ALS de diagnose is gesteld

ALS de diagnose is gesteld…

Nour Mushe, Mathilde de Nood & Leona Verhelst 1

Inhoudsopgave Voorwoord

4

1 Spierziekten

5

1.1 Verschillende spierziekten 1.2 De oorzaken van spierziekten 1.3 Amyotrofische Laterale Sclerose en de indeling van spierziekten 1.4 Spierziekten en Amyotrofische Laterale Sclerose 1.5 Spierziekten en neurologie

5 6 8 8 8

2 Amyotrofische Laterale Sclerose

9

2.1 Betekenis van de naam Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) 2.2 Het begin van ALS 2.3 Het krijgen van ALS 2.4 De diagnose 2.5 Het ziektebeeld 2.6 De behandeling van ALS 2.7 Het wel en niet kunnen met betrekking tot de behandeling 2.8 De geschiedenis van ALS onderzoek 2.9 ALS onderzoek in Nederland 2.10 ALS onderzoek in het buitenland

9 10 10 13 16 18 20 20 20 21

3 Typen van Amyotrofische Laterale Sclerose

24

3.1 Meest voorkomende typen van ALS 3.2 Leeftijdsgroepen en hun mogelijke verschillen 3.3 Erfelijke ALS 3.4 De behandeling

24 27 29 30

4 Primaire Laterale Sclerose

31

4.1 Het verschil met ALS 4.2 Diagnose van PLS 4.3 Het ziektebeeld 4.4 De behandeling van PLS

31 32 32 32

5 Progressieve Spinale Musculaire Atrofie

34

5.1 Het verschil met ALS 5.2 De diagnose van PSMA 5.3 Het ziektebeeld 5.4 De behandeling van PSMA

34 35 35 35

6 Lithium en Amyotrofische Laterale Sclerose

36

6.1 Lithium 6.2 Het lithium onderzoek 6.3 Het nut van het lithium onderzoek 6.4 Lithium onderzoeken in het buitenland

36 37 41 42

7 Prospectieve ALS-studie Nederland

45

2

7.1 Het PAN-onderzoek 7.2 Het nut van het PAN-onderzoek

45 46

8 Het ALS Centrum Nederland en ALS

51

8.1 Het ALS Centrum Nederland 8.2 De taken van het ALS Centrum Nederland 8.3 De partners van het ALS Centrum Nederland

51 51 52

9 Huidige stand van zaken met betrekking tot de ziekte ALS

53 55 57 60

Begrippenlijst Referenties Nawoord *betekent: woord staat in de begrippenlijst

3

Voorwoord Mijn vijand Als de diagnose ALS is gesteld dan staat je wereld op zijn kop je lichaam wordt zo onvoorspelbaar en je weet, het houdt een keer op

Eerst moet je het een plekje geven maar kun je dat eigenlijk wel? je moet er mee leren leven al gaat het allemaal wel snel

Genieten doe je nu met de dag want maanden klinken nu zo ver weg en niet wetend of je die beleven mag de een heeft wat geluk en de ander pech

Je kinderen niet mogen op zien groeien dat doet mij nog het meeste pijn Het andere kan mij niet zoveel boeien ik wil zo graag nog lang bij hun zijn

Het is ook moeilijk voor de mensen om je heen ze kunnen alleen maar helpen en er voor je zijn jou af te zien takelen, steeds een beetje meer dat doet hun ook zo verschrikkelijk pijn

Maar ik wil mijn dagen positief beleven het hoeft niet groot al is het maar klein een kus of een aai die je wordt gegeven dat is toch ook iets moois en fijn?

Dus geniet van die kleine mooie dingen en weet, je bent eigenlijk een heel rijk mens om vogels te mogen zien en horen zingen dat is een dove en een blinde zijn wens

Nee ALS, je krijgt mij niet depressief ik geniet van iedere dag dat ik er mag zijn en ik neem jouw grillen maar voor lief en bid voor een goed medicijn

Want ik geef het niet zomaar op ik bind de strijd nu met je aan ook al staat de wereld op zijn kop ik laat je niet zomaar mijn lijf binnen gaan

Ik doe nog dingen die ik wil, en niet jij je bepaalt nog steeds niet mijn leven zolang ik dit nog kan, maakt het me blij dat is de kracht die mij is gegeven.

Dit gedicht is geschreven door een vrouw die de diagnose ALS kreeg. De ziekte ALS (Amyotrofische Laterale Sclerose) is bij veel mensen niet bekend. Als we horen dat iemand kanker heeft, beseffen we onmiddellijk wat dat voor de patiënt betekent. Bij ALS is dit niet het geval. Het gevolg is, dat degene die erdoor getroffen wordt, in het begin voor extra veel vragen komt te staan. Er is meer tijd voor nodig om te beseffen, hoe ernstig de situatie eigenlijk is. Ook wij wisten niet wat deze ziekte eigenlijk inhield. Leona’s oma heeft deze ziekte, maar daar hield het dan ook mee op. Later bleek ook onze oud-directeur deze ziekte te hebben en wisten we nog meer mensen op te noemen. Daarom leek het ons heel interessant om wat meer over deze ziekte te weten te komen. Op internet zagen we een aflevering van ‘Afslag UMC Utrecht’ wat uitgezonden werd vanuit het ziekenhuis in Utrecht. Het ging over een man die dus de ziekte ALS had en over een onderzoek naar een mogelijk medicijn. Er zijn nog geen medicijnen gevonden die de ziekte kunnen stoppen. Er wordt wel vaak een medicijn gegeven om de ziekte eventueel af te remmen, maar dat is dan ook maar voor een paar maanden. In Utrecht is men onderzoek aan het doen naar een mogelijk medicijn om de ziekte te stoppen. Ook is men aan het onderzoeken wat de oorzaak kan zijn van deze fatale ziekte. Er is (nog) weinig bekend over de ziekte ALS, daarom hebben we voor de volgende hoofdvraag gekozen: Wat is de huidige stand van zaken met betrekking tot de ziekte ALS. Er lopen volop onderzoeken naar de oorzaak, eventuele medicijnen etc.

4

Spierziekten 1.1 Verschillende spierziekten Met een spierziekte bedoelen we alle ziektebeelden die een negatief effect hebben op de spieren. Deze negatieve effecten kunnen veroorzaakt worden door een fout in:  De spieren  De zenuwen  Het ruggemerg  De hersenen Het kan dus fout gaan in de spier zelf, maar ook in de aansturing van de spier vanuit het ruggenmerg, de hersenen of de zenuwen. Spierziekten zijn allemaal verschillend en allen hebben ze zeer uiteenlopende kenmerken. Kenmerken zijn onder andere:  Spierzwakte  Spierstijfheid  Spierverlamming  Spasticiteit  Fasciculatie* Bij de ene ziekte kan een enkele spier aangedaan zijn, terwijl bij een andere spierziekte alle spieren aangedaan zijn. Bovendien is het mogelijk dat niet alleen de spieren aangedaan zijn, maar ook andere lichamelijk functies. Dit is het geval als de fout in de hersenen zit. De mate waarin de spieren zijn aangedaan en het begin van de ziekte is voor elke spierziekte verschillend. De term ‘spierziekte’ is wat verwarrend, omdat ook de zenuwen aangedaan kunnen zijn. Artsen spreken daarom vaak over neuromusculaire* aandoeningen. Er zijn heel veel spierziekten. Met heel veel bedoelen we zo’n 600. De ene aandoening heeft te maken met de zenuwen, terwijl de andere met het ruggenmerg te maken heeft. En toch worden die aandoeningen allemaal spierziektes genoemd. Om het wat overzichtelijker te maken, heeft men een soort indeling gemaakt. Die indeling van spierziekten kan op twee manieren, daarom willen we beide manieren laten zien. De eerste indeling: Spierziekten kunnen het gevolg zijn van een fout in de: - Spieren Voorbeeld: de ziekte van Duchenne. Deze ziekte is een spierdystrofie. Dat wil zeggen dat de spieren niet of onvoldoende functioneren. De ziekte wordt veroorzaakt door de (gedeeltelijke) afwezigheid van het eiwit dystrofine. Genezing is nog niet mogelijk. Wel kan het nodige gedaan worden aan het bestrijden van de gevolgen van de ziekte, bijvoorbeeld door fysiotherapie. De hartspier kan ook aangedaan zijn. Andere aandoeningen van de spieren zijn: myotone dystrofie, Becker spierdystrofie, FSHD, metabole en congenitale* spierziekten. - Zenuwen Voorbeeld: het Guillain-Barré Syndroom (GBS). Dit is een neuromusculaire aandoening. GBS is een ontstekingsziekte van de perifere zenuwen. De bewegings- en gevoelszenuwen worden aangetast. GBS wordt veroorzaakt door een reactie van het eigen afweersysteem. Deze auto-immuunreactie zorgt er voor dat het isolatiemateriaal van de zenuw (de myelineschede) en soms ook het axon worden aangetast. De signalen komen daarom wat vertraagd of gewijzigd door. Andere voorbeelden zijn: HMSN, chronische idiopatische axonale polyneuropathie (CIAP). - Zenuwcellen van het ruggenmerg

5

Voorbeeld: laterale sclerose. Het is een aandoening van het ruggenmerg die leidt tot stijfheid en spasticiteit van de benen en soms van de armen. Enkele keren kan het zijn dat er ook spraak- en slikstoornissen voorkomen. Bij PLS verhardt het weefsel dat zich aan de zijkanten van het ruggenmerg bevindt. De verhardende zenuwbaan stuurt de spieren in de armen en benen aan. Andere voorbeelden van aandoeningen die met het ruggemerg te maken hebben zijn: amyotrofische laterale sclerose (ALS), spinale musculaire atrofie, postpolio syndroom. - Overgang van zenuw naar spier Voorbeeld: myasthenia gravis (MG). MG kenmerkt zich door een sterk wisselende spierzwakte. De overdracht van signalen van de zenuw naar de spier gaat niet goed. Deze signalen van de zenuw naar de spier worden overgebracht door de stof acetylcholine. Zenuwuiteinden maken deze stof en de ‘ontvangers’ in de spier vangen de stof op. Bij de ziekte MG zijn veel van deze ontvangers kapot of geblokkeerd door het eigen immuunsysteem. Het gevolg daarvan is dat het signaal heel zwak over komt. Een ander voorbeeld is congenitale myasthenie. Een andere globale indeling van spierziektes: - Zuivere spieraandoeningen Deze aandoeningen geven vooral in het begin een zwakte rond de schouders en bekkengordel. Een voorbeeld van zo’n aandoening is de ziekte van Duchenne. Het klinisch* beeld lijkt sterk op een zuivere spieraandoening. Het wordt veroorzaakt door een aandoening van de motorische voorhoorncel*. Al lijkt deze ziekte op een zenuwaandoening, in beschrijving kan het gerekend worden tot de spieraandoeningen. - Zenuwaandoeningen Deze aandoeningen uiten zich vooral aan de handen en voeten, zoals bij HMSN. De signalen van het centrale zenuwstelsel bereiken de spieren niet meer of onvoldoende, omdat de zenuwvezels zijn aangetast. Daardoor neemt de kracht van de spieren af. - Systeemaandoeningen Mitochondriale aandoeningen horen bij de systeemaandoeningen thuis. Er kunnen problemen zijn in de stofwisseling/energiehuishouding op celniveau. Ook kan er een problematische groei van spieren zijn, die een ongewone en wisselende spierspanning tot gevolg heeft (myotone dystrofie).

1.2 De oorzaken van spierziekten Een spierziekte kan door verschillende oorzaken ontstaan. We onderscheiden vijf soorten:  Genetisch bepaald: spierziekten (myopathieën) die erfelijk zijn. Het zijn chronische aandoeningen die progressief* verergeren. Een paar voorbeelden: - De ziekte van Duchenne is de meest voorkomende spierziekte bij kinderen. De ziekte komt alleen voor bij jongens, want het wordt overgedragen door het X-chromosoom. Meisjes kunnen wel draagster zijn, maar ziek worden ze niet. Theoretisch gezien kan dit wel, maar in de praktijk komt dit nooit voor. De ziekte wordt veroorzaakt door een enzymafwijking. Het eiwit dystrofine is (gedeeltelijk) afwezig. De afwezigheid van dit eiwit is het gevolg van een fout in het erfelijk materiaal. - De ziekte van Steinert komt alleen voor bij volwassenen. Het begint rond het 30 e levensjaar en wordt overgedragen door chromosoom 19. Het kenmerk van deze ziekte is de steeds verdere achteruitgang van de spieren.  Metabole oorsprong: spierafwijkingen die worden veroorzaakt door ziekten die te wijten zijn aan een tekort aan enzymen. In de spieren zetten enzymen het proces in werking, waarbij voedingsstoffen in de spieren worden omgezet in spierenergie. Ieder enzym heeft een speciale taak in de omzetting van voedsel naar energie. Bij metabole* spierziekten treden storingen op in deze stofwisseling doordat bepaalde enzymen ontbreken of niet goed functioneren. De verbrandingsresten hopen zich zo op in de spieren. Voorbeeld van een metabole spierziekte:

6

-







De ziekte van McArdle: bij deze spierziekte werkt het enzym spierfosforylase niet meer voldoende waardoor een bepaalde vorm van suiker zich ophoopt in de spiercellen. Dit leidt tot plotselinge zwakte in de spieren. Al is de ziekte erfelijk bepaald (mutatie op chromosoom 11) het wordt toch een metabole spierziekte genoemd. Mitochondriale oorsprong: mitochrondriën zijn onderdeeltjes van cellen die de energie leveren die spieren nodig hebben om te kunnen bewegen. Bij mitochondriale spierziekten werken de mitochondriën niet goed. De gevolgen van de slecht werkende mitochondriën zijn merkbaar op plaatsen in het lichaam waar deze onderdeeltjes een belangrijke rol spelen zoals spieren, hersenen, hart en nieren. Bij de meeste gevallen is de ziekte niet erfelijk. Als er wel sprake is van een erfelijke aandoening, dan is het patroon van overerving wisselend, maar vaak autosomaal* recessief. Mitochondriale spierziekten worden niet alleen bepaald door mutaties in het erfelijk materiaal van cellen. DNA komt ook voor in mitochondriën. Dit zijn kleine onderdeeltjes van cellen met eigen DNA. Ook bepaalde fouten in dit erfelijk materiaal van de mitochondriën zelf veroorzaken deze ziekte. De overerving via het DNA van de mitochondriën zelf is bijzonder, omdat in een bevruchte eicel alleen mitochondriën van de eicel voorkomen. De moeder is dus verantwoordelijk voor de afwijkingen in het DNA van de mitochondriën. De belangrijkste verschijnselen zijn het zwakker en slapper worden van de spieren en een verminderd uithoudingsvermogen. Voorbeeld van mitochondriale spierziekte: - Kearns Sayre Syndroom: Bij het Kearns Sayre Syndroom werkt het mitochondrium niet goed. Een fout in het DNA is de oorzaak van het onvoldoende functioneren. Het Kearns Sayre Syndroom wordt meestal door de moeder overgedragen, maar de ziekte kan ook spontaan ontstaan. Symptomen zijn: moeilijk of niet kunnen bewegen van de ogen en hangende oogleden. Soms zijn de aangezichtsspieren verzwakt en kunnen zich slik- en spraakproblemen voordoen. Toxische oorsprong: een toxische spierziekte wordt veroorzaakt door chronische vergiftiging. Die vergiftiging kan van alles zijn, maar de meest voorkomende zijn alcohol, amfetamines* en heroïne. Het (langdurig) innemen van bepaalde geneesmiddelen kan ook een spierziekte veroorzaken. Endocriene oorsprong: het endocrien systeem bestaat uit een aantal klieren die hormonen afscheiden in het lichaam. De endocriene klieren zijn: (bij)schildklier, (bij)nieren, epifyse, hypofyse, hypothalamus, thymus. Een slechte werking van deze endocriene klieren kan een progressieve spierzwakte veroorzaken. Een paar voorbeelden: - Ziekte van Graves-Basedow is een auto-immuunziekte. Door een onbekende oorzaak maakt het lichaam bij patiënten met de ziekte van Graves antistoffen tegen een bepaald onderdeel van de schildklier. De antistoffen zijn gericht tegen de TSH receptoren. Deze receptoren worden normaal geactiveerd wanneer het lichaam te weinig schildklierhormoon heeft. De schildklier wordt continue aangezet tot het maken van schildklierhormonen, ook al is dit voor een normale werking van het lichaam niet nodig, omdat de antistoffen de TSH receptoren aanvallen. Een symptoom van deze ziekte is spierzwakte. - Ziekte van Cushing: de oorzaak van de ziekte van Cushing is meestal een goedaardig gezwel in de hypofyse, dat teveel ACTH produceert. Minder vaak ligt de oorzaak in de bijnier. In de bijnier kan het zowel om een goedaardig als om een kwaadaardig gezwel gaan. In zeldzame gevallen is er buiten de hypofyse een tumor die ACTH produceert. Er treedt onder andere krachtsverlies op (met name in de benen).

Mensen die aan een spierziekte lijden, ondervinden – in het begin- aanvankelijk weinig last van hun ziekte. Het is natuurlijk heel verschillend per ziekte, want de ene spierziekte is veel minder erg dan de

7

andere. Multiple Sclerose is bijvoorbeeld niet dodelijk, maar Amyotrofische Laterale Sclerose wel. Een spierziekte maakt dat een patiënt steeds minder zelf kan doen, doordat de spierkracht afneemt. Naarmate de ziekte vordert, wordt ademhalen moeilijker, spreken kost steeds meer inspanning en slikken wordt lastiger. Na verloop van tijd belandt het gros van de patiënten in een rolstoel. In ernstige gevallen kan zelfs een simpel griepje of verkoudheid tot de dood leiden.

1.3 Amyotrofische Laterale Sclerose en de indeling van spierziekten Bij de ziekte ALS (Amyotrofische Laterale Sclerose) is er iets mis met de zenuwbanen die de verbinding vormen tussen hersenen en spieren. ALS is een neuromusculaire (zenuw-/spier) aandoening die leidt tot het onvoldoende functioneren van de spieren doordat de motorische zenuwcellen in het ruggemerg en het onderste deel van de hersenen (hersenstam) afsterven. Hierdoor komen de signalen die de hersenen sturen niet aan bij de spieren. De ziekte ALS kunnen we daarom bij aandoeningen van zenuwcellen in het ruggemerg indelen.

1.4 Spierziekten en Amyotrofische Laterale Sclerose Spieren zorgen voor de beweging. Via de zenuwen krijgen de spieren een signaal van de hersenen. Bij ALS is er iets mis met de zenuwbanen, die de verbinding vormen tussen de hersenen en de spieren. De zenuwen geven geen signalen meer door aan de spieren, omdat de cellen van de zenuwbanen geleidelijk uitvallen. De spieren kunnen dus niet meer functioneren, daarom wordt ALS een spierziekte genoemd, maar eigenlijk is het een zenuwziekte. De zenuwen vallen immers uit en daarom kunnen de spieren niet meer functioneren. In het algemeen wordt ALS toch een spierziekte genoemd. Het wordt daarom ook wel een neuromusculaire (zenuw/spier) aandoening genoemd.

Figuur 1 door ALS aangetaste spier

1.5 Spierziekten en neurologie Neurologie houdt zich bezig met de diagnostiek en behandeling van ziekten van de hersenen, het ruggemerg en de zenuwen. Met zintuigen (sensoren) worden veranderingen in of buiten het lichaam waargenomen. Die veranderingen worden in het zintuig vertaald in stroomstootjes. De informatie van het zintuig wordt doorgegeven door sensorische zenuwcellen naar het centraal zenuwstelsel. Het centrale zenuwstelsel verwerkt die informatie en laat de spieren van het lichaam via motorische zenuwcellen reageren. Het centrale zenuwstelsel bestaat uit het ruggemerg en de hersenen. De zenuwen buiten de hersenen vormen het perifere zenuwstelsel. De cellichamen van de sensorische zenuwcellen liggen net buiten het ruggemerg en de motorische juist wel in het ruggemerg. Zenuwcellen heten neuronen, dus vandaar de term neurologie. De hersenen sturen de informatie die via sensorische zenuwcellen het centraal zenuwstelsel is binnengekomen naar de spieren. Die informatie gaat via motorische zenuwcellen naar de spieren toe. De hersenen spelen dus een grote rol bij bijv. het buigen van je arm. Zonder hersenen zou er geen informatie doorgestuurd worden naar de Figuur 2 sensorische en perifere zenuwcellen spieren en daarom horen spierziekten dus bij neurologie (hersenziekten).

8

Amyotrofische Laterale Sclerose Amyotrofische lateraal sclerose (ALS) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening van motorische neuronen in hersenschors, hersenstam en ruggemerg. ALS kan op twee manieren beginnen in het lichaam. De overlevingsduur van de ziekte heeft te maken met de manier waarop ALS begint. In Nederland wordt er onderzoek gedaan naar deze ziekte, maar volledigheid over deze ziekte is er niet. In Nederland zijn er ongeveer 650 gevallen van ALS bekend. Deze ziekte is niet te genezen, uiteindelijk overlijdt een patiënt doordat er belangrijke spiergroepen in het lichaam niet meer kunnen functioneren. Over het algemeen kan iedereen deze ziekte krijgen, maar niet op vroege leeftijd(kinderen). Bij deze ziekte komen er symptomen voor als spasticiteit, spieratrofie, speekselvloed en ademhalingsproblemen. De diagnose van ALS wordt bepaald door de huisarts, neuroloog en ALS-specialisten. De diagnose wordt gesteld aan de hand van een EMG(elektrisch spieronderzoek) en bij sommige patiënten volgt er nog een MRI-scan en spierbiopsie. Bij de diagnose wordt gekeken of er in het lichaam aandoeningen van de perifere motorische neuronen(PMN) en centrale motorische neuronen(CMN) voorkomen. Bij de diagnose worden ook andere ziektebeelden met de zelfde symptomen uitgesloten. Na de diagnose overleggen de neuroloog en de huisarts samen over de behandeling van een patiënt. Er zijn verschillende behandelingen, één hiervan is gericht op het remmen van de progressie van de ziekte. Hiervoor krijgt een patiënt het medicijn Rilutek(Riluzole). Dit medicijn kan zorgen voor een levensverlenging van een paar maanden tot een jaar. Andere behandelingen zijn gericht op de symptomen van ALS en hoe een patiënt kan leren omgaan met de symptomen. Over heel de wereld wordt er nog veel onderzoek gedaan naar ALS om de oorzaak van ALS te achterhalen.

2.1 Betekenis van de naam Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) Een algemene omschrijving van de ziekte ALS is: het onvoldoende functioneren van de spieren door het afsterven van zenuwcellen en zenuwbanen aan de zijkanten van het ruggemerg. De naam Amyotrofische Lateraal Sclerose komt oorspronkelijk uit het Grieks. A: geen of ontbrekend Myo: spier Trofie: voeding Amyotrofie: spieren die geen of onvoldoende zenuwimpulsen ontvangen en ook geen voeding(bloed) ontvangen, hierdoor verdwijnt de spiermassa.  Aandoening van het Perifeer Motorisch Neuron (PMN). Lateraal: het gebied in het ruggemerg waar de zenuwcellen (motorische neuronen) zitten die prikkels doorgeven aan de spieren. Letterlijk: aan de zijkant Sclerose: De zenuwcellen sterven af en dit leidt tot littekenvorming of verharding. Letterlijk: verharden of afsterven van weefsel Lateraal sclerose: er hoopt zich glutamaat op in de synapsen van het zenuwstelsel. Glutamaat is een aminozuur dat in ons lichaam aanwezig is. Bij ALS-patiënten hoopt zich teveel glutamaat op in de synapsen van het zenuwstelsel en gaat zich binnen de synapsen verharden, dit verstoort de impulsenoverdracht.  Aandoening van het Centraal Motorisch Neuron.

9

Soms wordt ALS ook wel MND genoemd: Motor Neuron Disease Motor = beweging Neuron = zenuwcellen Disease = ziekte In Amerika wordt ALS ook wel eens vernoemd naar een legendarische baseballspeler die aan deze ziekte overleed in 1941. Het wordt de “Lou Gehrig disease” genoemd.

2.2 Het begin van ALS ALS kan op twee manieren beginnen. De volgorde waarin de spieren bij ALS aangetast worden, verschilt van persoon tot persoon. Er wordt hierbij onderscheid gemaakt tussen de spinale en bulbaire* vorm van ALS. De spinale vorm heeft met het eerste motorische neuron te maken, hierbij zijn de hersenen niet aangetast. Bij de spinale vorm worden de zintuigen niet aangetast. Deze vorm begint in het ruggemerg of in de hersenstam (onderste deel van de hersenen) en heeft te maken met de perifere motorische zenuwcellen, die direct opdracht geven aan de spieren. De motorische zenuwcellen zijn postmitotische cellen*. Dus als een betrokken zenuwcel aangetast wordt, is dit definitief en onomkeerbaar. Bij deze vorm is er sprake van een verhoogd reflexpatroon. De piramidebaan* moet ervoor zorgen dat er een goede samenwerking is tussen de motorische zenuwcellen en de spieren. Bij patiënten met de spinale vorm is de piramidebaan beschadigd en wordt de samenwerking tussen de zenuwcellen en de spieren verstoord. Hierdoor krijgen de spieren teveel impulsen en zullen ze ongevraagd samentrekken. De spieren kunnen ook in kramptoestand raken bij een kleine aanraking. Wanneer de motorische neuronen in het ruggemerg afsterven als gevolg van ALS, zullen er klachten in de armen en benen optreden. Je kunt dan denken aan klachten zoals spierzwakte en moeheid. Na verloop van tijd worden allerlei handelingen moeilijker of zelfs onmogelijk voor een patiënt met ALS. Deze spinale vorm komt voor bij ongeveer 65% van alle mensen met ALS. De bulbaire vorm begint in de hersenschors (buitenste deel van de hersenen). Deze vorm heeft te maken met de centrale motorische zenuwcellen, die de perifere motorische zenuwcellen aanzetten tot meer of minder activiteit. De motorische neuronen in de hersenschors zijn aangetast, hierdoor is er sprake van parese*, atrofie en fasciculaties*. Deze symptomen zijn vooral zichtbaar in de cellen die de spraak regelen. De spieren in de mond- en keelholte worden als eerste aangetast. De patiënt krijgt dan te maken met problemen als slikken, spreken en kauwen. Bij deze vorm komt soms ook dwangmatig huilen, lachen of geeuwen voor. Bijna alle ALS-patiënten met de bulbaire vorm krijgen te maken met communicatieproblemen. Na verloop van tijd treden de ziekteverschijnselen ook in de armen en de benen op, omdat dan ook de motorische neuronen in het ruggemerg worden aangetast. Bij ongeveer 35% van de mensen met ALS begint de ziekte met bulbaire symptomen. (Voor verdere uitleg zie hoofdstuk 3). De blaas - en darmspieren worden over het algemeen niet aangetast door deze ziekte.

2.3 Het krijgen van ALS De ziekte komt overal ter wereld voor. De ziekte komt voor bij 6 tot 7 op de 100.000 mensen. In Nederland wordt er elk jaar bij ongeveer 650 mensen de diagnose van ALS gesteld. In Europa zijn er ongeveer 50.000 personen die aan ALS lijden. Wereldwijd lijden er meer dan 350.000 mensen aan ALS en daar komen jaarlijks 120.000 mensen bij, d.w.z. dat er dagelijks 328 mensen met ALS gediagnosticeerd worden. In figuur 1 zie je alle ALS-patiënten in Nederland op dit moment. Hierbij zie je dat in Noord-Holland en Zuid-Holland de meeste ALS-patiënten voorkomen. Dit kan gerelateerd

10

worden aan de bevolkingsdichtheid in die provincies. Daar wonen meer mensen, dus het kan ook daardoor komen dat de incidentie daar hoger is. ALS komt haast nooit voor bij tieners en jonge volwassenen.

Figuur 1

Er zijn enkele gevallen bekend van jongeren met ALS. Bij 80% van de patiënten komt deze ziekte voor tussen 40 en 70 jaar. De ziekte is in meer dan 10% van alle gevallen een erfelijke aandoening. Bij deze erfelijke aandoening is een van de genen beschadigd. Kinderen van ALS patiënten hebben een kans van 50% om dit beschadigde gen van hun ouders te krijgen (autosomaal-dominante overerving). Mensen die voor hun 40e lijden aan deze ziekte hebben meestal de erfelijke vorm. Mannen worden vaker getroffen door deze ziekte dan vrouwen. Vooral op jongere leeftijd komt de ziekte vaker voor bij mannen dan bij vrouwen, de verhouding is 4:1. In de menopauze is de

11

verhouding tussen mannen en vrouwen 2:1. Na het 60e jaar is de verhouding meestal 1:1. Hoe lang iemand met deze ziekte zal blijven leven nadat de diagnose van ALS is gesteld, is niet te voorspellen. De langst bekende overlevingsduur is 35 jaar, de kortst bekende overlevingsduur is 3 maanden. De overlevingsduur heeft ook te maken met de beginregio van de ziekte. In figuur 2 zie je dat de mensen waar de ziekte met de bulbaire vorm begint een veel kleinere overlevingsduur hebben. Dit is de te verklaren aan de hand van de doodsoorzaak van ALS. De doodsoorzaak van ALS is bij de meeste mensen de ademhalingsinsufficiëntie*. Bij mensen met de bulbaire vorm, beginnen de problemen al in mond- en keelholte, dus die mensen zullen eerder te maken hebben met ademhalingsproblemen en zullen sneller overlijden.

Figuur 2

Figuur 5

Figuur 3

In figuur 3 is te zien dat mensen die voor hun 50e ALS krijgen een grotere overlevingsduur hebben dan mensen die op latere leeftijd ALS krijgen. Dit heeft te maken met ouderdom. Oudere mensen hebben over het algemeen een zwakker gestel dan jongere mensen. Dus bij oudere mensen zal de spieratrofie en de ademhaling sneller achteruit gaan en overlijdt de patiënt sneller.

12

Figuur 4

In hoofdstuk 4 en 5 wordt er meer informatie gegeven over figuur 4. In figuur 4 is te zien dat de prognose van ALS tussen de prognose van PLS en PSMA ligt. Er is iets bekend over de gemiddelde prognose in Nederland: Na 1 jaar is 75% nog in leven Na 2,5 jaar is 50% nog in leven Na 5 jaar is 25% nog in leven Na 10 jaar is 10% nog in leven

2.4 De diagnose Het stellen van de diagnose ALS is een moeilijke taak. Dit komt omdat de ziekte erg zeldzaam is. De eerste klachten worden vaak niet herkend door de huisartsen. De klachten lijken op klachten van andere minder ernstige ziekten. Er zijn ook geen diagnostische methoden die volledige zekerheid geven. Dit komt doordat het ziektebeeld van ALS nog niet helemaal bekend is. Het verloop van de ziekte verschilt van persoon tot persoon, maar de ziekte is wel progressief. Vaak blijven patiënten terugkeren naar de huisarts, de huisarts merkt dan dat de symptomen ernstiger worden. De patiënt wordt doorverwezen naar de neuroloog. Als de neuroloog het vermoeden heeft dat het om ALS gaat, wordt de patiënt doorverwezen naar het ALS Centrum. Hier wordt de diagnose gesteld door het uitsluiten van andere ziektebeelden. De patiënt wordt op de hoogte gesteld, als de specialisten zeker weten dat het om ALS gaat. Nadat de huisarts de patiënt heeft doorverwezen naar een neuroloog, volgt daar een neurologisch onderzoek. Bij het vaststellen van het ziektebeeld door de neuroloog wordt gekeken waar de problemen het ernstigst zijn, in het eerste motorische neuron of in het tweede. Dit is belangrijke informatie voor het ALS Centrum. Met het eerste motorische neuron worden de cellen van de piramidebaan bedoeld. Met het tweede motorische neuron worden de voorhoorncellen bedoeld. Als bij een patiënt blijkt dat de aandoening te maken heeft met de voorhoorncellen, wordt er gekeken of het de cellen van het verlengde merg of die van het ruggemerg betreft. De neuroloog let op fasciculaties in de spierbundels. De neuroloog kan de samentrekkingen uitlokken met behulp van een reflexhamer. Bij het neurologisch onderzoek wordt niet gekeken naar afwijkingen in de zintuiglijke reflexen. Uit dit onderzoek blijkt dat de patiënt te maken heeft met spierzwakte. Dit kan bij enkele spiergroepen voorkomen of bij een groot deel van de spieren van het lichaam, dit is afhankelijk van de omvang van de ziekte.

13

De neuroloog verwijst de patiënten naar het ALS Centrum. De medewerkers van het ALS Centrum zijn gespecialiseerd in de diagnose en de behandeling van ALS. Meestal helpt een perifere neuroloog mee met het stellen van de diagnose van ALS. Een patiënt krijgt meestal 2 weken na het eerste bezoek aan het ALS Centrum te horen of hij ALS heeft of niet. Het ALS Centrum stelt de diagnose met behulp van de El Escorial criteria. Deze maakt onderscheid tussen waarschijnlijk en zeker ALS d.m.v. het aantonen van schade aan het PMN en UMN in meerdere lichaamsregio’s. Ook moet er gekeken worden of de ziekte progressief is en andere oorzaken uitgesloten moeten worden. Hierbij wordt het lichaam verdeeld in 4 regio’s: Bulbair hoofd en hals Cervicaal armen Thoracaal thorax* en abdomen* Lumbosacraal benen Tabel: El Escorial criteria (Boek: ALS diagnostiek en behandeling, blz. 12) Zeker ALS Symptomen van uitval van CMN en PMN in 3 verschillende lichaamsregio’s Waarschijnlijk ALS Symptomen van uitval van CMN en PMN in 2 lichaamsregio’s, met CMN-verschijnselen rostraal* van de PMN-verschijnselen. Mogelijk ALS

Symptomen van uitval van CMN en PMN in 1 lichaamsregio, of uitval van het CMN in 2 of meer regio’s, of uitval van het CMN en PMN in 2 lichaamsregio’s waarbij geen CMNverschijnselen rostraal van de PMNverschijnselen.

Een patiënt kan ook te maken hebben met alleen PMN-verschijnselen of alleen CMN-verschijnselen. Daarom is het bij de diagnose ook belangrijk om te kijken of de verschijnselen te maken hebben met aandoeningen aan het PMN en aan het CMN. Aandoeningen van het PMN hebben te maken met spierzwakte, atrofie en fasciculaties. Enkele PMNaandoeningen zijn: PSMA, ziekte van Kennedy, MMN, Benigne spierkramp-fasciculatie syndroom, post-poliosyndroom en IBM. Aandoeningen van het CMN hebben te maken met hyperreflexie en spasticiteit. Enkele CMNaandoeningen zijn: PLS, HSP, structurele laesies en demyelinisatie en metabole aandoeningen. Er zijn verschillende testen om aan te tonen dat er echt sprake is van ALS en niet van andere aandoeningen die wel te behandelen zijn: - Elektromyografie (EMG), Dit is een test waarmee de elektrische activiteit in de spieren wordt waargenomen. Met een EMG kan worden aangetoond of de aandoening in een spier of een zenuw zit. Dit onderzoek kan soms wat pijnlijk zijn voor een patiënt. Het onderzoek bestaat uit drie onderdelen: geleidingsonderzoek(NCV), naaldonderzoek en magnetische stimulatie( CMCT). Het geleidingsonderzoek wordt uitgevoerd om te kijken of de zenuwen in de armen en benen van een patiënt goed functioneren, dus of er impulsen worden doorgegeven en met welke snelheid de impulsen worden doorgegeven. Bij mensen met ALS zijn de zenuwcellen

14

aangetast en zal de werking langzamer zijn dan bij gezonde mensen. Er worden een aantal kleine metalen platen(elektroden) boven de spieren op de huid van de patiënt bevestigd. Deze kunnen de elektrische signalen van de spieren en zenuwen opvangen. In plaats van elektroden kunnen er ook klemmetjes of ringetjes om de vingers gebruikt worden, deze hebben dezelfde functie. Dan krijgt de patiënt op bepaalde plaatsen bij de zenuw een aantal elektrische schokken om de zenuw te prikkelen, deze prikkels worden door de elektroden opgevangen. De geleidingssnelheid kan berekend worden door te kijken naar de tijd tussen het uitzenden van de schokken en het opvangen van de prikkels door de elektroden. Als in de resultaten afwijkingen zitten, kan dit erop wijzen dat de patiënt een vorm heeft van perifere neuropathie* of myopathie* heeft, hieruit kan blijken dat het om een andere aandoening gaat dan ALS. Elke patiënt kan anders op de prikkels reageren. Om deze test uit te voeren moet de temperatuur in de armen en benen boven de 30 graden zijn. Als dit niet zo is kunnen ook de gezonde zenuwen langzamer geleiden en dan zijn ze moeilijk te onderscheiden van de zieke zenuwen. Het naaldonderzoek wordt uitgevoerd om de elektrische activiteit van de spieren te meten. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een dunne naald, hiermee wordt de spier aangeprikt. Dit onderzoek wordt uitgevoerd bij een ontspannen spier, maar ook bij een gespannen spier, de patiënt moet dus een aantal bewegingen maken. De elektrische activiteit wordt omgezet in geluid en ook op een beeldscherm weergeven. Het aantal spieren dat wordt onderzocht hangt af van de resultaten tijdens het onderzoek. Dit onderzoek mag niet worden uitgevoerd bij personen die anti-stollingsmiddelen gebruiken. Bij het CMCT-onderzoek worden de zenuwbanen in de hersenen gestimuleerd die de spieren bedienen. Er worden elektroden op de huid van de armen en benen bevestigd en een ring boven het hoofd van de patiënt. Dan krijgt de patiënt magnetische schokken door de ring heen. Het zijn niet dezelfde schokken als bij het geleidingsonderzoek. Tegelijk met de schokken ontstaat er ook een hoorbare tik, waardoor enkele spieren in het lichaam bewegen. De magnetische schokken worden ook in de nek en onder in de rug gegeven, zodat er ook kan berekend worden hoe snel de zenuwbanen in de hersenen en het ruggemerg hun werk doen. Bij dit onderzoek is er geen sprake van pijn, maar de reacties van de patiënten kunnen wel verschillen. Bij sommige patiënten kan dit onderzoek niet worden uitgevoerd om gezondheidsredenen. Dit kan bijvoorbeeld te maken hebben met epilepsie of met een pacemaker. Magnetic resonance imaging scan (MRI-scan) Met de MRI wordt met behulp van radio magnetische straling een beeld gemaakt van de hersenen van een patiënt. Met de MRI kan ook worden gezocht naar beknelling van zenuwbanen in het ruggemerg. De MRI-scanner is een groot bolvormig apparaat met daarin een kleine tunnel die aan het hoofd- en voeteneinde open is. Tijdens het onderzoek ligt de patiënt in deze tunnel. Bij deze scan wordt er gebruik gemaakt van een grote, sterke magneet en radiogolven. Deze wekken signalen in het lichaam op, die door een antenne worden opgevangen. Deze signalen worden door de computer verwerkt tot een afbeelding. Met een MRI-scan kan worden aangetoond dat er geen sprake is van de ziekte ALS, maar dat het te maken heeft met andere oorzaken, zoals een ruggemergtumor, een hernia in de syringomyelie* of cervicale spondylose*. Bloed- en urineonderzoek Dit onderzoek wordt uitgevoerd om de aanwezigheid van zware metalen aan te tonen, die te maken kunnen hebben met spier- en zenuwaandoeningen.

15

Spierbiopsie Dit onderzoek wordt alleen uitgevoerd als er met het naaldonderzoek niet voldoende resultaten zijn waargenomen. Bij dit onderzoek wordt de patiënt verdoofd en wordt er een stukje spierweefsel weggehaald. Dit wordt door een laborant onder een microscoop onderzocht. Deze tests gebeuren allemaal binnen 14 dagen, zo kan de diagnose snel worden gesteld en hoeft de patiënt niet lang in spanning te zitten. Deze tests zijn belangrijk om andere ziekten met dezelfde symptomen uit te sluiten. Na deze tests is er een diagnostisch gesprek. Tijdens dit gesprek leggen de huisarts en de neuroloog samen uit hoe het met de patiënt gesteld is en wat er gaat volgen in de komende tijd (m.b.t. de behandeling).

2.5 Het ziektebeeld De vorm van ALS bepaalt waar de verschijnselen het eerst optreden. Niet alle ALS-patiënten hoeven dus dezelfde symptomen te hebben. Bij ongeveer een derde van de patiënten begint de ziekte met krachtsverlies van de armspieren, bij een derde met krachtsverlies van de beenspieren en bij een derde met articulatie- of slikstoornissen. Wel krijgen alle patiënten op den duur last van spierzwakte, maar de tijdsduur kan verschillen bij de patiënten. De belangrijkste symptomen van ALS zijn: Zwakke en dunne spieren Dit kan te maken hebben met de spieren in de hand en spieren in de benen. Als het krachtverlies langer duurt, treedt er atrofie op, de spieren worden dunner. Als er spieratrofie optreedt in de armen krijg je te maken met problemen in de schouders en bovenarmen, hierdoor wordt het al moeilijk om kleine bewegingen uit te voeren. In de benen krijg je te maken met problemen zoals struikelen. De spiergroepen sterven of den duur af en hierdoor kunnen de patiënten niet meer lopen of bewegen. Moeilijkheden met kauwen, slikken en spreken Bij spierzwakte in het mond- en keelgebied gaat het eten steeds moeilijker. Deze symptomen hebben te maken met de bulbaire vorm van ALS. Hierbij ondergaat de stem allerlei veranderingen, het spreken wordt onduidelijker, tijdens het eten en drinken wordt het slikken en kauwen moeilijker. Sommige ALS-patiënten hebben ook last van overmatige speekselvloed (kwijl). Door de verzwakking van de slikspieren, ontstaat er kans op verslikking. Dit komt eerder voor bij het drinken dan bij het eten. Als een persoon moe is of praat tijdens het eten is de kans op verslikking groter. Het speeksel en slijm stapelen zich op in de mond. Het speeksel kan als kwijl uit de mond komen of in de luchtwegen terechtkomen. Door slikproblemen kan er wel wat vocht in de luchtpijp terecht komen. Hierdoor kan een longontsteking ontstaan. Maar verslikken is bijna nooit de doodsoorzaak van ALS. Bij de bulbaire vorm wordt er ook vaak gesproken over dysartrie*. Dysartrie en eet- en slikproblemen worden geregeld door dezelfde spiergroepen. De stem van een patiënt kan zachter worden of omgevormd worden tot een neusstem. De articulatie of uitspraak van verschillende klanken wordt ook moeilijker. Er kunnen ook klachten ontstaan, zoals ongecontroleerd huilen, lachen of geeuwen. Ook de mondhygiëne kan beschadigd worden. Dit komt omdat de tongspieren verzwakt zijn en de mobiliteit is achteruitgegaan. Zo wordt het proces om de mond te reinigen moeilijker. Dit heeft tandcariës en infecties tot gevolg. Gewichtsverlies en verminderde eetlust In de beginfase blijft het gewicht redelijk constant. In de latera fase zullen de patiënten merken dat ze te kampen hebben met gewichtsverlies. Dit heeft te maken met het progressieve verlies van de spiermassa, maar ook doordat de patiënten minder voedsel binnen krijgen. Naarmate de progressie van de ziekte toeneemt bij de spraak- en slikspieren, zullen de patiënten bang zijn om zich te verslikken tijdens het eten. Er zijn ook andere factoren die een rol kunnen spelen, zoals vermoeidheid, lange duur van de maaltijden, speekselvloed, eerder vol door vertraagde

16

maagontlediging, hulp bij de voeding, emotionele problemen. Moeilijkheden met ademen De ademhaling is een proces dat door ons lichaam geregeld wordt. Bij verminderde kracht van de ademhalingsspieren kan er minder lucht in de longen naar binnen worden getrokken (minder zuurstof in het lichaam) en stijgt het koolzuurgehalte in het bloed. Er treden klachten op, zoals kortademigheid, onrustig slapen, niet plat kunnen liggen, ochtendhoofdpijn en sufheid. Het begint meestal met een slaperig gevoel, dit kan in een latere fase overgaan in bewustzijnsverlies ’s nachts en in de laatste fase lijdt dit meestal tot overlijden. Vermoeidheid Doordat de longactiviteit afneemt, gaat de vermoeidheid toenemen. Alle normale activiteiten worden opeens erg zwaar en vergen veel energie die het lichaam niet meer bezit. Als er bepaalde motorische zenuwen worden aangetast door ALS, kunnen deze zenuwen niet of nauwelijks meer functioneren. Ze zijn dan niet meer in staat om impulsen van de hersenen door te sturen naar de spieren. Zo krijgen niet alle spiercellen een opdracht om uit te voeren. De spiercellen die de opdrachten wel krijgen, moeten de opdracht uitvoeren dat normaal door alle spieren uitgevoerd moet worden. Deze spiercellen raken hierdoor sneller vermoeid. Als een persoon een activiteit uitvoert(bijvoorbeeld tijdens het sporten), krijgen de longen niet genoeg tijd om voor voldoende zuurstof te zorgen voor het lichaam. Een patiënt raakt ook sneller vermoeid als de persoon snel strest. Vaak heeft een patiënt ook te maken met ochtendvermoeidheid, de oorzaak hiervan kan liggen bij de verzwakking in het middenrif. Als de persoon ligt, drukken de organen in de buik tegen het middenrif. Het middenrif heeft dan meer kracht nodig om naar beneden te kunnen gaan tijdens het ademen. Zo kunnen afvalstoffen niet goed uitgeademd worden. Dan treedt er hypoventilatie* op. Als hierbij ook luchtweginfecties optreden, kan er sprake zijn van zuurstoftekort. Gewrichtspijn en spierpijn ALS doet over het algemeen geen pijn, maar de krampen en stijfheid in de armen en benen die door de ziekte worden veroorzaakt, doen wel pijn. Door het verlies van kracht en stijfheid door gebrek aan beweging of te lang in dezelfde houding zitten, kan gewrichtspijn optreden. Ook gaan sommige spieren die onvoldoende impulsen krijgen van de spieren, ongevraagd samentrekken en dit zorgt voor krampen. Constipatie* Constipatie kan komen door vochtgebrek, een verminderde lichaamsbeweging en het gebruik van bepaalde medicijnen. ALS-patiënten drinken minder uit angst voor slikproblemen en mensen die hulp nodig hebben om naar het toilet te gaan, willen dat niet vragen. Het drukken wordt ook moeilijker, omdat de kracht van de buikspieren is afgenomen. Spasticiteit* Spasticiteit komt voor als zenuwcellen die de krachten moeten aansturen beschadigd zijn. Het gevolg hiervan is dat een patiënt zich moeilijker beweegt. Soms kunnen de armen en benen niet gestrekt worden en de patiënt kan zich niet buigen, omdat de spanning in de spieren te hoog is. Denken en voelen De persoon krijgt het steeds moeilijker om zich uit te drukken in woorden en gebaren. Er kan hierbij een vorm van dementie optreden. Deze vorm heeft te maken met gedragsveranderingen die samengaan met weinig ziekte-inzicht en emotionele uitingen. De personen die aan ALS lijden hebben vaak last van angst tijdens veel dingen in het leven.

17

2.6 De behandeling van ALS De ziekte ALS is niet te genezen. Wel zijn er allerlei manieren om het leven van een ALS-patiënt te verbeteren. Er zijn ook een paar medicijnen om de pijn te verzachten, deze zijn allemaal gericht op de symptomen van ALS. Er is een medicijn gericht op de levensverlening van de patiënt, namelijk Rilutek (Riluzole). Een aantal behandelingen is: Medicijnbehandeling In de meeste gevallen wordt Riluzole voorgeschreven bij ALS-patiënten. Dit is een stof die helpt bij het verminderen van schade aan de motorneuronen door het remmen van de glutamaatafgifte. Met het verminderen van schade wordt bedoeld dat Riluzole in staat is om het afstervingsproces van de nog levende cellen te remmen. De spierkracht gaat minder snel achteruit, dus de ademhaling ook en dit betekent een levensverlening van enkele maanden tot een jaar. Riluzole kan de cellen die al beschadigd zijn niet meer genezen. Deze medicijn dient de patiënt zo snel mogelijk te krijgen, want in de vroege fase heeft het meer effect dan in een latere fase. De vroege fase is de fase waarin de patiënten nog alle handelingen zelf kunnen verrichten. Patiënten die dit middel al vroeg krijgen, zullen langer in de vroege fase verblijven. In de laatste fase werkt Riluzole niet meer. Riluzole kan bij ALS-patiënten verschillende effecten hebben. Sommige patiënten ervaren een vertraging bij het verlies aan spierfunctie en anderen ervaren geen verschil bij het gebruik van Riluzole. Het kan ook bijwerkingen hebben, zoals duizeligheid, een verhoogd gehalte van bepaalde levenenzymen in het bloed, een zwak gevoel, hoofdpijn en slaperigheid. Ook mag Riluzole niet gebruikt worden in combinatie met sommige medicijnen, een patiënt moet vermelden welke medicijnen hij of zij gebruikt bij aanvraag van Riluzolepillen. Er zijn ook andere medicijnen die voorgeschreven kunnen worden door de huisarts. Hierbij kun je denken aan medicijnen voor vermoeidheid, spierkrampen, spasticiteit, speekselvloed, depressie, slaapstoornissen en constipatie. Voor de spierkrampen zijn er drie medicijnen: Quinine Sulfaat, Baclofen, Klonopin. Voor depressie zijn er ook drie medicijnen: Luvox, Zoloft, Prozac. Ergotherapie Hierbij zoekt een ergotherapeut samen met de patiënten naar oplossingen naar problemen in het dagelijkse leven. Dit kan te maken hebben met zelfverzorging, huishouden, vrijetijdsbesteding, werken, wonen. De ergotherapeut bespreekt eerst de problemen en kijkt naar het doel van de patiënt. Daarna worden de oorzaken van de problemen onderzocht, om te kijken welke oplossing het beste en meest effectief is. Daarna worden de doelen opgesteld. Als deze doelen te maken hebben met spieroefeningen wordt de patiënt naar de fysiotherapeut verwezen. Met spraaken slikproblemen wordt de patiënt naar de logopedist verwezen. De ergotherapeut houdt het proces in de gaten en kijkt of het doel van de patiënt haalbaar is. Als het niet haalbaar is, wijzigt de ergotherapeut de oplossing. Fysiotherapie Fysiotherapie zorgt ervoor dat de onafhankelijkheid en de veiligheid van een ALS-patiënt verbeterd worden. Dit doet hij door zoveel mogelijk de spieren bij een ALS-patiënt te gebruiken. Bij fysiotherapie wordt gelet op drie domeinen:  Spier- en skeletproblemen: verminderde ondersteuning van de gewrichten door de spieren.  Uitrusting en functionering: functionaliteitverlies als de spieren verzwakken.  Spierverlamming: dit begint met spierverzwakking en op den duur voeren de spieren opdrachten helemaal niet meer uit.

18

Door het uitvoeren van oefeningen, zoals wandelen, zwemmen, en stationaire fietsen, kunnen de spieren versterkt worden. Ook kan er een verbetering van de cardiovasculaire* gezondheid optreden en vermoeidheid en depressie kan bestreden worden. Er zijn ook oefeningen, zoals rekoefeningen, om de spasticiteit te voorkomen. Logopedie De logopedist zorgt ervoor dat de patiënt beter leert eten en slikken, zodat de patiënt zich niet snel verslikt. Ook geeft de logopedist strategieën om duidelijker en luider te leren spreken. In een latere fase van de ziekte kan de logopedist de patiënten leren om met hun ogen en andere non-verbale middelen te reageren op ja- en nee vragen. De logopedist kan ze ook in aanraking brengen met andere middelen, zoals spraaksynthesizers en een communicatiecomputer. Deze zijn aan te raden als de patiënt zich niet meer verstaanbaar kan maken voor zijn omgeving. Ademhalingsondersteuning De ademhalingsproblemen kunnen soms plotseling snel toenemen. In de eerste fase kunnen ademhalingsproblemen voorkomen bij mensen met de bulbaire vorm. Meestal ontstaan de problemen ’s nachts, omdat de patiënten niet goed kunnen ademhalen tijdens de liggende houding, de longen kunnen zich niet goed ontplooien. Er zijn er ook 3 mogelijkheden:  Ademhalingsondersteuning met een apparaat: hierdoor verdwijnt de benauwdheid. Dit kan bijvoorbeeld door een vorm van mechanische ventilatie(masker). Dit apparaat ontlucht de longen. De patiënt kan hierdoor langer leven, maar het ziekteproces blijft progressief. Op een duur raakt de patiënt geheel verlamd en een apparaat helpt dan niet meer.  Behandeling met medicijnen. Er zijn enkele medicijnen om de ademhaling te stimuleren: Morfine, Lorazepam, Roxanol. Ook hierbij heeft de patiënt minder last van benauwdheid. Het is minder effectief dan de behandeling met een ademhalingsapparaat.  Een operatie, zoals een tracheotomie*. Behandeling van speekselvloed Er zijn hierbij twee behandelingen:  Bestraling (= radiotherapie) van de speekselklieren: De straling werkt op de celdeling waardoor cellen zich niet meer kunnen vermenigvuldigen en afsterven. Hierbij worden de speekselklieren uitgeschakeld. Deze optie wordt 1 keer uitgevoerd, anders krijgt de patiënt te maken met te weinig vocht en een te droge mond.  Botox (botulinetoxine): er wordt een injectie in de wang of kin geplaatst in de speekselklieren om de speekselproductie te verminderen. Het geeft geen volledige garantie, zoals bij bestraling en de injecties kunnen soms pijn doen. Behandeling van spasticiteit Een revalidatiearts behandelt de spasticiteit eerst d.m.v. rek- en strekoefeningen. Dit rekken moet rustig en langdurig gebeuren, want dan is de spier op geschikte lengte om te kunnen ontspannen. Op den duur is het rekken niet meer voldoende, dan kan de revalidatiearts een behandeling met medicijnen overwegen. Dit kan bijvoorbeeld met een injectie met botulinetoxine, om de aangetaste spier te verslappen. Ook kan de zenuwcel door een permanente injectie, zoals fenol, worden uitgeschakeld. Voedingsbehandeling

19

Een diëtist kan ALS-patiënten adviseren over hun voedingspatroon. Tijdens elke maaltijd moet een patiënt voldoende calorieën, vezels en vocht binnen krijgen. Een diëtist leert ook omgaan met voedingsmiddelen die moeilijk te slikken zijn. Als patiënten niet meer genoeg voedsel kunnen binnenkrijgen, kunnen de artsen adviseren om een PEG-sonde(voedingssonde) aan te brengen in de maag. De keuze is aan de patiënt. Deze sonde vermindert ook de kans op verstikking en longontsteking. De sonde heeft niet veel bijwerkingen. Deze sonde wordt met behulp van een endoscoop(bestuurbare slang) gesplaatst, die via de mond in het maag-darmstelsel gaat. Het uiteinde van de sonde bestaat uit twee schijfvormige plaatjes. Het eerste plaatje zorgt ervoor dat de sonde er niet uitkan. De andere wordt aan de buikwand vastgeplakt. Een PEG-sonde is geschikt als iemand lange tijd sondevoeding nodig heeft. De PEG-sonde helpt bij het verbeteren van het lichaamsgewicht.

2.7 Het wel en niet kunnen met betrekking tot de behandeling Alle behandelingen, behalve Rilutek, zijn gericht om de symptomen van ALS aan te pakken. Rilutek is het enige middel om de achteruitgang iets te vertragen. Maar de ziekte is niet te genezen. Ook kunnen er pas meerdere vertragende middelen gevonden worden als de oorzaak bekend wordt. Er is nu ook onderzoek naar lithium, men verwacht dat het effect van lithium hetzelfde is als die van Rilutek.

2.8 De geschiedenis van ALS onderzoek De verschijnselen van ALS zijn voor het eerst beschreven door de Franse neurologen Duchenne en Aran. Zij beschreven dit in 1830. Charcot, eveneens een neuroloog uit Frankrijk, geeft in 1874 de eerste nauwkeurige observatie van het ziektebeeld. Hij deed dit zo goed en volledig dat deze beschrijving tot op de dag van vandaag geciteerd wordt. In Nederland is prof. dr. W.A. den Hartog Jager in Amsterdam de ontdekker op het gebied van onderzoek op het terrein van ALS. In de jaren vijftig verzette hij veel werk dat ook buiten Nederland opgemerkt werd. Prof. dr. J.M.B.V de Jong heeft het van hem overgenomen. Er werd veel onderzoek gedaan naar mogelijke gifstoffen. Zo werd onder meer onderzoek verricht naar de werking van lood, kwik, aluminium, mangaan, koper en selenium op het zenuwstelsel. Helaas kon er geen relatie worden aangetoond tussen deze stoffen en de ziekte ALS. In de loop der jaren werden ook relaties onderzocht met andere aanverwante ziektebeelden zoals poliomyelitis*.

2.9 ALS onderzoek in Nederland Nederland, met name Amsterdam heeft zich op het gebied van ALS-onderzoek in de wereld een goede naam verworven. Een uitgebreid onderzoek bij 100 patiënten met ALS bracht geen gemeenschappelijk element aan het licht. Er werd wel nog steeds gedacht aan een mogelijke vergiftiging, patiënten die mogelijk hebben blootgestaan aan bepaalde giftige stoffen zoals lood en kwik. Een onderzoek naar de werking van N-Acetylcysteine (NAC) waaraan 111 patiënten meededen, bracht niet de gewenste resultaten. Het UMC in Utrecht en in het AMC in Amsterdam hebben van 2000 tot maart 2002 een onderzoek gedaan naar de invloed van creatine op de overleving en de snelheid van achteruitgang van ALSpatiënten. Het onderzoek was dubbel-blind en placebo-gecontroleerd. Er hebben 175 patiënten aan mee gedaan. In de USA en in Duitsland zijn dezelfde studies gestopt wegens een gebrek aan patiënten. Een positief effect van creatine op het ziektebeloop van ALS kon niet worden aangetoond.

20

In 2005 heeft Danielle Majoor-Krakauer, klinisch geneticus aan het Erasmus MC een onderzoek gedaan naar ALS, de ziekte van Parkinson en dementie. In haar onderzoek vergeleek ze de resultaten uit een groep van 140 ALS-patiënten met die uit een groep van 140 controle personen. Al die mensen kwamen uit de Verenigde Staten. Zij ging na of ALS, dementie en de ziekte van Parkinson ook bij familieleden voorkwamen. Zowel de kans op dementie als op de ziekte van Parkinson is tweemaal zo groot als een familielid ALS heeft. Bovendien bleek dat wanneer in de familie van ALS-patiënten dementie voorkomt, de kans op het optreden van de ziekte van Parkinson 12x zo groot is als wanneer er geen dementie voorkomt. Met de behaalde resultaten kan er erfelijkheidsonderzoek gedaan worden en in de toekomst op moleculair niveau de interactie tussen erfelijke aanleg en omgevingsfactoren onderzocht worden.

2.10 ALS onderzoek in het buitenland 

Masatoshi Suzuki, wetenschapper van UW-Madison en Clive Svendsen, een professor neurologie vanuit het ‘Waisman Center’ heeft succesvol de voortgang van ALS weten te vertragen, door gebruik van bewerkte volwassen stamcellen van beenmerg. Hij heeft direct een groeifactor toegediend in verschrompelde spieren bij ratten. De onderzoekers hopen dat dit proces ooit voor een nieuwe therapie zal zorgen voor mensen die lijden aan de verzwakkende en fatale ziekte, die veroorzaakt wordt door het voorschrijdend verlies van motorneuronen en zijn verbindingen met de spieren. (Het is niet bekend of dit ook bij mensen de oorzaak kan zijn. Ze hebben het hier over muizen, die ALS toegediend kregen.) De studie gaat voort op een vorig onderzoek, waarbij aangetoond werd dat motorneuronen beschermd konden worden door stamcellen die een sleutel groeicomponent droegen, namelijk glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). Suzuki en zijn collega’s gebruikten beenmerg van een volwassen mens, wat bewerkt was om GDNF onmiddellijk vrij te geven in de spier om een groeifactor af te geven. Eerder werd aangetoond dat beenmerg stamcellen op zich een mild effect hebben, wat mogelijk komt doordat ze hun eigen beschermende factor vrij geven. In het nieuwe onderzoek vertraagden de onderzoekers de voortgang van de ziekte ALS en verlengden ze de levensverwachting van de betroffen dieren. Er werd geconstateerd dat de aangemaakte cellen goed overleefden wanneer ze in de spieren ingebracht werden. Ook verhoogde het aantal neuromusculaire verbindingen en motorneuronen in het ruggemerg in de middelste fases van de ziekte. "De positieve effecten die gerapporteerd werden in de studie waren niet zo groot", zei Suzuki. "Maar ze zijn belangrijk. We zijn nu aan het werken om onze methode te veranderen en de positieve effecten te verbeteren." 1 Volgens Suzuki moet er nog veel werk verzet worden om deze behandeling van de ziekte waar te maken bij mensen.

Het onderzoek is uitgevoerd in 2008 en een paar jaar daarvoor ook. Inmiddels zijn we twee jaar verder en wordt de behandeling bij mensen nog niet uitgevoerd, in ziekenhuizen althans. De resultaten waren blijkbaar niet wat de wetenschappers ervan verwacht hadden. 1

Stichting ALS-NU,"UW wetenschappers vertragen ALS door stamcellen", http://www.alsnu.nl/aktueel/als-onderzoek/081222.html (2008)

21





Uit onderzoek in Pennsylvania in de Verenigde Staten is gebleken, dat ALS gekenmerkt wordt door ophopingen van het eiwit TDP-43 in het zenuw- en hersenweefsel. Niet alleen in patiënten met een mutatie in TDP-43, maar in nagenoeg alle ALS patiënten is ophoping van TDP-43 eiwit in aangedane zenuwcellen van het ruggemerg gevonden. Er wordt verondersteld dat ALS uiteenlopende oorzaken heeft, maar het lijkt dat ophoping van TDP-43 een eigenschap is, die bij alle patiënten gevonden wordt. Men verwacht dat eiwitophoping één van de laatste processen is voordat cellen afsterven. De onderzoekers hebben modelsystemen gemaakt om te kijken welke genen de toxiciteit van TDP-43 ophoping beïnvloeden. Er werden 5500 genen onderzocht en bij één gen, PBP1 genaamd, lijkt de toxiciteit van TDP-43 sterk toe te nemen. Het gen PBP1 komt niet bij mensen voor, maar het komt overeen met het menselijke Ataxine-2-gen. Het gen en het eiwit worden Ataxine-2 genoemd of kortweg ATXN2. Het eiwit bezit een lange reeks van het aminozuur glutamine. De keten wordt dus poly-glutamine genoemd, oftewel polyQ. Normale, gezonde mensen hebben ongeveer 22 glutaminen in het Ataxine-2 eiwit. Het kan voorkomen dat er mensen zijn met meer dan 22 glutaminen, maar dat kan geen kwaad, zolang het er niet meer zijn dan 34. Personen die meer dan 34 glutamine-aminozuren achter elkaar hebben, ontwikkelen langzamerhand een aandoening die SpinoCerebellaire Ataxie-2 (SCA2) genoemd wordt. Dat is een erfelijke ziekte waarbij de zenuwcellen in het ruggemerg en in de kleine hersenen afsterven. Het gevolg is dus dat er geen impulsen meer doorgegeven worden aan de spieren. Het onderzoek is bij ruim 900 ALS-patiënten en zo’n 1000 controles uitgevoerd. De onderzoekers hebben gekeken of er verschil was in de hoeveelheden glutaminen in het ATXN2 eiwit. Zij vonden dat in 4,7% van de ALS-patiënten sprake was van 27 tot wel 33 glutaminen. Bij de controles was dit slechts 1,4%. Dit wijst er dus op dat mensen met meer dan de ‘normale’ hoeveelheid glutamines, maar met minder dan 34, een verhoogd risico hebben op het krijgen van ALS. Er wordt nog steeds gespeculeerd over de vraag hoe ATXN2 kan bijdragen aan het krijgen van ALS. De onderzoekers vonden dat bij een groter aantal glutamines in ATNX2, dit eiwit stabieler is. Hierdoor kan het eiwit moeilijker afgebroken worden en de hoeveelheid neemt toe. De binding aan TDP-43 is sterker als er meer glutamines zijn. Het is dus mogelijk dat door de sterkere binding en doordat ATXN2 niet tijdig wordt afgebroken, het TDP-43 naar de verkeerde plaats in de cel wordt getransporteerd en het zich daar gaat ophopen. Een onderzoeksteam van de Hiroshima University van Japan, onder leiding van Hideshi Kawakami heeft een nieuwe mutatie ontdekt. 10% van de patiënten met ALS heeft een erfelijke vorm. De familiaire vorm is het gevolg van een defect erfelijk gen. Er zijn 5 mutaties bekend: - ANG - SOD1 - VAPB - FUS - TDP-43 De genetische basis van de meerderheid van de gevallen is grotendeels onbekend. Het onderzoeksteam uit Japan heeft een nieuwe optineurin (OPTN) mutatie ontdekt. De studie leidt een nieuwe ‘speler’ bij een groep van eiwitten in. OPTN heeft een aantal

22

gemeenschappelijke kenmerken, waarvan bekend is dat ze bijdragen tot de degeneratie* van motorneuronen bij ALS. Er werd gesuggereerd dat OPTN een belangrijke rol speelt bij het afsluiten van belangrijk cellulair transport rond het cytoplasma en het membraan voor de afscheiding. OPTN veroorzaakt net als de andere mutaties een ophoping van het eiwit in het cytoplasma van de motorneuronen. Een kettingbotsing kan mogelijk de functies verstoren van andere eiwitten waarmee OPTN interactie heeft. Volgens de onderzoekers kan dat myosine zijn. FUS heeft ook een interactie met myosine. De onderzoekers merkten op dat OPTN afwijkingen voorkomen bij gevallen van sporadische ALS en bij familiaire gevallen zonder OPTN mutaties. Dit doet vermoeden dat het eiwit betrokken zou kunnen zijn bij de cellulaire processen in het begin van alle vormen van ALS. Wetenschappers hebben in april 2010 transgene muizen ontwikkeld met een overexpressie van het normale gen en drie glaucoom* geassocieerde mutaties. Het is nog niet duidelijk of deze muizen een algemeen inzicht kunnen geven in de rol van OPTN bij neurodegeneratie. Maar de ontwikkeling van transgene muizen die specifiek aan ALS geassocieerde mutaties bevatten, zullen een rol spelen in het begrijpen van de rol van OPTN bij ALS.

23

Typen van Amyotrofische Laterale Sclerose 3.1 Meest voorkomende typen van ALS De varianten van ALS zijn in verschillende indelingen weer te geven. De verschillende vormen van ALS op grond van het beloop van de ziekte  Bulbaire vorm De aangetaste regio’s bij de bulbaire vorm, zijn het hoofd en de hals. De bulbaire vorm wordt gekenmerkt door een spraakstoornis, stemstoornis, kauwstoornis en slikstoornis. Deze stoornissen worden steeds erger naarmate de ziekte in een verder stadium komt. De halsspieren en ook de ademhalingsspieren verzwakken. De patiënt krijgt een slappe spraak, door de verzwakte spieren. Ook is de spraak wat spastisch, door een te hoge spierspanning. In een vroeg stadium verlammen de tong en het zachte gehemelte. Hierdoor ontstaat lipverlamming en dus een moeizame articulatie. Verlamde stembanden zorgen voor een zachte en monotone spraak. Ook wordt de emotionele beheersing steeds minder, men verliest de controle over de spieren, waardoor dwanglachen en – huilen optreedt. Over het algemeen worden de zintuigen en oogspieren niet aangetast. De bulbaire vorm kan zowel recessief als dominant in de genen aanwezig zijn. Ook komt het zowel in de sporadische vorm als in de familiaire vorm voor. (Zie verderop dit hoofdstuk). Bij 20% van de ALS patiënten begint de ziekte met spraakstoornis en bovengenoemde fenomenen, de bulbaire vorm. Slechts bij 1% begint het met ademhalingszwakte. In het eindstadium van ALS, heeft 80 tot 90% van de patiënten bulbaire klachten. Ongeveer 50% heeft dan ook pseudobulbaire* klachten.  Spinale vorm De spinale vorm begint in de handen en/of in de benen, meestal asymmetrisch. Als het in de linkerhand en -arm begint, wordt vaak daarna het rechterbeen aangetast. Dit geldt ook andersom. De cellichamen en axonen van de motorische neuronen zijn erg aangetast, waardoor de spieren erg zwak en afgemat worden. Dit is hiernaast in figuur 1 “Motoneuron” schematisch afgebeeld. Er is te zien dat het axon en het cellichaam van een door ALS aangetaste spier veel dunner zijn dan een normaal axon en cellichaam. De spinale vorm kan zowel recessief als Figuur 1 Motoneuron dominant in de genen aanwezig zijn. De vorm komt zowel in de sporadische vorm als in de familiaire vorm voor.

24

Bij 40% van de ALS patiënten, begint de zwakte in de benen. Ook bij 40% begint de zwakte in de armen en handen. Op grond van de aangetaste regio’s is de spinale vorm onderverdeeld in 3 vormen: - Cervicale vorm. Bij deze vorm, zijn de armen de eerst aangetaste regio. - Thorocale vorm. Hierbij zijn de thorax* en abdomen* het eerst aangetast. - Lumbosacrale vorm. Hierbij begint ALS in de benen. Vergelijking bulbaire vorm – spinale vorm De bulbaire vorm is een progressievere vorm dan de spinale vorm. Dit komt doordat de ademhaling al in een vroeg stadium is aangetast. Bij de spinale vorm worden eerst de handen aangetast. De ademhaling zal pas in een veel later stadium worden aangetast. De patiënt met de bulbaire vorm zal hierdoor, in het algemeen, eerder overlijden dan een patiënt met de spinale vorm. Meestal is respiratoire insufficiëntie de doodsoorzaak bij de patiënten. Normaal gesproken worden de longen geventileerd met lucht dat zuurstof bevat. Hierdoor diffundeert, op alveolair niveau, CO2 vanuit het bloed naar de alveolen (longblaasjes) en wordt O2 vanuit de alveolen opgenomen in het bloed. Bij respiratoire insufficiëntie is de gaswisseling in de longen dan zo gestoord, dat hypoxemie* en eventueel hypercapnie*, optreden. Bij hypoxemie geldt PO2 < 8,0 kPa. Bij hypercapnie geldt PCO2 > 6,6 kPa. Dit kan veroorzaakt worden door een verkeerde verhouding tussen de ventilatie en (bloed)perfusie van de alveolus, of door tekort schieten van de alveolaire pomp. Deze pomp bestaat uit de ademhalingsspieren met de thorax, ofwel de wand. Door deze oorzaken kan de gaswisseling tekortschieten. Er is een te lang aanhoudend zuurstoftekort, waardoor weefselschade optreedt. De verschillende vormen van ALS op grond van het ontstaan  Sporadische vorm Bij sporadische ALS is de oorzaak waarschijnlijk een combinatie van omgevingsfactoren en een genetisch verhoogde aanleg voor het krijgen van ALS. De vorm is niet familiair en is niet geassocieerd met een andere bijkomende aandoening. Toch is er klinisch geen onderscheid te maken tussen deze niet-erfelijke vorm en de wel erfelijke vormen. De exacte oorzaak van sporadische ALS is onbekend. Men weet nog niet wélke omgevingsfactoren een rol spelen. Dit wordt nog onderzocht, door middel van onder andere het PAN-onderzoek (zie hoofdstuk 7). Een toegevoegde waarde van deze vorm is, dat genveranderingen in de geïdentificeerde sporadische ALS gebruikt kunnen worden om de erfelijke vormen te begrijpen. Meer dan 90% van de ALS-patiënten heeft de sporadische vorm. Sporadische ALS ontwikkelt zich als de genen én de omgeving dit stimuleren. Dit is hieronder schematisch afgebeeld.

25

Genen

ALS

Omgeving

 Familiaire vorm Deze vorm wordt behandeld in paragraaf 3.3. Overige vormen die geassocieerd worden met ALS  ALS plus syndroom Bij deze vorm komen er, naast de standaardfenomenen van ALS, ook andere neurologische fenomenen voor. Enkele voorbeelden van neurologische fenomenen die tegelijkertijd met ALS voor kunnen komen zijn: dementie, geografische clustering, extrapiramidale* symptomen, objectief sensorisch verlies, automatische disfunctie, cerebellaire* degeneratie of oculaire* motiliteit* verstoring. Als iemand ALS heeft en daarnaast één of meerdere van de genoemde neurologische fenomenen, heeft de patiënt ALS plus syndroom.  ALS met dementie Dit ALS plus syndroom komt veel vaker voor dan de andere mogelijke ALS plus syndromen. Het is een frontontemporale dementie en wordt gekenmerkt door agressief en achterdochtig gedrag. Ook laten de patiënten hun ontlasting lopen. Het lijkt erop, dat de oorzaak van ALS en van dementie overeenkomsten hebben. Ook heeft het verloop van de ziekte overeenkomsten, denk daarbij aan de degeneratie van ALS en dementie. De patiënt gaat geleidelijk achteruit. Bij onderzoek aan deze ziekte, wordt naar alle eigenschappen van het DNA gekeken en niet naar iets bepaalds. Als de oorzaak in één van de vijf mutaties zit (zie paragraaf 3.3) en niemand in de verdere familie heeft ALS, dan heeft die persoon een verhoogd risico op ALS, maar er is dan geen sprake van een erfelijke vorm.  ALS met laboratoriumafwijkingen van onduidelijke betekenis Bij deze vorm worden er laboratoriumafwijkingen gevonden die, na behandeling, de aandoening in het voordeel kunnen beïnvloeden.  ALS-mimics Dit is eigenlijk geen echte vorm van ALS. Het gaat hier om aandoeningen die sterk op ALS kunnen lijken, maar waarbij het toch gaat om een andere ziekte. Dit zijn onder andere PLS en PSMA. Bij ALS zijn zowel het perifeer motorisch neuron (PMN) als centraal motorisch neuron (CMN) aangetast. Bij PLS is enkel het centraal motorisch neuron aangetast en bij PSMA enkel het perifeer motorisch

26

neuron. Echter, het is de eerste 4 jaar van deze ziektes niet te zeggen of het gaat om een ALS-mimic of om ALS in een vroeg stadium. PLS (Primaire Laterale Sclerose) en PSMA (Progressieve Spinale Musculaire Atrofie) kunnen na jaren nog overgaan in ALS, doordat het perifere en centrale motorische neuron nog in een later stadium aangetast kunnen worden. PLS en PSMA worden verder besproken in hoofdstuk 4 en 5. 6 andere voorbeelden van ALS-mimics Bij MMN (multifocale motorische neuropathie) is er sprake van demyelinisatie* van het motore axon. Er is een sterke asymmetrische atrofie en zwakte. Deze ALS mimics begint vaak aan de darmen. Ook is er sprake van fasciculaties en verlaagde reflexen. Deze klachten lijken dus sterk op de klachten van ALS. MMN komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Op de EMG is er een geleidingsblokkade en op een MRI een verhoogd signaal. Bij de ziekte van Kennedy is sprake van bulbospinale spieratrofie. De ziekte gaat gepaard met periorale* fasciculaties. De bulbaire spieren zijn verzwakt en de armen en benen zijn proximaal* verzwakt. De helft van de patiënten heeft gynaecomastie*, testisatrofie en een afgenomen vruchtbaarheid. Ze hebben last van spierkrampen, dysfagie* en sensorische neuropathie*. Bij de ziekte van Kennedy wordt er eerst DNA diagnostiek gedaan, daarna EMG. Bij IBM (inclusion body myositis) is er sprake van myopathie van proximale en distale* spieren, asymmetrische zwakte en atrofie. Er is met name zwakte in de vinger- en polsflexoren. Ook zijn er slikstoornissen, dit wordt al snel in verband gebracht met ALS. Bij mononeuropathie, radiculopathie is er alleen atrofie/zwakte in het innervatiegebied* van één zenuw of wortel. Myasthenia Gravis geeft vaak OBM stoornis. Er kunnen onder andere bulbaire klachten optreden. Bij cervicale myelopathie zijn er geen bulbaire symptomen, maar in de meeste gevallen zijn het sensibele* fenomenen. Meest voorkomende type ALS Bij meer dan 90% van de patiënten met ALS, is er sprake van de sporadische vorm van ALS. De familiaire vorm (FALS) is relatief zeldzaam (5-10% van de patiënten), zie paragraaf 3.3. Het kan ook voorkomen dat iemand ALS krijgt, doordat er een verhoogd risico in de genen is voor ALS. Er is dan een mutatie in de genen, maar de ziekte ALS ontwikkelt zich alleen, als ook de risicofactoren in de omgeving aanwezig zijn. Het kan dus dat er in die familie meerdere mensen een verhoogde kans hebben op ALS door een mutatie in de genen, terwijl er maar enkelen uiteindelijk ALS ontwikkelen. Het wordt dan benoemd tot sporadische ALS, terwijl het toch gedeeltelijk familiair zou kunnen zijn. Van de bulbaire en spinale vorm komt de spinale vorm het meest voor (80%).

3.2 Leeftijdsgroepen en hun mogelijke verschillen ALS begint bij de meeste patiënten tussen hun 45e en 70e jaar. Bij kinderen komt het nooit voor. Heel soms komt het wel voor bij jonge mensen tussen de 20 en 30 jaar. Het is dan zeer waarschijnlijk dat deze patiënten de erfelijke vorm hebben. De mutatie van ALS is dan al aanwezig in de genen en hoeft niet meer ontwikkeld te worden door omgevingsfactoren. De omgevingsfactoren zijn meestal factoren waaraan men lang blootgesteld moet zijn voor men ALS krijgt. Hierdoor ontstaat de

27

sporadische ALS altijd op late leeftijd. De familiaire ALS haalt het leeftijdsgemiddelde van ALSpatiënten omlaag. Welke risicofactoren in de omgeving een rol spelen, wordt nog onderzocht. O.a door middel van het PAN-onderzoek. (zie hoofdstuk 6). Enkele resultaten van het PAN-onderzoek zijn al bekend. Zoals onderstaande grafiek, figuur 2. Uit deze grafiek blijkt dat er verschil is tussen de leeftijden waarop ALS voorkomt, alsook het geslacht. Figuur 2

35.00

Prevalence (/100,000 persons)

M en

30.00

Women Total

25.00 20.00 15.00 10.00 5.00 0.00 15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

>85

Age group (years)

Uit deze grafiek blijkt dat ALS vaker voorkomt bij mannen dan bij vrouwen. Van de patiënten is zestig procent man en veertig procent vrouw. Dit kan bijvoorbeeld met de omgeving te maken hebben, maar het feit is tot nu toe nog onverklaarbaar. Ook blijkt dat de meeste mannen met ALS tussen de 75 en 79 jaar zijn, terwijl de meeste vrouwen tussen de 70 en 74 jaar zijn. Opvallend is de leeftijd tussen 45 en 49: Er zijn ongeveer 15:100.000 mannen met ALS, terwijl er maar ongeveer 7:100.000 vrouwen met ALS zijn. Het aantal nieuwe patiënten per jaar is in onderstaande figuur 3 weergegeven.

Figuur 3

M en

Incidence (/100,000 person-years)

14.00

Women Total

12.00 10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 0.00 15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

>85

Age group (years)

Uit figuur 3 blijkt, dat ongeveer 12.5:100.000 mannen tussen de 70 en 74 jaar ALS krijgen per jaar. Er krijgen maar heel weinig mannen en vrouwen ALS op jonge leeftijd. Bij de meeste patiënten begint ALS tussen de 60 en 77 jaar. Ook komt het al vaak voor vanaf de 50 jaar.

28

Uit deze gegevens kunnen we concluderen dat de leeftijd waarop ALS begint, afhankelijk is van het type ALS en de omgevingsfactoren. Ook het geslacht speelt een rol bij het ontstaan en het beloop van de ziekte.

3.3 Erfelijke ALS Meestal is ALS niet erfelijk, maar 5-10% van de patiënten heeft ALS autosomaal dominant overgeërfd. Ieder mens heeft 20.000 tot 25.000 genen waarin zijn/haar erfelijke eigenschappen in opgeslagen zijn. De meeste genen heb je dubbel, dit is een genenpaar. Dominante genen in zo’n genenpaar komen altijd tot uiting, de recessieve genen komen dan niet tot uiting. Als beide genen in het genenpaar recessief zijn, komen de recessieve genen wel tot uiting. Ieder mens draagt genen die niet tot uiting zijn gekomen, maar die wel door kunnen worden gegeven. Alle genen bij elkaar, dus de genen die niet tot uiting komen plus de genen die wel tot uiting komen, wordt het genotype genoemd. Met het fenotype worden alleen de genen bedoeld die wel tot uiting zijn gekomen. Het fenotype hangt dus af van het genotype. Als iemand in het genotype genen heeft voor ALS, kan het dus tot uiting komen in het fenotype. Het is dan een erfelijke vorm van ALS. Maar het kan ook voorkomen dat iemand AL S krijgt, terwijl het niet in de genen zit. Het is dan beïnvloed door abiotische factoren*. Het is dan geen erfelijke vorm. Erfelijke ALS is meestal autosomaal dominant, maar kan ook recessief zijn. De patiënten worden voor de keuze gezet om mutatie analyse te laten doen, maar bij slechts een kleine minderheid (20%) kan ook werkelijk een gendefect worden aangetoond. Het gendefect van bijv. de moeder, dat doorgegeven is aan het kind, is wel hetzelfde gen defect maar hoeft niet per se dezelfde ALS-vorm op te leveren. Het kan zijn dat de moeder de bulbaire vorm heeft en het kind krijgt de spinale vorm. Er zijn verschillende soorten erfelijke mutaties: - SOD1  In Nederland komt deze mutatie bij minder dan 1% van de patiënten voor. - ANG - VAPB - FUS - TDP-43 Door deze afwijkingen krijgt men ALS of is er een grote kans op ALS. Bij 20% van de patiënten van de familiaire ALS, zijn deze 5 afwijkingen de oorzaak. Als er in het DNA geen van deze afwijkingen wordt gevonden, kan het toch nog zijn dat het wel erfelijke ALS is. Er worden 2 buisjes bloed afgenomen, deze worden gebruikt om te onderzoeken of deze afwijkingen aanwezig zijn. Het niet-gebruikte bloed wordt in de vriezer gedaan en bewaard voor ander onderzoek voor ALS. Er zijn bij de familiaire vorm 2 soorten overerving: - Dominante overerving: er is dan 1 gen, van de vader of van de moeder, ‘fout’. Er hoeft er maar 1 fout te zijn, dan krijgt men de ziekte al. - Recessieve overerving: als beide geërfde genen fout zijn, krijgt men ALS. De kans dat je ALS krijgt door een dubbele recessieve overerving (2 foute genen), is veel kleiner dan de kans dat je ALS krijgt door een dominante overerving (1 fout gen).

Als een mutatie wordt gevonden door het DNA-onderzoek, kan men onderzoeken of het dominant of

29

recessief is. Voorbeelden van erfelijke vormen zijn: - Bulbospinale spieratrofie (ziekte van Kennedy). Deze kan recessief worden overgeërfd. Er is sprake van periorale fasciculaties, bulbaire zwakte en proximale zwakte in armen en benen. 50% heeft last van gynaecomastie, testisatrofie en een afgenomen vruchtbaarheid. - Proximale SMA. Deze is autosomaal recessief. Er zijn mutaties in het SMN-gen 5q13. - Kugel-Welander (type 3) begint vaak jong en heeft een normale levensverwachting. - Distale SMA. Deze kan autosomaal dominant, maar ook recessief worden geërfd. Deze ziekte verloopt zeer traag. Bij SMA zijn er geen sensibele stoornissen en er zijn normale geleidingstijden bij een EMG.

3.4 De behandeling In feite is er geen volledige behandeling voor de ziekte ALS. De medicijnen die tegenwoordig worden gegeven, zijn gericht op het remmen van het ziektebeloop (zie hoofdstuk 2). Een medicijn wat aan vrijwel elke ALS-patiënt gegeven wordt, is Rilutek. De werkzame stof hierin is riluzol. De hulpmiddelen die worden gebruikt, zijn niet altijd hetzelfde. Deze zijn afhankelijk van het ziektebeloop. Patiënten met ALS krijgen meestal het eerst klachten in de armen en benen. Het begint met kleine dingetjes die niet meer lukken, maar het wordt steeds erger. Wanneer de ziekte de hersenstam bereikt, kan de patiënt moeilijker of helemaal niet meer slikken. De patiënt heeft dan bulbaire klachten. De zintuigen en denkfuncties worden bij ALS niet aangetast. Wanneer de ademhalingsspieren ook worden aangetast en daardoor uitvallen, kan de patiënt niet meer geholpen worden. De patiënt overlijdt dan ook meestal door het uitvallen van de ademhalingsspieren. Patiënten met PSMA hebben geen last van spasticiteit, maar kunnen verder dezelfde klachten krijgen als patiënten met ALS. Zenuwbanen zoals gevoelsbanen worden niet aangetast. Patiënten met PLS krijgen eerst veel last van een hoge spierspanning, waarna stijfheid volgt. Ze struikelen sneller, doordat ze minder kracht in de benen hebben. Ze krijgen dan bijvoorbeeld een rollator en daarna een rolstoel. De spierspanning kan niet verlaagd worden. Na verloop van tijd wordt ook het weefsel in de hele zenuwbaan aangetast en komt de spierzwakte ook in de armen en handen. Hiervoor zijn er geen bruikbare hulpmiddelen. Wanneer ook de spieren in de mond worden aangetast, ontstaan er kauw- en slikstoornissen. De patiënt wordt dan aan de sondevoeding geplaatst. Het spreken wordt ook steeds moeilijker. Enkele patiënten schaffen dan een speciale computer aan. Deze zijn te besturen met hun ogen. Ze kunnen dan naar een letter kijken, deze verschijnt op het scherm. Zo kunnen ze zinnen maken. De mensen die bij de patiënt zijn, kunnen het lezen op het scherm. Zo blijft communicatie mogelijk. In dit hoofdstuk gaan we verder niet in op de behandelingen en hulpmiddelen, omdat deze al behandeld zijn in hoofdstuk 2. De behandeling van PSMA en PLS wordt in hoofdstuk 4 en 5 uitgebreider besproken.

30

Primaire Laterale Sclerose Primair Laterale Sclerose (PLS) is een groep van degeneratieve neurologische aandoeningen. Deze aandoeningen zijn sporadisch, dit betekent dat de ziekte bijna nooit voorkomt. Deze ziekte hoeft niet erfelijk te zijn, maar er zijn wel erfelijke vormen van PLS. Het is wel een langzaam progressieve ziekte. Bij deze ziekte sterven bepaalde CMN in het hersengebied af door degeneratie van de bovenste motorische neuronen in de hersenen en in het ruggemerg. De cellichamen van de bovenste motorische neuronen (de motorische neuronen in de hersenen) bevinden zich in het motorische cortex* gebied van de hersenen. Als de bovenste motorische neuronen degenereren, worden de impulsen voor een gedeelte of helemaal niet Figuur 1: Motorische cortex

doorgegeven aan de motorische neuronen aan de zijkanten van het ruggemerg. De zenuwbanen die aan de zijkanten van het ruggemerg liggen, verharden dan langzaam. De verharding begint meestal onderaan in het ruggemerg en spreidt zich langzaam naar boven. Als het signaal verstoord wordt, kan er geen goede boodschap aan de overeenkomstige spier worden geleverd. Dit zorgt net als bij ALS voor spierzwakte. Omdat de ziekte onderaan in het ruggemerg begint, zijn de eerste symptomen meestal in de benen te merken. Het is zeldzaam als deze aandoening in het bovenlichaam of bij de bulbaire spieren begint. De meeste mensen waarbij PLS wordt geconstateerd, zijn tussen de 35 en de 65 jaar oud. De incidentie* is bij deze aandoening net als bij ALS moeilijk te bepalen. Deze twee aandoeningen worden daarom ook vaak met elkaar verward. Ook wordt PLS wel eens verward met HSP, want HSP heeft dezelfde symptomen en is een erfelijke ziekte. In Nederland zijn er nu ongeveer 250 mensen met PLS. Er zijn zo weinig patiënten met deze ziekte, dat er ook veel onbekendheid is bij artsen en paramedici*. Er wordt heel weinig onderzoek gedaan naar deze ziekte. Van 2003 tot 2006 was er een onderzoek in Nederland naar PLS, hierbij is er veel aandacht gericht op de diagnose van PLS. PLS werd in het jaar 1850 voor het eerst geïdentificeerd door dr. Jean-Martin Charlot. Hij deed eigenlijk onderzoek naar mensen met CMN- en PMN-aandoeningen. Er kwam een vrouw naar hem toe die te kampen had met ernstige spasticiteit van de ledematen, maar er was bij haar geen sprake van spiermassaverlies.

4.1 Het verschil met ALS Er zijn veel overeenkomsten tussen PLS en ALS, maar er is ook belangrijk verschil. Het verschil is dat alleen de centrale motorneuronen worden aangetast. De perifere motorneuronen blijven bij PLS wel intact. Als de perifere motorneuronen intact blijven, worden de spieren nog aangestuurd om allerlei activiteiten uit te voeren. Er is hierbij dus ook geen sprake van spieratrofie. Bij ALS is er wel sprake van spieratrofie en dit leidt uiteindelijk tot de dood. Bij PLS is er ook geen sprake van verkorting van de levensduur van PLS-patiënten.

31

4.2 Diagnose van PLS ALS en PLS lijken erg veel op elkaar, hierdoor is het moeilijk om de diagnose van PLS te stellen. Er is geen enkele test die de diagnose van PLS bevestigd. PLS is, net als ALS, een diagnose van uitsluiting, dit betekent dat de diagnose wordt gesteld d.m.v. het uitsluiten van andere ziektebeelden. Dit wordt gedaan met allerlei testen, zoals: laboratoriumonderzoek, MRI scans, spieronderzoek(EMG), zenuwgeleidingsonderzoek (NCV), SSEP-onderzoek (Somato Sensibel Evoked Potentials) en Vibratiezin meting. Sommige van deze testen zijn al besproken bij hoofdstuk 2. Met een SSEP-onderzoek kunnen de artsen de opstijgende zenuwbanen in het ruggemerg en de afdalende zenuwbanen doormeten d.m.v. magnetische stimulatie. Hierbij wordt er gebruik gemaakt van kleine elektrische stroompjes. Bij een Vibratiezin meting worden er met een veredelde stemvork trillingen afgegeven en wordt de waarnemingsdrempelwaarde van zenuwen gemeten. Vroeger werd er vaak een te vroege diagnose van PLS gesteld, deze bleek later verkeerd te zijn, omdat de er ook sprake was van PMN-aandoeningen. Hier ging het dus om een persoon met ALS. Tegenwoordig wordt de patiënt gevraagd om een aantal keren terug te komen voor een spieronderzoek. Er wordt niet meer zo snel een diagnose gesteld. PLS wordt nu pas gediagnosticeerd als de klachten ten minste 4 jaar bestaan. Erg zelden blijkt na meer dan 4 jaar alsnog dat er sprake is van een erg langzame vorm van ALS. Vaak worden directe familieleden ook neurologisch onderzocht om eventueel de diagnose van HSP te kunnen stellen.

4.3 Het ziektebeeld De symptomen van PLS treden over het algemeen pas op na het 30e levensjaar. De verharding van de zenuwbanen aan de zijkanten van het ruggemerg kan in het verloop van de ziekte uitbreiden tot in het gebied van het halsruggemerg en de hersenstam. Dit kan voor krachtvermindering in het bewegingsapparaat zorgen, dit zorgt voor evenwichtsproblemen en zwakte in benen en later in de armen. Ook kunnen de patiënten te maken krijgen met spraak- en slikproblemen. Tijdens de eerste fase van de ziekte krijgen patiënten vaak last van stijfheid en een verhoogde spierspanning met verhoogde reflexen in de benen. De verhoogde reflexen kunnen zorgen voor verlies van de functies van de hogere motorzenuwcellen in de hersenen. Dit zorgt voor bewegingsstoornissen. Ook kunnen de patiënten soms struikelen over hun eigen benen. Spasticiteit speelt ook een rol in de beginfase van de ziekte. Spasticiteit vermindert de bewegingsmogelijkheden. Bij spasticiteit is er sprake van een te sterke contractie van de spieren, hierbij is de spanning in de spier toegenomen en de spier is verlengd. Vaak worden alleen de onderste lichaamsdelen getroffen door spasticiteit. De andere symptomen zijn: coördinatie, dysarthria*, dysphagia, temperatuur, overgevoeligheid, incontinentieproblemen, vermoeidheid en speekselvloed. De spierspanning kan verergeren als de patiënten gespannen, boos of emotioneel zijn. Er zijn veel overeenkomsten tussen de symptomen van PLS en van ALS. Ook bij PLS worden de zintuigen niet aangetast. Het is net als bij ALS een ziekte die met de zenuwen te maken heeft en niet met de bloedvaten, er is geen medische reden dat de patiënten geen bloed kunnen doneren.

4.4 De behandeling van PLS Ook bij PLS is de behandeling gericht op het verlichten van verschillende symptomen of om progressie tegen te gaan, maar er bestaat geen medicijn om de ziekte te genezen. De behandeling

32

bestaat uit: medicatie, fysiotherapie en logopedie. Een patiënt kan medicijnen krijgen om de spasticiteit in de spieren te verminderen. Hiervoor zijn een aantal medicijnen: baclofen*, tizanidine (Zanaflex), diazepam (valium) of clonazepam (Klonopin). Deze medicijnen worden oraal ingenomen. Als deze orale medicatie niet helpt tegen de spasticiteit, kan de arts de patiënt adviseren om een medicijnpomp te implanteren. Dit gebeurt d.m.v. een langdurige operatie. Een medicijnpomp levert direct baclofen aan het ruggemergvocht. In sommige gevallen worden botulinetoxine-injecties door de arts geadviseerd. Deze medicijnen kunnen bijwerkingen hebben, daarom worden ze vaak pas in een later stadium van de ziekte voorgeschreven. De artsen hebben ook een methode om de progressie van spasticiteit en stijfheid tegen te gaan. Bij deze methode gaat het om stimuleren van de onderhuidse zenuwen met elektrische prikkels. De andere behandelingen zijn al besproken bij hoofdstuk 2. Bij PLS heeft een patiënt pas in een later stadium last van spraak- en slikproblemen. Dan kan logopedie voor die patiënten nodig zijn. Sommige patiënten kunnen bij de revalidatiearts vragen om hulpmiddelen, die nodig zijn tijdens het lopen, zoals: steunzolen, hoog orthopedisch schoeisel, beenbeugels, krukken, een rollator of een rolstoel. Bij incontinentieproblemen worden soms medicijnen voorgeschreven om de spasticiteit van de blaas te verminderen.

33

Progressieve Spinale Musculaire Atrofie Progressieve Spinale Musculaire Atrofie(PSMA) is een neuromusculaire aandoening. Deze ziekte is over het algemeen niet erfelijk, maar er wordt in 5-10% van de gevallen gesproken over familiaire PSMA. Dit is een aandoening van het zenuwstelsel waarbij de spieren niet meer goed worden aangestuurd. De spieren functioneren dan onvoldoende of helemaal niet meer, hierdoor verliezen de spieren hun kracht en raken verlamd. PSMA betekent letterlijk het steeds dunner worden van spierweefsel door aantasting van de zenuwbanen in het ruggemerg. Alleen de zenuwbanen van de hersenen naar de spieren worden aangetast, de zenuwbanen die informatie naar de hersenen transporteren, worden niet aangetast. Dus de zintuigen blijven intact. Ook de hartspier, oogspieren en de sluitspieren van de darm en de blaas blijven intact bij deze ziekte. PSMA heeft twee varianten: een snel progressieve variant en een langzaam progressieve variant. De snelle variant lijkt meer op ALS dan de langzame variant. De levensverwachting van de snelle variant kan ook korter zijn dan bij ALS. De levensverwachting van de langzame variant zit tussen de levensverwachting van ALS en PLS in. Door middel van herhaald en regelmatig neurologisch onderzoek kan onderscheid worden gemaakt tussen de twee varianten. Als de longfunctie voor een lange tijd (maanden of zelfs jaren) stabiel blijft, is er sprake van de langzame variant. Het is voor de behandeling en de begeleiding van de ziekte wel noodzakelijk om vroeg te weten of een patiënt de snelle of de langzame variant heeft. Net als bij ALS lijdt de ziekte uiteindelijk tot invaliditeit en overlijden na optreden van respiratoire insufficiëntie. Ook bij deze aandoening speelt glutamaat een rol. Bij mensen met PSMA is er teveel glutamaat aanwezig. De motorische neuronen zijn gevoelig voor deze neurotransmitter en bij overmaat kunnen de neuronen afsterven. Er wordt wel eens verondersteld dat de oorzaak van deze ziekte te maken heeft met de vrije radicalen. Vrije radicalen zijn stoffen die ontstaan in ons lichaam. Dit gebeurt bijvoorbeeld: tijdens de spijsvertering, tijdens het sporten, bij werking van zonlicht en als de witte bloedlichamen de virussen en bacteriën in ons lichaam tegengaan. Als er teveel vrije radicalen in ons lichaam aanwezig zijn, kan dit schade opleveren aan de lichaamscellen. Dit kan op den duur leiden tot aandoeningen als ALS of PSMA. PSMA wordt wel eens verward met de familiaire vorm van SMA, dit is een Spinale Musculaire Atrofie die al voorkomt op kinderleeftijd, maar PSMA komt pas op oudere leeftijd voor. PSMA komt heel weinig voor hier in Nederland, het aantal patiënten ligt waarschijnlijk tussen de 100 en 200 patiënten. Er wordt meer onderzoek gedaan naar PSMA dan naar PLS. Hierbij wordt gezocht naar medicijnen die deze aandoening kunnen genezen of kunnen remmen. Het ALS Centrum doet ook onderzoek naar PSMA.

5.1 Het verschil met ALS Er zijn veel overeenkomsten tussen PLS en ALS, zoals: bij beide ziekten raken de perifere motorneuronen aangedaan, beide ziekten leiden tot verkorting van de levensduur van de patiënten. Maar er is ook een belangrijk verschil. Bij PSMA raken de centraal motorneuronen niet aangedaan in tegenstelling tot ALS, hierdoor komen krampen en spasticiteit niet voor bij PSMA en wel bij ALS. Bij de diagnose wordt gekeken of een patiënt te maken heeft met PSMA of met ALS. Soms wordt na een aantal jaren de diagnose van PSMA nog gewijzigd in ALS, omdat er dan ook sprake is van een erg langzame vorm van degeneratie van de centraal motorneuronen.

34

5.2 De diagnose van PSMA De diagnose van PSMA berust op patroonherkenning. Het kan erg lang duren voordat er een bepaald patroon wordt herkend in de ziekteverschijnselen. Hierdoor duurt het gemiddeld een jaar voordat de diagnose met voldoende zekerheid kan worden gesteld. Ook is PSMA, net als ALS, een diagnose van uitsluiting. Hierbij worden aandoeningen zoals: MMN (multifocale motorische neuropathie), CIDP (chronische inflammatoire demyeliniserende* polyneuropathie), IM (inflammatoire myopathie), ALS en myasthenia uitgesteld. Meestal duurt het langer om de diagnose van PSMA te stellen dan de diagnose van ALS, omdat er rekening mee wordt gehouden dat het mogelijk is dat de patiënt ook een variant van ALS heeft. Sommige mensen met een SOD1-mutatie hebben nooit last van spasticiteit, maar hebben toch ALS. De testen die worden uitgevoerd tijdens de diagnose zijn: EMG, MRI-scan en bloedtesten. Deze testen zijn al eens ter sprake gekomen in hoofdstuk 2.

5.3 Het ziektebeeld De meeste PSMA-patiënten krijgen meestal in een beginstadium last van vermoeidheid en spierzwakte in één van de lichaamsdelen. In 5% van alle gevallen van PSMA begint de ziekte met slikstoornissen en/of moeilijk praten, maar hierna volgen de klachten in de lichaamsdelen na enkele maanden. De verzwakking in de spieren zorgt ervoor dat eenvoudige handelingen, zoals de kraan opendraaien of traplopen niet meer goed uitgevoerd kunnen worden. De verschijnselen verschillen van persoon tot persoon. Bij de snelle variant kunnen de verschijnselen in de 1e fase van de ziekte al ernstig worden, hier is geen sprake van bij de langzame variant. De snelle progressie van de snelle variant kan veel emotionele problemen met zich meebrengen. Dit kan komen doordat de patiënten al in een vroeg stadium afhankelijk worden van andere mensen en van hulpmiddelen. Hierbij krijgen de patiënten het gevoel dat ze hun omgeving ook belasten in hun ziekte. Ook komt er geen spasticiteit voor bij de patiënten met PSMA. De andere symptomen zijn: coördinatie, dysarthria, dysphagia, temperatuur, overgevoeligheid, kauw- en slikproblemen, vermoeidheid en speekselvloed. Dit zijn dezelfde symptomen als bij ALS en PLS. De PSMA-patiënten hebben geen last van incontinentieproblemen.

5.4 De behandeling van PSMA In Nederland worden de mensen waarbij de diagnose van PSMA is gesteld, ook behandeld door de ALS-teams in Nederland. Ook bij de behandeling van PSMA kunnen de ergotherapeut, diëtist, fysiotherapeut en logopedist een belangrijke rol vervullen. De ergotherapeut adviseert over de hulpmiddelen die gebruikt kunnen worden, zodat de patiënt zo lang mogelijk zelfstandig kan functioneren. De andere personen behandelen de patiënten met ALS en PSMA op dezelfde manier. Deze ziekte is net als ALS niet te genezen, maar het medicijn Rilutek wordt ook bij PSMA-patiënten voorgeschreven. Dit medicijn heeft invloed op de glutamaatafgifte. De glutamaatafgifte wordt geremd, hierdoor zullen de neuronen langer gezond en goed functioneren en kan het ziekteproces geremd worden. Ook bij PSMA kan Rilutek de gemiddelde overlevingsduur met enkele maanden verlengen. Rilutek wordt zo vroeg mogelijk voorgeschreven, omdat het in een latere fase minder effectief werkt dan in een vroegere fase. Verder zijn er nog geen medicijnen die worden voorgeschreven aan PSMA-patiënten. Bij PSMA kan de revalidatiearts ook adviseren om gebruik te maken van hulpmiddelen, zoals: steunzolen, hoog orthopedisch schoeisel, beenbeugels, krukken, een rollator of een rolstoel.

35

Lithium en Amyotrofische Laterale Sclerose 6.1 Lithium Lithium werd in 1817 ontdekt door Johan Arfwedson. De naam lithium is afgeleid van het Griekse woord ‘lithos’, wat steen betekent. Het element werd ontdekt tijdens het onderzoeken van mineralen die van een Zweeds eiland afkomstig waren. Christian Gmelin ontdekte in 1818 dat lithiumzouten in een vlam een heldere rode kleur gaven. Maar niemand kreeg het voor elkaar om lithium te isoleren. Humphry Davy isoleerde lithium tijdens de elektrolyse* van lithiumoxide. In 1923 produceerde een Duits bedrijf voor het eerst op grote schaal lithium door middel van elektrolyse uit een mengsel van lithiumchloride en kaliumchloride. Met lithium bedoelen we lithiumzout, bijvoorbeeld lithiumcarbonaat of lithiumcitraat. In deze zouten is het metaal lithium de werkzame stof. Het ziet eruit als keukenzout (natriumchloride). Lithium smaakt zout met een wat metalige bijsmaak. Tabel 1 Algemene

gegevens van het atoom lithium (http://nl.wikipedia.org/wiki/Lithium)

Naam Symbool Atoomnummer Groep Periode Blok Reeks Kleur

Lithium Li 3 Alkalimetaal 2 S blok Alkalimetaal Zilverwit

Lithium is het lichtste metaal. In pure vorm is het een zacht zilverachtig materiaal, dat aan de lucht snel oxideert. De stof reageert snel met water onder vrijkomen van waterstof, maar toch is lithium het minst reactieve element van de alkalimetalen. Lithium komt in bijna onmeetbare hoeveelheid voor in het menselijk lichaam, in planten en bij grotere hoeveelheden in

zeewater. Lithium heeft een groot, heilzaam effect, terwijl het een zeer eenvoudige stof is. Sterker nog, het is de meest eenvoudige vaste stof uit de natuur. Bepaalde onderzoekers dachten dat het juist daarom zo’n goede werking heeft, door zijn eenvoud en beperkte omvang. Lithium is een natuurlijke minerale stof, wat in bepaalde opzichten veel lijkt op andere natuurlijke elementen zoals natrium, magnesium en kalium. Lithium gedraagt zich in het lichaam min of meer als keukenzout. Het wordt volledig door de nieren uitgescheiden en het bindt niet aan eiwitten. De meeste medicijnen worden wel door de nieren afgebroken. Een heel klein deel wordt uitgescheiden via zweet, ontlasting of speeksel. Er wordt van uitgegaan dat lithium invloed uitoefent op het precies afstellen van de signaaloverdracht in de zenuwcel. Met andere woorden, er is een soort communicatie tussen zenuwcellen. Zoals we al gezegd hebben, komt lithium maar heel weinig voor in het lichaam. Lithium heeft veel effecten en waarschijnlijk is er meer dan één werkingsmechanisme. Het heeft effecten op verschillende systemen in het menselijk lichaam. Het heeft bijvoorbeeld een stimulerend effect op de

36

witte bloedlichaampjes, die bij de behandeling van kanker te gering in aantal kunnen worden. Ook is het werkzaam bij clusterhoofdpijn. Zeer interessant is het om te weten, dat lithium een beschermend effect heeft op de afbraak van zenuwcellen. Lithium zou dus een positief effect kunnen hebben bij neurodegeneratieve ziekten. Bijwerkingen van lithium Lithium heeft zoals veel medicijnen bijwerkingen. Hieronder staan de meest voorkomende bijwerkingen beschreven. Bij therapeutische bloedspiegels: aanvankelijk misselijkheid, braken, diarree, beving van de handen, gewichtstoename, dorst, oedeem*, acne, huidaandoeningen, haaruitval, verhoogd dorstgevoel en vermeerderde urinelozing. Bij oudere mensen kunnen toestanden van waanzinnigheid voorkomen met verwardheid, concentratie- en geheugenstoornissen, rusteloosheid en ataxie*. Zelden komen cardiovasculaire verschijnselen, extrapiramidale* effecten, myxoedeem*, bijschildklieraandoeningen, goedaardig verhoogde bloeddruk binnen de schedel en tijdelijk geheugenverlies voor. Onafhankelijk van de bloedspiegel kunnen voorkomen: veranderingen in ECG en EEG, verhoogde ADH-spiegels, voorbijgaande hyperglykemie*, jeuk en metaalsmaak. Overdosering De symptomen bij een overdosering zijn: lichte intoxicatie: lusteloos, onverschillig, sufheid, spierzwakte, dysartrie. Bij plasmaspiegels boven de 2 mmol/l treden er ernstige neurologische symptomen op: fasciculaties, myoklonieën*, verhoogde druk, pathologische reflexen, verwardheid, aanvallen, hersenbloeding en ten slotte bewustzijnsdaling en coma.

6.2 Het lithium onderzoek LITRA (lithium trials) is een dubbelblind, placebo-gecontroleerde studie naar het effect van lithium op de overleving en de functionele achteruitgang van patiënten met ALS. Het onderzoek wordt uitgevoerd vanuit het ALS Centrum Nederland in het UMC Utrecht (coördinerend centrum), het AMC te Amsterdam en UMC St. Radboud te Nijmegen. De resultaten worden opeenvolgend geanalyseerd. De trial kan dus gestopt worden op het moment dat er een significant verschil ontstaat tussen de patiënten die behandeld worden met lithium versus placebo. Het gewenste aantal proefpersonen is 192. Het ALS Centrum Nederland heeft de afgelopen jaren de nodige ervaring opgebouwd met het doen van geneesmiddelenonderzoek (trials) bij ALS. De onderzoeksgroep vindt het belangrijk dat de belasting voor de patiëntengroep zoveel mogelijk beperkt wordt. Middelen die worden aangewend om deze belasting te beperken zijn: sequentiële analyse en het gebruik van online systeem voor het verzamelen van gegevens. Bij sequentiële analyse wordt steeds gekeken of er sprake is van een statistisch significant verschil tussen de placebo en de lithiumgroep. Deze methode voorkomt dat gunstige of ongunstige effecten pas laat worden geconstateerd en dat er onnodig veel patiënten deelnemen aan de studie.

37

De onderbouwing van het onderzoek komt voort uit een onderzoek waarbij lithiumtherapie in het muismodel voor ALS geassocieerd was met vertraagde ziekte progressie en langere overleving. Tevens is er in een kleine groep patiënten een vergelijkbaar effect gevonden. Het onderliggende werkingsmechanisme wordt gezocht in de neuroprotectieve kenmerken van lithium. Lithium onderdrukt de signaalstof inositol-monofosfatase-1 (IMP-1) waardoor de afbraak van eventuele schadelijke afvalstoffen door het eigen lichaam wordt bevorderd (autofagie). De uitkomsten bij pathologisch onderzoek zoals eiwitinclusies bij ALS doen vermoeden dat dit mechanisme een rol zou kunnen spelen. Het doel van het lithium onderzoek is om de veiligheid en werkzaamheid van lithium te onderzoeken bij patiënten met ALS. Lithium is een medicijn dat al vele jaren gebruikt wordt door patiënten met manische depressiviteit. Zoals we al vele malen gezegd hebben, is de oorzaak van ALS nog niet gevonden. Eén van de hypothesen is een verstoorde opruiming van afvalstoffen in motorische zenuwcellen. Lithium stimuleert deze opruimingsprocessen, waardoor de cellen langer in leven blijven en de spierkracht dus minder snel achteruit gaat. Dus de onderzoeksvraag is eigenlijk: Wat is het effect van lithium/placebo (spiegels tussen 0,4-0,8 mmol/l) in combinatie met riluzole op het bereiken van klinische eindpunten bij ALS? De hypothese is dat lithium de overleving en het beloop van ALS gunstig beïnvloedt door de bevordering van autofagie. Om aan LITRA mee te mogen doen, moet de patiënt aan verschillende criteria voldoen. In de tabel hieronder is aangegeven wat voor criteria dat zijn. Inclusiecriteria  ‘Definite’, ‘probable of ‘possiblelaboratory supported’ ALS volgens de El Escorial criteria  Dagelijkse inname van riluzole (Rilutek), 50 mg, 2dd

 Een ziekteduur van meer dan 6 maanden en minder dan 36 maanden. Het begin van de ziekte wordt gedefinieerd als de datum van de eerste symptomen, behalve spierkramen en fasciculaties.  Een vitale capaciteit van minimaal 70% van de normaalwaarde  Leeftijd tussen 18 en 85 jaar

Exclusiecriteria  Beademing via tracheostoma, meer dan 16 uur per dag non-invasieve beademing of zuurstof gedurende de laatste drie maanden voor inclusie*.  Een ziekte of intoxicatie* geassocieerd met motor neuron dysfunctie* waardoor de diagnose ALS minder betrouwbaar wordt.  Een meewerkende levensbedreigende aandoening of een ziekte/beperking welke tussenbeide komt met de functionele beoordeling.

 Contra-indicaties* voor lithiumbehandeling*.  Wisselwerking van lithium met andere medicatie.

 In staat zijn de gegeven informatie te begrijpen.

38

Nierfunctiestoornissen, ernstige hartaandoeningen, hersenbeschadiging, ziekte van Addison en hypothyroïdie* die niet reageert op aanvulling met schildklierhormoon. Er is terughoudendheid geboden bij situaties waarin de natriumbalans is / kan zijn verstoord, zoals extreme transpiratie en natrium-arme diëten. Als de patiënt aan de criteria voldoet, wordt hij/zij verdeeld in één van de twee groepen. Deze twee groepen bestaan uit elk ongeveer 100 patiënten. Of een patiënt lithium of een placebo ontvangt, wordt bepaald door een loting. Dit toewijzen gebeurt via een computerprogramma. Het onderzoek is dubbel-blind, dus de behandelend arts en de arts-onderzoeker weten niet welke patiënt wat heeft gehad. Via deze loting en blindering wordt de kans van beïnvloeding van het resultaat zo klein mogelijk gemaakt. Als de patiënt bereid is om aan het onderzoek mee te doen, wordt hij/zij bij de arts-onderzoeker verwacht. Bij dit bezoek wordt een algemeen onderzoek naar de gezondheidstoestand gedaan. Hierbij behoren:  het bestuderen van de medische voorgeschiedenis  het gebruik van eventuele andere medicatie  een lichamelijk en neurologisch onderzoek (testen van reflexen, spierkracht etc.)  het meten van de longcapaciteit  het afnemen van een bloed- en urinemonster Afhankelijk van de leeftijd of de lichamelijke conditie, kan het nodig zijn een ECG te laten maken. Tevens worden er twee vragenlijsten afgenomen, die gericht zijn op het functioneren en de symptomen die als bijwerking voorkomen. Vragen uit de eerste vragenlijst zijn onder andere:  Hoe is de spraak?  Hoe is de speekselproductie?  Hoe gaat het slikken?  Kunt u nog schrijven?  Heeft u last van benauwdheid? In de tweede vragenlijst moeten de patiënten aankruisen wat van toepassing is. In de tabel hieronder staat de vragenlijst. De patiënt krijgt gelijk de onderzoeksmedicatie mee Niet Wel Veel naar huis of deze wordt opgestuurd. Dorst Men start met één tablet per dag. Verhoogde Na vijf dagen dient er controle van de bloedspiegel urineproductie plaats te vinden. Het bloedprikken kan bij de huisarts, Braken een laboratorium in de buurt of in het UMC in Utrecht. Diarree Als de zieke niet meer in staat is om zelf naar de Vermoeidheid huisarts te gaan, is het ook mogelijk dat er iemand bij Gewichtstoename de patiënt thuis bloed komt afnemen. Trillende handen Meestal zal na deze controle een aanpassing van de Concentratie dosering plaatsvinden. Als bij de volgende controle de stoornissen bloedspiegel stabiel is, hoeven de controles minder Geheugenstoornissen frequent plaats te vinden (minimaal 2 keer per jaar). De bloedspiegelcontrole dient gelijktijdig met de Huidproblemen bijwerkingen vragenlijst ingevuld te worden. Dit kan gewoon via internet of telefonisch.

39

Elke drie maanden dient de patiënt de polikliniek neurologie te bezoeken. De gezondheidstoestand wordt weer gecontroleerd en er wordt weer een kort lichamelijk onderzoek verricht. De twee vragenlijsten moeten opnieuw ingevuld worden. De patiënt kan dit van tevoren al doen via internet. Ook wordt de longcapaciteit gemeten en er wordt een bloedmonster afgenomen met name voor controle van nier- en schildklierfunctie. Als de waarde afwijkt, zal de medicatie in enkele gevallen gestaakt moeten worden en soms krijgt de patiënt een aanvullende behandeling. Die behandeling kan een medicijn zijn tegen een traag werkende schildklier. Na negen maanden controle, hoeft er geen bloedcontrole meer plaats te vinden. Als de patiënt een jaar met het onderzoek bezig is, hoeft hij/zij niet meer om de drie maanden op controle te komen, maar wordt er elke drie maanden telefonisch contact opgenomen door de artsonderzoeker. De medicijnen worden per post verstuurd. Als de patiënt zijn/haar tablet vergeten is om in te nemen, dan mag deze niet bij de volgende dosering alsnog ingenomen worden. Over het algemeen wordt lithium goed verdragen. Mocht de patiënt toch teveel last krijgen van bijwerkingen, dan kan de studie in overleg met de artsonderzoeker gestaakt worden. De patiënt mag niet deelnemen aan het onderzoek als zij zwanger is of borstvoeding geeft. De reden hiervan is dat lithium een groter risico geeft op aangeboren hartafwijkingen (in de eerste drie maanden van de zwangerschap) en het wordt via de moedermelk doorgegeven aan het kind. Wanneer de patiënt ontdekt dat ze tijdens het onderzoek zwanger is, moet er direct gestopt worden met het onderzoek. Gedurende het onderzoek worden de medische gegevens van de patiënt verzameld, maar mogelijk ook andere gegevens over de persoon zelf. Dit zijn gegevens die uitsluitend van belang zijn voor het onderzoek. De voor het onderzoek verzamelde gegevens worden onder een code vastgelegd, zonder vermelding van naam en adres. Deze code is een combinatie van verzonnen initialen en het screeningsnummer. Alleen de behandelend arts en de onderzoeksverpleegkundige weten welke code bij welke patiënt hoort. Voor het verzamelen van de onderzoeksgegevens wordt er gebruikt gemaakt van een online applicatie. Het is mogelijk dat afgevaardigden van registratieautoriteiten en overheidsinstanties, externe monitors of de Medische Ethische Commissie van het ziekenhuis de onderzoeksgegevens met de gegevens in de patiëntenstatus willen vergelijken. De huisarts en de apotheker van de patiënt is op de hoogte van deelname aan het onderzoek. De drie ziekenhuizen hebben een risicoverzekering afgesloten voor proefpersonen die meedoen aan wetenschappelijk onderzoek.

40

Het onderzoek is goedgekeurd door de Medische Ethische Toetsingscommissie van het UMC Utrecht en zal uitgevoerd worden volgens de richtlijnen van de ‘Verklaring van Helsinki’ (Amendement van Edinburgh 2000).

6.3 Het nut van het lithium onderzoek Het nut van de LITRA studie is een nieuw medicijn vinden voor de ziekte ALS. Het doel, zoals net al is gezegd, is het vinden van een medicijn wat mogelijk een positieve bijdrage levert aan de overleving en achteruitgang (ziekteprogressie) van patiënten met ALS. In maart 2010 is het aantal van 100 deelnemers bereikt. In mei 2010 is er opnieuw een tussentijdse analyse gedaan door de veiligheidscommissie, die onafhankelijk is van de trial. Op basis van deze analyse is geadviseerd door te gaan met het onderzoek. In augustus 2010 is het laatste artikel gepresenteerd op de site van LITRA. Op deze site: www.juliuscenter.com/litra is alles over de studie te vinden. In het artikel staat dat het effect van lithium op ALS nog niet goed is onderzocht. Ondanks de drie studies die inmiddels gedaan zijn met lithium bij ALS, is er nog steeds onduidelijkheid over de effecten op het ziektebeloop. Dit zei Armon Carmel in het wetenschappelijk tijdschrift Neurology. De eerste trial uit 2008 toonde een groot positief effect op de overleving en functionele achteruitgang. Op basis van deze resultaten zijn er verschillende grotere onderzoeken gestart waaronder het LITRAonderzoek. De twee trials die onlangs gepubliceerd zijn, konden het eerder gevonden effect niet aantonen. In de paragraaf hierna wordt meer over de studies in het buitenland besproken. Het aantal deelnemers bedroeg in augustus 2010, 113 patiënten. In de zomerperiode waren er niet zo veel aanmeldingen, maar de onderzoekers hopen dat dit de komende periode weer gaat toenemen. Het is belangrijk dat de groep groot genoeg is om een uitspraak te kunnen doen over het effect van lithium, aangezien er behoorlijk wat variatie is in het natuurlijke beloop van de ziekte.

Figuur 2 Grafiek van inclusies

In figuur 2 is het aantal inclusies te zien wat verwacht wordt. Heden ligt het aantal tussen de 100 en de 115. Men streeft naar 192 inclusies.

41

6.4 Lithium onderzoeken in het buitenland Italië

Een groep Italiaanse onderzoekers (Fornai en collega’s) heeft in 2008 een onderzoek gedaan met lithium carbonaat in een kleine reeks bij patiënten met ALS. Dit onderzoek werd gedaan bij 44 patiënten, waarvan 16 patiënten een behandeling met lithium ontvingen, naast de standaard behandeling met riluzole (Rilutek®). De overige 28 patiënten kregen alleen riluzole. Alle patiënten werden gedurende 15 maanden iedere 3 maanden gecontroleerd. Hierbij werden vragenlijsten ingevuld en werden de kracht en ademhalingsfuncties gemeten. Uiteindelijk bleek dat patiënten die lithium en riluzole ontvingen, een minder snelle achteruitgang hadden dan patiënten met alleen riluzole. Volgens de studie toonde lithium carbonaat positieve effecten op de ziekteprogressie en de overleving van patiënten, met weinig of geen afwijkende gebeurtenissen. Deze Italiaanse onderzoeksgroep heeft een overzichtsartikel gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift ‘Muscle & Nerve’. Het artikel heet ‘Autophagy, lithium and amyotrophic lateral sclerosis’. Hierin beschrijven de onderzoekers de mogelijke aangrijpingspunten van lithium op het ziekteproces bij ALS. Er wordt gedacht dat ALS (deels) veroorzaakt wordt door ophoping van eiwitten in de motorische zenuwcellen. Er zijn aanwijzingen dat lithium opruimingsprocessen in de cel stimuleert. Daarnaast lijkt er een positief effect te zijn op de mitochondrieën. Dit zijn celonderdelen die een belangrijke rol spelen bij de energievoorziening. Ook worden de motorische zenuwcellen gestimuleerd om nieuwe uitlopers te vormen. Tenslotte wordt er beweerd dat lithium leidt tot behoud van ‘Renshaw cellen’ in het ruggemerg. Dit type cellen lijkt al aangetast voordat de ziekte zich uit. Deze effecten zijn voornamelijk onderzocht bij het type ALS wat veroorzaakt wordt door mutaties in het SOD1-gen. In Nederland is dit maar bij enkele procenten van de patiënten met ALS het geval. De genoemde effecten treden alleen op bij een lage dosering lithium. Uit de LITRA studie moet blijken of deze theoretische onderbouwing correct is. Op basis van deze veelbelovende resultaten, startte in mei 2008 een dubbelblind, willekeurige test. Bij dit onderzoek waren 20 Italiaanse ALS centra betrokken. Het zou ongeveer 15 maanden gaan duren. Er deden 87 patiënten mee aan de studie, maar deze is gestopt omdat veel patiënten niet verder konden gaan met de studie vanwege sterfte, tracheotomie, ernstige belemmeringen of omdat ze geen verbetering voelden. Ook kwamen er meer ongewenste voorvallen voor bij de lithiumgroep. Bij deze studie werd geen placebogroep gebruikt, maar was er een groep die met een lagere dosering lithium behandeld werd. ‘In onze reeks hadden we 21 doden en 14 deelnemers met tracheotomie’, zei hoofdonderzoeker Adriano Chio van de Universiteit van Turijn in Italië verslagen. Canada In januari 2009 is er in Canada een lithium trial van start gegaan. Een verschil met de LITRA studie is dat zij in eerste instantie 84 ALS-patiënten willen onderzoeken en na de 84e patiënt een analyse

42

doen. Aan de hand van die analyse kijken ze of ze de groep wel of niet uitbreiden naar 250 patiënten. Voorwaarde

Interventie

Amyotrofische Laterale Sclerose Lithium ALS Riluzole placebo

Fase Fase II Fase III

Type studie: Interventioneel Studie ontwerp: De patiënten staan onder behandeling, gerandomiseerd*, dubbel blind, placebogecontroleerd en de studie is veilig en werkzaam. Officiële titel: Een multicentrische, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde studie naar de veiligheid en de werkzaamheid van lithium in combinatie van riluloze met ALS. Net als bij de LITRA studie wordt er tijdens het onderzoek gekeken naar de bijwerkingen van lithium, verdraagbaarheid van lithium niveaus en worden er lichamelijke onderzoeken gedaan. De vitale functies worden getest. Er wordt gekeken naar het gewicht, body mass index en naar het gelijktijdig gebruik van medicijnen. Figuur 3 Kaartje van lithium onderzoeken in het buitenland. Er is 52 weken behandeling, gevolgd door een telefoon gesprek na 56 weken. Tien maanden na de start is de lithium trial in Canada gestopt. Nadat de analyse heeft plaatsgevonden, is de studie gestopt wegens ineffectiviteit. Er werd geen verschil gevonden tussen de placebo en lithium. Deze studieresultaten zijn dus in strijd met de bevindingen van Fornai en collega’s. Deze onderzoekers namen een langere overleving en tragere ziekteprogressie onder invloed van lithium waar. Deze nieuwe onderzoeksresultaten zijn teleurstellend, maar de LITRAonderzoekers zijn van mening dat de groep te klein en te kort gevolgd is om een definitieve uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van lithium. Deze studie betrof een relatief kleine groep met een korte behandelduur. Verenigde Staten Robert G. Miller, directeur van de Forbes Norris MDA/ ALS Research Center in California Pacific Medical Center in San Francisco heeft het onderzoek uitgevoerd op tien locaties in het hele land. In The Lancet Neurology staat dat het een zinloze studie was. Volgens de onderzoekers is het een moeilijke vereiste om honderden ALS patiënten te volgen. Dr. Miller was ongerust over de macht van de Italiaanse studie. Een andere onderzoeker zei dat het een twijfelachtige beoordeling wordt, als er in 15 maanden geen ongewenste gebeurtenissen en geen ernstige progressie plaatsvindt. Veel van de onderzoekers waren bezorgd over de structuur van de studie. Dr. Miller’s Western ALS Study Group bestond uit 108 ALS patiënten die lithium ontvingen en 249 ALS patiënten die een placebo toegediend kregen. De studie is gestopt, omdat er geen voordeel was voor de patiënten die lithium ontvingen. Het doel

43

van de artsen was 100 patiënten en het onderzoek niet meer dan een jaar te laten lopen. Er vonden drie analyses plaats voor de veiligheid enze vonden daarbij geen reden om te stoppen. Het onderzoek bleef het hele jaar lopen, maar de onderzoekers vonden daarbij geen grote positieve effecten. De studies in Italië , Canada en de Verenigde Staten zijn dus gestopt, omdat het aantal patiënten in de studies hiervoor veel te klein was, de gemiddelde leeftijd tussen de mensen die wel en niet lithium kregen niet gelijk was en omdat er geen placebo was gebruikt. Bovendien is uitvoeriger onderzoek nodig om de optimale dosering te kunnen bepalen. De grote vraag is nu, waarom had lithium wel een positief effect in het eerste Italiaanse onderzoek? We hebben daarvoor 2 redenen:  Waarschijnlijk was de werkgroep te klein. Het waren immers maar 16 patiënten met lithium.  Beide groepen waren niet goed op elkaar afgestemd. ALS-patiënten hebben een gemiddelde levensverwachting van drie jaar, maar sommige sterven na zes maanden en anderen leven zes jaar met ALS. Met een grote groep kun je dit mooi in evenwicht houden. Het resultaat van deze mislukte onderzoeken heeft er wel toe geleid, dat veel ALS patiënten deelname weigeren. Verenigd Koninkrijk Het Kings College in Londen heeft een onderzoek gedaan naar lithium en ALS (liCALS). Deze studie is 30 april 2010 gestopt en bestond uit 220 patiënten en was placebo gecontroleerd. Het onderzoek werd ondersteund door Dementia and Neurodegenerative Diseases Research Network (Dendron) binnen het UK Clinical Research Network (UKCRN) en door de MND Association. Alle deelnemers kregen de standaardbehandeling voor ALS en kregen daarbij lithium of een placebo. De deelnemers die lithium of placebo kregen, werden net als bij de andere studies willekeurig gekozen. Het onderzoek was dubbel-blind. De deelnemers werden gedurende 18 maanden gevolgd. Het onderzoek vond plaats in 10 MND Care Centres in heel Engeland. Dit bovenstaande onderzoek is op 30 april 2010 gestopt, maar daar achteraan is er nog een nieuw liCALS onderzoek gestart. Dit onderzoek sluit op 31 oktober 2011. Deze verlenging van liCALS is voor de deelnemers die ook meegewerkt hebben aan het eerste onderzoek. Op dit moment zijn dit 153 deelnemers. LiCALS en LITRA zijn op zoek naar kleinere effecten van lithium. Alle onderzoeken die afgerond zijn en/of nog lopen bevatten dezelfde inclusie-/exclusiecriteria als de LITRA studie. Het is dus wachten op de resultaten van de LITRA studie en van de liCALS, om een duidelijke conclusie te trekken of lithium een positief effect heeft op de klinische eindpunten bij ALS.

44

Prospectieve ALS-studie Nederland Het PAN-onderzoek is nuttig voor ALS. Ze weten nog niet veel resultaten, maar de resultaten die er tot nu toe zijn, brengen wel enkele merkwaardige gegevens naar voren. Ze weten nu dat roken, alcoholgebruik, hormonen en de leeftijden van de ouders allemaal een rol spelen. Tot nu toe heeft het PAN-onderzoek in ieder geval wel voor nieuwe ontdekkingen en inzichten gezorgd.

7.1 Het PAN-onderzoek Naast het lithiumonderzoek, is ook het PAN-onderzoek lopend. PAN is de afkorting van ‘Prospectieve ALS studie Nederland’. Dat is een onderzoek waarin patiënten en niet-patiënten vragenlijsten in moeten vullen over voeding en leefgewoonten. Er zijn twee aparte vragenlijsten. Het ene deel gaat enkel over voeding, het andere deel gaat over algemene risicofactoren (zoals ziektegeschiedenis, hobby’s, beroep, etc.) De voedselvragenlijst bevat 87 vragen (zonder de a, b, c vragen Figuur 1 Logo van PAN-onderzoek meegerekend). De onderwerpen van deze vragen zijn zeer uiteenlopend. Bij de voedselvragenlijst worden er vragen gesteld over het voedingspatroon, ontbijtproducten, brood en broodvervangers, smeersels, broodbeleg, kaas, vleeswaren en vegetarische ‘vleeswaren’, andere broodbeleggingen, eieren, melkproducten, koffie, thee, warme maaltijd, aardappelen, gekookte en gebakken groenten, rauwe groente of rauwkost, vis, vlees, vleesvervangers, jus, soorten vet voor de bereiding van gerechten, toevoegingen aan de warme maaltijd, fruit, zoete tussendoortjes, warme hartige tussendoortjes, koude hartige tussendoortjes, sap en frisdrank, alcoholische dranken, voedingssupplementen en extra vragen. (zie bijlage) Enkele vragen uit de voedselvragenlijst zijn bijvoorbeeld: - Hoe vaak heeft u suiker, honing, siroop of dessertsauzen (zoetstof niet meetellen), in de yoghurt, vla, ijs of andere melkproducten gebruikt? - Hoe vaak heeft u in een maand vitamine E tabletten gebruikt? De vragenlijsten over de algemene risicofactoren bevat dertien hoofdstukken: algemeen administratief, lengte en gewicht, nationaliteit, opleiding, woonplaatsen, roken, alcohol, hormonen, medisch dossier, familie/familie ziektegeschiedenis, medicijngebruik, inspanningen, beroep. (zie bijlage) Enkele vragen uit de algemene risicofactoren – vragenlijst zijn bijvoorbeeld: - Heeft u de militaire dienstplicht vervuld? - Heeft u in het verleden (andere) geneesmiddelen gebruikt tegen een verhoogd cholesterolgehalte? Bij het PAN-onderzoek worden de resultaten van de vragenlijsten van ALS-patiënten vergeleken met de resultaten van de gezonde vrijwilligers. Daarnaast worden ook de resultaten van een eenmalig bloedonderzoek van ALS-patiënten vergeleken met de resultaten van gezonde vrijwilligers. Het afgenomen bloed en DNA voor het onderzoek worden geïsoleerd en bewaard voor toekomstig wetenschappelijk onderzoek met betrekking op ALS en gerelateerde ziekten.

45

Dit onderzoek wordt uitgevoerd door het ALS centrum Nederland. Dit is een samenwerking tussen het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, het Universitair Medisch Centrum St. Radboud te Nijmegen en het Universitair Medisch Centrum Utrecht.

7.2 Het nut van het PAN-onderzoek De onderzoekers gaan aan de hand van het PAN-onderzoek, onderzoek doen naar risicofactoren voor het ontstaan van ALS. Ze bekijken welke factoren wel en welke factoren juist niet van invloed zijn op het ontstaan van ALS. Dit doen ze door alle gegevens in de computer te stoppen en deze gegevens te verwerken in tabellen en grafieken. Ze kunnen dan achterhalen wat en of er verbanden zijn tussen de levensstijl, het eetpatroon en alle andere mogelijke oorzaken en het ontstaan van de ziekte ALS. Ze hopen dus meer inzicht te krijgen in de oorzaken en het beloop van ALS, zodat deze ziekten in de toekomst beter te behandelen zullen zijn. Wanneer blijkt dat de oorzaak van ALS bijvoorbeeld te maken heeft met de levensstijl of het eetpatroon, kunnen ze hier preventieve maatregelen voor treffen. Wanneer er geen duidelijke verbanden kunnen worden aangetoond tussen het ontstaan van de ziekte en de abiotische factoren*, weet men dus dat het van iets anders afhangt. Er kunnen dan andere, complexere onderzoeken worden gestart. Het PAN-onderzoek zal dus in ieder geval van nut zijn, ongeacht de conclusie die uit de gegevens zal kunnen worden getrokken. Er zijn begin oktober enkele resultaten uit het onderzoek gekomen. Deze zal ik hieronder weergeven en (kort) toelichten. De rest van de resultaten zijn nog niet bekend. Duidelijke conclusies kunnen dan ook nog niet worden getrokken. Figuur 2 Resultaten over de invloed van het gebruik van roken en alcohol

Table 2· Distribution of smoking and alcohol consumption in patients and controls· ALS Controls incident Adj OR (95% CI)† (n = 494) (n = 1599) p Cigarette smoking (%) never

34·8

34·6

ref

former

45·3

51·9

0·81 (0·64-1·03)

NS

current

19·9

13·5

1·38 (1·02-1·88)

0·042

never

15·8

9·7

ref

former

5·3

5·1

0·67 (0·40-1·13)

NS

current

78·9

85·2

0·52 (0·40-0·75)

6·6x10-5

Alcohol consumption (%)

† adjusted for age, gender, smoking status, level of education and alcohol consumption NS: not statistically significant

Het roken heeft dus invloed op het ontwikkelen van de ziekte. Mensen die veel roken, hebben een

46

hogere kans op ALS dan mensen die niet roken. Dit zou kunnen komen door de stoffen die het lichaam in gaan, etc. Dit is tot nu toe nog niet duidelijk. Uit de onderstaande grafieken is ook te concluderen dat er verschil is tussen de invloed van roken op vrouwen en de invloed van roken op mannen. 1,0

1,0

Smoking status

Male

never former

Cumulative survival

0,8

0,8

current

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0,0

0,0

0

0

2

4

6

8

10

2

4

6

8

10

12

12

Survival, years

Figuur 1, 4 en 5

1,0

Female

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 0

2

4

6

8

10

De 3 grafieken “Smoking states”, “Male” en “Female”, zijn ook resultaten van de invloed van roken op het ontwikkelen van ALS. Uit “Smoking states” blijkt dat mensen die vaak roken, minder vaak overleven dan mensen die niet roken. Deze grafiek is dus te vergelijken met de resultaten in de tabel “Table 2” op de vorige bladzijde. Als we de grafieken “Male” en “Female” vergelijken, blijkt dat de invloed van roken op vrouwen groter is dan op mannen. Bij vrouwen maakt het veel verschil of je niet, soms of vaak rookt. Bij mannen is er wel verschil tussen niet-rokers en rokers, maar bij de rokers maakt het niet zoveel verschil hoeveel ze roken. Dat zijn wel opvallende gegevens. Het zou bijvoorbeeld met hormonen te maken kunnen hebben, maar er zijn nog zoveel andere mogelijke verklaringen. Dit is tot nu toe nog onduidelijk.

47

Figuur 6 Resultaten over de invloed van hormonen Table 2. Estrogen exposure of postmenopausal patients and controls Incident ALS (n=131) Total

Adj OR (95% CI)

†

p

131

Total ALS (n=186)

Controls Adj OR (95% CI)

†

p

186

(n=430) 430

Age at menarche, years, median (range)

13 (10-19)

1.14 (0.99-1.29)

0.06

13 (10-19)

1.12 (0.99-1.27)

0.067

13 (5-19)

Age at menopause, years, median (range)

50 (23-62)

0.97 (0.92-1.01)

ns

50 (23-62)

0.96 (0.92-1.01)

ns

51 (33-60)

Menarche - menopause, years, median (range)

37 (2-51)

0.95 (0.91-0.98)

0.005

37 (2-51)

0.95 (0.91-0.98)

0.003

38 (18-57)

< 34 years

32.5%

1.69 (0.94-3.01)

0.078

30.4%

1.80 (1.05-3.08)

0.032

22.1%

34-37 years

22.2%

1.09 (0.59-2.02)

ns

24.8%

1.30 (0.74-2.28)

ns

23.0%

37-40 years

28.2%

ref

27.3%

ref

>40 years

17.1%

0.87 (0.45-1.68)

ns

16.1%

0.86 (0.46-1.59)

ns

23.5%

Years since menopause, median (range)

14.2 (0.3-29)

1.03 (0.98-1.08)

ns

12.3 (0.2-39)

1.04 (0.99-1.09)

ns

12.4 (0.1-43)

BMI, median (range)

23.7 (17-42)

0.92 (0.87-0.98)

0.008

23.7 (16-42)

0.91 (0.87-0.97)

0.001

25.1 (16-49)

31.4%

† adjusted for age, smoking, education, BMI

Uit bovenstaande tabel blijkt dat de hormonen ook een rol spelen bij de ontwikkeling van ALS. Resultaten over de invloed van de leeftijd van de ouders: Staafgrafiek van: Leeftijd van de vader bij de geboorte van het kind. Percentages van ALS-patiënten vergeleken met controls: Figuur 7 Leeftijd vader bij de geboorte

30

25

Percentage

20 ALS

15

Controls

10

5

0 <28

28-31

31-34

34-38

>38

Leeftijd vader bij geboorte

De leeftijd van de vader bij de geboorte blijkt ook invloed te hebben op het ontwikkelen van de ziekte. Als de vader bij de geboorte jonger dan 28 jaar was, had dit een heel kleine verhoogde kans op ALS voor het geboren kind. Als de vader bij de geboorte tussen de 28 en 31 jaar was, geeft dit ineens wel een opmerkelijk verschil tussen de ‘Controls’ en ALS-patiënten. Het percentage ALS-patiënten ligt hier 2% of 3% lager

48

dan bij het percentage controls. Als de vader bij de geboorte tussen de 31 en 34 jaar was, is het percentage ALS-patiënten iets hoger dan bij de controls. De verhouding is vergelijkbaar met de verhouding waarbij de vader jonger dan 28 jaar was. De percentages lagen daar echter wel wat lager. Als de vader bij de geboorte tussen de 34 en 38 jaar was, is het percentage ALS-patiënten weer wat lager dan bij de controls. Dit is wel opmerkelijk. De percentages zijn echter niet heel uiteenwijkend, op basis van deze percentages is geen duidelijke conclusie te trekken. Als de vader bij de geboorte ouder was dan 38 jaar, is wel een duidelijk verschil te zien. Het percentage ALS-patiënten ligt daar duidelijk hoger dan het percentage controls. Dit betekent dus dat er een verhoogde kans op ALS is, als de vader ouder dan is dan 38 jaar. Ook kan er geconcludeerd worden dat er een verkleinde kans op ALS is, als de vader tussen de 28 en 31 jaar is. Figuur 8 Leeftijd moeder bij de geboorte 30

25

Percentage

20 ALS

15

Controls

10

5

0 <28

28-31

31-34

34-38

>38

Leeftijd moeder bij geboorte

De leeftijd van de moeder bij de geboorte blijkt ook invloed te hebben op het ontwikkelen van de ziekte. Als de moeder bij de geboorte jonger dan 28 jaar was, had dit een redelijk grote verhoogde kans op ALS voor het geboren kind. Als de moeder bij de geboorte tussen de 28 en 31 jaar was, zien we dat dit heel weinig verschil maakt. Het percentage ALS-patiënten is iets hoger dan het percentage controls. Als de moeder bij de geboorte tussen de 31 en 34 jaar was, is het percentage ALS-patiënten iets lager dan bij de controls. Ook hier maakt het echter niet veel verschil. Als de moeder bij de geboorte tussen de 34 en 38 jaar was, is het percentage ALS-patiënten ineens veel lager dan het percentage controls. Deze percentages zijn vergelijkbaar met de percentages

49

waarbij de vader tussen de 28 en 31 was. Als de moeder bij de geboorte ouder was dan 38 jaar, is ook een verschil te zien. Het percentage ALSpatiënten ligt daar iets hoger dan het percentage controls. Bij de vader was het percentage ALSpatiënten bij een leeftijd van 38 jaar veel hoger dan bij de moeder. Dit betekent dus dat er een verhoogde kans op ALS is, als de ouder(s) ouder waren dan 38 jaar. Als de moeder jonger is dan 28 jaar, is de kans op ALS ook hoger. Er kan ook geconcludeerd worden dat er een verkleinde kans op ALS is, als de moeder tussen de 34 en 38 jaar is.

In de toekomst hopen ze nog resultaten te krijgen over de vragen over:      

Medicatie Voeding Beroepen Fysieke inspanning Elektromagnetische velden Enzovoorts.

50

Het ALS Centrum Nederland en ALS 8.1 Het ALS Centrum Nederland Het ALS Centrum is één centrale plaats waar kennis op het gebied van diagnostiek, behandeling en wetenschappelijk onderzoek naar ALS wordt gebundeld. Het ALS Centrum Nederland is in 2003 opgericht op initiatief van de Stichting ALS Nederland. Het UMC Utrecht, AMC Amsterdam en UMC St. Radboud Nijmegen vormen samen het ALS Centrum Nederland. Het Centrum is onderdeel van de polikliniek neuromusculaire ziekten van de drie ziekenhuizen. Binnen het centrum werken neurologen, revalidatieartsen, verpleegkundigen, fysiotherapeuten, ergotherapeuten, logopedisten, diëtisten, maatschappelijk werkers en psychologen. Het ALS Centrum heeft als doel de diagnostiek, zorg en therapie voor mensen met ALS in Nederland te optimaliseren/verbeteren en kennis en ervaring over ALS te verspreiden. Er wordt geprobeerd het diagnostisch traject zo kort mogelijk te houden door zoveel mogelijk aanvullend onderzoek op Figuur 1 Logo ALS Centrum Nederland

dezelfde dag te laten plaatsvinden. Er kunnen geen mensen met ALS worden opgenomen, maar

het is een kenniscentrum.

8.2 De taken van het ALS Centrum Patiënten waarbij de neuroloog vermoedt dat er sprake is van ALS komen naar één van de ziekenhuizen van het ALS Centrum. De uiteindelijke diagnose wordt hier gesteld of bevestigd. Het ALS Centrum biedt ook de mogelijkheid tot een second opinion over de multidisciplinaire behandelmogelijkheden. De neuroloog van het ALS Centrum stelt de diagnose en verwijst de patiënt terug naar zijn/haar eigen neuroloog. Ook wordt er verwezen naar een gespecialiseerd revalidatiebehandelteam; een ALS team. Het ALS-revalidatieteam begeleidt de patiënt bij het omgaan met de gevolgen van ALS. In het ALS team werken de volgende hulpverleners: fysiotherapeuten, ergotherapeuten, logopedisten, diëtisten, maatschappelijk werkers, psychologen en in een aantal teams ook verpleegkundigen. De revalidatiearts coördineert de begeleiding. Figuur 2 ALS teams in

Het ALS Centrum kan advies en ondersteuning bieden aan Nederland hulpverleners van het ALS-revalidatieteam. In Nederland zijn er 40 ALS-revalidatieteams. Deze teams zijn onderdeel van een revalidatiecentrum of de afdeling revalidatie van een ziekenhuis. Het ALS Centrum volgt nauwgezet alle nieuwe ontwikkelingen en werkt samen met andere onderzoeksgroepen wereldwijd. In het ALS Centrum Nederland wordt onderzoek gedaan naar:  De oorzaak 

De diagnostiek

51



De behandeling met (nieuwe) medicijnen of andere vormen van behandeling



De zorg voor mensen met ALS

Onderzoeken naar ALS worden mede mogelijk gemaakt door het Prinses Beatrix Fonds (PBF).

8.3 De partners van het ALS Centrum Nederland Stichting ALS Nederland Het ALS Centrum kan niet bestaan zonder financiële middelen want dan kunnen er ook geen onderzoeken worden uitgevoerd. Het ALS Centrum is hierbij voor een groot deel afhankelijk van particuliere bijdragen. De Stichting ALS Nederland zorgt voor die bijdrage door fondsen te werven en giften te vragen voor de activiteiten van het ALS Centrum Nederland. Naast fondsenwerving heeft de Stichting ALS als doel de bekendheid van Figuur 3 Logo Stichting ALS Nederland ALS te vergroten. Dit vindt plaats door het uitgeven van nieuwsbrieven, het organiseren van activiteiten en het benaderen van de pers. Er wordt jaarlijks een ALS-dag voor patiënten georganiseerd. De Stichting ALS Nederland werkt samen met het Prinses Beatrix Fonds en de Vereniging Spierziekten Nederland. Vereniging Spierziekten Nederland De Vereniging Spierziekten Nederland (VSN) is een organisatie van en voor mensen met een spierzenuwziekte. ALS is één van de vele spierzenuwziekten waarvoor binnen deze patiëntenvereniging specifieke aandacht is. De VSN richt zich, in samenwerking met het ALS Centrum, op goede voorlichting, beter kwaliteit van de zorg en onderling contact. Figuur 4 Logo Vereniging Spierziekten Nederland

52

Huidige stand van zaken In dit hoofdstuk willen we proberen antwoord te geven op de hoofdvraag. Wat is nu de huidige stand van zaken met betrekking tot de ziekte ALS? Factoren Er is nog veel onderzoek naar ALS nodig. De onderzoeken die gedaan zijn, hebben nog maar weinig resultaten naar voren gebracht. Er is nog niets bekend over de resultaten van het lithium onderzoek. Maar in lithium onderzoeken in het buitenland komen zeer uiteenlopende conclusies voor. Zo werd er in Italië (in het eerste onderzoek) wel een positief effect gevonden, terwijl dat in het tweede onderzoek, in Canada en de Verenigde Staten niet het geval was. Om een goede conclusie te trekken, moeten we dus wachten op de resultaten die het LITRA onderzoek zal opleveren. Het PAN-onderzoek heeft naar voren gebracht dat hormonen, alcohol- en rookgedrag en de leeftijd van de ouders ook een rol spelen bij het ontwikkelen van ALS. Of medicatie, voeding, beroepen, fysieke inspanning en elektromagnetische velden een rol spelen, hopen ze in de toekomst nog te ontdekken. Diagnose De ziekte is erg zeldzaam en verschilt van persoon tot persoon, daarom is het moeilijk om de diagnose te stellen. Er zijn ook geen methodes waarbij met volledige zekerheid de ziekte van ALS gesteld kan worden. De diagnose wordt gesteld door het uitsluiten van andere ziektebeelden met dezelfde symptomen. Dit gebeurt door middel van verschillende testen, de belangrijkste hiervan is de EMG, dit is een elektronisch spieronderzoek. Hierbij wordt gekeken of degeneratie plaatsvindt in de centraal motorische neuronen en in de perifeer motorische neuronen. De ziekte kan bulbair of spinaal beginnen, de symptomen kunnen dan ook anders zijn. De mensen met de bulbaire vorm overlijden over het algemeen eerder dan de mensen waarbij de ziekte in de spinale vorm is begonnen. Als de neuroloog het diagnostisch gesprek voert met de patiënt wordt er gesproken over de progressie van de ziekte. Dit is vaak confronterend voor de patiënt. Het is noodzakelijk om zo snel mogelijk de diagnose te stellen, want dan kan al snel een behandeling worden voorgeschreven. Behandeling De ziekte is niet te genezen, maar er zijn wel verschillende behandelingen om de symptomen van ALS te verminderen. De patiënt kan geholpen worden door een revalidatiearts, fysiotherapeut, logopedist en een ergotherapeut. Ook kan de patiënt hulp krijgen van mensen in zijn omgeving, dit is erg belangrijk voor een patiënt. Er zijn een aantal medicijnen die vermoeidheid of speekselvloed tegen kunnen gaan. Het belangrijkste medicijn bij deze ziekte is Rilutek, dit medicijn kan de ziekte niet genezen, maar kan de progressie van de ziekte wel voor een paar maanden tegengaan. De werking van dit medicijn verschilt van persoon tot persoon, maar in alle gevallen moet dit medicijn worden toegediend in de vroegere fase van de ziekte. In een latere fase is dit medicijn niet meer effectief. De patiënt heeft in een latere fase meer hulp nodig van allerlei hulpmiddelen. Tegen de ademhalingsproblemen is geen goede behandeling mogelijk, ademhalingsinsufficiëntie is uiteindelijk ook de doodsoorzaak van alle patiënten.

53

Lopende onderzoeken Van het PAN-onderzoek zijn nog niet alle gegevens bekend. Dit onderzoek kan wel helpen met de ontwikkeling en de oorzaak van de ziekte te achterhalen, maar dit is tot nog toe niet met zekerheid te zeggen. Het is nog een relatief vage ziekte voor de onderzoekers. Het PAN-onderzoek hoopt binnenkort af te lopen. Zoals we al eerder gezegd hebben is het wachten op de resultaten van de LITRA studie om een eerlijke en juiste conclusie te trekken, voor wat betreft het effect van lithium op de ziekte ALS.

54

Begrippenlijst Abdomen Abiotische factoren Ademhalingsinsufficiëntie Amfetamines Ataxie Atrofie Autosomaal Baclofen Bulbair Cardiovasculair Cerebellair Cerebrospinale vloeistof Cervicale spondylose Congenitaal Constipatie Contra-indicatie Degeneratie Demyelinisatie

Distaal Dysarthria Dysartrie Dysfunctie Dysphagia Elektrolyse Extrapiramidaal Fasciculatie Glaucoom

romp factoren uit de omgeving sterke vermindering van de hoeveelheid zuurstof in het bloed en verhoging van koolstofdioxide in het bloed synthetische drugs, speed stoornis in samenwerking van de spieren afname van weefsel- of orgaanmassa niet geslachts-gebonden spierverslappers met betrekking tot het verlengde merg (onderste deel van de hersenen) met betrekking tot hart en bloedvaten met betrekking tot de kleine hersenen vloeistof rondom de zenuwbundel tussen de hersenen en ruggemerg artrose van de nek aangeboren moeizame stoelgang een medische reden om een behandeling of onderzoek niet uit te voeren minder worden proces waarbij de beschermende laag (myelineschede) van de zenuwcel verdwijnt en er een gestoorde prikkelgeleiding in de zenuw ontstaat het verst verwijderd van het punt van aanhechting (tegenovergestelde van proximaal) een storing in het spreken die ontstaat ten gevolge van zwakheid of stijfheid in de spieren die nodig zijn om te spreken spraakstoornis die wordt veroorzaakt door een beschadiging van het zenuwstelsel verstoring van de normale werking van een orgaan een slikstoornis door aangedane kauw- en slikspieren chemische reactie waarbij stoffen ontleden buiten de piramidebaan plaatselijke samentrekking van een klein deel van een spier chronische oogaandoening die gepaard gaat met een karakteristieke beschadiging van de oogzenuw en gezichtsvelduitval

55

Gynaecomastie Hypercapnie Hyperglykemie Hypothyroïdie Hypoventilatie Hypoxemie Incidentie Inclusie Innervatiegebied Intoxicatie Klinisch Metabool Motiliteit Motorische cortex Motorneuronen Myoklonie Myopathie Myxoedeem Neuronmusculair Neuropathie Neurotoxisch Oculair Oedeem Paramedicus Parese Perifere neuropathie Perioraal Piramidebaan Poliomyelitis Postmitotische cellen

abnormale ontwikkeling van de klieren van de mannelijke borsten abnormaal hoog koolstofdioxidegehalte in het bloed een te hoge glucose concentratie in het bloed verminderde werking van de schildklier opstapeling van afvalstoffen in het lichaam zuurstoftekort in het bloed het percentage van het aantal nieuwe gevallen van een bepaalde ziekte in een gemeenschap gedurende een omschreven periode insluiting gebied met zenuwverdeling naar of in een orgaan, spier, weefsel of cel vergiftiging direct voor de arts zichtbaar met betrekking tot de stofwisseling het vermogen tot actieve beweging gebied van de hersenen die de willekeurige spieren aanstuurt neuronen die voor de motoriek instaan of sleutelcellen die de spieren verbinden met het centrale zenuwstelsel ziekte waarbij ritmische samentrekkingen van de spieren optreden. spierziekte slijmzwelling in het onderhuids bindweefsel bij een tekort aan schildklierhormoon, dit komt met name voor aan de oogleden en lippen aandoening die leidt tot het niet of onvoldoende functioneren van de spieren zenuwziekte stof die het zenuwstelsel aantast met betrekking tot het oog ophoping van water in weefsels iemand die voor zijn beroep zelfstandig medische behandelingen doet, maar geen arts of tandarts is weinig impulsoverdracht tussen de zenuwcellen en de spieren schade aan de perifere zenuwen rondom de mond zenuwbaan die van de hersenen door het ruggemerg loopt, vervoert informatie van en naar de spieren kinderverlamming cellen die zich na de geboorte van een individu niet meer kunnen delen of vermenigvuldigen

56

Progressief Proximaal Randomiseren Rostraal Sensibel Spasticiteit Syringomyelie Thorax Tracheotomie Voorhoorncellen

steeds erger wordend en niet meer terug kunnen draaien bij het punt van aanhechting willekeurig indelen in een groep aan de voorkant tot het gevoel behorend verhoogde spanning in de spieren holtevorming in het ruggemerg borstkas aanbrengen van een buisje (tracheacanule) in de luchtpijp via een snede in de hals cellen die aan de voorkant van het ruggemerg liggen

57

Referenties 1. Berg, van den dr. L.H (2009), "Amyotrofische Laterale Sclerose diagnostiek en behandeling", Utrecht: ALS Centrum Nederland 2. Blécourt, de A.C.E en Groot, de I.J.M (2010), "Ziekten en Handicaps", Houten: Bohn Stafleu van Loghum onderdeel van Springer Uitgeverij 3. Moons, Mathieu en Schouten C.J.JM. verpleegkundige (1992), "Leven met A.L.S.", 'sHertogenbosch: Aldus Uitgevers pp.26-30 4. Vries, de Carla en Damme, Dorette (2004), "ALS, (amyotrofische laterale sclerose)", Rotterdam: Donker 5. ALS Independence, vert.: Jan van der Veken (2010), “Mutations Optineurin”, http://www.alsliga.be/index.php?id=1115, (15 september) 6. ALS, Stichting, (2010) "Feiten op een rijtje", http://www.stichting-als.nl/wat-is-als/feiten-opeen-rijtje/, (?) 7. ALS-NU, Stichting (?), "ALS, PLS, PSMA: namen met een betekenis?", http://www.alsnu.nl/wat-is-als/pls-en-psma.html, (?) 8. ALS-NU, Stichting (?), "Een hand uitsteken zegt meer dan duizend woorden", http://www.alsnu.nl/home.html, (?) 9. ALS-NU, Stichting (2008), "UW wetenschappers vertragen ALS door stamcellen", http://www.als-nu.nl/aktueel/als-onderzoek/081222.html (?) 10. Anoniem (2010), "Medicijnen ALS", http://www.als-centrum.nl/voorpatienten/medicijnen/, (?) 11. Anoniem (2010),"Onderzoek naar ALS, PLS, PSMA", http://www.alsonderzoek.nl/home, (?) 12. Anoniem (?),”Over de ziekte ALS”, http://www.alsopdeweg.nl/stichting/als/spierziekte/eelco_van_koningsveld/?page_id=100, (?) 13. Bruijn, R. dr. (2002), "Primaire Lateraal Sclerose (PLS)”, http://home.wanadoo.nl/joslotz/pls_nieuws.htm#plsdrdebruyn (november) 14. Coulomb, Sylvie dr. (2002), "Alles over myopathie", http://www.e-gezondheid.be/overmyopathie/bot-gewricht-spieren-950-413-3702.htm#oorzaken, (22-10-2002) 15. Drenthen, Judith et al (2009), "Amyotrofische Laterale Sclerose", http://www.erasmusmc.nl/47445/674532/2253326/ALS, (september 2009) 16. Gierveld, J. (?), "Het Guillain-Barre syndroom", http://www.guillain-barre.net/index_01.html, (?) 17. Kram, Gerry (2006), “Nieuw landelijk ALS onderzoek (PAN)”, http://spierziekteals.web-log.nl/spierziekteals/2006/03/nieuw_landelijk.htm (19 maart) 18. Lotz, Jos (?), "Spasticiteit", http://www.pls-joslotz.nl/spasticiteit.html, (?) 19. Lotz, Jos (?), "Wat is P.L.S.?", ttp://home.wanadoo.nl/joslotz/, (?) 20. Spierziekten Nederland, Vereniging (2003), "ALS en voeding", http://www.vsn2.nl/voeding/, (?) 21. Spierziekten Nederland, Vereniging (2003), "Meer over spierziekten", http://www.vsn.nl/spierziekten/diagnose.php?diagnose_id=13, (?) 22. Spierziekten Nederland, Vereniging (2003), "Progressieve Spinale Musculaire Atrofie", http://www.vsn.nl/spierziekten/pdf.php?diagnose_id=55 (oktober) 23. Strong, et al. ALS FTD consensus criteria, vert.: Vinci van Roost (2007), "Dementie bij ALS", http://www.alsliga.be/index.php?id=486, (23-08-2007) 24. Vermeulen, Mark (?), "Overerving en dragerschap", http://www.erfelijkheid.nl/overerving.php, (?)

58

25. Vlug, Angela (?), "Mechanisms of Neuronal Death in a Transgenic Mouse + Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis", http://publishing.eur.nl/ir/repub/asset/6900/050427_VlugA.pdf, (?) 26. Vrieze, Job de (medisch bioloog i.o) (2007), "Amyotrofische Lateraal Sclerose (ALS)", http://www.erfelijkheid.nl/zena/als.php,(november 2007) 27. Wikipedia (?) "Amyotrofische Laterale Sclerose", http://nl.wikipedia.org/wiki/Amyotrofische_laterale_sclerose, (?) 28. Wokke, Prof. dr. J.H.J. (?), "De behandeling van amyotrofische laterale sclerose met riluzol", http://docs.google.com/viewer?a=v&q=cache:MKkBe1QPAq4J:www.ntvg.nl/publicatie/debehandeling-van-amyotrofische-laterale-sclerose-metriluzol/pdf+CMN+rostraal+van+de+PMN&hl=nl&,(?)

59

Nawoord We hebben dit boekje laten uitgeven, om meer bekendheid aan de ziekte ALS te geven. De onbekendheid van de ziekte ALS brengt voor veel patiënten en hun omgeving extra verdriet en frustratie met zich mee. We hebben veel contact gehad met de Stichting ALS Nederland en we hebben twee dagen meegelopen met onderzoekers van het ALS Centrum in het Universitair Medisch Centrum in Utrecht. Dit waren twee hele fijne en leerzame dagen. We hebben die twee dagen veel geleerd en gezien. We hopen dat de onderzoeken goede resultaten leveren en dat ze er uiteindelijk achterkomen wat de oorzaken van deze fatale ziekte zijn. Vanaf deze plaats willen we iedereen bedanken die meegeholpen heeft om dit boekje uit te laten geven. Allereerst dhr. Pors die ons heeft begeleid, aanwijzingen heeft gegeven en ons heeft beoordeeld. Op de tweede plaats onderzoeksverpleegkundige Inge van Beilen die de meeloopdagen heeft geregeld. Verder willen we drs. Mark Huisman, onderzoeker en neuroloog i.o. bedanken voor zijn vele informatie en aandacht, dr. Petra Berk, research coördinator PAN onderzoek voor haar uitleg en informatie over het PAN onderzoek, Marka van Blitterswijk voor haar uitgebreide uitleg over familiaire ALS. Daarnaast willen we de andere onderzoekers, neurologen, laboranten en dergelijke van het UMC Utrecht bedanken voor hun informatie, aandacht en tijd die ze voor ons vrij wilden maken. Mevr. Ineke Lo Cascio, directeur van de Stichting ALS Nederland willen we hartelijk bedanken voor haar aandacht, informatie en aanwijzingen die zij ons gegeven heeft. Ook willen we revalidatiearts dhr. A.C. Hagendoorn bedanken voor zijn mailcontact met ons. Helaas is mijn lieve oma op 28 november 2010, twee weken voor de inleverdatum van ons profielwerkstuk, op 67-jarige leeftijd overleden aan deze fatale ziekte. Zij heeft twee jaar ALS gehad. Mijn oma werd thuis verzorgd door haar kinderen, vrijwilligers en de thuiszorg, die 24 uur per dag voor haar klaar stonden. Ze was volledig verlamd, kon zelfs al een jaar niet meer spreken. Zondagmorgen 28 november is zij kalm en rustig overleden. Ze was heel bang dat ze zou stikken, maar dat is uiteindelijk niet gebeurd. Ze is zelfs tot een kwartier voor haar sterven nog bij kennis geweest. Ik heb met eigen ogen gezien hoe vreselijk deze ziekte is. Ik heb heel veel respect voor mijn oma, die deze verschrikkelijke ziekte moedig en zonder klagen gedragen heeft. Dankzij haar zijn we op het idee gekomen om ons werkstuk over ALS te doen. Helaas heeft ze niet meer mogen meemaken dat we ons werkstuk in dit boekje mochten uitgeven. Ons doel is dan ook om meer bekendheid van deze ziekte te krijgen en zo de levensverwachting te Leona Verhelst verlengen. Momenteel is de levensverwachting voor patiënten met ALS drie jaar. De Stichting ALS doet er alles aan om deze bekendheid te vergroten. Zo kun je in actie komen ALS vriend en je eigen actie opzetten om geld op te halen voor de stichting. U wilt toch ook dat de oorzaak van ALS gevonden wordt? Wordt daarom donateur van de Stichting ALS en stort een bedrag op giro 100.000!! Op www.stichting-als.nl kunt u nog veel meer producten over ALS vinden.

60

Amyotrofische Laterale Sclerose is een ziekte van de zenuwcellen die de spieren aansturen. Deze neuromusculaire (zenuw-/spier-) aandoening leidt tot het onvoldoende functioneren van de spieren. Dat komt doordat de motorische zenuwcellen in het ruggemerg en het onderste deel van de hersenen afsterven. De hersenen kunnen geen spierbewegingen meer op gang brengen, omdat er geen signalen meer doorgegeven worden. De ziekte geeft meestal geen pijn en het verstand wordt niet aangetast. Geleidelijk aan worden steeds meer spieren aangedaan, behalve de hartspier. Mensen met ALS overlijden uit-eindelijk aan ademhalingszwakte.

61

62