Allergie. Hoe herken je het? Hoe krijg je het? Hoe kom je er vanaf?

Allergie. Hoe herken je het? Hoe krijg je het? Hoe kom je er vanaf?

Allergie. Hoe herken je het? Hoe krijg je het? Hoe kom je er vanaf? Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Moleculaire en Translationele Allergologie aan de Universiteit van Amsterdam op  december  door

Ronald van Ree

Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press. Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam. Dit is oratie , verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam.

Omslag: Crasborn BNO, Valkenburg a/d Geul Opmaak: JAPES, Amsterdam Foto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam ISBN      e-ISBN      © Vossiuspers UvA, Amsterdam,  Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel B Auteurswet  j° het Besluit van  juni , St.b. , zoals gewijzigd bij het Besluit van  augustus , St.b.  en artikel  Auteurswet , dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus ,  AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel  Auteurswet ) dient men zich tot de uitgever te wenden.

Mijnheer de Rector Magnificus, Mijnheer de Decaan, Zeer gewaardeerde toehoorders, Allergie. Wat is allergie? Waarschijnlijk komt de term ‘overgevoeligheid’ het dichtst in de buurt als we naar een synoniem zoeken. Het woord allergie wordt veelvuldig gebruikt in de Nederlandse taal, niet in de laatste plaats in overdrachtelijke zin. U kunt zonder enige twijfel allemaal wel iets bedenken waarvan u soms zegt: ‘Daar ben ik zó allergisch voor!’ Ik heb zelf ook wel een aantal voorbeelden in die categorie. Hierbij gaat het dus om een vorm van overgevoeligheid die irritatie of weerzin opwekt. Dit is niet waar ik het vanmiddag met u over ga hebben, hoewel de verleiding wel erg groot is en sommigen onder u dit misschien wel veel onderhoudender zouden vinden. Vandaag gaan we het hebben over een ziekte die het gevolg is van overgevoeligheid van ons afweersysteem, ons immuunsysteem. Hierbij reageert het immuunsysteem op onschuldige, ongevaarlijke zaken waarmee we binnenshuis of buitenshuis, maar bijvoorbeeld ook via voeding, in aanraking komen. De kat van de buren, gras- of boompollen, huisstofmijten, sierraden, medicatie, pinda’s, noten, melk, gluten, enzovoorts. Het onderliggende mechanisme van al die overgevoeligheidsreacties is niet altijd hetzelfde. Vanmiddag gaan we ons beperken tot de meest voorkomende overgevoeligheidsreactie, de zogenaamde IgE-gemedieerde allergische reactie. Hierbij spelen antistoffen van het type immunoglobuline E, IgE dus, een hoofdrol. Cellen van ons immuunsysteem, de B-cellen, kunnen verschillende typen antistoffen (immunoglobulinen) produceren, waaronder IgG en IgE. IgE-antistoffen zijn normaal betrokken bij de afweer tegen parasieten, maar bij allergieën zoals hooikoorts en allergisch astma of voedselallergie richten ze zich dus op onschuldige zaken. Ik zal niet in alle detail ingaan op het mechanisme waarmee dergelijke specifieke IgE-antistoffen een allergische reactie aanzwengelen. Het volstaat hier om te weten dat IgE-antistoffen binden aan het oppervlak van cellen van het immuunsysteem via speciale receptoren, een soort specifieke verankeringsplaatsen. De belangrijkste van deze cellen zijn de mestcellen die in de weefsels zitten van organen die betrokken zijn bij allergische reacties, zoals de neus, de longen, de darmen en de huid. Deze mestcellen zitten direct onder de slijmvliezen, en de eerste cellaag gevormd door epitheelcellen die het lichaam als 

een fysieke barrière zo goed mogelijk proberen te beschermen tegen schadelijke indringers van buiten. Bij blootstelling aan bronnen van allergie, zoals pollen of voeding, kunnen vooral de in slijmvliezen oplosbare componenten doordringen tot aan die mestcellen. Bij allergische patiënten zijn deze mestcellen dus beladen met specifieke IgE-antistoffen tegen bijvoorbeeld de oplosbare componenten van kattenroos, de katallergenen. Bij het binnendringen zullen deze allergenen herkend worden door de IgE-antistoffen op die mestcellen en gebonden worden. Voor de mestcel is dit het teken om stofjes zoals histamine uit te gaan scheiden. Zij zijn onder andere verantwoordelijk voor vernauwing van de bronchiën (dus benauwdheid) en verwijding van de bloedvaten (dus oedeem, en soms daling van de bloeddruk). Ik wil nu overgaan op de drie vragen uit de titel van mijn voordracht. Hierbij zal de rol van allergenen centraal staan.

Allergie: hoe herken je het? Symptomen die voorkomen bij allergie zijn niet altijd uniek voor allergie. Een loopneus kun je ook hebben door een neusverkoudheid en misselijkheid of diarree kunnen veroorzaakt worden door een voedselvergiftiging. Vaak zal het onderscheid wel duidelijk zijn, maar dat is zeker niet altijd het geval. Als het aannemelijk is dat er sprake is van een allergie, is nog niet automatisch duidelijk waardoor deze veroorzaakt wordt. Een goede diagnose is vanzelfsprekend van groot belang voor de te volgen behandeling. Helaas worden er tientallen diagnostische methodes aan de man gebracht die gespeend zijn van elke wetenschappelijke onderbouwing. Sla je aan het googelen, dan kom je terecht in een bijna eindeloze reeks aan mogelijkheden, variërend van elektroaccupunctuur, bioresonantie, kinesiologie, wichelroedes, donkerveldmicroscopie, bloedkristalanalyses tot aan wetenschappelijk ogende IgG-antistoftesten. Vooral wat betreft voedselallergie is het bekend dat veel te veel mensen denken dat ze het hebben. Onzin op het internet draagt hier zeker aan bij. Uit een recentelijk uitgevoerd groot Europees onderzoek op het gebied van voedselallergie, waarin wij met het AMC hebben geparticipeerd, bleek dat in veel Europese landen  à % van de bevolking denkt dat het een voedselallergie heeft. In werkelijkheid schommelt dit percentage waarschijnlijk rond de  à %, maatschappelijk gezien nog steeds een significante aandoening. Een betrouwbare diagnose kan alleen plaatsvinden door het afnemen van een gedegen anamnese. Anamnese komt van het Griekse woord voor herinnering, ἀνάμνησις. Bij de anamnese wordt de herinnering van de patiënt over de voorgeschiedenis van zijn of haar symptomen aangevuld met gerichte vragen van de arts. Ter bevestiging van een anamnese die in de richting van allergie 

  

wijst, kunnen dan IgE-antistoffen in bloed gemeten worden. Met andere woorden, kunnen we aantonen dat de specifieke IgE-antistoffen aanwezig zijn die een allergisch reactie kunnen veroorzaken. Een duidelijke anamnese met een bijpassende positieve IgE-test, dus specifiek voor dezelfde bron als die van de klachten, is vaak voldoende voor een betrouwbare diagnose. Een patiënt met hooikoortsklachten in het vroege voorjaar en een positieve IgE-serumtest voor berkenpollen heeft boompollenallergie. Of iemand eet een pinda en gaat vrijwel direct tegen de vlakte. Achteraf wordt inderdaad IgE tegen pinda aangetoond. Dan is er geen twijfel mogelijk: pinda-allergie. Toch is de diagnose niet altijd zo rechttoe rechtaan. Vaak zijn er meer IgEtesten positief dan op basis van de anamnese te verwachten was, soms is de anamnese zeer overtuigend maar blijft de IgE-test negatief. De problemen zijn het grootst bij het diagnosticeren van voedselallergie. Een overtuigende anamnese ondersteund door de aanwezigheid van specifiek IgE, samen duidend op voedselallergie, kan in grofweg % van de gevallen toch niet bevestigd worden in een voedselprovocatie. Daarom is deze zeer arbeidsintensieve en vaak belastende procedure toch vaak nodig als sluitstuk van de diagnose voedselallergie. Een laboratoriumtest waarmee de afhankelijkheid hiervan wordt gereduceerd, zou een enorme verbetering betekenen. De gangbare diagnostische laboratoriumtesten zijn gebaseerd op extracten van de ruwe allergeenbron. Hierin zijn het voornamelijk eiwitmoleculen die herkend worden door IgE-antistoffen en die dus betrokken zijn bij het veroorzaken van allergie. In de afgelopen decennia zijn de meeste van deze eiwitten geïdentificeerd, gezuiverd en met behulp van de biotechnologie nagemaakt. Deze moleculaire ontwikkeling is het begin van een omslag in de diagnostiek van IgE-gemedieerde allergie die momenteel plaatsvindt. Iemand die allergisch is voor berkenpollen is dat doorgaans ook voor elzenen hazelaarpollen. Door de identificatie van de belangrijkste allergeenmoleculen in pollen van deze drie bomen weten we nu dat dit samengaan van allergieën te verklaren is door de gelijkenis van de belangrijkste allergenen in de drie soorten boompollen. IgE-antistoffen zien gewoon de kleine verschillen tussen die allergeenmoleculen niet. Dit noemen we ‘kruisreactiviteit’. Het gaat nog een stapje verder. Patiënten met dit type boompollenallergie hebben vaak ook last van een milde allergie voor vruchten of noten. Ook hierin zit een allergeenmolecuul dat sprekend lijkt op dat in boompollen. Waarom hebben deze patiënten vrijwel nooit ernstige symptomen na het eten van een appel of een hazelnootgebakje? Door de bestudering van de verantwoordelijke allergeenmoleculen weten we nu dat deze eiwitten de vertering in het maagdarmkanaal niet overleven en de darmwand nooit intact bereiken, laat staan passeren. En dit is de voorwaarde om in andere organen dan die waarmee tijdens eten direct (locaal) contact is symptomen te veroorzaken. 



Vruchtenallergie als bijproduct van boompollenallergie is dus eigenlijk altijd beperkt tot lokale symptomen van de orale slijmvliezen en is zelden of nooit echt ernstig. Bestaat er dan geen ernstige vruchten of notenallergie? Wel degelijk. Sommige mensen ontwikkelen een allergie voor vruchten en noten door het eten van deze voeding in plaats van door het hebben van een boompollenallergie. Dit noemen we ook wel ‘echte voedselallergie’. Algemeen wordt aangenomen dat echte voedselallergie alleen ontstaat wanneer eiwitmoleculen wel het immuunsysteem achter de darmwand kunnen bereiken. Dit gebeurt alleen als ze beter bestand zijn tegen de verteringsmachinerie van maag en darmen. Voor vruchten en noten zijn inderdaad allergenen geïdentificeerd die de zuuraanval en vertering goeddeels doorstaan. In diverse studies is inmiddels bevestigd dat IgE-antistoffen tegen dergelijke stabiele allergenen een serieuze risicofactor zijn voor ernstige symptomen. Dergelijke kennis is er de aanleiding toe geweest dat er steeds meer moleculair-diagnostische testen op de markt verschijnen. Immers, een positieve test voor IgE tegen vruchtenextract maakt geen onderscheid tussen IgE-antistoffen die alleen bij milde reacties betrokken zijn of die een risicofactor zijn voor levensbedreigende reacties. Er bestaan zelfs, meestal kruisreactieve IgE-antistoffen die totaal niet geassocieerd zijn met enige vorm van klinische allergie. Door nu afzonderlijk te testen voor IgE-antistoffen tegen moleculen met die zeer verschillende risicoprofielen kunnen de patiënten beter worden voorgelicht welke risico’s zij lopen en hoe ze hiermee om moeten gaan. Een patiënt met boompollenallergie die allergisch is voor appels, maar daarvan alleen wat jeuk in de mond krijgt, kan ervoor kiezen om gewoon appels te eten. Voor een ‘echte’ appelallergische patiënt met IgE-antistoffen tegen het potentieel gevaarlijke allergeen lijkt dat niet zo verstandig. Momenteel worden dergelijke moleculair-diagnostische strategieën, onder meer in samenwerking met het AMC, in Europees verband uitgewerkt voor de belangrijkste voedsel- en inhalatieallergieën. Dit onderzoek vindt ook plaats in prospectieve geboortecohort-studies. Hiermee kan vastgesteld worden of de aanwezigheid van IgE-antistoffen tegen bepaalde moleculen niet alleen geassocieerd is met, maar ook voorspellend is voor de ontwikkeling van bepaalde klinische presentaties, zoals astma. De uitkomsten van dergelijk onderzoek hebben uiteraard meerwaarde voor het ontwikkelen van preventiestrategieën. Deze speurtocht naar voorspellende biomarkers vindt vooral plaats op de klinische afdelingen van het AMC, zoals die van longziekten, kinderlongziekten en KNO. Een hechtere samenwerking tussen die klinieken en de laboratoria moet de synergie binnen dit onderzoek vergroten. De nieuwe leerstoel beoogt dit te faciliteren. Allergie. Hoe herken je deze? Ik hoop dat ik heb kunnen overbrengen dat een goede diagnose van allergie in veel gevallen specialistische hulp vereist die 

  

soms uitstijgt boven de eerste lijn. Een goede anamnese valt of staat bij goede kennis van de ziekte. Het interpreteren van positieve IgE-testen die qua impact kunnen variëren van klinisch irrelevant tot potentieel levensbedreigend vraagt om inzicht in de moleculaire basis van de verschillende klinische presentaties. Klinische zorg in een academisch medisch centrum moet het beste van het beste zijn. Het is daarom een goede zaak dat het AMC recentelijk een allergologe in dienst heeft genomen die, in samenwerking met de verschillende orgaanspecialismen, een allergologiepoli heeft opgezet. Tevens is bij de klinische chemie de interesse gewekt voor moleculaire diagnostiek. Deze ontwikkelingen moeten we in de toekomst verder verstevigen. Ook hierbij wil deze nieuwe leerstoel faciliterend optreden.

Allergie: hoe krijg je het? Om hier antwoord op te geven, moeten we ons plaatje van het immuunsysteem uitbreiden door eigenlijk een stapje terug te doen. De mestcel beladen met specifiek IgE zit min of meer aan het einde van het proces. De vraag waar we het hier over hebben is hoe je die IgE-antistoffen krijgt. Zoals al aangegeven, zijn het de B-cellen die antistoffen produceren. Bij een parasitaire infectie worden B-cellen geïnstrueerd om IgE-antistoffen te maken; bij mensen met aanleg om allergie te ontwikkelen doen ze dit ook tegen onschuldige eiwitten uit de omgeving en uit voeding. Hoe weten B-cellen welk type antistof ze moeten gaan produceren? Dit wordt hun verteld door andere cellen van het immuunsysteem. Bij het binnengaan van het lichaam komt een indringer eerst epitheelcellen tegen. Deze cellaag is meer dan een fysieke barrière, een buitenmuur die indringers buiten de deur moet proberen te houden. Het contact tussen epitheelcel en indringer is een eerste inspectie om uit te vinden wat voor vlees we in de kuip hebben. Deze informatie wordt gedeeld met de bij epitheelcellen patrouillerende cellen die de indringer als het ware arresteren. Deze ‘politiecellen’ worden ‘antigeenpresenterende cellen’ genoemd. De bekendste hiervan zijn de zogenaamde ‘dendritische cellen’, cellen met uitlopers of dendrieten. Om de beeldspraak verder door te voeren, is het eigenlijk ‘de lange arm van de politie’ waaraan de indringer moeilijk kan ontsnappen. Antigeenpresenteren betekent de indringer, het antigeen, vastpakken en inspecteren – wat is het en uit wat voor milieu komt het? –, vervolgens opeten, verteren en in hapklare brokken met inspectierapport presenteren aan de volgende cellen van het immuunsysteem, de zogenaamde ‘T-helpercellen’. Dit presenteren gebeurt via moleculen op het oppervlak van de dendritische cellen die een soort mondje hebben waarin de hapklare brokken precies passen. Alleen T-helpercellen die de hapklare brokken herkennen, gaan met de 



informatie aan de haal. Op grond van die informatie passen ze hun uitrusting zo aan dat ze optimaal gewapend zijn tegen het type indringer. Is de indringer bijvoorbeeld een bacterie, dan worden ze een T-helpercel, is het een parasiet, dan worden ze T-helpercel. Het is de taak van deze T-helpercellen om vervolgens het vonnis uit te spreken welk type antistoffen de B-cellen moeten gaan produceren. T-helpercellen vertellen B-cellen om IgE-antistoffen te gaan maken. Dit gebeurt dus ook bij allergie. Welke factoren spelen nu een rol bij de beslissing of het immuunsysteem allergisch moet reageren op een onschuldige bezoeker, of deze gewoon moet tolereren? Allereerst is er de aanleg. We weten allemaal dat de kans groter is dat een allergisch kind geboren wordt wanneer beide ouders allergisch zijn. Er is dus sprake van een erfelijke aanleg die het voor het immuunsysteem makkelijker maakt om de IgE-kant op te gaan, ook wanneer dit niet nodig is. Wellicht is dit de evolutionaire keerzijde van het effectief bestrijden van parasieten. Aangezien wij op het AMC geen genetisch onderzoek doen op het gebied van allergie zal ik het hierbij laten: erfelijkheid speelt een rol. Het allergeenmolecuul komt als indringer nooit alleen maar heeft altijd gezelschap van andere indringers uit de omgeving. Het immuunsysteem is geevolueerd tot wat het is om het hoofd te kunnen bieden aan verschillende ziekteverwekkers, te weten bacteriën, virussen en parasieten. Bij gelijktijdige blootstelling aan allergeen kan de respons tegen het allergeen als het ware meegezogen worden in het type respons dat de blootstelling aan microben of parasieten heeft uitgelokt. Het soort organismen en hun uitscheidingsproducten, alsook de mate van blootstelling, hangen af van de specifieke omgeving. Algemeen kun je zeggen dat hoge en vaak chronische blootstelling aan ziekteverwekkers en/of andere microben op jonge leeftijd een beschermend effect hebben tegen de ontwikkeling van allergie. In samenwerking met het LUMC doen wij onderzoek naar het achterliggende mechanisme, maar in het kader van deze voordracht zal ik hier niet verder op ingaan. Ik wil mij nu richten op de rol van het allergeen in de ontwikkeling van allergie. Allereerst de mate van blootstelling aan allergeen. Het is duidelijk dat het totaal ontbreken van blootstelling de aanmaak van specifiek IgE voorkomt. Woon je in Lapland dan is het uitgesloten dat je allergisch wordt voor huisstofmijt. Die beestjes leven daar gewoon niet. Voor het hooggebergte van de Alpenlanden geldt precies hetzelfde. Het is dan ook niet voor niets dat het Nederlands Astmacentrum in Davos staat. Geen blootstelling, geen allergie. De eerste bevolkingsstudies naar de relatie tussen blootstelling en de ontwikkeling van allergie hebben duidelijk laten zien dat er sprake is van een zogenaamde ‘dosisrespons relatie’. Er is een drempel waaronder het onwaarschijnlijk is dat je allergie ontwikkelt, en daarboven geldt hoe meer blootstelling hoe groter de kans op allergie. 

  

In de eerste studies werd vooral gekeken naar huisstofmijt en katallergeen. Een logische conclusie vanuit volksgezondheidsperspectief was dan ook dat het saneren van de huishoudens van patiënten aanbevolen diende te worden. Tapijt en gordijnen weg, laminaat of zeil en gemakkelijk afwasbare lamellen erin. Kat eruit, goudvis erin. Mijtwerende matrashoezen en slopen. Lakens heet wassen. Dekbedden vaak luchten. Vaker stofzuigen. Ik denk dat deze adviezen nog steeds steekhoudend zijn voor mensen die al allergisch zijn. Hoe lager de blootstelling, hoe minder klachten. Sommige afzonderlijke maatregelen zijn afgedaan als niet effectief, maar ik denk dat het belangrijk is om ze in samenhang te zien en niet geïsoleerd. Wel moet er enige nuance aangebracht worden als eventuele saneringsadviezen primaire preventie beogen, dus het voorkomen van het ontstaan van allergie. Met andere woorden: is het goed als pollenallergische partners hun kat de deur uitdoen om te voorkomen dat hun toekomstig kroost katallergie krijgt? Recente studies hebben laten zien dat zeer hoge blootstelling aan kat- of hondallergeen beschermend kan werken. Dus, met een toenemende blootstelling aan katallergeen neemt het risico eerst toe, maar boven een bepaalde drempel werkt dit mogelijk beschermend. Waarschijnlijk moet deze hoge blootstelling om beschermend te kunnen zijn dan wel plaatsvinden op jonge leeftijd, dus voordat zich een allergie heeft kunnen ontwikkelen. Je zou dus haast zeggen, leg maar een kat in de wieg. Een dergelijk beschermend effect is overigens tot op heden niet gevonden voor huisstofmijt. Voor goed onderbouwde adviezen ter voorkoming van het ontstaan van allergie is daarom verdere studie noodzakelijk. Ook voor voedselallergie heerst er verwarring over de adviezen die we aanstaande of jonge ouders, vooral die met een allergie, moeten meegeven. Wel of geen pinda’s, eieren of melk consumeren tijdens de zwangerschap, voorlopig vermijden van deze voedingsmiddelen door de nieuwgeborenen? Dus geen broodje pindakaas, glas melk of roerei? Eigenlijk weten we het niet zo goed meer. Zijn er, naar analogie van de kattenallergie, ook voor voeding aanwijzingen dat vroege hoge blootstelling wellicht beschermend kan zijn? Voor bijvoorbeeld het nuttigen van pinda’s bestaan inderdaad dergelijke aanwijzingen. Op grond van hiervan is er in Engeland nu zelfs een interventiestudie gaande waarbij peuters met een hoog risico op allergie worden blootgesteld aan een relatief hoge concentratie pinda eiwit om te kijken of dit een goede strategie is voor primaire preventie, dus het voorkomen van pinda-allergie. De uitkomsten van dit onderzoek worden uiteraard met spanning afgewacht. Zolang hierover geen echte duidelijkheid is, kunnen we ons daarom ook in dit geval waarschijnlijk het beste onthouden van advies. Een vraag die het onderzoek naar allergie al decennialang bezighoudt, is: Wat maakt een eiwit tot een ‘goed’ allergeen? Waarom maak je IgE tegen eiwit a en niet tegen eiwit b? Is er meer dan een erfelijke aanleg en mate, timing en 



context van blootstelling aan allergeen om te kunnen uitmaken of een eiwit een IgE-respons oproept of niet? Zijn er eigenschappen van het allergeenmolecuul zelf die aanleiding geven tot het opwekken van een IgE-respons? Naar het antwoord op deze vraag wordt al lang gezocht. De zoektocht naar gemeenschappelijke eigenschappen van allergenen heeft tot op heden nog geen eensluidend antwoord opgeleverd. Misschien zal dit antwoord er ook nooit komen, omdat er voor ieder allergeen individuele redenen zijn om richting IgE-productie te sturen. Soms ligt het antwoord besloten in de natuurlijke functie van het allergeen, zoals een functie als enzym. Een voorbeeld van een zeer subtiel onderscheid tussen moleculen dat bepaalt of ze sterk of zwak allergeen zijn, treffen we aan bij het belangrijkste allergeen van de berkenpollen. Dit allergeen komt van nature voor in vele, gering van elkaar verschillende vormen. Slechts op een paar plaatsen verschillen de gebruikte aminozuren – de bouwstenen van het allergeen –, van elkaar en toch wekt de ene vorm efficiënt IgE op en de andere niet of nauwelijks, maar juist wel IgG-antistoffen. Het blijkt dat die kleine verschillen grote invloed hebben op de manier waarop de moleculen door dendritische cellen worden opgenomen en verteerd tot de genoemde hapklare brokken. De sterk allergene variant wordt snel verteerd en op het oppervlak gepresenteerd. De hypoallergene variant wordt langzaam verteerd en gepresenteerd. Uit de vaccinwereld weten we dat langzame vertering en presentatie sterke immuunresponsen oproept van het type IgG. Als we even in herinnering brengen aan wie de hapklare brokken gepresenteerd moeten worden, de T-helpercellen, dan kunnen we speculeren waarom langzame vertering en presentatie een betere immuunrespons opwekken. De T-helpercellen zitten niet op dezelfde plek als die waar de dendritische cel het allergeen heeft opgepikt. Ze zitten op afstand in de lymfeklieren te wachten op instructies. De dendritische cel moet daar naartoe reizen. Hier is tijd voor nodig, en als het allergeen te snel wordt verteerd en gepresenteerd dan is er weinig meer te presenteren bij aankomst in de lymfeklieren, zodat efficiënte stimulatie van T-helpercellen uitblijft. Het is aantrekkelijk om te speculeren dat een zwakke stimulatie aanleiding geeft tot IgE-productie en dat dit een eigenschap is die allergenen met elkaar gemeen hebben. Het is een van de doelstellingen van de nieuwe leerstoel om verder te ontrafelen waardoor de verschillen tussen allergeen en hypoallergeen te verklaren zijn en hoe deze kennis toegepast kan worden in de ontwikkeling van verbeterde preventieve en therapeutische strategieën. Dit brengt mij bij het laatste onderdeel van mijn voordracht.



  

Allergie: hoe kom je er vanaf? Primaire preventie is natuurlijk het ideaal. Help allergie de wereld uit door te voorkomen dat mensen allergisch worden. Dit klinkt misschien als fictie, maar helemaal onzinnig is het idee zeker niet. Zoals vermeld, wordt momenteel geprobeerd om te voorkomen dat kinderen met een hoog risico op het ontwikkelen van een allergie voor pinda’s deze daadwerkelijk krijgen, door ze van jongs af aan bloot te stellen aan grote hoeveelheden pinda eiwit. Ook voor de belangrijkste inhalatieallergieën loopt er momenteel een internationale studie waarbij een vergelijkbare hoogrisico groep kinderen van jongs af aan druppels met pollen-, huisstofmijt- en katallergeen onder de tong krijgen toegediend. De hoop is dat dit het immuunsysteem direct wegleidt van de verleiding om IgE te gaan produceren. De toekomst zal uitwijzen of deze benadering een werkelijke belofte is voor primaire preventie. Mochten de resultaten inderdaad hoopgevend zijn, dan verdient het aanbeveling om te onderzoeken of de zoeven genoemde hypoallergene varianten nog effectiever een antiallergisch geheugen kunnen oproepen, omdat ze van nature niet geneigd zijn IgE te induceren, maar juist IgG. Als je al allergisch bent, wil je daartegen behandeld worden. Voor veruit de meeste patiënten wordt gekozen voor een behandeling van de symptomen met bijvoorbeeld antihistaminica, dus met pillen, sprays en pufs. Bij een groot deel van de allergische patiënten werken deze middelen goed en de bijwerkingen zijn meestal beperkt. Het nadeel is wel dat je chronisch aan die middelen vastzit omdat allergie het grootste deel van je leven bij je blijft. Er zijn daarnaast patiënten bij wie deze middelen niet zo goed aanslaan. Voor deze patiënten, voor hen die niet graag chronisch medicijnen gebruiken en voor degenen die willen proberen iets meer te bereiken dan alleen symptoombestrijding is er een alternatief, de zogenaamde ‘allergeenspecifieke immunotherapie’, ook wel ‘desensibilisatie’ genoemd. Ongeveer  à % van de allergische patiënten kiest voor dit type behandeling. Bij immunotherapie wordt een extract van de voor de patiënt relevante allergeenbron langdurig in hoge concentraties toegediend aan de patiënt. Dit type behandeling bestaat al honderd jaar en beoogt de ziekte aan de immunologische basis te behandelen. Hoe werkt deze behandeling? Hiervoor moeten we weer even terug naar ons cellenplaatje. Immunotherapie komt neer op chronische jarenlange blootstelling aan hoge concentraties allergeen. Het immuunsysteem van de allergische patiënt gaat hier in wezen mee om als met een chronische infectie. Om ontsporing van de afweerreactie door chronische stimulatie, en daarmee schade aan het eigen weefsel, te voorkomen, remt het systeem zichzelf af. Het doet dit door zogenaamde regulatoire T-cellen en IgG-antistoffen tegen het allergeen aan te maken. Samen onder



drukken deze de IgE-gemedieerde allergisch reactie. Na het stoppen van de therapie blijft dit effect vaak op zijn minst nog een tijd ‘na-ijlen’. Dit klinkt dus als iets wat dichter in de buurt van een vorm van genezing komt dan de meer gangbare pure symptoombestrijding. Een aantrekkelijk perspectief zou ik zeggen. Waarom kiezen zo weinig artsen en patiënten dan voor deze behandeling? Bij de klassieke vorm van immunotherapie wordt allergeenextract via onderhuidse injecties toegediend, eerst in een zeer lage dosis maar gedurende een aantal weken of maanden oplopend tot een veel hogere onderhoudsdosis. Deze moet vervolgens wel drie tot vijf jaar maandelijks worden toegediend. Dit is eigenlijk meteen de eerste reden voor de beperkte marktpenetratie van immunotherapie. Een jaren durende maandelijkse gang naar de specialist voor een prik is niet ieders favoriete vrijetijdsbesteding. Het feit dat immunotherapie begint met voorzichtig opdoseren, legt de vinger op gevoelige plek nummer . Je injecteert iemand juist met datgene waarop hij of zij allergisch reageert. Aan het begin van de therapie zie je zelfs eerst het specifiek IgE ook nog stijgen. Pas later zakt dit peil weer terug. Je zou zeggen dat dit vragen om moeilijkheden is. Eventuele bijwerkingen treden dan ook vooral gedurende die opdoseringsfase op, meestal slechts lokaal bij de injectiesite, maar er is altijd een risico op een heftige reactie. Na een shot moet de patiënt dan ook uit veiligheidsoverwegingen nog minstens een half uur in de wachtkamer blijven zitten om te zien of er geen ernstige bijwerkingen optreden. In wezen verkeert immunotherapie altijd in een spagaat en laveert deze heen en weer tussen een hoge dosis voor het beste effect en een hoge dosis die een probleem vormt vanwege de bijwerkingen. Om immunotherapie aantrekkelijker te maken maar vooral ook een beter alternatief voor symptoombestrijding moet dus gewerkt worden aan zowel de effectiviteit, het sneller bereiken van het gewenste langdurige effect, en aan de veiligheid, het nog verder terugdringen van de risico’s op ernstige bijwerkingen. In het kader hiervan wordt allereerst, in navolging van de diagnostiek, gewerkt aan het vervangen van allergeenextracten door de belangrijke allergeenmoleculen in gezuiverde vorm. Deze vertegenwoordigen in feite de actieve ingrediënten van het extract en kunnen tegenwoordig eenvoudig gemaakt worden met behulp van biotechnologie. In de meeste gevallen wordt gebruikgemaakt van bacteriën. Een van de nadelen van allergeenextracten is altijd geweest dat de concentratie van hoofdallergenen, dus van de actieve stof, onderhevig is aan variatie. Door gebruik te maken van zuivere allergeenmoleculen kan de dosering van actieve bestanddelen veel beter gecontroleerd worden. De eerste klinische studies hebben inmiddels uitgewezen dat deze gezuiverde moleculen goed werken, maar het is tegelijkertijd duidelijk dat de effectiviteit niet met sprongen vooruit zal gaan. Er is, behalve een betere controle over de 

  

dosering, wezenlijk niet veel veranderd. Het zijn nog steeds de moleculen die oorspronkelijk de aanleiding waren om IgE-antistoffen aan te maken, en bij de patiënt symptomen veroorzaken, die gebruikt worden voor behandeling. Waar moet de echte verbetering dan gezocht worden? We kunnen een lesje leren van de natuur. Zoals eerder aangegeven, maakt een berk in zijn pollen verschillende varianten van het hoofdallergeen. Sommige induceren en binden graag IgE-antistoffen, andere doen dat minder graag maar induceren wel gemakkelijk IgG. Met de komst van de gezuiverde allergeenmoleculen van biotechnologische herkomst, de zogenaamde ‘recombinant allergenen’, hebben we de mogelijkheid om gericht toe te werken naar allergeenmoleculen met een beter profiel voor immunotherapie. Die zijn dus sterk hypoallergeen, waardoor er zo min mogelijk herkenning door IgE en er geen bijwerkingen optreden, en tegelijk sterk immunogeen waardoor ze een sterke IgG-respons oproepen zonder IgE. Hoe gaan we deze zoektocht aanpakken? De biotechnologie biedt de mogelijkheid om de samenstelling van een molecuul gericht te wijzigen. We kunnen eenvoudig enkele bouwstenen vervangen door andere bouwstenen. Het eerste beoogde doel hierbij is om de IgEbinding te verlagen. Dit brengt mij weer even terug naar de voedselallergie, een allergie waarvoor de enige behandeling eigenlijk bestaat uit vermijding en noodmedicatie. Terwijl immunotherapie voor hooikoorts veilig wordt toegepast, is dit voor voedselallergie niet het geval. Pogingen in het verleden om injectie-immunotherapie toe te passen voor de behandeling van pinda-allergie, strandden vanwege het enorme hoeveelheid ernstige bijwerkingen. Bij het AMC hebben wij het initiatief genomen om met een Europees consortium en subsidiering van de EU twee therapieën voor voedselallergie te ontwikkelen, gebaseerd op hypoallergene recombinantmoleculen: één voor de behandeling van visallergie en één voor de behandeling van vruchtenallergie. Deze moleculen zijn met succes ontwikkeld, waarbij de IgE-binding ongeveer duizendmaal gereduceerd is. Als alles goed verloopt, zullen de eerste klinische studies ter beoordeling van de veiligheid in patiënten plaatsvinden in -. Pas in - kunnen dan klinische studies gedaan worden om de effectiviteit van de behandeling te toetsen. Voor de ontwikkeling van een behandeling voor voedselallergie is de eerste te nemen hindernis het garanderen van de veiligheid, dus het zo efficiënt mogelijk introduceren van hypoallergeniciteit. Om immunotherapie voor de behandeling van hooikoorts en astma vooruit te brengen, is denk ik meer nodig dan de introductie van hypoallergenen. Er moeten wegen gezocht worden om af te komen van de jarenlange behandelingen. Hierbij zal de aandacht gericht worden op veilige allergeenvarianten die in staat zijn om een sterke antiallergische immuunrespons op te wekken zonder IgE. 



Daarnaast is het zeker noodzakelijk om ook meer aandacht te besteden aan adjuvantia. Dit zijn toevoegingen aan een vaccin die tot doel hebben het immuunsysteem efficiënter aan te jagen en te sturen. In dit kader wordt nauw samengewerkt met de afdeling Celbiologie en Histologie in een project waarin gezocht wordt naar wegen om allergeen efficiënter bij de dendritische cel te laten komen, in combinatie met een adjuvans dat de gewenste regulatoire Tcellen en IgG-antistoffen effectief opwekt zonder dat langdurige toediening noodzakelijk is. De truc zal zijn om het immuunsysteem zo om de tuin te leiden dat een paar toedieningen lijken op chronische blootstelling. In dit tegelijk fundamentele en toegepaste onderzoek gaat binnen onze groep het werken met proefdiermodellen ook een steeds belangrijker rol spelen. Inmiddels zijn met succes muizenmodellen voor pollen en huisstofmijtallergie opgezet. Deze modellen bieden nu de mogelijkheid om nieuwe strategieën voor immunotherapie preklinisch te evalueren. Al met al denk ik dat we binnen het AMC alle klinische en immunologische expertise hebben die nodig is voor toponderzoek op het gebied van allergie. Het is mede de taak van deze nieuwe leerstoel om de samenwerking van de verschillende groepen te optimaliseren ter bevordering van de synergie. Ik ben ervan overtuigd dat het enthousiasme er is. We moeten nu de beste modus vinden om beter over de afdelingsgrenzen heen samen te werken. Alvorens ik aan mijn dankwoord begin nog even het volgende. De laatste weken heb ik vaak de vraag gekregen ‘Moleculaire en translationele allergologie? Een hele mond vol, maar waar heb je het in godsnaam over?’ Ik hoop dat ik met mijn voordracht duidelijk heb kunnen maken waar moleculair op slaat. Ik heb het woord in ieder geval vaak genoeg gebruikt. We houden ons bezig met de moleculen die allergie veroorzaken, zowel de allergenen als de moleculen van het immuunsysteem, en hoe we die kunnen toepassen in de diagnostiek en therapie van allergie. Hiermee is de term ‘translationeel’ eigenlijk ook meteen verklaard. Translationeel betekent niets anders dan het vertalen van vindingen uit het onderzoek naar de klinische praktijk. In een tijd dat fundamenteel onderzoek waarschijnlijk wordt gezien als een linkse hobby van de grachtengordel zou het misschien een idee zijn om deze term aan elke nietklinische leerstoel toe te voegen. Zeker, het is een modewoord dat soms meer gebruikt wordt als maatschappelijke rechtvaardiging, maar ik denk dat ik heb kunnen illustreren dat wij ook daadwerkelijk translationeel denken en werken.



  

Allergologie: hoe kom je erin terecht? Hoe blijf je erin steken? Een dankwoord Ik heb de laatste weken elf van die oratieboekjes met me meegezeuld om af en toe te spieken hoe de anderen het deden. In allemaal was in ieder geval één ding hetzelfde: je begint met het bedanken van de hoogwaardigheidsbekleders en eindigt met het bedanken van je familie en gezin. Ik doe het deze keer eens andersom. Dat geeft mij de gelegenheid om de geschiedenis van het ontstaan van dit hoogleraarschap te schetsen en deze of gene daarbij in het voorbijgaan te bedanken in een min of meer chronologische volgorde. Dan begin je uiteraard automatisch met je ouders, een psychiater als vader en een binnenhuisarchitecte en musicus als moeder. Helaas heeft zij deze ceremonie net niet gehaald. Als ik mijn opvoeding zou moeten schetsen dan denk ik, naast een aantal vanzelfsprekende basiswaarden, aan enkele sleutelwoorden: nieuwsgierigheid, kritische blik, ambitie en creativiteit. Twee uitspraken van mijn vader die mij op de een of andere manier bijgebleven zijn, wil ik met u delen. De eerste is: ‘Je mag later alles worden wat je wilt, al word je timmerman. Als je maar geen souteneur wordt.’ Ik geloof niet dat ik als jong broekje direct begreep wat ik niet mocht worden, maar ik heb later begrepen dat hier sowieso geen academische opleiding voor bestond. Dat laatste werd uiteraard wel verwacht. De tweede uitspraak illustreert het alledaagse karakter van onze opvoeding. Het betreft een nu overigens volstrekt achterhaalde hypothese, maar het laat wel zien waar ik als achtjarige naar luisterde tijdens lange wandelingen door de Kennemer duinen: ‘De ontogenese is de verkorte versie van de fylogenese.’ Of ik er toen veel van begreep, weet ik eigenlijk niet meer. Ik wil in ieder geval mijn ouders bedanken voor de zeer veelzijdige en kritische opvoeding die ik heb genoten. Mijn oudere broer Erik was eigenlijk altijd de serieuzere, studeerde sociologie, en is ook wetenschapper aan de UvA, gespecialiseerd in de geschiedenis van nare mannen. Hij weet alles van Stalin en Mao. Waarschijnlijk is hij de meer professorwaardige van ons tweeën, maar hij houdt niet van vergaderen, lobbyen en managen. Toch zou ook hij gewoon professor moeten zijn. Bij mij had mijn vader definitief de interesse voor biologie en medische vakken gewekt, dus ging ik… geschiedenis studeren. Ook leuk. Na mijn kandidaatsexamen had ik het echter wel gezien. Toch maar weer terug naar mijn oude liefde. De keuze viel op een hbo-opleiding tot biochemisch analist. Na de opleiding was de markt voor analisten niet zo goed, of ik lag niet zo goed in de markt. Daar wil ik vanaf zijn. Hier kreeg ik mijn eerste les in het belang van netwerken. Via een met mijn vader bevriend klinisch chemicus van het Diaconessenhuis in Haarlem, die weer het hoofd personeelszaken van het CLB kende, kwam ik uiteindelijk terecht op de afdeling Allergie van Rob Aalberse. 



Na een jaar was het geld op, maar was er wel een plekje op de afdeling Celchemie van Dirk Roos. In die tijd leerde ik ook Maria Yazdanbakhsh kennen die daar promovenda was. Op Maria kom ik later nog terug. Op dit moment is het meest relevant dat ik op een feestje bij Maria mijn vrouw Mila leerde kennen. In de tussentijd kwam er weer een plek vrij bij de afdeling Allergie van Rob Aalberse, en oude liefde roest niet … dus terug naar de allergie. Het analistenwerk was leuk, maar ik wilde eigenlijk meer. Het is Mila’s verdienste geweest dat ze mij voortdurend heeft gestimuleerd om te proberen als analist te promoveren. Ik wilde er eerst niet zo aan, maar ben haar uiteraard zeer dankbaar voor die soms wel wat pusherige houding. Ook voor het opvangen van veel van de taken die op je afkomen als je tijdens je promotieonderzoek twee kinderen krijgt en vervolgens een carrière maakt als frequent flyer. Uiteindelijk ben ik in  onder de bezielende leiding van de altijd kritische Rob Aalberse gepromoveerd. Zijn altijd ter zake kundige en relevante vragen brachten me vaak in verlegenheid. Het is een goede leerschool geweest waar ik Rob graag voor bedank. Na mijn promotie heb ik nog ruim tien jaar een allergieonderzoeksgroep mogen leiden bij het CLB. Ik weet niet precies meer wanneer, maar in die tijd zijn achtereenvolgens ook Jaap Akkerdaas, Laurian Zuidmeer en Serge Versteeg bij de groep gekomen. Het zal in  zijn geweest dat de toenmalig wetenschappelijk directeur van Sanquin, Frank Miedema, mij achteloos meedeelde dat allergieonderzoek wel had afgedaan bij Sanquin: ‘Je kunt twee dingen doen: of iets anders gaan doen bij Sanquin of je heil ergens anders zoeken.’ Ik koos voor het laatste en ben Frank dank verschuldigd dat hij mij daar ruim de tijd voor heeft gegeven. Lange tijd leek het erop dat het UMC onze stek zou worden. Laurian en Serge zijn daar zelfs een maand in dienst geweest. Carla Bruijnzeel dank ik voor haar inspanningen om ons naar het UMC te krijgen en voor de sportieve manier waarop ze omging met Wytske Fokkens’ actie om ons alsnog naar het AMC te lokken. Wytske bedankt voor jouw inspanningen om ons naar het AMC te halen, al is het alleen al dat je me behoed hebt voor de files of de geneugten van ProRail en NS. Zonder dollen, ik ben heel blij dat je me overtuigd hebt om in Amsterdam te blijven. Laurian, Jaap, Serge en ik kwamen terecht bij de afdeling Experimentele Immunologie van René van Lier, met financiële ondersteuning van mijn positie door KNO. René dank ik voor het opnemen van mijn groep in zijn afdeling en in het bijzonder voor de vrijheid die hij mij gegund heeft. In  kwam muizenimmunologe Leonie van Rijt onze groep versterken. Later zijn hier nog Adrian Logiantara en Lara Utsch Mendes Gouveia bij gekomen. Alles bij elkaar een fantastische groep zonder dissonanten. Ik kan mij geen betere basis wensen om het allergieonderzoek verder uit te bouwen. Laurian, de altijd behulpzame, energieke en enthousiaste no-nonsense moeder van vier kinderen, 

  

Jaap de gewillige gids voor al onze buitenlandse gastonderzoekers en studenten, Serge, de altijd betrouwbare rots in de branding op het lab, Leonie, eindelijk eens iemand in onze groep die echt iets van immunologie weet, Adrian, de stille kracht van de muizengroep, en Lara de Braziliaanse die niet boos werd toen Nederland won (ze kan meer). Allen dank! Vanaf begin jaren negentig tot nu heeft mijn groep een zeer vruchtbare samenwerking met HAL Allergy uit Leiden. Ik hoop nog vele jaren op een vruchtbare manier samen te kunnen werken en dank HAL voor de ondersteuning van onze groep. Ook Phadia wil ik graag bedanken voor de altijd prettige samenwerking en de vriendelijke tariefstelling van hun diagnostische reagentia, waar ik uiteraard verder geen ruchtbaarheid aan geef. Zonder deze steun zouden veel van onze studies volstrekt onmogelijk zijn geweest. Alvorens af te sluiten met de hoogwaardigheidsbekleders wil ik nog twee collega’s de revue laten passeren. Allereerst Maria Yazdanbakhsh van het LUMC. Wij werken denk ik inmiddels ongeveer vijftien jaar samen op het gebied van de interactie tussen parasitaire infecties en de ontwikkeling van allergie. Dit met passie door Maria opgezette onderzoek vindt grotendeels plaats in Afrika en Azië, eigenlijk Maria’s favoriete verblijfplaatsen. Behalve dat Maria een goed immunologe is, heeft ze een andere gave: ze weet mij altijd weer zo gek te krijgen om pro deo bijvoorbeeld zevenhonderd samples te laten testen door Serge op IgE tegen vijf verschillende allergenen. Niet veel later: ‘Je weet toch wel dat er ook nog een vervolgmonster komt hè?’ Aarzeling mijnerzijds wordt direct de kop in gedrukt: ‘Jij wilt toch ook weten hoe het in elkaar zit?!’, en om ben ik weer. Toegegeven, mijn meest geciteerde publicaties komen uit deze samenwerking. We gaan gewoon zo door. Je hebt gelijk, dat gezeur over geld altijd. Maria, bedankt voor de vele jaren van samenwerking en onze eindvan-de-vrijdagmiddag borrels op een voor jou wel erg atypische locatie: de WTC-kroeg tussen de beleggingsspecialisten en accountants. The second colleague and friend I want to mention is Montserrat Fernandez Rivas, an allergologist from Madrid with whom I have been collaborating since the early s. We have been together in many European projects and share many scientific interests, but above all also style of collaboration. Just as with Maria. When I was sending out invitations for this ceremony, I decided not to invite my foreign collaborators and friends. My wife did not agree, but I was stubborn. So was Montserrat. She did not take no for an answer. I am happy you didn’t, and hope we will continue to collaborate for at least another fifteen years. Thanks so far. Zoals aangekondigd wil ik eindigen met het uitspreken van mijn dank richting het College van Bestuur van de Universiteit, de decaan, de Raad van Bestuur van het AMC, en de ex-voorzitter van die raad van bestuur, Louise Gunning, voor mijn benoeming en het in mij gestelde vertrouwen. 



Tot slot ga ik een beetje zondigen tegen mijn eigen voornemen om het dankwoord eens om te draaien. Twee namen heb ik nog niet genoemd, die van Roman en Alessandra, onze oogappels. Wetenschap is fantastisch, maar zonder jullie zou het leven erg saai zijn. Ik heb gezegd.



  

Referenties . . .

. . . . .

. . . . . . . .

Skamstrup Hansen, K., Poulsen, L.K. Component resolved testing for allergic sensitization. Curr Allergy Asthma Rep (), , p. -. van Ree R. Clinical importance of cross-reactivity in food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol (), , p. -. Fernández-Rivas, M., Bolhaar, S., González-Mancebo, E., Asero, R., van Leeuwen, A., Bohle, B., Ma, Y., Ebner, C., Rigby, N., Sancho, A.I., Miles, S., Zuidmeer, L., Knulst, A., Breiteneder, H., Mills, C., Hoffmann-Sommergruber, K., van Ree, R. Apple allergy across Europe: how allergen sensitization profiles determine the clinical expression of allergies to plant foods. J Allergy Clin Immunol (), , p. -. Lambrecht, B.N., Hammad, H.. The role of dendritic and epithelial cells as master regulators of allergic airway inflammation. Lancet (), , p. -. Kapsenberg, M.L. Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization. Nat Rev Immunol (), , p. -. Meyers, D.A. Genetics of asthma and allergy: what have we learned? J Allergy Clin Immunol (), , p. -. Okada, H., Kuhn, C., Feillet, H., Bach, J.F. The ‘hygiene hypothesis’ for autoimmune and allergic diseases: an update. Clin Exp Immunol (), , p. -. Perzanowski, M.S., Rönmark, E., Nold, B., Lundbäck, B., Platts-Mills, T.A. Relevance of allergens from cats and dogs to asthma in the northernmost province of Sweden: schools as a major site of exposure. J Allergy Clin Immunol (), , p. -. Platts-Mills, T.A., Woodfolk, J.A., Erwin, E.A., Aalberse, R. Mechanisms of tolerance to inhalant allergens: the relevance of a modified Th response to allergens from domestic animals. Springer Semin Immunopathol (), , p. -. Lack, G. The concept of oral tolerance induction to foods. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program (), , p. -. Pansare, M., Kamat, D. Peanut allergy. Curr Opin Pediatr (), , p. -. Zaborsky, N., Brunner, M., Wallner, M., Himly, M., Karl, T., Schwarzenbacher, R,, Ferreira, F., Achatz, G. Antigen aggregation decides the fate of the allergic immune response. J Immunol (), , p. -. Delamarre, L., Couture, R., Mellman, I., Trombetta, E.S. Enhancing immunogenicity by limiting susceptibility to lysosomal proteolysis. J Exp Med (), , p. -. Akdis, M., Akdis, C.A. Therapeutic manipulation of immune tolerance in allergic disease. Nat Rev Drug Discov (), , p. -. Durham, S.R., Walker, S.M., Varga, E.M., Jacobson, M.R., O'Brien, F., Noble, W., Till, S.J., Hamid, Q.A., Nouri-Aria, K.T. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med (), , p. -. van Ree, R., Chapman, M.D., Ferreira, F., Vieths, S., Bryan, D., Cromwell, O., Villalba, M., Durham, S.R., Becker, W.M., Aalbers, M., André, C., Barber, D., Cistero Bahima, A., Custovic, A., Didierlaurent, A., Dolman, C., Dorpema, J.W., Di Felice, G., Eberhardt, F., Fernandez Caldas, E., Fernandez Rivas, M., Fiebig, H., Focke, M., 



Fötisch, K., Gadermaier, G., Das, R.G., Gonzalez Mancebo, E., Himly, M., Kinaciyan, T., Knulst, A.C., Kroon, A.M., Lepp, U., Marco, F.M., Mari, A., Moingeon, P., Monsalve, R., Neubauer, A., Notten, S., Ooievaar-de Heer, P., Pauli, G., Pini, C., Purohit, A., Quiralte, J., Rak, S., Raulf-Heimsoth, M., San Miguel Moncin, M.M., Simpson, B., Tsay, A., Vailes, L., Wallner, M., Weber, B. The CREATE project: development of certified reference materials for allergenic products and validation of methods for their quantification. Allergy (), , p. -. . Pauli, G., Malling, H.J. The current state of recombinant allergens for immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol (), , p. -. . Nelson, H.S., Lahr, J., Rule, R., Bock, A., Leung, D. Treatment of anaphylactic sensitivity to peanuts by immunotherapy with injections of aqueous peanut extract. J Allergy Clin Immunol (), , p. -. . de Jong, E.C., Kapsenberg, M.L. Future perspectives of novel immunomodulating substances in immunotherapy. Arb Paul Ehrlich Inst Bundesamt Sera Impfstoffe Frankf A M. (), , p. -.



  