneer de mitochondriën niet goed functioneren zullen er meer

In eerdere studies hebben we laten zien dat ATP-afhankelijke membraan transport eiwitten, waaronder

reactieve zuurstofdeeltjes gevormd worden wat kan leiden tot blijvende schade aan verschillende structuren

voornamelijk P-glycoproteïne, een belangrijke rol kunnen spelen tijdens het ontstekingsproces bij MS.

in de cel en uiteindelijk celdood.

Echter, het mechanisme waarmee membraan transport eiwitten ontstekingsprocessen beïnvloeden is 59

Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming nog onbekend. In deze pilot-studie willen we daarom eerst het mogelijke werkingsmechanisme van P-glycoproteïne ontrafelen en bepalen hoe dit eiwit specifieke ontstekingsprocessen tijdens MS kan


7.8 Microgliale activatie en clustering: een kenmerk van vroege MS laesies? 08-657 MS

moduleren, om zo het ziekteproces te kunnen remmen. Doel van het onderzoek Achtergrond van het onderzoek

Ons doel is om meer inzicht te krijgen in processen die betrokken zijn in de vroege stadia van nieuwe laesies.

MS wordt beschouwd als een auto-immuunziekte, een ziekte waarbij het afweersysteem van het lichaam ontregeld is en ook lichaamseigen weefsel aanvalt, zoals het myeline in de hersenen en het ruggenmerg.


Deze beschadigingen aan het myeline worden veroorzaakt door witte bloedcellen, die massaal de her-

Het blijft nog steeds een mysterie hoe MS laesies ontstaan en welke vroege veranderingen er optreden

senen binnentreden en ontstekingshaarden (laesies) vormen. Bovendien helpen bepaalde steuncellen

in hersenen van MS patiënten. MS laesies worden gekenmerkt door ophoping van ontstekingscellen in

in de hersenen, astrocyten genaamd, de witte bloedcellen om de hersenen binnen te komen doordat zij

de hersenen en deze cellen zijn verantwoordelijk voor het afbreken van myeline, de isolatielaag rondom

tijdens MS bepaalde ontstekingsmoleculen uitscheiden. Bij MS lijkt vooral een bepaald type witte bloed-

zenuwuitlopers. Er is echter weinig bekend over de initiële oorzaak die ten grondslag ligt aan het binnen

cellen, de lymfocyten, ontregeld te zijn. Om actief te worden hebben deze lymfocyten andere cellen

dringen van ontstekingscellen in de hersenen. Naast ontstekingscellen uit het bloed zijn ook microglia in

nodig die lichaamsvreemde stoffen (antigenen) presenteren. Dit wordt in de lymfeklieren verzorgd door

staat om myeline af te breken en op te ruimen. Microglia zijn de huursoldaten in de hersenen en worden

dendritische cellen. Daardoor zijn deze dendritische cellen cruciale regulatoren van ontstekingsproces-

snel geactiveerd als er veranderingen optreden in het brein. In hersenen van MS patiënten hebben wij

sen omdat zij kunnen bepalen welke witte bloedcellen worden geactiveerd en hoe sterk deze activatie

clusters van geactiveerde microglia gevonden in gebieden die nog normaal gemyeliniseerd zijn. Wij denken

is. Eiwitten of moleculen die de functie van dendritische cellen kunnen beïnvloeden zijn daarom erg

dat deze clusters van microglia, ook wel preactieve laesies genoemd, mogelijk kunnen uitdijen tot een

interessant voor de wetenschap om zo ontstekingsprocessen te kunnen reguleren. Mogelijke kandidaten

“volwassen laesie”. Het is echter ook mogelijk dat die clusters van geactiveerde microglia een beschermend

zijn ATP-afhankelijke membraan transport eiwitten, die volgens recente literatuur tot expressie komen op

effect hebben door bijvoorbeeld aangetast myeline of ziekteverwekkers op te ruimen. Het doel van ons

dendritische cellen, maar ook op verschillende celtypen in de hersenen. Daarnaast hebben we in een

onderzoek is erop gericht om te kijken hoe vaak preactieve laesies voorkomen in hersenen van MS

eerdere studie laten zien dat één van deze ATP-afhankelijke transport eiwitten, namelijk P-glycoproteïne,

patiënten en uit welke (cel)componenten deze vroege laesies zijn opgebouwd.

een belangrijke rol speelt bij het ontwikkelen van ziekteverschijnselen in een model voor MS, experimentele allergische encephalomyelitis (EAE). Echter, het werkingsmechanisme was tot op heden niet bekend, en

Bereikte resultaten

dit hebben we in detail uitgezocht tijdens deze pilotstudie.

Alle in paraffine ingebedde weefselblokjes van de afgelopen 5 jaar zijn gescreend op het voorkomen van preactieve laesies. Uiteindelijk hebben we 22 MS patiënten in ons onderzoek geïncludeerd op basis van

Bereikte resultaten

klinische gegevens en de aanwezigheid van laesies in het weefsel. In totaal hebben we 227 paraffine-

Wanneer P-glycoproteïne afwezig is, treden verminderde ziekteverschijnselen op tijdens EAE, het model

blokjes bestudeerd en gekeken naar de aanwezigheid van preactieve lasies. Preactieve laesies, geken-

voor MS. Het eiwit P-glycoproteïne bleek een belangrijke rol te spelen op dendritische cellen bij het

merkt door clusters van geactiveerde microglia zonder tekenen van demyelinisatie, werden in 50 van de

reguleren van het ontstekingsproces. De dendritische cellen konden door het ontbreken van P-glycopro-

227 blokjes (22%) in 15 MS patiënten (68%) gevonden. Preactieve laesies werden voornamelijk gevonden

teïne minder goed de lymfocyten activeren, waardoor het ontstekingsproces was geremd. Ook hebben we

in gebieden dicht bij inflammatoire laesies. Verder hebben we gekeken welke cellen er voorkomen in

laten zien dat de expressie van P-glycoproteïne en andere transport eiwitten sterk veranderd is tijdens

preactieve laesies. Witte stof laesies zijn vaak geassocieerd met bloedvaten echter preactieve laesies

MS, en dat een verhoogde expressie op astrocyten leidt tot meer ontstekingen in de hersenen. Door deze

waren niet geassocieerd met vaten. Ook vonden we geen morfologische verschillen in oligodendrocy-

studies hebben we een nieuwe fysiologische functie voor deze transporteiwitten gevonden, namelijk

ten en astrocyten in en rondom clusters van geactiveerde microglia. Tevens zagen we geen tekenen van

het kunnen transporteren van ontstekingsmoleculen, zoals cytokinen, om zo het ontstekingsproces te

axonale schade en waren er geen T cellen aanwezig in preactieve laesies. Momenteel zijn we aan het

beïnvloeden. Door deze resultaten kunnen nieuwe therapieën worden ontwikkeld die specifiek de ATP-

kijken welke eiwitten er gevormd worden in preactieve laesies om er achter te komen of deze vroege

afhankelijke membraan transport eiwitten aanpakken op de dendritische cellen en op bepaalde hersen-

laesies een “schadelijk” (pro-inflammatoir) of juist “beschermend” (anti-inflammatoir) profiel vertonen.

cellen om zo het ontstekingsproces tijdens de ziekte te kunnen remmen. Onderzoeker Onderzoeker

Ing. Susanne van der Pol, analist

Dr. Gijs Kooij Begeleiders

60

Begeleider


Dr. Elga de Vries

Prof. dr. Van der Valk, neuropatholoog

Instituut

Instituut

VU Medisch Centrum, afdeling moleculaire celbiologie en immunologie, Amsterdam




mei 2009 - maart 2010

januari 2009 - januari 2010

Subsidie

Subsidie

€ 47.500 ,-

€ 47.500,61

Hoofdstuk 8

Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden

8.1 Inleiding Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de zenuwcellen, de zenuwvezels, worden beschermd door myeline. Myeline wordt gemaakt door een bepaald type hersencel: de oligodendrocyt. Uitlopers van de oligodendrocyt met daarin myeline wikkelen zich om de zenuwuitloper en vormen zo de myelineschede. Bij MS wordt myeline afgebroken door het ontregelde afweersysteem. Oligodendrocyten kunnen gedood worden tijdens de aanval op myeline. In het centrale zenuwstelsel blijken in de aangedane gebieden soms nog cellen te zijn die in principe tot oligodendrocyten uit kunnen groeien. Op MRI-scans is te zien dat er in aangedane gebieden soms gedeeltelijk myeline terug gevormd wordt. Er wordt daarom veel onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt terug gevormd in de aan gedane gebieden. Om deze reden wordt ook veel onderzoek verricht naar de manier waarop de oligodendrocyt myeline vormt en naar stoffen die de cel aan kunnen zetten tot myelinevorming (myelinisatie). In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar al deze aspecten van de myelinevorming. Een mogelijkheid om myelinevorming en daarmee herstel van myeline te bevorderen, zou het in de hersenen brengen van extra oligodendrocyten kunnen zijn. Cellen voor implantaties worden in de regel verkregen uit zogenaamde stamcellen. Dit zijn cellen die kunnen uitgroeien tot vele of zelfs tot alle mogelijke celtypen. Voordat uit stamcellen verkregen oligodendrocyten voor patiënten kunnen worden gebruikt, Naam: Jeroen Melief

Onderzoek naar myeline vormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden

Titel:

zal hun veiligheid (kans op zwerven, kans op tumorvorming), functionaliteit en stabiliteit na implantatie moeten worden vastgesteld. Met functionaliteit wordt hier bedoeld of de cellen inderdaad doen wat ze moeten doen (myeline vormen in de gebieden waar myelineafbraak heeft plaatsgevonden) en met stabiliteit of de cellen gedurende langere tijd in leven en gezond blijven.

Drs (AiO)

Het in paragraaf 8.2 beschreven project onderzoekt in detail het lot van uit stamcellen verkregen oligo-

Betrokken bij

dendrocyten na transplantatie. Hiervoor worden technieken gebruikt, waarmee de getransplanteerde

Stichting MS Research als:

cellen over een lange termijn gevolgd kunnen worden. Ook in het onderzoek in paragraaf 8.3 worden

onderzoeker

stamcellen bestudeerd. In dit project wordt onderzoek beschreven waarbij een protocol wordt ontwikkeld voor het vervaardigen van oligodendrocyten uit bepaalde stamcellen.

Waar: Nederlands Instituut voor Neuroscience

Bij MS lijkt het er op dat oligodendrocyten gevoeliger zijn en minder goed tegen stressfactoren, zoals kleine beschadigingen aan de hersenen, kunnen. In het onderzoek in paragraaf 8.4 wordt gekeken voor welke stressfactoren de oligodendrocyten gevoelig zijn. Om te begrijpen waarom oligodendrocyten niet altijd myeline aanmaken in MS laesies, is het belangrijk om te weten hoe myeline in gezonde cellen wordt gemaakt. In het onderzoek beschreven in paragraaf 8.5 wordt speciaal gelet op één van de bestanddelen van myeline, de stof MBP. Onderzocht wordt hoe MBP van binnen in de cel naar het oppervlak van de cel wordt getransporteerd en welke signalen hiervoor nodig zijn. MS komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen. Ook het verloop tussen vrouwen en mannen is verschillend. Het lijkt erop dat hormonen een belangrijke rol hebben in deze verschillen. Deze hormonen worden niet alleen in de geslachtsorganen gemaakt, maar ook in de hersenen. Deze hormonen zijn belangrijk voor de ontwikkeling van zenuwcellen en ze beschermen tegen schade aan de zenuwen. In het onderzoek in paragraaf 8.6 wordt onderzocht hoe het zit met de hormonen in het hersenweefsel van mensen met MS. Eén van de redenen dat de laag myeline rond de zenuwen niet goed kan herstellen, is de vorming van littekenweefsel in de hersenen. Verschillende stoffen spelen een rol bij de vorming van littekens en bij de ontwikkeling van oligodendrocyten die myeline kunnen maken. Eén van deze stoffen is het enzym weefseltransglutaminase. Wat de rol is van dit enzym in het vormen van littekens en het aanmaken van nieuw myeline wordt onderzocht in het project beschreven in paragraaf 8.7.

62

63


8.2 Onderzoek naar het gedrag van uit stamcellen verkregen oligodendrocyten na transplantatie 04-554 MS

Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden myeline produceerden. Onze experimenten lieten zien dat het erg belangrijk is om er voor te zorgen dat de neurale stamcellen echt al in oligodendrocyten veranderd moeten zijn; als gewone neurale stamcellen geïmplanteerd worden, degenereren die allemaal en treedt er geen nieuwe myeline vorming op.


Dezelfde experimenten hebben we uitgevoerd in het EAE model, een ziekte die nog beter het MS ziekte

Bepalen van het overleven en functioneren van uit stamcellen verkregen myelinevormende cellen

beeld en de verschillende relapses nabootst. Fluorescerende, uit neurale stamcellen verkregen, jonge

(oligodendrocyten) na transplantatie in een model voor MS.

oligodendrocyten werden met behulp van een stereotactische injectie in de hersenventrikel ingespoten op het moment dat de allereerste symptomen optraden van een eerste aanval of van een eerste relapse.


Met behulp van de IVIS camera konden we aantonen dat de geïmplanteerde cellen naar de actieve laesies

De oorzaak van de meest belastende symptomen van MS is het verloren gaan van de myelineschede

in het ruggenmerg migreerden en een zeer sterke reductie van de klinische score veroorzaakten, doordat

rondom zenuwvezels waardoor signaaldoorgifte verstoord is. Hoewel er in gezonde hersenen voldoende

ze de inflammatoire response onderdrukten en deels ook meewerkten aan het remyeliniseren van zenuw-

jonge, reserve myelinevormende cellen (oligodendrocyten) zijn, die voor herstel van myeline kunnen zorgen,

vezels. Bovendien bleek dat intraventriculaire injectie van jonge, uit neurale stamcellen verkregen

zullen veelvuldige opflakkeringen van de ziekte leiden tot uitputting van deze reserve-pool en tot verstoring

oligodendrocyten aan het allereerste begin van een eerste EAE aanval, het optreden van een relapse

van het myelineherstel zodat er chronisch gedemyeliniseerde laesies in de hersenen ontstaan, dat wil

vertraagde of zelfs geheel kon onderdrukken. Het mechanisme hierachter vergt verder onderzoek.

zeggen laesies waarin de myeline is verdwenen. Er bestaat nog steeds geen enkele behandeling om die chronisch gedemyeliniseerde laesies te herstellen. Een van de suggesties is het implanteren

Onderzoeker

van vervangende oligodendrocyten. In een model voor MS is aangetoond dat een dergelijke benadering

Falak Sher, AiO / bursaal

goede resultaten kan opleveren. Een belangrijk obstakel voor toepassing bij de mens is het vinden van een geschikte bron van vervangende oligodendrocyten. De vooruitgang in stamcelonderzoek de laatste

Begeleider

10 jaar lijkt mogelijkheden te bieden om eigen (geen afstoting!) neurale stamcellen te gebruiken als bron

Dr. Sjef Copray, neurobioloog

voor oligodendrocyten. Via een relatief eenvoudige endoscopische operatie zijn een klein aantal neurale stamcellen uit de hersenen van patiënten te isoleren, maar een veel beloftevollere bron voor eigen neurale

Instituut

stamcellen (en dus eigen transplanteerbare oligodendrocyten) zijn de induced pluripotent stamcellen


(IPS cellen), welke relatief eenvoudig te verkrijgen zijn uit huidcellen. Voor transplantatie moeten die neurale stamcellen in kweek eerst aangezet worden te veranderen (differentiëren) in oligodendrocyten.


Voordat uit stamcellen verkregen oligodendrocyten in de kliniek kunnen worden toegepast, zal hun

februari 2006 - februari 2010

veiligheid (kans op ‘zwerven’ in het lichaam, kans op tumorvorming), functionaliteit en stabiliteit na implantatie moeten worden vastgesteld. Dit project richt zich op deze aspecten en tracht het lot van uit

Subsidie

stamcellen verkregen oligodendrocyten na transplantatie in detail te bestuderen met onder andere

€ 101.654,-

detectietechnieken waarmee gelabelde getransplanteerde cellen in over een lange termijn gevolgd kunnen worden. Bereikte resultaten

8.3 Het vervaardigen van oligodendrocyten uit induced pluripotente stam (IPS) cellen 08-637 MS

Een groot deel van de experimenten zijn gericht geweest op het doorgronden van het moleculaire mechanisme waarmee neurale stamcellen tot oligodendrocyten differentiëren. Dat wil zeggen dat geke-


ken is welke genen binnen de cel actief worden als een stamcel zich ontwikkelt tot een oligodendrocyt,

Ontwikkelen van een differentiatie-protocol om uit autologe IPS-cellen van MS-patiënten implanteerbare

welke stoffen deze ontwikkeling in gang kunnen zetten en hoe signalen die tot deze ontwikkeling leiden

oligodendrocyten te verkrijgen.

binnen de cel worden doorgegeven. Deze kennis is van groot belang om er voor te zorgen dat stabiele,

64

goed functionerende oligodendrocyten in een kweekbakje uit neurale stamcellen gemaakt kunnen worden.


We hebben vervolgens experimenten uitgevoerd met het transplanteren van uit neurale stamcellen ver-

De ontwikkeling van een mogelijke celvervangingstherapie voor MS om herstel van myeline te bewerk-

kregen oligodendrocyten in een MS model. De bedoeling was om te onderzoeken of deze getransplan-

stelligen hangt sterk af van het beschikbaar zijn van een celbron voor implanteerbare oligodendrocyten.

teerde cellen nieuw myeline konden vormen en of ze dat ook na een langere periode (2 maanden) nog

Mogelijke stamcellen die als zodanig gebruikt zouden kunnen worden zijn neurale en embryonale stam-

steeds deden. Om het lot van de geïmplanteerde cellen te volgen hebben we gebruik gemaakt van een

cellen. Beiden lijken ongeschikt voor klinische toepassing vanwege beperkte beschikbaarheid en toe-

speciale camera (IVIS 100), waarmee we de cellen van buitenaf konden detecteren. Dat konden we

gankelijkheid en immunologische en ethische bezwaren. In 2006 is er een doorbraak gemaakt in

doen doordat we fluorescerende neurale stamcellen gebruikten die een luciferase-gen bevatten, waar-

stamcelonderzoek met de ontwikkeling van induced pluripotente stamcellen, IPS-cellen. Het bleek

door alle cellen het luciferase gen produceren. Nadat de cellen in de hersenen bij de MS-laesies in de

mogelijk om van vrijwel elke gewone lichaamscel een pluripotente stamcel (IPS cel) te maken, vrijwel

buurt getransplanteerd waren, werd de stof luciferine ingespoten. Het luciferase in de getransplanteerde

identiek aan een pluripotente embryonale stamcel. Deze reprogrammering van lichaamscellen kan

cellen zet het luciferine om waarbij licht vrijkomt dat door de huid heen gedetecteerd kan worden in de

bewerkstelligd worden door een combinatie van 4 transcriptie factoren in de cel tot expressie te brengen.

IVIS-camera. Hoewel bleek dat veel van de geïmplanteerde cellen de overgang niet overleefden, nestelden

Het volgende scenario lijkt nu mogelijk te worden: isoleer een huidcel van een patiënt, reprogrammeer

uiteindelijk ongeveer 10% van uit neurale stamcellen verkregen oligodendrocyten zich in de gedemyeli-

die tot IPS cell, differentieer deze IPS cel tot elk type cel dat gewenst is, in dit geval een oligodendrocyt

niseerde laesie in de hersenen en waren na 2 maanden nog steeds aanwezig. Uit het microscopisch

en er kan een in principe oneindige bron van eigen ( dus geen afstoting!) cellen verkregen voor celver-

onderzoek wat we vervolgens deden op de hersenen, bleek dat deze geïmplanteerde cellen volop nieuw

vangings transplantatie doeleinden. 65



lijke populatie van oligodendrocyt voorloper cellen te laten differentiëren.

8.4 Het identificeren van de stress markers voor oligodendrocyten, mogelijke toepassing van iPs cellen? 09-695 MS

Bereikte resultaten


In de afgelopen periode, hebben we de expertise ontwikkeld om van huidfibroblasten IPS cellen te maken,

Het identificeren van de stress markers voor oligodendrocyten

Dit project is opgezet om een optimale procedure te ontwikkelen om uit IPS cellen een zo zuiver moge-

in eerste instantie met behulp van modellen, maar vervolgens ook met humane fibroblasten. We hebben oligodendrocyt differentiatie protocollen ontwikkeld en uitgetest, waarbij in verschillende opeenvolgende


kweekfases IPS cellen werden blootgesteld aan verschillende concentraties en samenstellingen van groei-

Multiple sclerose wordt gekenmerkt door verlies van myeline en de dood van myeline-producerende cellen,

en inductiefactoren. De IPS cellen konden daarmee eerst gedifferentieerd worden tot neurale stamcellen

de oligodendrocyten. Ondanks uitgebreid onderzoek is de oorzaak van MS nog steeds niet bekend.

en vervolgens daaruit tot zeer jonge oligodendrocyten, de zgn. oligodendrocyt precursor cellen (OPCs).

Het zou mogelijk kunnen zijn dat de oligodendrocyten van MS patiënten gevoeliger zijn dan die van

Deze uit IPS cellen verkregen OPCs hadden alle belangrijke karakteristieken van een normale OPC. In

gezonde mensen en daardoor minder goed reageren op stressfactoren zoals infecties en kleine bescha-

een kweekbakje ontwikkelden ze zich verder tot rijpe oligodendrocyten die in een co-kweek met neuronen

digingen van het brein. Deze ‘overgevoeligheid’ zou kunnen leiden tot het afsterven van oligodendrocyten

in staat waren de bundels zenuwuitlopers (axonen) te myeliniseren. Vervolgens hebben we deze uit IPS

en tot een immuunrespons zoals optreedt bij MS. Om deze hypothese te testen gaan we huidcellen van

cellen verkregen OPCs in een MS model geïnjecteerd en ook in de hersenen bleken deze cellen in staat

MS patiënten transformeren naar pluripotente stamcellen. Uit deze stamcellen worden vervolgens oligo-

myeline te maken. Wat we ontdekten was ook dat het zeer belangrijk is om de te implanteren celsuspen-

dendrocyten ontwikkeld. Het voordeel van deze benadering is dat iedere denkbare genetische afwijking

sies goed te zuiveren en ervoor te zorgen dat er geen ongedifferentieerde IPS cellen meekomen, omdat

bij MS patiënten ook in deze oligodendrocyten voorkomt. Nadat we deze oligodendrocyten geproduceerd

die tumoren kunnen vormen. We hebben een methode met selectieve toxische antilichamen ontwikkeld

hebben zullen we de stressbestendigheid van deze cellen onderzoeken. Om dit onderzoek uit te kunnen

om die zuivering zo optimaal mogelijk uit te voeren. De hier beschreven ontwikkelde protocllen worden nu

voeren moeten we weten welke factoren in oligodendrocyten een stressrespons veroorzaken en welke

toegepast op humane IPS cellen.

factoren oligodendrocyten onder stress produceren.

Onderzoekers

Bereikte resultaten

Marjolein Hensens, analiste

in ons pilot project hebben wij deze factoren geïdentificeerd. Momenteel werken we aan een methode

Drs. Marcin Czepiel, AiO

waarmee uit humane pluripotente stamcellen oligodendrocyten ontwikkeld kunnen worden.

Dr. Veerakumar Balasubramaniyan, post-doc Onderzoeker Begeleider

Dr. Jonathan Vinet, postdoc

Dr. J.C.V.M.Copray, neurobioloog Begeleider Instituut

Prof. Erik Boddeke, neurofysioloog

Universitair Medisch Centrum Groningen Instituut Looptijd van het onderzoek


maart 2009 - maart 2010 Looptijd van het onderzoek Subsidie

februari 2010 - februari 2011

€ 47.500,Subsidie € 50.000,-

8.5 Onderzoek naar het transport van één van de belangrijkste myeline eiwitten, MBP, naar het myelinemembraan 07-621 MS

Doel van het onderzoek Karakterisering van de wijze waarop het myeline-eiwit MBP als mRNA wordt getransporteerd naar de myelineschede en bepalen welke signalen hier van binnen of van buiten de cel voor nodig zijn. Achtergrond van het onderzoek Myeline is een isolerende laag rondom de zenuwen wat zorgt voor een snelle geleiding van signalen die nodig zijn voor het in stand houden of op gang brengen van processen in, en activiteiten van het menselijk lichaam. Bij multiple sclerose ontstaan kleine gebiedjes in de hersenen en het ruggenmerg waar 66

67



myeline is afgebroken, waardoor de zenuwvezels bloot komen te liggen en zo gemakkelijk beschadigd

Onderzoeker

kunnen raken. De myelineschede bestaat uit een aantal unieke eiwitten en vetachtige stoffen (lipiden)

Marjolein Bijlard MSc, AiO

en wordt gemaakt door speciale cellen: de oligodendrocyten. Deze cellen vormen een groot aantal relatief lange uitstulpingen, uitlopers genoemd, waar nieuwe myeline eiwitten naar toe moeten worden

Begeleiders

gebracht via een transportproces om zo de myelineschede te vormen. Het transport van myeline compo-

Dr. Wia Baron, biochemicus/celbioloog

nenten vindt in de oligodendrocyt langs een aantal verschillende routes plaats en die processen worden

Prof. dr. D. Hoekstra, biochemicus/celbioloog

aangestuurd door de zenuwvezels zelf. Myelin basic protein (MBP) is een eiwit dat een groot gedeelte uitmaakt van myeline en bovendien essentieel is voor de vorming ervan. Dit eiwit ontstaat door aflezing

Instituut

van het DNA in de kern dat vervolgens leidt tot de vorming van messenger RNA (mRNA). In geval van


MBP wordt deze messenger niet onmiddellijk in eiwit omgezet, zoals wat voor vrijwel alle eiwitten wel gebeurd. In dit geval wordt het MBP mRNA echter, na het vrijkomen uit de kern, eerst als zodanig


getransporteerd naar en door de uitlopers om uiteindelijk ‘vertaald’ te worden naar het eiwit zelf op de

oktober 2009 - oktober 2013

plaats waar MBP nodig is. Om te begrijpen waarom oligodendrocyten niet altijd myeline aanmaken in MS laesies, de gebiedjes waar het myeline verdwenen is, is het belangrijk te weten hoe in normale

Subsidie

situaties de myeline membranen worden gevormd. Immers door te weten op welke wijze het MBP

€ 227.620,-

mRNA wordt getransporteerd en afgeleverd, kan er ook gezocht worden naar manieren om deze processen te verbeteren in de MS laesies. Van groot belang is ook om inzicht te krijgen hoe dit transport van buiten de cel in positieve zin wordt aangestuurd, met name de rol van zenuwen daarin. Bereikte resultaten

8.6 Geslachtshormonen en multiple sclerose: verminderde synthese van moleculen die zenuwcellen beschermen en remyelinisatie bevorderen? 09-667 MS

Uit eerder werk is duidelijk geworden dat MBP mRNA getransporteerd wordt als onderdeel van ‘blaasjes’, ook wel granules genoemd, die naast het mRNA ook andere moleculen bevatten. Deze granules worden


vervoerd langs microtubuli, het geraamte van de oligodendrocyt, naar het myelinemembraan. Daartoe

Onderzoeken of neurosteroïden betrokken zijn bij het ontstaan en herstel van MS ontstekingen.

worden de granules door middel van bepaalde eiwitten aan de microtubuli gekoppeld, zodat de granules als over een rail naar hun bestemming kunnen worden vervoerd. Wij hebben kunnen aantonen dat op


de plaats van bestemming syntaxin 4, een bekend ankereiwit in andere transportprocessen, ook een

MS komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen en de ziekte verloopt verschillend bij mannen en vrouwen.

essentiële rol vervult in het afleveren van het MBP mRNA. Dus in oligodendrocyten wordt dit ankerei-

Zwangerschap beschermt tegen aanvallen van MS, terwijl juist na de bevalling het risico op een aanval

wit in de buurt van het myelinemembraan gevonden, in tegenstelling tot bijvoorbeeld een ander anke-

van MS toeneemt. Geslachtshormonen lijken dus een belangrijke rol te spelen in MS. Inderdaad laten

reiwit, syntaxin 3, dat zich bevindt nabij het plasma membraan in het cellichaam van de oligodendrocyt.

recente klinische trials zien dat geslachthormonen het beloop van MS gunstig beïnvloeden.

Wij hebben ook kunnen vaststellen dat wanneer we de aanmaak van syntaxin 4 blokkeren, er ook geen

Geslachtshormonen zoals oestrogenen, progesteron en testosteron worden niet alleen door de geslachts-

MBP eiwit meer wordt aangemaakt. Het transport systeem is dus heel specifiek uitgerust om er voor te

organen en de bijnieren geproduceerd, maar worden ook in de hersenen gemaakt. Wanneer ze in de

zorgen dat het MBP op de juiste plek wordt aangemaakt in het myelinemembraan. Door gebruik te ma-

hersenen worden aangemaakt heten ze ‘neurosteroïden’. Er is weinig bekend over de functie van neuro-

ken van een speciale techniek, waarbij we ook alle MBP mRNA in de oligodendrocyt zichtbaar kunnen

steroïden maar we weten wel dat deze belangrijk zijn bij de ontwikkeling van zenuwcellen en gliacellen

maken, hebben we bovendien kunnen aantonen dat er door het blokkeren van de syntaxin 4 aanmaak

en dat ze zenuwcellen beschermen tegen schade en myelinisatie bevorderen. Bij MS zitten de ontstekingen

ook geen MBP mRNA meer te vinden is in de oligodendrocyt. Blokkeren van de aanmaak van syntaxin

in de hersenen en het zijn juist de zenuwcellen en de myeline die worden aangetast in MS. Een veran-

3 heeft daarentegen geen enkele invloed op de aanmaak van MBP mRNA, het transport daarvan, en

derde huishouding van neurosteroïden zou daarom een belangrijke invloed kunnen hebben op het ont-

de productie van het eiwit. In vervolgonderzoek willen we nu vaststellen hoe syntaxin 4 betrokken is bij

staan en herstellen van MS ontstekingen. Echter, er is niets bekend over neurosteroïden in de hersenen

de vorming van het MBP mRNA en het transport en de aflevering in het myeline membraan. We willen

van mensen met MS. Daarom hebben we een pilot onderzoek gedaan naar neurosteroïden in relatie tot

daartoe o.a. gebruik maken van een zeer onlangs ontwikkelde methode om het MBP mRNA in oligoden-

het ontstaan en herstellen van MS ontstekingen in de hersenen van MS patiënten die hun hersenweefsel

drocyten te markeren zodat het transport in de cel rechtstreeks (‘live’) gevolgd kan worden. Door onder-

beschikbaar hebben gesteld aan de Nederlandse Hersenbank (NHB).

tussen de aanmaak van bepaalde eiwitten, zoals syntaxin 4 en syntaxin 4-geassocieerde eiwitten te blokkeren kan vastgesteld worden welke invloed dit heeft op de vorming van het MBP mRNA en

Bereikte resultaten

het transport van de MBP mRNA-bevattende granules. Tevens kan op deze manier onderzocht worden

De eerste resultaten wijzen op veranderingen in de hoeveelheid enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak

welke signaalstoffen van buiten de cel een rol kunnen spelen in het regelen, dat wil zeggen stimuleren

van progesteron en oestrogeen in MS ontstekingen in vergelijking tot normaal-ogend hersenweefsel. De vraag

dan wel remmen, van MBP mRNA transport.

rijst of dit voldoende is om zenuwcellen te beschermen en om remyelinisatie te bevorderen. We verwachten dat er meer progesteron en oestrogenen in herstellende remyeliniserende ontstekingen aan te treffen dan in ontstekingen waar zenuwcellen stuk gaan en waar geen remyelinisatie optreedt. Daarom meten we nu of de hoeveelheden enzymen voor de aanmaak van neurosteroïden in remyeliniserende laesies verhoogd zijn. Ook zullen we de concentraties van de neurosteroïden zelf gaan meten in normaal ogend hersenweefsel, actieve, inactieve en remyeliniserende ontstekingen van mannen en vrouwen met MS.

68

69



Onderzoeker

Onderzoeker

Dr. Sabina Luchetti MD, PhD, postdoc

Nathaly Espitia Pinzon MSc, OiO

Begeleider

Begeleiders

Dr. Inge Huitinga

Dr. Anne-Marie van Dam, neuroimmunoloog Dr. Wia Baron, biochemicus/celbioloog

Instituut Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, Amsterdam

Instituut VU medisch centrum, Amsterdam en Universitair Medisch Centrum Groningen

Looptijd van het onderzoek mei 2010 - mei 2011

Looptijd van het onderzoek december 2010 - december 2014



8.7 Onderzoek naar de rol van het enzym weefseltrans glutaminase bij littekenvorming en bij de ontwikkeling van myeline vormende cellen 09-693 MS Doel van het onderzoek In dit project willen wij de rol van weefseltransglutaminase onderzoeken in astrogliose (littekenvorming) en in het ontwikkelingsproces van myeline vormende cellen (oligodendrocyten) om zo tot een beter herstel van de beschadigde myelinelaag om de zenuwbanen te komen. Achtergrond van het onderzoek Bij mensen met MS vinden er verschillende ziekteprocessen plaats; ontstekingscellen reizen vanuit de bloedbaan naar het centrale zenuwstelsel en zijn daar betrokken bij de afbraak van een beschermende laag (myeline) rondom de zenuwbanen, wat leidt tot ontsteking en littekenvorming in het centrale zenuwstelsel. Littekenvorming bemoeilijkt het herstel van de myelinelaag omdat het de migratie van myeline vormende cellen naar de plek van schade beperkt. Wij gaan onderzoeken wat de rol is van het enzym weefseltransglutaminase in littekenvorming en in de ontwikkeling van myeline vormende cellen in MS, omdat van dit enzym bekend is dat het betrokken is bij verschillende processen die hierbij ook van belang zouden kunnen zijn. Weefseltransglutaminase is namelijk betrokken bij migratie van cellen, bij de vorming van de structuren die zich buiten cellen bevinden (extracellulaire matrix), bij celdood en bij de ontwikkeling van bepaalde cellen. Wij gaan ons specifiek richten op de vraag hoe weefseltransglutaminase betrokken is bij de veranderingen in de extracellulaire matrix (cel-matrix interacties, samenklonteren van matrix componenten) tijdens de littekenvorming en bij de verminderde migratie en ontwikkeling van myeline vormende cellen tot vol wassen myeline vormende cellen na de afbraak van de myelinelaag. Bereikte resultaten Uit een eerder onderzoeksproject (08-635 MS) is naar voren gekomen dat weefseltransglutaminase meer aanwezig is in ondersteunende cellen in het hersenweefsel (astrocyten) van MS patiënten en verhoogd aanwezig is na behandeling met ontstekingsstoffen (cytokines). Ook is gevonden dat remming van weefseltransglutaminase in astrocyten zorgt voor een verminderde interactie tussen astrocyten en een matrixeiwit (fibronectine). Bovendien is gebleken dat het remmen van de activiteit van weefseltransglutaminase leidt tot een verminderde ontwikkeling van myeline vormende cellen.

70

71

Hoofdstuk 9


9.1 Inleiding MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende typen van MS onderscheiden worden. Ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De belangrijkste typen van MS zijn relapsing-remitting MS, primair progressieve MS en secundair progressieve MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben de relapsing-remitting variant van MS. Relapsing-remitting MS is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties of schubs) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen of verdwijnen. Vaak gaat deze relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS. Magnetic resonance imaging (MRI) en de MS-Hersenbank Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij levende mensen in de hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek, die gebruik maakt van magnetische velden en waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een levende persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose van, als het onderzoek naar MS. In 2005 zijn de diagnostische MRI-criteria aangepast, zodat de diagnose MS in de toekomst sneller en met meer zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Bovendien wordt deze techniek voortdurend verder ontwikkeld om op deze wijze zo veel mogelijk gegevens over de ziekte MS te kunnen achterhalen. Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt Naam: Hanneke Hulst Titel:

Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziekte beloop

Master of Science (AiO) Betrokken bij Stichting MS Research als: onderzoeker

Waar: VUmc Amsterdam

ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven, dat gericht is op het krijgen van meer informatie over de oorzaken van de verschillen in verloop van MS. Hierbij wordt met name gezocht naar kenmerken die groepen personen met een bepaald ziekteverloop gemeen hebben. Meer kennis over wat het verloop van MS bepaalt, zal kunnen bijdragen aan een afname van de onvoorspelbaarheid van de ziekte en op deze wijze tevens aan een optimale keuze van een behandeling voor elke persoon. Onderzoek naar beschadiging (MS-ontstekingen of laesies) en afsterven van cellen van het centrale zenuwstelsel kan in levende mensen alleen plaatsvinden door het maken van een beeld van de hersenen met behulp van magnetische velden (MRI). MRI is een techniek waarbij met behulp van magnetische velden een beeld van de hersenen kan worden gemaakt (een MRI-scan). Voor het maken van een MRIscan bestaan verschillende technieken. Elke techniek levert een ander beeld op met andere informatie over wat er in de hersenen misgaat. Dit is min of meer te vergelijken met de verschillende beelden die verkregen worden na het bekijken van iets zonder bril, door een gekleurde bril of met een nachtkijker. De laatste jaren is zeer veel vooruitgang geboekt met het gebruik van MRI voor de diagnose van MS. Hoewel MRI een zeer belangrijk hulpmiddel is om vast te stellen of iemand MS heeft, kan op dit moment uit de MRI-beelden echter niet afgeleid worden welke vorm van MS iemand heeft en of de ziekte snel of langzaam zal verergeren. De met MRI waargenomen beschadigingen corresponderen bovendien niet één op één met de klachten. De hoeveelheid met MRI zichtbare schade vertoont zelfs maar in beperkte mate een verband met de mate van handicaps van de persoon met MS. Soms zijn er bij mensen met weinig handicaps veel MS-laesies zichtbaar op de MRI, soms bij mensen met veel handicaps weinig. Het ontbreken van een sterk verband wordt mogelijk veroorzaakt door ziekteactiviteit en beschadigingen buiten de MS-laesies of door andere met MRI moeilijk zichtbaar te maken schade. Daarnaast lijkt de flexibiliteit van hersenen en ruggenmerg een rol te kunnen spelen. Door deze flexibiliteit kunnen gezonde hersengebieden soms functies van beschadigde gebieden overnemen.

72

73

Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop De laatste jaren is duidelijk geworden dat naast laesies van de myeline in de zogenaamde witte stof, ook


9.2 Grijze stof pathologie in MS

02-498

laesies van de grijze stof (het deel waar de hersencellen liggen) een rol spelen bij de ontwikkeling van MS. Hoogstwaarschijnlijk spelen deze beschadigingen een belangrijke rol in het ontstaan van blijvende


schade en invaliditeit door MS. Uit de in dit katern beschreven studies en voorgaand onderzoek blijkt

Het onderzoeken van ziektemechanismen van MS-laesies in de grijze stof.

dat laesies in de grijze stof veel voorkomen bij MS. Wanneer door de microscoop naar witte en grijze stof laesies gekeken wordt, worden veel verschillen gevonden. Een belangrijk verschil is dat grijze-stoflaesies


in tegenstelling tot witte-stoflaesies niet gepaard gaan met ontstekingen.

Uit recentelijk onderzoek is gebleken dat naast het voorkomen van laesies in de witte stof, laesies ook veelvuldig voorkomen in grijze-stofgebieden van de hersenen van MS patiënten. Laesies in de grijze stof

Naast een lichamelijke achteruitgang kan bij MS ook een achteruitgang in de cognitieve functies optreden.

worden o.a. gecorreleerd aan problemen met geheugen, aandacht en epilepsie bij MS.

Onder cognitieve functies wordt alles verstaan wat met het onthouden, opnemen en verwerken van

Recentelijk zijn er essentiële verschillen aangetoond tussen witte- en grijze-stoflaesies. Zo zijn er in

kennis te maken heeft (geheugen, concentratie, planning, rekenen etc.). Aangezien er geen verband

grijze-stoflaesies geen infiltraten van ontstekingscellen, geen vaatwandveranderingen en geen verhoging

gevonden is tussen lichamelijke en cognitieve achteruitgang en tussen cognitieve achteruitgang en de

van eiwitten die betrokken zijn bij het migreren van ontstekingscellen naar hersenweefsel gevonden. Dit

hoeveelheid MS-ontstekingen, is de oorzaak van cognitieve achteruitgang bij MS nog onbekend. Er zijn

is in de witte-stoflaesies wel het geval. Deze bevindingen zouden kunnen duiden op verschillende ziekte

echter aanwijzingen dat de oorzaak van cognitieve stoornissen mogelijk gelegen is in de grijze stof.

mechanismen in de grijze en witte stof van MS-patiënten. In dit project willen wij ons richten op mogelijke ziektemechanismen die ten grondslag zouden kunnen liggen aan grijze-stofpathologie in MS.

In paragraaf 9.2 wordt onderzoek beschreven waarin wordt gekeken hoe de afwijkingen in de grijze stof kunnen ontstaan.

Bereikte resultaten De grijze stof omvat grotendeels de hersenschors (cortex). De cortex is voornamelijk het gebied aan de

Laesies in de grijze stof zijn niet goed zichtbaar op een MRI-scan. In de studie beschreven in paragraaf

buitenzijde van de hersenen. De cortex wordt aan de buitenkant begrensd door de hersenvliezen

9.3 worden grijze stof laesies bekeken met behulp van een nieuwe MRI techniek. Bovendien wordt

(meningen). Het is bekend dat deze meningen ontstoken zijn bij MS patiënten. Hoewel we inderdaad

gekeken naar het klinische effect van grijze stof afwijkingen.

meer ontstoken hersenvliezen vonden bij MS-patiënten bleek dit totaal niet gerelateerd te zijn aan de mate van corticale demyelinisatie. Als we nauwkeuriger keken, dan zagen we dat er ook op lokaal

In het onderzoek beschreven in paragraaf 9.4 wordt gekeken naar de invloed van twee gebiedjes in de

niveau geen correlatie was te vinden.

hersenen, de hippocampus en de thalamus, op het ontstaan van cognitieve problemen. Bestudeerd

In tegenstelling tot witte stof laesies, waar grote schade wordt aangericht door ontstekingsreacties lijkt

wordt hoe deze gebiedjes functioneren en wat er gebeurd als er ontstekingen optreden.

dat in grijze stof laesies niet het geval te zijn. In grijze stof laesies worden geen duidelijke tekenen gevonden wat erop duidt dat er een heftige ontstekingsreactie heeft plaatsgevonden. Waarschijnlijk komt dit

Paragraaf 9.5 behandelt onderzoek naar de manier waarop het brein kan compenseren voor de structurele

doordat de zenuwcellen die daar zitten, onderdrukkende signalen afgeven aan het immuunsysteem.

schade die door MS is veroorzaakt.

In een aantal gevallen kunnen we, met name aan randen van grijze stof laesies, geactiveerde microglia zien zitten. Deze microglia vormen als het ware het immuunsysteem van het brein en deze cellen zijn

Terwijl stress een gevolg kan zijn van het hebben van een onvoorspelbare ziekte als MS, zijn er steeds

dan ook in staat om bijvoorbeeld myeline op te eten (fagocyteren). Of dit ook het geval is in dit type

meer aanwijzingen dat stress ook een invloed kan hebben op het verloop van de ziekte. Stressvolle ge-

laesies en of deze activatie plaatsvindt bij patiënten met meer hersenvliesontsteking is onbekend. Door

beurtenissen in het dagelijks leven kunnen de kans op opflakkeringen van MS verhogen. In paragraaf

middel van verschillende weefseltechnieken proberen we hier achter te komen en de eerste resultaten

9.6 wordt een heel ander aspect van de wisselwerking tussen het stress-systeem en MS beschreven.

verwachten we binnenkort.

Cellen in de hersenen kunnen de bijnier aanzetten tot het maken van het stresshormoon cortisol. Dit

Een ander deel van het project richt zich op het vóórkomen van zgn. oligodendrocyt (myeline vormende

hormoon kan de activiteit van het immuunsysteem en daarmee mogelijk de activiteit van MS verlagen.

cel) voorlopercellen in grijze stof laesies. Tot onze verbazing zagen we dat deze voorloper cellen in grote

Deze studie levert aanwijzingen dat de activiteit van de betreffende hersencellen is verminderd in een

hoeveelheden aanwezig waren in de grijze stof laesies, in tegenstelling tot witte stof laesies waar er zich

deel van de MS-patiënten. Bovendien bleken MS-patiënten met veel actieve ontstekingen in de nabijheid

slechts enkele bevonden. Het lijkt er dus sterk op dat de aanwezige voorlopercellen in grijze stof laesies

van deze hersencellen een ernstiger ziekteverloop te hebben. Momenteel wordt onderzocht of dit ver-

niet in staat zijn uit te rijpen tot volwassen oligodendrocyten. Verder hebben we aanwijzingen gevonden

schil veroorzaakt wordt door een verschil in de hoeveelheid geproduceerde stress-hormonen. Het lijkt

dat zuurstofschade mogelijk bijdraagt aan het tegengaan van deze uitrijping van voorlopercellen en dús

erop dat MS-patiënten die weinig stresshormonen maken meer ontstekingsactiviteit en meer schade aan

het falen van het herstel van verlies aan myeline in deze grijze stof gebieden.

de zenuwuitlopers in de MS-ontstekingen hebben dan patiënten die veel stresshormonen maken. Onderzoeker De Nederlandse Hersenbank heeft in de afgelopen jaren hersenweefsel van meer dan 180 mensen met

Drs. Evert-Jan Kooi, AiO

MS verzameld. Dit weefsel wordt gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek. Voordat het weefsel aan een onderzoeker kan worden gegeven, is het belangrijk dat alle informatie over dit weefsel bekend is. In

Begeleiders

het project dat wordt beschreven in paragraaf 9.7 wordt al het weefsel van mensen met MS onder de

Dr. Jeroen J.G. Geurts, neurobioloog

microscoop bekeken. Daarna wordt vastgelegd hoe de ontsteking in de hersenen er uit ziet. Daarnaast

Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog

wordt ook gekeken of verschillende typen van MS ook onder de microscoop herkend kunnen worden. Instituut VU medisch centrum, Amsterdam

74

75




hoogde connectiviteit had tussen corticale gebieden in meerdere netwerken. Daarentegen werden atrofie

september 2007 - oktober 2011

van de grijze stof en diffusie veranderingen in witte stof alleen gevonden in de RR groep, wat er op wijst dat de netwerkverschillen in CIS patiënten suggestief zijn voor vroege corticale reorganisatie, welke vermoede-

Subsidie

lijk verloren gaat in een later stadium van de ziekte. Als laatste onderdeel van dit project hebben we nog

€ 43.110,- + € 150.769,03 = € 193.879,03

gekeken naar de specificiteit van de DIR techniek door in hersenweefsel van overleden MS patiënten te kijken hoe vaak corticale laesies die op de DIR beelden gescoord waren ook daadwerkelijk demyelinisatie van de cortex bleken te zijn. Hieruit bleek dat deze DIR techniek niet alleen erg veel laesies op pikt, maar

9.3 Het ‘grijze gebied’ van MS: klinische relevantie van grijze-stofafwijkingen op MRI 06-592 MS

dat deze laesies ook bijna altijd daadwerkelijk overeenkomen met gedemyeliniseerde gebieden in de hersenschors. Hiermee hebben we definitief aangetoond dat de techniek een betrouwbare methode is voor het afbeelden van corticale schade bij MS patiënten.

Doel van het onderzoek De detectie van grijze-stofafwijkingen met MRI verbeteren, en vervolgens het klinische effect van deze

Onderzoeker

afwijkingen en de relatie met witte-stofafwijkingen bepalen.

Drs. Stefan Roosendaal, arts-onderzoeker


Begeleider

Het dominante uitgangspunt in het onderzoek naar MS was lange tijd dat er bij MS alleen, of voornamelijk,

Dr. Jeroen Geurts, senior-onderzoeker

schade in de witte stof van het centrale zenuwstelsel ontstaat. Pathologische studies van onze onderzoeksgroep hebben echter aangetoond dat ook afwijkingen in de grijze stof, zowel in de hersenschors

Instituut

als in de hippocampus, bij MS vaak voorkomen. Er wordt aangenomen dat schade aan de grijze stof een


grote invloed kan hebben op de klinische achteruitgang van MS-patiënten. Een van de redenen hiervoor is omdat geheugenproblemen veel voorkomen bij MS-patiënten en juist de hippocampus belangrijk is voor


het geheugen. In dit project willen we de relatie tussen grijze-stofafwijkingen en klinische achteruitgang

juni 2007 - juni 2010

onderzoeken. Een ander onderzoeksthema betreft het verband tussen afwijkingen in de grijze en in de witte stof. We zijn hierin geïnteresseerd omdat het iets kan zeggen over de ontstaanswijze van grijze-stof-

Subsidie

afwijkingen, en hoe de grijze stof reageert op schade in de witte stof.

€ 240.194,-

Bereikte resultaten We hebben in een groep van zestien MS-patiënten onderzocht of het mogelijk is om afwijkingen in de hippocampus te detecteren. Dit hebben we gedaan met een nieuwe MRItechniek, die DIR wordt genoemd.

9.4 Cognitieve achteruitgang bij MS patiënten: de hippocampus en thalamus in beeld 08-648 MS

Per patiënt zagen we hiermee gemiddeld meer dan twee afwijkingen in de hippocampus. In een vervolgstudie met dezelfde groep patiënten werd gevonden dat het aantal afwijkingen in de hersenschors wel en


in de hippocampus niet toegenomen was na drie jaar. Afwijkingen in de hersenschors waren bovendien

In het onderzoek naar cognitieve achteruitgang bij MS proberen we de volgende vragen te beantwoorden:

vaker aanwezig bij progressieve patiënten en waren, samen met hippocampusafwijkingen, gerelateerd aan

1. Hoe verschilt de functie van de hippocampus en thalamus bij MS patiënten (mét en zonder cognitieve

een verminderd geheugen.

problemen) van die van gezonde proefpersonen?

In een voorlopige analyse van een grotere groep MS-patiënten en gezonde mensen werd met verschil-

2. Hangen deze verschillen samen met structurele veranderingen in het brein (MS laesies)?

lende MRI technieken gevonden dat de hippocampus bij patiënten kleiner is. Bovendien communiceert

3. Is het mogelijk om de structurele en functionele verschillen in het brein te meten met behulp van

een kleinere hippocampus minder goed met andere delen van het brein. Omdat alle patiënten in deze

neuropsychologische tests?

studie een intact geheugen hadden, zou het zo kunnen zijn dat de gevonden afwijkingen al aanwezig zijn voor het ontstaan van geheugenproblemen. Daarnaast hebben we met speciale software, TBSS genaamd,


in dezelfde groep patiënten schade in de witte stof in het hele brein, ook buiten de voor MS typische afwij-

Problemen met cognitie (in het bijzonder geheugen, aandacht en concentratie problemen) komen voor

kingen, in beeld gebracht. Een andere manier om grijze stofschade in MS patiënten te bestuderen is door

bij 50-60% van de mensen met MS. In eerdere studies is er gekeken naar cognitie in het algemeen,

atrofie, oftewel weefselverlies, te meten. In een groep van 927 MS patiënten werden grijze-strofatrofie en

maar de resultaten van deze onderzoeken zijn helaas onvoldoende om het ontstaan van deze klachten

witte-stofatrofie gemeten. Hoe goed deze MRI maten en de grootte van focale WS afwijkingen fysieke en

bij MS patiënten te kunnen begrijpen. In de huidige studie willen we dit probleem daarom vanuit een

cognitieve problemen konden verklaren werd onderzocht met statistische modellen. Het bleek dat grijze-

andere hoek benaderen, namelijk door ons te richten op deze twee specifieke hersengebieden: de hip-

stofatrofie dit het beste kon, wat de klinische relevantie van deze maat onderstreepte. Tevens werd in deze

pocampus en de thalamus. Van deze twee structuren is bekend dat ze een grote rol spelen bij geheu-

studie bevestigd dat grijze-stofatrofie wel, en witte-stofatrofie niet of veel minder toegenomen is in progres-

genen aandacht functies. Daarnaast weten we vanuit pathologisch onderzoek dat de hippocampus

sieve patiënten in verhouding tot relapsing-remitting patiënten.

vaak is aangedaan bij MS patiënten. De functie van de hippocampus en thalamus wordt getest terwijl

Ten slotte is onderzocht of functionele MRI in rust anders is bij MS patiënten. Voor dit doel werden fMRI

men in de MRI scanner ligt en een geheugen- of aandachtstaak uitvoert. Met deze specifieke benadering,

beelden van 14 patiënten met alleen nog maar de eerste klachten die doen vermoeden aan MS (clinically

hopen we gedetailleerdere informatie te vergaren met name over het functioneren van de hersenen,

isolated syndrome, CIS) vergeleken met 31 MS patiënten met een relapsing-remitting (RR) ziektetype, en

waardoor we uiteindelijk het ontstaan van deze klachten wél (beter) kunnen begrijpen.

van beide groepen met die van gezonde proefpersonen. Een netwerkanalyse liet zien dat de CIS groep ver76

77



Bereikte resultaten

ervoor zorgt dat het functieverlies vertraagd wordt. Om te ontdekken waarom bepaalde patiënten langer

In totaal hebben 50 MS patiënten en 30 gezonde controles meegedaan aan de geheugentaak. Bij 16

functieverlies kunnen vertragen, is het belangrijk deze functionele reorganisatie nader te onderzoeken.

MS patiënten was er sprake van cognitieve achteruitgang.

Wij onderzoeken dit niet met specifieke taken, omdat we daarmee eigenlijk alleen de bij die taken be-

De functionele MRI scans van de MS patiënten met of zonder cognitieve afwijkingen zijn afzonderlijk

trokken hersengebieden kunnen onderzoeken. In plaats daarvan verrichten we metingen aan het gehele

vergeleken met de scans van de gezonde proefpersonen.

brein in rust. Zo is het mogelijk in de totale hersenen tegelijk te zoeken naar veranderingen in functionele

Er werd verwacht dat patiënten zonder cognitieve stoornissen hetzelfde activatiepatroon in de hersenen

verbindingen (connectiviteit). Daarnaast is gebleken dat óók tijdens “rust” het brein bezig is met het ver-

zouden laten zien omdat zij cognitief hetzelfde scoorden als gezonde vrijwilligers. We vonden echter dat

werken van informatie, en dat dit samenhangt met cognitief functioneren buiten de scanner. Door deze

beide hippocampi actiever waren bij deze MS patiënten dan bij de gezonde proefpersonen, evenals de

technieken te combineren met maten van structurele schade en cognitie, hopen wij een beeld te krijgen

cingulaire schors (zowel de hippocampus als de cingulaire schors zijn direct betrokken bij cognitie).

van de manier waarop “functionele reorganisatie” werkt in de hersenen van MS-patiënten.

De MS patiënten mét cognitieve afwijkingen zijn ook vergeleken met de gezonde proefpersonen en daar was vooral een afname van de activiteit te zien in de rechter hippocampus.

Bereikte resultaten

De “verhoogde” hippocampus activiteit bij MS patiënten zonder cognitieve klachten is waarschijnlijk een

Een eerste fMRI pilot-studie heeft aangetoond dat er normale verschillen zijn in functionele netwerken

teken van een compensatie mechanisme wat ervoor zorgt dat deze patiënten (nog) geen cognitieve

tussen gezonde mannen en vrouwen. Dit maakt het mannelijke brein extra gevoelig voor MS, wat leidt

klachten hebben. Bij de patiënten mét cognitieve klachten zien we een verlaagde activiteit van de hippo

tot meer cognitieve klachten bij mannelijke patiënten. Met andere woorden functionele reorganisatie

campus wat mogelijk duidt op een compensatiemechanisme wat niet (meer) goed genoeg werkt, waar-

werkt bij mannelijke MS-patiënten minder efficiënt.

door cognitieve klachten ontstaan. Deze resultaten zijn belangrijk voor toekomstig onderzoek naar

MS patiënten zijn ook onderzocht met een magnetoencephalogram scanner (“MEG”). Met de MEG

cognitieve therapieën. Mogelijk is vroege interventie (voordat cognitieve klachten aanwezig zijn) nood

meet je ook hersenfunctie zoals fMRI, alleen meet de MEG veel sneller en staat daarmee dichter bij de

zakelijk omdat het brein in die fase nog kan compenseren.

activiteit van individuele hersencellen dan fMRI. We zagen wederom veranderingen in functionele connectiviteit, vooral bij mannen met MS. De hersengebieden “praten” anders met elkaar, wat leidt tot een

Onderzoeker

veranderde functionele netwerkstructuur. Deze verandering was goed te relateren aan cognitie, beter

Hanneke Hulst MSc, AiO

dan alleen structurele schade. In een derde onderzoek is de relatie tussen atrofie (“krimpen”) van de hersenen en cognitie in een grote

Begeleiders

groep vroege MS patiënten bekeken. Atrofie van de witte stof bleek gerelateerd te zijn aan cognitieve

Dr. Jeroen Geurts, Universitair Docent

stoornissen in deze vroege patiëntengroep en wederom werden deze veranderingen vooral gezien bij

Prof. dr. Frederik Barkhof, neuroradioloog

mannen. Zij hadden meer atrofie en gerelateerde cognitieve klachten.

Instituut

Onderzoeker


Menno Schoonheim MSc, AiO


Begeleiders

oktober 2009 – oktober 2013

Dr. ir. Hugo Vrenken, senior-onderzoeker Prof. dr. Frederik Barkhof, neuroradioloog


Instituut VU medisch centrum, Amsterdam

9.5 Functieverlies in MS begrijpen door middel van in vivo maten van functionele connectiviteit en structurele schade 08-650 MS

Looptijd van het onderzoek oktober 2009 - oktober 2013 Subsidie


€ 280.342,-

Aantonen hoe het brein kan compenseren voor structurele schade in MS door veranderingen in functionele verbindingen, die vertraagd functieverlies veroorzaken. Achtergrond van het onderzoek Het is al langer bekend dat de schade die zichtbaar is op een traditionele MRI scan, de zogenoemde T1 en T2-laesies, moeilijk te correleren is aan functioneel verlies, zoals invaliditeit maar ook cognitieve achteruitgang, zoals verslechtering van geheugen en aandacht. Daarom zoeken wij naar nieuwe maten die beter de brug kunnen vormen tussen hersenstructuur en –functie. Het is bekend dat in MS bepaalde hersengebieden extra sterk geactiveerd worden bij bepaalde functies, zoals motorische taken. Men denkt dat deze over activatie, ook wel functionele reorganisatie genoemd, 78

79


9.6 De invloed van cortisol op de ernst van MS

03-525 MS


9.7 Karakterisatie van MS laesies van de Nederlandse Hersenbank 09-666 MS

Doel van het onderzoek Onderliggende factoren van MS progressie identificeren

Doel van het onderzoek Uitgebreide karakterisering van meer dan 4000 MS laesies van meer dan 180 MS patiënten van de


Nederlandse Hersenbank (NHB) teneinde verschillende typen MS te kunnen herkennen en deze stukjes

Stressvolle omstandigheden leiden in het menselijk lichaam tot activatie van het stress-systeem, waarbij

MS hersenweefsel gericht uit te kunnen geven aan de beste MS onderzoeksprojecten wereldwijd.

uiteindelijk in de bijnierschors het hormoon cortisol wordt aangemaakt. Cortisol onderdrukt ontstekingen en wordt daarom in de vorm van prednisolon gegeven tegen aanvallen van MS. De hoeveelheid cortisol


die gemaakt wordt, kan echter van persoon tot persoon verschillen. Ook de gevoeligheid voor cortisol is

De NHB heeft een succesvol hersendonorprogramma voor MS. Wat in 30 jaar geresulteerd heeft in het

niet bij iedereen gelijk. Deze verschillen zijn mogelijk van wezenlijk belang voor het beloop van MS. Tijdens

uitnemen van weefsel van meer dan 180 MS obducties (zie ook elders in dit katern). Een deel van deze

eerder onderzoek vonden wij in 12 van 16 MS hersendonoren een sterk geactiveerd stress-systeem in

weefselblokjes is basaal getypeerd om de diagnose van de donor te kunnen stellen en deels al uitgege-

vergelijking met gezonde donoren. Echter, de overige 4 MS donoren hadden een extreem laag actief

ven voor onderzoek wereldwijd. Echter, een belangrijk deel van het weefsel kan effectiever worden uit-

stress-systeem en opvallend genoeg in verhouding allemaal een zeer ernstige vorm van MS. Om dit verder

gegeven wanneer precieze informatie over demyeliniserende- en ontstekings-activiteit, axonale schade,

te onderzoeken, hebben we in een groep van 42 donoren gekeken naar vier belangrijke informatiebronnen:

aanwezigheid van grijze stof laesies en beginnende activiteit e.d. kan worden vastgesteld. Een onderzoeker

de ernst van het ziektebeloop, moleculen in het hersenweefsel en genetische eigenschappen en de

die een medicijn tegen afbraak van myeline zoekt heeft demyeliniserende ontstekingen nodig, terwijl

hoeveelheid cortisol in de hersenvloeistof, die laatste als maat voor activiteit van het stress-systeem.

een onderzoeker die herstel van myeline onderzoek juist remyeliniserende laesies nodig heeft. Het ziektebeloop van MS verschilt veel van patiënt tot patiënt en zijn er verschillende typen MS die waarschijnlijk

Bereikte resultaten

te herleiden zijn tot verschillen in typen MS laesies. Denk aan ontstekings- en demyeliniserende activi-

Het verband tussen een relatief ernstig beloop van MS en een laag actief stress-systeem bleek specifiek aan-

teit, locatie in de grijze stof, mate van remyelinisatie e.d. Dus, terwijl de collectie wordt geanalyseerd kan

wezig te zijn in vrouwen met secundair progressieve (SP) MS . Heel kort samengevat zagen we in deze groep:

al worden gezocht naar verschillende typen MS.

hoe minder cortisol in hersenvloeistof, des te erger het ziekteverloop van MS. Het is niet duidelijk of een tekort aan cortisol in deze patiënten de oorzaak is van de ernstige vorm van MS. Echter, in hersengebieden die niet

Bereikte resultaten

zijn aangetast door MS – en waar dus nog geen myeline afbraak plaatsvindt – vonden we aanwijzingen dat

Eerst is begonnen om demyeliniserende-, remyeliniserende- en ontstekingsactiviteit van de laesies vast te stellen

cortisol invloed heeft op moleculen die de kwetsbaarheid voor nieuwe MS ontstekingen zouden kunnen be-

en om laesies in de grijze stof te identificeren. We maken eerst foto’s van de zeer dunne plakjes die van de blokjes

palen. Daarom zoeken we nu in hetzelfde type weefsel op veel grotere schaal naar moleculen die in opvallend

worden gesneden en worden gekleurd voor myeline en macrofagen die myeline opnemen. Al deze plakjes worden

verschillende hoeveelheden aanwezig zijn bij ernstige MS en lage cortisol, in vergelijking met minder ernstige

geanalyseerd door twee specialisten en MS afwijkingen worden beschreven. De foto’s worden in de NHB data-

MS en hoge cortisol. Deze moleculen zijn mogelijke aanknopingspunten voor ontwikkeling van nieuwe thera-

base opgenomen, tezamen met de analyse van de NHB. Zodoende kunnen MS onderzoekers die bijvoorbeeld

pieën voor MS.

actieve laesies of grijze stof laesies nodig hebben, zelf kijken welke blokje het meest geschikt is voor hun onder-

Als de activiteit van het stress-systeem belangrijk is voor het verloop van MS, dan rijst natuurlijk de vraag: wat

zoek. Vaak zitten ook meerdere typen laesies in één blokje. Tot nu toe zijn van 25 MS hersendonoren alle

bepaalt activatie van dit systeem? In donoren met primair progressieve (PP) MS vonden we een verband

stukjes hersenweefsel gesneden, gekleurd en onderzocht. Als alle blokjes van alle MS patiënten in de NHB op

tussen activatie van het stress-systeem en in de hersenvloeistof aanwezig glutamaat, een belangrijke neuro-

deze wijze zijn gekarakteriseerd kan al veel gerichter worden uitgegeven aan onderzoekers die MS weefsel

transmitter. In mannen en vrouwen met SP MS was deze relatie echter afwezig of heel zwak. Momenteel zoe-

nodig hebben voor hun onderzoek. Op basis van deze eerste karakteristiek tezamen met de klinische ken-

ken we daarom naar mogelijke andere factoren die de activiteit van het stress-systeem kunnen beïnvloeden.

merken van patiënten zullen typen MS worden ingedeeld en verder worden onderzocht.

Ten slotte zijn er resultaten geboekt die erop duiden dat donoren met bepaalde versies van een gen dat sterk bepalend is voor cortisol-gevoeligheid een ernstiger ziektebeloop hebben. Dit zou in een grotere donorgroep

Onderzoekers

verder onderzocht moeten worden, in combinatie met onderzoek naar de achterliggende mechanismen.

Sabina Luchetti MD PhD, post doc Valeria Ramaglia PhD, post doc

Onderzoeker

Karianne Schuurman, technician

Drs. J. Melief, AiO Begeleider Instituut

Inge Huitinga, PhD

Instituut: Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, Amsterdam Instituut Looptijd van het onderzoek

Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, Amsterdam

december 2004 - december 2007 met verlenging tot oktober 2011 Looptijd van het onderzoek Subsidie

mei 2010 - mei 2013

samenvoeging van project 03-525 MS met een deel van 02-358b MS € 110.541,- voor 4 jaar tot 1 oktober 2011

Subsidie € 365.000,- (VriendenLoterij)

80

81

Hoofdstuk 10

Functies binnen de wetenschap

Onderzoekers AIO: (= assistent in opleiding), een meestal pas afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die promotieonderzoek uitvoert. Dit promotieonderzoek duurt in de regel 4 jaar en wordt door de AiO afgesloten met het schrijven van een proefschrift. De AIO verdedigt dit proefschrift tijdens zijn promotie, waarna hij of zij de doctorstitel zal krijgen. OIO: ( = onderzoeker in opleiding), zie AiO Wetenschappelijk onderzoeker: een afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die onderzoek uitvoert, waarbij de onderzoeksperiode niet bedoeld is om te leiden tot promotie van de onderzoeker. Arts-onderzoeker: een (pas afgestudeerde) arts, die onderzoek uitvoert, dat meestal moet leiden tot promotie van de onderzoeker. AGIKO: (= assistent geneeskundige in opleiding tot klinisch onderzoeker), een (pas afgestudeerde) arts, die promotieonderzoek combineert met een opleiding tot specialist. Analist: een persoon die is afgestudeerd aan de Hogere of Middelbare Laboratorium School en die onderzoek uitvoert. Dit onderzoek wordt grotendeels zelfstandig uitgevoerd door de analist en staat onder Naam: Immy Ketelslegers Titel: Drs (AiO)

Functies binnen de wetenschap

Betrokken bij Stichting MS Research als: onderzoeker

leiding van een AIO, arts-onderzoeker of postdoc. Bursaal: een onderzoeker die niet in loondienst is, maar van een studietoelage (beurs) leeft. Postdoc: een onderzoeker die tijdens een eerdere onderzoeksperiode gepromoveerd is en dus de doctorstitel bezit. Een postdoc voert zelfstandig onderzoek uit en schrijft meestal zelf zijn onderzoeksprojecten. De meeste postdocs doen onderzoek op projectbasis. Senior wetenschapper: een ervaren postdoc, die meestal ook betrokken is bij het begeleiden en uitbreiden van een onderzoeksgroep.

Waar: ErasMS Rotterdam

Begeleiders: Biochemicus: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van eiwitten. Bioloog: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van levende wezens. Celbioloog: een bioloog die gespecialiseerd is in het bestuderen van cellen. Fysicus: een natuurkundige. Fysioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam. Genealoog: een stamboomdeskundige. Geneticus: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van erfelijke eigenschappen. Genetisch epidemioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de verspreiding van erfelijke factoren die de gevoeligheid voor een ziekte verhogen over de bevolking.

82

83

Functies binnen de wetenschap Hematoloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van het bloed. Immunoloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het immuunsysteem, het afweersysteem van het lichaam. Internist: een arts die gespecialiseerd is in geneeskunde van de inwendige organen. Klinisch epidemioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de verspreiding van ziekten over de bevolking. Medisch fysioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam in geval van ziekte. Moleculair bioloog: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van DNA (het erfelijk materiaal). MR-fysicus: een natuurkundige die gespecialiseerd is in MRI. Neurofysioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het zenuwstelsel. Neuro-immunoloog: een immunoloog die gespecialiseerd is in zenuwcellen. Neuroloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in zenuwen (neuron = zenuw). Neuropatholoog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de bestudering van onder de microscoop zichtbare afwijkingen van zenuwcellen en zenuwweefsel, die het gevolg zijn van een ziekte. Neurowetenschapper: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van het zenuwstelsel Patholoog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in kennis over onder de microscoop zichtbare afwijkingen in weefsel, die het gevolg zijn van een ziekte. Peptide-chemicus: een scheikundige die gespecialiseerd is in het maken van peptiden (kleine stukjes eiwit) Psycholoog: iemand die gespecialiseerd is in (het functioneren van) de menselijke geest. Radioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het maken van plaatjes van organen binnenin het lichaam met behulp van technieken als MRI, röntgenfoto’s etc. Reumatoloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in reuma (gewrichtsontstekingen). Reuma is net als MS een auto-immuunziekte. Uroloog: een arts die gespecialiseerd is in ziekten van de urinewegen.

84

85

Hoofdstuk 12

Woordenlijst Acuut: plotseling en direct optredend, kortdurend. Allel: een vorm van een gen. Voorbeeld: mensen met blauwe, groene en bruine ogen hebben allen de genen die verantwoordelijk zijn voor oogkleur. Zij hebben echter andere allelen van deze genen. Antigeen: een stof die een reactie van het immuunsysteem oproept. Een antigeen is normaal een stof die niet in het lichaam thuishoort en de reactie van het immuunsysteem is bedoeld om het antigeen onschadelijk te maken. Voorbeelden van antigenen zijn virussen en bacteriën Antigeen-presenterende cellen: cellen van het immuunsysteem die een antigeen kunnen ‘presenteren/aanbieden’ aan andere cellen van het immuunsysteem. Hierdoor wordt het immuunsysteem geactiveerd, waardoor het antigeen wordt opgeruimd. Anti-inflammatoir: ontstekingsremmend. Antilichaam: een eiwit dat door het immuunsysteem wordt gemaakt als reactie op een antigeen. Een antilichaam bindt aan het antigeen waartegen het is opgewekt en zorgt er op deze manier voor dat dit antigeen onschadelijk wordt gemaakt of wordt verwijderd. Astrocyt: (letterlijk: stervormige cel), een bepaald type hersencel. Bij beschadigingen aan zenuwcellen vullen astrocyten de ontstane ruimte op en vormen hierbij een litteken.

Naam: Jeroen Geurts

Auto-immuniteit: een ongewenste reactie van het immuunsysteem waarbij het immuunsysteem het eigen lichaam aanvalt.

Titel: Doctor

Autoreactief: cellen van het immuunsysteem zijn autoreactief als ze het lichaam van de persoon zelf aanvallen.

Betrokken bij Stichting MS Research als:

woordenlijst

onderzoeker,

B-cel: een bepaald soort witte bloedcel. B-cellen zijn cellen van het immuunsysteem die als taak hebben het maken van antilichamen. Deze antilichamen kunnen binden aan het antigen dat ze herkennen

lid wetenschappelijke raad

en deze zo onschadelijk maken.

Waar:

Biomarker: een stof in bloed of hersenvloeistof die informatie kan geven over de aanwezigheid, de vorm,

VUmc Amsterdam

de activiteit of het verloop van een ziekte. Bloed-hersenbarrière: de laag van cellen en eiwitten tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel, die ervoor zorgen dat cellen en de meeste eiwitten niet vanuit het bloed in de hersenen en het ruggenmerg kunnen komen. De bloed-hersenbarrière beschermt onder normale omstandigheden het centrale zenuwstelsel tegen schadelijke stoffen en cellen in het bloed. cDNA-microarray: zie microarray. Centraal zenuwstelsel (CZS): de zenuwen in de hersenen en het ruggenmerg. Chronisch: langdurig, aanhoudend. Cognitief: het ‘kennen’ (geheugen, concentratie, leren) betreffend. Cytokine: een stof die een rol speelt in het immuunsysteem. Een cytokine is een eiwit dat wordt geproduceerd door immuuncellen en dat immuuncellen en daardoor immuunreacties zoals ontstekingen kan activeren of remmen.

86

87

Woordenlijst Demyelinisatie: (letterlijk: ontmyelinisering), het verdwijnen van het myeline om een zenuw.

Woordenlijst Immunohistochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in weefsel aanwezig is met behulp van een speciale kleuringstechniek voor deze stof. Bij immunohistochemie is de

Dendritische cellen: witte bloedcellen die met name zeer goed antigeen kunnen presenteren.

onderzochte stof meestal een eiwit.

Diffuus: zich over een groot gebied uitstrekkend, maar meestal zwak.

Immunologie: (= de leer van het immuunsysteem), de tak van wetenschap die het afweersysteem van het lichaam bestudeert.

DNA: (desoxyribonucleic acid = desoxyribonucleïnezuur), het materiaal waarin de erfelijke informatie is vastgelegd.

Immunologisch: van het immuunsysteem.

EAE: (experimental autoimmune encephalomyelitis = experimentele auto-immuunontsteking van de my-

Immuunglobuline: een antilichaam

eline in de hersenen), het model van MS. Immuunreactie: de afweerreactie van het lichaam. EDSS: (= expanded disability status scale), een schaal die wordt gebruikt om aan te geven hoe groot iemands bewegingsbeperkingen zijn.

Immuunsysteem: het afweersysteem van het lichaam, dat het lichaam beschermt tegen infectie met bacteriën, virussen of schimmels.

Exacerbatie: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel schub genoemd.

Klinisch: met betrekking tot onderzoek en behandeling van patiënten, direct voor de arts (hulpverlener) zichtbaar.

Extracellulaire matrix: (= buiten de cel gelegen geordend geheel), de tussen de cellen gelegen eiwitten en andere stoffen

Knock-out: een model waarin een bepaald gen uitgeschakeld of verwijderd is.

Focaal: zich tot een klein gebied beperkend en scherp begrensd, puntvormig.

Kwantitatieve MRI: een vorm van MRI, waarbij niet het maken van afbeeldingen, maar het verrichten van metingen de belangrijkste rol speelt. Kwantitatieve MRI maakt het mogelijk om verschillende MRI’s

Gadolinium: scheikundig element dat kan worden gebruikt als contrastvloeistof bij een MRI-scan. Dient

beter met elkaar te vergelijken en om kleinere verschillen waar te nemen.

bij MS als marker voor lekkage van de bloed-hersenbarrière. Een gadoliniumsignaal op een MRI-beeld betekent dus dat het gadolinium via een lek in de bloed-hersenbarrière het centrale zenuwstelsel moet

Laesie: een aangedaan gebied. In MS betekent dit een gebied waarin de myeline is verminderd of verd-

zijn binnengekomen. Dit gebeurt op plekken waar nieuwe ontstekingen en dus laesies ontstaan.

wenen en waar vaak een litteken is ontstaan.

Gen: de drager van de erfelijke informatie.

Liquor: hersenvloeistof, de vloeistof die zich in de hersenen en het ruggenmerg bevindt en die de hier aanwezige cellen van voedingsstoffen voorziet en afvalproducten afvoert.

Genetica: (=erfelijkheidsleer), de tak van de wetenschap die de erfelijkheid en erfelijke eigenschappen bestudeert.

Lymfocyt: een B- of een T-cel, witte bloedcel.

Genetisch: erfelijk, de erfelijkheid betreffend.

Macrofaag: (letterlijk: grote eter), een cel van het immuunsysteem die tot taak heeft om dode cellen of aan antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze ‘op te eten’.

Glia(le) cellen: de niet-zenuwcellen in het centrale zenuwstelsel. Astrocyten, microglia en oligodendrocyten zijn gliacellen.

Marker: (letterlijk: merkstof), een stof waarmee een bepaald proces in het lichaam gevolgd of aangetoond kan worden. Bijvoorbeeld: suiker in de urine is een marker voor suikerziekte.

Glycoproteïne: een eiwit (proteïne) met een suikerketen. MHC klasse I en II: twee soorten eiwitten die antigenen ‘presenteren’ aan cellen van het immuunsysGrijze stof: de gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn. Deze gebieden zien er grijs uit

teem. MHC klasse I en II binden stukjes van deze antigenen en brengen dit naar de oppervlakte van de

als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt.

cel, waardoor cellen van het immuunsysteem kunnen zien dat er zich in de cel antigeen (bijvoorbeeld van een virus) bevindt of dat de cel antigeen heeft opgenomen van buiten.

Histologie: (= weefselleer), de bestudering van (cellen en eiwitten in) weefsels met name met behulp van speciale kleurreacties en de microscoop.

Microarray: een methode waarmee de activiteit van een groot aantal genen tegelijkertijd kan worden bepaald.

Histochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in weefsel aanwezig is met behulp van een speciale kleuringstechniek voor deze stof.

Microglia: (letterlijk: kleine glia), een bepaald type hersencel. De microglia maken deel uit van het afweersysteem van de hersenen en zijn als het ware de macrofagen van de hersenen. Monocyt: een bepaald type witte bloedcel. Monocyten zijn de voorlopercellen van macrofagen.

88

89

Woordenlijst Myelinisatie: de vorming van een myelineschede om een zenuwvezel.

Woordenlijst Secundair progressief MS: een vorm van MS die op kan treden na relapsing-remitting MS. MS die aanvankelijk een ‘intermitterend’ karakter had, kan na verloop van tijd overgaan in secundair progressieve

MRI: (magnetic resonance imaging) een techniek waarmee met behulp van metingen met magn-

MS. Bij secundair progressieve MS treedt er verslechtering op zonder tussentijds herstel.

eetvelden ‘in weefsel gekeken kan worden’. Met MRI kunnen plaatjes van het centrale zenuwstelsel gemaakt worden, die laten zien of en op welke plaatsen myeline is verdwenen of ontstekingen zijn.

Serum: de vloeistof uit het bloed. Bloed waaruit de cellen zijn verwijderd.

Obductie: Het verwijderen van organen na iemands overlijden.

T-cel: een bepaalde soort witte bloedcel. T-cellen zijn cellen van het immuunsysteem, die het herkennen van geïnfecteerde lichaamscellen als taak hebben. Deze herkenning leidt ofwel tot het doden van de

Oligodendrocyt: (letterlijk: cel met enkele uitlopers/vertakkingen), cellen die de myelineschede vormen

geïnfecteerde cel door de T-cel ofwel tot het stimuleren van een immuunreactie.

om de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel. De cellen maken myeline en sturen dit naar hun uitlopers. Deze uitlopers wikkelen zich vervolgens om de zenuwvezels en vormen zo de myelineschede.

Tolerantie: het verschijnsel dat het immuunsysteem ongevoelig is geworden voor een bepaald antigen, waarop het normaal wel reageert.

Pathologie: (letterlijk: ziekteleer), de onder de microscoop zichtbare afwijkingen in weefsel, die het gevolg zijn van een ziekte.

Transgeen: een dier met een extra gen (bijvoorbeeld een menselijk gen)

Peptide: een stukje van een eiwit.

Transmigratie: het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen.

Perivasculair: rondom de bloedvaten gelegen (peri = rondom, vasculair = de bloedvaten betreffend).

Virologie: (= virusleer), de tak van wetenschap die virussen bestudeert.

Pilot: een vooronderzoek. Een onderzoek van beperkte omvang (meestal een jaar) om te bekijken of

Witte stof: de gebieden van het centrale zenuwstelsel die (met myeline omgeven) zenuwvezels bevat-

verder onderzoek aan het onderwerp zinvol en/of technisch mogelijk is.

ten. Deze gebieden zien er wit uit als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt.

Polymorfisme: een variatie in een gen. Met name spreekt men van een polymorfisme als op een bepaalde plaats in een gen veel verschillende variaties gevonden worden binnen de bevolking. Primair progressief MS: een vorm van MS waarin vanaf het begin van de ziekte verslechtering optreedt. Ongeveer 15% van de MS-patiënten heeft deze vorm van MS. Pro-inflammatoir: ontstekingsbevorderend, ontstekingsactiverend. Receptor: (letterlijk: ontvanger), een eiwit dat als een soort antenne dienst doet op een cel. Een receptor kan signalen (stoffen) van buiten de cel opvangen en doorsturen naar binnen. Elke receptor kan meestal maar één stof herkennen en vangen. Voorbeeld: een receptor voor een groeifactor, zal deze groeifactor vangen als die buiten de cel aanwezig is en naar binnen in de cel het signaal doorgeven dat de cel moet groeien of nieuwe cellen moet gaan vormen. Relapsing-remitting MS: intermitterende MS, een vorm van MS waarbij perioden met klachten worden afgewisseld door perioden van geheel of gedeeltelijk herstel. De meeste mensen met MS hebben aanvankelijk relapsing-remitting MS. Deze vorm van MS kan overgaan in secundair progressieve MS. Remissie: een periode van afname van klachten en/of herstel bij de intermitterende (relapsing-remitting) vorm van MS. Remyelinisatie: (letterlijk: hermyelinisering), het – gedeeltelijk – terugvormen van een myelineschede om een zenuwvezel, waarvan de myelineschede eerder verdwenen is. RNA: (ribo nucleic acid = ribonucleïnezuur), een op het erfelijk materiaal (DNA) lijkende stof. Als een gen actief wordt, worden van het DNA in het gen RNA-kopieën gemaakt. Met behulp van deze RNAkopieën wordt vervolgens het eiwit gemaakt, waarvoor het gen de informatie bevat. Schub: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel exacerbatie genoemd. 90

91

stichting

Stichting MS Research Leidseweg 557-1 Postbus 200, 2250 AE Voorschoten T 071 5 600 500

research

ING betaalrekening 6989 ABN AMRO 70.70.70.376 [email protected] www.msresearch.nl

Als we iets weten... kunnen we ook iets doen. Wetenschapskatern 2010

Recommend Documents