ALKOHOLOK RESZOLVÁLÁSA ÉS ENANTIOMER KEVERÉKEK ELVÁLASZTÁSA

ALKOHOLOK RESZOLVÁLÁSA ÉS ENANTIOMER KEVERÉKEK ELVÁLASZTÁSA

DOKTORI (PH.D.) ÉRTEKEZÉS

Simon Helén okleveles vegyészmérnök

Témavezető: Dr. Fogassy Elemér egyetemi tanár Konzulens:

Dr. Kozma Dávid Ph.D.

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszék 2003

Köszönetnyílvánítás Ezúton szeretnék köszönetet nyílvánítani Dr. Keglevich György tanszékvezető egyetemi tanárnak munkám segítőkész támogatásáért, a Varga József Alapítvány támogatásáért. Megköszönöm munkáját Dr. Fogassy Elemér egyetemi tanárnak, Dr. Kozma Dávidnak, Dr. Czugler Mátyásnak az egykristály-röntgendiffrakciós analízis elkészítéséért, Dr. Pokol Györgynek, Dr. Marthi Katalinnak, Tóth Lászlónénak, Illés Ritának, Nagy Eszternek, Lévai Gabriellának és Mavre Francoisnak a termikus analízisben nyújtott segítségükért, Dr. Bálint Józsefnek, Schindler Józsefnek, Dr. Madarász Zoltánnak, valamint Vincze Zoltánnak a kísérletekhez nyújtott segítségükért illetve Cwik Agnieskának az NMR felvételekért. Köszönöm

továbbá

Dr.

Bitter

István

egyetemi

tanárnak,

szerzőtársaimnak,

munkatársaimnak mindazt a szakmai és erkölcsi segítséget, amit az értekezés elkészítése folyamán nyújtottak felém.

A dolgozatban használt rövidítések o.t.= optikai tisztaság (0-1-ig terjedő tartományban) o.t.(%)= optikai tisztaság %-ban o.t.0(%)= a kiindulási enantiomer keverék optikai tisztasága %-ban e.e.(%)= enantiomer tisztaság (e.e.(%) gyakorlatilag megegyezik az o.t.(%)-gal) T= termelés (0-1-ig terjedő tartományban) T(%)= termelés %-ban (a kiindulási enantiomerhányad felére vonatkoztatva) S= reszolválhatóság (a termelés és az optikai tisztaság szorzata, értéke 0-1-ig terjed) o.p.= olvadáspont f.p.= forráspont x= moltört (0-1-ig) f.= fázis DBBS= O,O’-dibenzoil-(2R,3R)-borkősav-monohidrát DPTBS= O,O’-di-p-toluil-(2R,3R)-borkősav-monohidrát BS= (2R,3R)-borkősav FEA= α-feniletilamin MA= metamfetamin (-)-mentol= 1R,2S,5R-mentol (+)-mentol= 1S,2R,5S-mentol DKM= diklór-metán DSC= Differencial Scanning Calorimetry TG= Termogravimetry IR= Infrared Spectroscopy NMR= Nuclear Magnetic Resonance

TARTALOMJEGYZÉK 1. BEVEZETÉS ............................................................................. Hiba! A könyvjelző nem létezik. 2. IRODALMI RÉSZ ...................................................................................................................... 3 2.1 Királis vegyületek előállításának lehetőségei........................................................................................ 3 2.2 Diasztereomerek elválasztásán alapuló reszolválások ......................................................................... 4 2.2.1 A racém vegyület és a reszolválóágens közötti kölcsönhatások ........................................................ 4 2.2.2 Diasztereomerek elválasztása ekvivalens mennyiségű reszolválóágenssel........................................ 6 2.2.2.1 Elválasztás frakcionált kristályosítással ..................................................................................... 6 2.2.2.2 Elválasztás szublimációval ......................................................................................................... 7 2.2.3 Diasztereomerek és enantiomerek elválasztása félekvivalens mennyiségű reszolválóágens és akirális adalék használatával....................................................................................................................... 8 2.2.3.1 Elválasztás frakcionált kristályosítással ..................................................................................... 8 2.2.4 Diasztereomerek és enantiomerek elválasztása félekvivalens mennyiségű reszolválóágenssel akirális adalék nélkül .................................................................................................................................. 9 2.2.4.1 Elválasztás frakcionált kristályosítással ..................................................................................... 9 2.2.4.2 Elválasztás víz és vízzel nem elegyedő oldószerelegyben............................................................ 9 2.2.4.3 Elválasztás desztillációval ........................................................................................................ 10 2.2.4.4 Elválasztás szuperkritikus extrakcióval .................................................................................... 10 2.2.5 Reszolválóágensek kiválasztása....................................................................................................... 11 2.3 Komplexképző reszolválóágensek - optikai izomerek elválasztásának újabb lehetőségei .............. 13 2.3.1 Ciklodextrinek és koronaéterek ....................................................................................................... 13 2.3.2 Koordinációs komplexek ................................................................................................................. 13 2.3.3 Molekulakomplexek ........................................................................................................................ 14 2.3.4 Az O,O’-dibenzoil-(2R,3R)-borkősav, mint komplexképző reszolválóágens .................................. 15 2.4 Enantiomer keverékek elválasztása .................................................................................................... 17 2.4.1 Enantiomer keverékek tisztítási lehetőségei .................................................................................... 19 2.4.1.1 Enantiomer keverékek elválasztása olvadékból ........................................................................ 20 2.4.1.2 Enantiomer keverékek átkristályosítása.................................................................................... 21 2.4.1.3 Enantiomer keverékek elválasztása sűrűségkülönbségük alapján ............................................ 22 2.4.1.4 Enantiomer keverékek elválasztása szelektív módszerekkel...................................................... 22 2.4.1.4.1 Enantiomer keverékek elválasztása részleges sóképzést követő desztillációval ................ 23 2.4.1.4.2 Enantiomer keverékek elválasztása szuperkritikus állapotú fluidum alkalmazásával........ 23 2.4.1.4.3 Enantiomer keverékek elválasztása szelektív kicsapással.................................................. 23 2.5 A reszolválás hatékonysága (optikai tisztaság, enantiomer tisztaság, reszolválhatóság, stb.)........ 24

3. KÍSÉRLETI RÉSZ ................................................................... Hiba! A könyvjelző nem létezik. 3.1 Alkoholok reszolválása oldószerben molekulakomplexképzéssel ..................................................... 26 3.1.1 Reszolválás O,O’-di-p-toluil-(2R,3R)-borkősavval ......................................................................... 28 3.1.1.1 Termoanalitikai vizsgálatok...................................................................................................... 29 3.1.2 Reszolválás egyéb reszolválóágensek alkalmazásával..................................................................... 31 3.1.2.1 Infravörös spektroszkópiával történő vizsgálatok..................................................................... 32 3.1.2.2 Mikroszkópos vizsgálatok ......................................................................................................... 34 3.1.2.3 Racém alkoholok reszolválása hexános oldatban különböző reszolválóágensekkel ................. 35 3.1.2.4 Termoanalitikai vizsgálatok...................................................................................................... 38 3.1.2.5 Egykristály-röntgendiffrakciós vizsgálatok............................................................................... 39 3.2 Racém alkoholok reszolválása molekulakomplexképzéssel, olvadék-kristályosítással................... 40 3.2.1 Racém mentol reszolválása O,O’-dibenzoil-(2R,3R)-borkősavval .................................................. 40 3.2.1.1 Fűthető tárgyasztalú fénymikroszkópos mérés.......................................................................... 41 3.2.2 A racém mentol olvadékképzéses reszolválása, különböző O,O’-dibenzoil-(2R,3R)-borkősav molarányokkal .......................................................................................................................................... 42 3.2.3 Olvadékképzés vízhozzáadással ...................................................................................................... 44 3.2.4 Olvadékkristályosítás és részleges szublimálás hatása a mentol reszolválására .............................. 44 3.2.5 Kísérletek más racém alkoholok reszolválására olvadék-kristályosítással O,O’-dibenzoil-(2R,3R)borkősavval............................................................................................................................................... 46 3.2.6 Mentol reszolválása olvadékban más reszolválóágensekkel............................................................ 49 3.3 Mentol enantiomer keverékek tisztítása ............................................................................................. 50 3.3.1 Tisztítás szublimációval................................................................................................................... 50 3.3.2 Tisztítás újrareszolválással............................................................................................................... 51 3.4 Keverék reszolválóágensek alkalmazása racém mentol reszolválására ........................................... 51 3.4.1 Keverék reszolválóágensek alkalmazása hexánban oldott racém mentol reszolválására................. 52 3.4.2 Keverék reszolválóágensek alkalmazása racém mentol reszolválására olvadékkristályosítással .... 52 3.5 Enantiomer keverékek elválasztása királis reagens nélkül ............................................................... 53

3.5.1 Enantiomer elválasztás desztillációval............................................................................................. 55 3.5.2 Enantiomer elválasztás átkristályosítással ....................................................................................... 56 3.5.3 Enantiomer elválasztás extrakcióval ................................................................................................ 57 3.5.4 A semleges sók oldhatósági háromszögdiagramja........................................................................... 57 3.5.5 A semleges sók IR spektrumainak tanulmányozása......................................................................... 59 3.5.6 Konglomerátum típusú enantiomer keverékek elválasztása ............................................................ 63

4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA................................................................................ 69 4.1 Alkoholok reszolválása oldószerben molekulakomplexképzéssel..................................................... 69 4.1.1 Reszolválás O,O’-di-p-toluil-(2R,3R)-borkősavval ......................................................................... 69 4.1.1.1 O,O’-Di-p-toluil-(2R,3R)-borkősav és racém mentol komplexálódása..................................... 69 4.1.1.2 O,O’-Di-p-toluil-(2R,3R)-borkősav és racém transz-2-jód-ciklohexanol komplexálódása ...... 69 4.1.2 Reszolválás egyéb reszolválóágensek alkalmazásával..................................................................... 69 4.1.2/A Reszolválóágensek előállítása .................................................................................................. 69 4.1.2.1 Racém alkoholok reszolválása hexános oldatból különböző reszolválóágensek alkalmazásával .............................................................................................................................................................. 73 4.1.2.1.1 R-(-)-mandulasav-benzilészter és racém mentol komplexálódása ..................................... 73 4.1.2.1.2 R-(-)-mandulasav-benzilészter és racém 4-metil-2-pentanol komplexálódása................... 74 4.1.2.1.3 R-(-)-mandulasav-benzilészter-oxalát és racém 4-metil-2-pentanol komplexálódása........ 74 4.2 Racém alkoholok reszolválása molekulakomplexképzéssel, olvadék-kristályosítással................... 75 4.2.1 Racém mentol reszolválása,l O,O’-dibenzoil-(2R,3R)-borkősavval (racém mentol : DBBS arány= 1:0,5 )........................................................................................................................................................ 75 4.2.2 A racém mentol olvadékképzéses reszolválása, különböző O,O’-dibenzoil-(2R,3R)-borkősav molarányokkal .......................................................................................................................................... 75 4.2.3 Olvadékképzés vízhozzáadással ...................................................................................................... 75 4.2.3.1 Racém mentol és DBBS komlexálódása olvadék képzéssel vízhozzáadással ............................ 75 4.2.4 Olvadékkristályosítás és részleges szublimálás hatása a mentol reszolválására .............................. 75 4.2.4.1 DBBS és racém mentol reakciója után szublimálás olvadékból (két frakció) ........................... 75 4.2.4.2 Vízmentes DBBS és racém mentol reakciója után szublimálás olvadékból (vízmentes kőzeg, csak egy frakció) ................................................................................................................................... 76 4.2.4.3 DBBS és racém mentol reakciója után szublimálás olvadékból (csak első frakció) ................. 76 4.2.5 Kísérletek más racém alkoholok reszolválására olvadék-kristályosítással O,O’-dibenzoil-(2R,3R)borkősavval............................................................................................................................................... 77 4.2.5.1 Racém 2-pentanol reszolválása olvadékképzéssel DBBS-val.................................................... 77 4.2.5.2 Racém 4-metil-2-pentanol reszolválása olvadékképzéssel DBBS-val ....................................... 77 4.2.5.3 Racém neomentol reszolválása olvadékképzéssel DBBS-val .................................................... 78 4.2.6 Mentol reszolválása olvadékban más reszolválóágensekkel............................................................ 78 4.2.6.1 A ciklodextrin, mint reszolválóágens ........................................................................................ 78 4.3 Mentol enantiomer keverékek tisztítása ............................................................................................. 78 4.3.1 Tisztítás szublimációval................................................................................................................... 78 4.3.2 Tisztítás újrareszolválással............................................................................................................... 78 4.3.2.1 A különböző molarányú (DBBS:mentol= 0,3:1; 0,4:1; 0,5:1; 0,6:1; 0,8:1) komplexek szilárd fázisából felszabadított mentol összeöntése és újrareszolválása .......................................................... 78 4.3.2.2 A különböző molarányú (DBBS:mentol= 0,3:1; 0,4:1; 0,5:1; 0,6:1; 0,7:1) komplexek hexános fázisból felszabadított mentol összeöntése és újrareszolválása ........................................................... 79 4.4 Keverék reszolválóágensek alkalmazása racém mentol reszolválására ........................................... 80 4.4.1 Keverék reszolválóágensek alkalmazása hexánban oldott racém mentol reszolválására................. 80 4.4.1.1 Racém mentol:DBBS:DPTBS arány= 1:0,33:0,16 ................................................................... 80 4.4.1.2 Racém mentol: (+)-DBBS: DPTBS arány= 1:0,25:0,25 .......................................................... 80 4.4.1.3 Racém mentol:DBBS:DPTBS:BS arány= 1:0,16:0,16:0,16 ..................................................... 80 4.4.2 Keverék reszolválóágensek alkalmazása racém mentol reszolválására olvadékkristályosítással .... 81 4.4.2.1 Racém mentol:DBBS:DPTBS arány= 1:0,25:0,25 ................................................................... 81 4.4.2.2 Racém mentol:DBBS:BS arány= 1:0,25:0,25........................................................................... 81 4.5 Enantiomer keverékek elválasztása királis reagens nélkül ............................................................... 82 4.5.1 Enantiomer elválasztás desztillációval............................................................................................. 82 4.5.2 Enantiomer elválasztás átkristályosítással ....................................................................................... 82 4.5.2.1 Az α-feniletilammónium-oxalát átkristályosítása ..................................................................... 82 4.5.2.2 Az α-feniletilammónium-malonát átkristályosítása .................................................................. 82 4.5.2.3 Az α-feniletilammónium-fumarát átkristályosítása................................................................... 83 4.5.2.4 Az α-feniletilammónium-ftalát átkristályosítása....................................................................... 83 4.5.3 Enantiomer elválasztás extrakcióval ................................................................................................ 83 4.5.3.1 Az α−feniletilammónium-oxalát és a szabad állapotú α−feniletilamin enantiomer keverék elválasztása extrakcióval ...................................................................................................................... 84

4.5.3.2 Az α−feniletilammónium-malonát és a szabad állapotú α−feniletilamin enantiomer keverék elválasztása extrakcióval ...................................................................................................................... 84 4.5.4 A semleges sók oldhatósági háromszögdiagramja........................................................................... 85 4.5.4.1 Az α-feniletilammónium-oxalát oldhatósági háromszögdiagramjának .................................... 85 megszerkesztése .................................................................................................................................... 85 4.5.4.2 Az α-feniletilammónium-malonát oldhatósági háromszögdiagramjának ................................. 85 megszerkesztése .................................................................................................................................... 85 4.5.4.3 Az α-feniletilammónium-fumarát oldhatósági háromszögdiagramjának.................................. 86 megszerkesztése .................................................................................................................................... 86 4.5.4.4 Az α-feniletilammónium-ftalát oldhatósági háromszögdiagramjának...................................... 87 megszerkesztése .................................................................................................................................... 87 4.5.5 Konglomerátum típusú enantiomer keverékek elválasztása ............................................................ 87 4.5.5.1 Keverékek előállítása ................................................................................................................ 87 4.5.5.2 Frakcionált kristályosítás ......................................................................................................... 87 4.5.5.3 Frakcionált desztilláció............................................................................................................. 87 4.5.5.4 Frakcionált vízgőzdesztilláció................................................................................................... 87 4.5.5.5 Szelektív extrakció..................................................................................................................... 87 4.5.5.6 Frakcionált szublimálás............................................................................................................ 87 4.5.5.7 DSC........................................................................................................................................... 87 4.6 Alkalmazott mérőműszerek ................................................................................................................. 87 4.6.1 Optikai forgatóképesség mérése ...................................................................................................... 87 4.6.2 Termomikroszkópos vizsgálat ......................................................................................................... 88 4.6.3 TG és DTG vizsgálat ....................................................................................................................... 88 4.6.4 DSC vizsgálat .................................................................................................................................. 88 4.6.5 Röntgen-diffrakciós vizsgálat .......................................................................................................... 88 4.6.6 H1-NMR spektroszkópiai mérés...................................................................................................... 89 4.6.7 IR spektroszkópiai mérés ................................................................................................................. 89 4.6.8 Olvadáspont mérés........................................................................................................................... 89

5. ÖSSZEFOGLALÁS .................................................................................................................. 90 6. IRODALOM .............................................................................................................................. 96

Simon Helén: Doktori értekezés




1. BEVEZETÉS

Az élő szervezetek aszimmetrikus molekulákból épülnek fel, különböző módon reagálnak ugyanannak a királis molekulának két tükörképi izomerjével, így pl. egy kiralitáscentrumot tartalmazó gyógyszer hatása attól függ, hogy melyik sztereoizomert alkalmazzák.1 Az enantiomerek és a belőlük származó metabolitok különböző hatást gyakorolhatnak az élő szervezetekre, amire jó példa az 1961-ben bekövetkező Contergankatasztrófa, aholis az egyik tükörképi izomer igen káros mellékhatását figyelték meg. Ma már egy új hatóanyag törzskönyvezési folyamata során vizsgálni kell a racém formában forgalomba kerülő gyógyszereknél mindegyik sztereoizomer élettani hatását azért, hogy a hasonló helyzeteket elkerüljük és a gyógyszer szedésével kapcsolatos kockázati tényezőket minél jobban csökkentsük. Az emberi szervezet terhelését is csökkenthetjük azzal, hogy csak az élettanilag hatásos, vagy hatásosabb izomert alkalmazzuk egy gyógyszeres terápia során.

1





A nagyipari szintézisek régebben akirális körülmények között mentek végbe, amelyek során racém vegyületek keletkeztek. Manapság túlnyomórészt reszolválással jutnak el a kívánt hatásos enantiomerhez. Az iparban leginkább elterjedt reszolválási eljárás azon alapul, hogy a racém anyagból királis reszolválóágenssel diasztereomer sópárt állítanak elő és a sókat oldószerből történő frakcionált kristályosítással választják el egymástól.2 A megfelelő reszolválóágens és oldószer kiválasztása még napjainkban is komoly feladatot jelent és az esetek nagyobb részében csak kísérleti alapon lehet az optimális körülményeket kiválasztani. Az első reszolválási lépésben általában nem keletkezik optikailag tiszta enantiomer és sokszor az enantiomer keverékek további elválasztása a reszolválással egyenértékű, bonyolult feladatot jelent. A másik probléma az, hogy a savas, vagy bázikus funkcióval

nem

rendelkező

vegyületek

reszolválása

ezzel

a

módszerrel

csak

származékképzés után lehetséges, amely megnehezíti az eljárást. A BME Szerves Kémiai Technológia Tanszékén egy kutatócsoport az optikai izomerek elválasztásával foglalkozik. Doktori dolgozatomban a királis adalék nélküli enantiomer tisztítás néhány kérdését, valamint racém alkoholok származékképzés nélküli, közvetlen reszolválását vizsgáltam. 2

2. IRODALMI RÉSZ


2. IRODALMI RÉSZ 2.1 Királis vegyületek előállításának lehetőségei Királis vegyületek nagy mennyiségű, olcsó előállítására alapvetően két lehetőség kínálkozik: 1. Biológiai úton (enzimek és mikroorganizmusok segítségével), 2. Kémiai úton : - aszimmetrikus szintézis - prokirális anyagból kiinduló szintézis.3,4 A szintetikus előállításnak a kiindulási vegyülettől függően különböző módszerei vannak.5 A prokirális vegyületből kiinduló szintézis során olyan királis vegyületek keletkeznek, melyek az enantiomereket 1:1 arányban tartalmazzák. Enantioméria viszonyban lévő vegyületeket tüntet fel a 2/1. ábra. 2/1. ábra Enantioméria viszonyban álló vegyületek CH3 H NH2 (R)-(+)-α-feniletilamin

H3C H H2N (S)-(-)-α-feniletilamin

A racém vegyületekből (enantiomerek 1:1 arányú keverékei) az egyébként azonos tulajdonságú, optikailag aktív izomerek elválasztására többféle lehetőség van: a., fizikai módszer: -konglomerátumok mechanikus szétválogatása.6 - spontán és indukált kristályosítás b., kémiai módszer: - királis felületen történő elválasztás -reszolválás (diasztereomer sók, vagy molekulakomplexek jönnek létre) Reszolváláson értjük azt az elválasztást, amely során a racém vegyületből, valamely királis ágenssel való kölcsönhatás során keletkező diasztereomereket különítjük el egymástól. A diasztereomer viszonyban álló molekulák eltérő tulajdonságai képezik a reszolválás alapját.7 Az enantiomerekhez a diasztereomerek elválasztásával jutunk.

3


2. IRODALMI RÉSZ

2.2 Diasztereomerek elválasztásán alapuló reszolválások 2.2.1 A racém vegyület és a reszolválóágens közötti kölcsönhatások A racém vegyület és a reszolválóágens között különböző kölcsönhatások alakulhatnak ki: •

Elsődleges: -kovalens kötés: diasztereomer vegyület -ionos kötés: diasztereomer só -datív kötés: diasztereomer koordinációs komplex

•

Másodlagos: -H-hidak, van der Waals kölcsönhatások: diasztereomer molekulakomplex (ezt

részletesen egy külön fejezetben fogom tárgyalni.) A diasztereomer viszonyban lévő vegyületek nemcsak a folyadék-szilárd fázisátmenet során viselkednek eltérően, hanem minden más fázisátmenet során is. Ebből kiindulva a diasztereomerek elválasztására a frakcionált kristályosításon kívül más elválasztási módszer is alkalmas lehet, ezen alternatív reszolválási módszereket a 2/1. táblázatban soroltam fel. Általánosságban elmondható, hogy a legjobb elválasztást a folyadék-szilárd, míg a legrosszabbat a folyadék-folyadék fázisátmenet adja.

4

2. IRODALMI RÉSZ

Simon Helén: Doktori értekezés 2/1. táblázat

Racém vegyületek diasztereomereken keresztül történő enantiomer elválasztási lehetőségeinek összehasonlítása Elválasztási módszer

Fázisátmenet típusa

Oldószerből történő kristályosítás

folyadék-szilárd

-

-

Szublimáció

Extrakció •

szuperkriti-kus extrakció

Desztilláció

gáz-szilárd

-

Racém vegyület: reszolválóágens molarány ekvivalens mennyiségű, fél mol ekvivalens mennyiségű reszolválóágens hozzáadás + akirális hozzátét fél mol ekvivalens mennyiségű reszolválóágens hozzáadás + akirális hozzátét nélkül ekvivalens mennyiségű reszolválóágens hozzáadás

folyadék-szilárd folyadék-folyadék szilárd-folyadék folyadékszuperkritikus fluidum

-

fél mol ekvivalens mennyiségű reszolválóágens hozzáadás

szilárd-folyadék gáz-folyadék

-

fél mol ekvivalens mennyiségű reszolválóágens hozzáadás

Előnyök, hátrányok Előny:- minden szilárd, kristályos anyag esetében alkalmazható Hátrány:- oldószer szükséges - értékes enantiomer maradhat az anyalúgban - az oldószerválasztás időigényes

Előny: - kémiai tisztítás is történik - hatékonyan alkalmazható kis anyagmennyiségeknél is - egyszerű Hátrány: - csak szublimációra hajlamos vegyületeknél alkalmazható - magas hőmérsékleten és alacsony nyomáson speciális készüléket igényel Előny: - folyadékok esetében alkalmazható -hatékony elválasztás -környezetbarát technológia -T, p változtatható paraméterek Hátrány: - különleges nagynyomású berendezést igényel Előny:- kémiai tisztítás is történik Hátrány:- a többi módszernél bonyolultabb

5

2. IRODALMI RÉSZ


2.2.2 Diasztereomerek elválasztása ekvivalens mennyiségű reszolválóágenssel 2.2.2.1 Elválasztás frakcionált kristályosítással E módszer lényege, hogy a racém vegyülethez molekvivalensnyi reszolválóágenst adnak,8 melynek következtében diasztereomerek keletkeznek. A diasztereomer sók közül az egyik kikristályosodik, a másik jobban oldódik és az oldatban marad. Rendszerint a kristályosodó diasztereomer sem optikailag tiszta, mert mellette a másik diasztereomert is tartalmazza. A Pasteur által kidolgozott elválasztási módszer folyamatának elvi menetét a 2/3. ábra szemlélteti és a 2/2. ábra egy ilyen reszolválást mutat be.9 Az iparban leggyakrabban

alkalmazott

eljárások

is

a

diasztereomer

vegyületek

frakcionált

10, 11

kristályosításán alapulnak.

2/2. ábra Racém 2-amino-1-butanol reszolválása (2R,3R)-borkősavval metanolos oldatban

NH2

NH2

H CH2OH

HOH2C

S-(+)-2-amino-1-butanol

NH2 H CH2OH

H

R-(-)-2-amino-1-butanol

* HOOC

OH

HOOC

OH

OH

CH3OH

(2R,3R)-borkősav

NH2 * HOOC

OH és

HOOC

HOOC

HOH2C

H

HOOC

S-(+)-2-amino-1-butanol

R-(-)-2-amino-1-butanol

(2R,3R)-borkősav

(2R,3R)-borkősav

szilárd fázis

oldatban

OH OH

6

2. IRODALMI RÉSZ


2/3. ábra Diasztereomerek Pasteur-féle elválasztásának folyamatábrája molekvivalens reszolválószer alkalmazásával DL+2R DR + LR Oldás, sóképzés, kristályosítás, szűrés

Szilárd fázis: DR> LR

Anyalúg: LR> DR

Akirális reagens

Akirális reagens

Sóbontás, szűrés vagy extrakció

Sóbontás, szűrés vagy extrakció

D>L

L>D anyalúgok Akirális reagens

R felszabadítása, szűrés, vagy extrakció

Anyalúgból DL elkülönítése

R regenerálása

2.2.2.2 Elválasztás szublimációval A szublimáció során szilárd-gáz fázisátmenet játszódik le, miközben létrejöhet a diasztereomerek vagy diasztereomerek és az enantiomerek megoszlása.12 A 2/4. ábra egy olyan elválasztást mutat be, melyben a molekvivalensnyi reszolválószer felhasználásával keletkezett diasztereomer sók megoszlását szublimációval érik el.

7

2. IRODALMI RÉSZ


2/4. ábra Racém 4,4,4-trifluor-3-hidroxi-vajsav reszolválása R-(+)-α-feniletilaminnal szublimációval O

O HO +

HO F F

F F F (R)

H3N H

O

O

O

(R") H3N H

HO

HO F F

F F F (R)

3-hidroxi- vajsav

+

H3N H

F

(R")

(S)

(R")

racém 4,4,4-trifluor-

O

O

vákuum

+

O

(R") gázfázis e.e. 9% t. 50%

F

(S)

+

H3N H

szilárd fázis e.e. 9% t. 50%

R-(+)-α-feniletilamin

2.2.3 Diasztereomerek és enantiomerek elválasztása félekvivalens mennyiségű reszolválóágens és akirális adalék használatával 2.2.3.1 Elválasztás frakcionált kristályosítással Diasztereomereket és enantiomereket el lehet választani egymástól fél ekvivalens mennyiségű reszolválóágenssel is, ha a jobban oldódó enantiomert akirális reagenssel (I) oldatban tartjuk a szelektív kristályosítás során. Ezt a módszert először Pope és Peachey dolgozta ki13 ( 2/5. ábra). 2/5. ábra Diasztereomerek Pope és Peachey-féle elválasztása fél ekvivalens reszolválószerrel

DL + R + I

LI + DR

Az egyensúlyból következik, hogy a reszolválás termelése főképpen a rosszabbul oldódó diasztereomer só oldhatóságától függ. A gyakorlatban az akirális hozzátét (I) erős sav vagy bázis (sósav, nátrium-hidroxid, ammónium-hidroxid), így elérhető, hogy az anyalúgban

maradó

enantiomer

sójának

oldhatósága

nagyobb

lesz,

mintha

reszolválóágenssel képzett sója formájában tartanánk oldatban.14 Egy ilyen reszolválást mutat be a 2/6. ábra.

8

2. IRODALMI RÉSZ


2/6. ábra Racém metamfetamin reszolválása (2R,3R)-borkősav és sósav alkalmazásával R NH S

HO

COOH HCl

HO

COOH S-metamfetamin.HCl oldatban

NH racém metamfetamin

(2R,3R)-borkősav.R-metamfetamin szilárd fázis

(2R,3R)-borkősav

2.2.4 Diasztereomerek és enantiomerek elválasztása félekvivalens mennyiségű reszolválóágenssel akirális adalék nélkül 2.2.4.1 Elválasztás frakcionált kristályosítással

A reszolválások során a fél ekvivalens mennyiségű reszolválószer alkalmazása esetén az akirális hozzátétet el is hagyhatjuk, ha a keletkezett diasztereomer vegyület rosszul és az oldatban maradó jól oldódik. Ekkor a diasztereomer sót vagy komplexet szűréssel elválaszthatjuk az anyalúgban maradó enantiomer keveréktől. A folyamat elvi menetét a 2/7. ábra mutatja be. 2/7. ábra Diasztereomerek elválasztása fél ekvivalens reszolválószerrel akirális adalék nélkül

DL + R

D (oldószer) + LR

Ebben az esetben az akirális ágens szerepét az oldószer (általában szerves oldószer) veszi át. Ilyen például az N-benziloxikarbonil-aminosavak reszolválása efedrinnel etilacetátban.15 2.2.4.2 Elválasztás víz és vízzel nem elegyedő oldószerelegyben

Azok a racém vegyületek reszolválhatók jól ezzel a módszerrel, amelyek reszolválásakor a vízzel nem elegyedő oldószerben a szabad enantiomer jól oldódik. Ilyenkor két, egymással nem elegyedő oldat keletkezik, ebből a fázishatáron megindul a rosszabbul oldódó diasztereomer só kíválása, melyet szűréssel elkülöníthetünk.16 A reszolválás folyamatát a 2/8. ábra mutatja be.

9

2. IRODALMI RÉSZ


2/8. ábra Diasztereomerek elválasztása fél ekvivalens reszolválószerrel, víz és vízzel nem elegyedő oldószerelegyben

DL + R + oldószerek

DR + (L) oldószerek

Ezzel a módszerrel lehet általában a legjobb elválasztást elérni, sőt több racém vegyületet csak így sikerült reszolválni. Ilyen például a recém Tofizopam reszolválása O,O’-dibenzoil(2R,3R)-borkősavval víz és kloroform elegyében.17 Az ilyen reszolválások során a három fázisban lévő enantiomer keverékek összetétele egymástól eltér.18,19 2.2.4.3 Elválasztás desztillációval

Az elválasztás során úgy járnak el, hogy a racém vegyülethez félekvivalens mennyiségű

reszolválóágenst

adnak

és

a

szabadon

maradt

enantiomert

vákuumdesztillációval kinyerik.20 A diasztereomer stabilitása nagy, ezért lehet kidesztillálni mellőle az enantiomert 2/9. ábra.21 2/9. ábra Racém metamfetamin reszolválása R-(-)-mandulasavval részleges sóképzést követő desztillációval R HO

COOH

HN

S H2N

S

COO

HN

R HN

OH racém metamfetamin

R-(-)-mandulasav

maradék

desztillátum

2.2.4.4 Elválasztás szuperkritikus extrakcióval

E módszer lényege, hogy félekvivalens mennyiségű reszolválóágenst adva a racém vegyülethez, a szabad állapotban lévő enantiomer a stabilabb diasztereomer mellől szuperkritikus állapotú fluidummal eltávolítható, melyre példa a racém Ibuprofen reszolválása R-(+)-α−feniletilaminnal szuperkritikus állapotú fluidumban.22 E módszer lehetővé teszi az enantiomerek igen jó elválasztását, de hátránya, hogy az ipari méretű nagynyomású extraktor beruházási költsége magas a hagyományos technológiákéhoz képest. Szuperkritikus állapotú fluidumként szén-dioxidot használnak, ami azért is előnyös, mert nem szennyezi a környezetet, mint az oldószeres eljárások.

10

2. IRODALMI RÉSZ

Simon Helén: Doktori értekezés 2.2.5 Reszolválóágensek kiválasztása

A reszolváláshoz felhasznált királis molekulák korábban kizárólag természetes eredetű savak, vagy bázisok voltak. Az utóbbi időben azonban egyre inkább előtérbe kerültek a szintetikus reszolválóágensek is. Természetes vegyületek:23 (2R,3R)-borkősav (1 a), R-(-)-mandulasav (2), S-(-)-almasav (3).

A BS előnye, hogy olcsó és nem mérgező. Hátránya, hogy csak az egyik enantiomer fordul elő nagyobb mennyiségben a természetben. A hidroxilcsoportok acilezésével O,O’dibenzoil-(2R,3R)-borkősavat (1 b), illetve a O,O’-di-p-toluil-(2R,3R)-borkősavat (1 c) kapunk. Ezek királis alkoholokkal molekulakomplexet képeznek, amit bővebben a 2.3.4 fejezetben tárgyalok. A kámforszulfonsav (4) és származékai leginkább bázisok, aminosavak, illetve alkoholok reszolválására használhatók

RO HOOC

OR

1 a: R= H X= OH

COX

1 b: R= PhCO X= OH 1 c: R= 4-CH3-PhCO X=OH

OH COOH

COOH

HOOC OH

S-(-)-almasav (3)

R-(-)-mandulasav (2)

HO 3S O (+)-kámfor-10-szulfonsav (4)

Természetes eredetű, bázikus karakterű vegyületek a királis aminok, alkaloidok. A természetes bázisok ma is (legalábbis a boratóriumi gyakorlatban) a racém savak legfontosabb reszolválóágensei. E csoport fontos képviselője a brucin (5), sztrichnin (6), kinin (7), cinkonin (8).

11

2. IRODALMI RÉSZ

Simon Helén: Doktori értekezés N H R

brucin (5): R= OCH3 sztrichnin (6): R=H

H H N

R

H

O H

O

N

N

H

HO

HO

H

H

CH3O N

H

N

kinin (7)

cinkonin (8)

Hátrányuk, hogy drágák és egy-egy reszolválás során gyakran nagyobb a reagens veszteségének költsége, mint a vele előállítani kívánt végtermék ára. A racém savak reszolválásához használt nem természetes eredetű királis bázisokat, mint például az αfeniletilamint (9), a gyakorlatban csaknem kizárólag a BS-val vagy valamelyik származékával állítotják elő. Az α-feniletilamint királis hozzátétként is használják (aszimmetrikus indukció).24-27 NH2

R-(+)-α-feniletilamin (9)

A diasztereomer sóképzés mellett kovalensen kötött reszolválóágenseket tartalmazó diasztereomer észtereket, amidokat, vagy éppen hidrazonokat is alkalmaznak, igaz felhasználási területük jóval korlátozottabb. A korábban természetes forrásból származó, újabban aszimmetrikus katalízissel előállított (1R,2S,5R)-mentol is gazdaságosan felhasználható diasztereomer észterek előállítására.

12


2. IRODALMI RÉSZ

2.3 Komplexképző reszolválóágensek - optikai izomerek elválasztásának újabb lehetőségei A hagyományos savas és bázikus karakterű reszolválóágensekkel szemben a komplexképző reszolválószereknek több előnyük is van: -

elvileg bármely racém vegyület reszolválható komplexképzéssel (még olyan is, amely nem tartalmaz savas, vagy bázikus karakterű funkciós csoportot)

-

származékképzés nélkül is megoldható a racém vegyület reszolválása.

A komplexképzésen keresztüli reszolválásnak az az alapja, hogy a reszolválóágens és az enantiomerek között másodlagos kölcsönhatásokkal (H-hidak, van der Waals – kötések) összetartott diasztereomer komplexek alakulnak ki,28 és az egyik enantiomerrel képzett stabilabb komplex kikristályosodik az oldószerből. A reszolválóágens és enantiomer molaránya a kristályos komplexben leggyakrabban 1:1.29 2.3.1 Ciklodextrinek és koronaéterek

Vannak olyan komplexánsok, melyek a molekuláikban lévő királis belső üregek mérete alapján tudnak különbséget tenni a racém vegyület enantiomerjei között és így hoznak létre enantiomermegoszlást. Ilyen vegyületek például a folyadékkromatográfiás (HPLC és GC) elválasztásokban állófázisként használt ciklodextrinek (α, β, γ) és ezek származékai, melyek azonban közvetlenül is használhatók enantiomer keverékek komplexképzésen keresztüli reszolválására. Például az α-ciklodextrinnel a metilfoszfonofluoridát, míg β-ciklodextrinnel különböző alkil-foszfinátok reszolválhatók komplexként30-34. Hasonló elven alapul a királis koronaéterekkel végzett reszolválás is,35-40 ahol a gyűrű tagszámától és a benne lévő heteroatomoktól függően más-más vegyülettípussal tudnak komplexet létrehozni. 2.3.2 Koordinációs komplexek

Azokat a vegyületet, amelyekben a reszolválóágens központi fématomon keresztül datív kötéssel kapcsolódik az enantiomerekhez, koordinácós komplexeknek nevezzük. Leggyakrabban Ca(II) (2.10 ábra), réz(II), nikkel(II), kobalt(III)2 kelátjait használják karbonsavak, dikarbonsavak, aminosavak, diaminok részleges reszolválására, de alkének

13

2. IRODALMI RÉSZ


elválasztása is lehetséges Pt(II) komplexekkel. Mravik és társai használták fel először a DBBS Ca(II)-komplexét enantiomerek elválasztásra41. 2/10. ábra A DBBS.Ca2+-sójának felhasználása koordinációs komplexként

OCH3 Ph

O O

O

O

O H

O

H OH

H

O

EtOH O

O

O- O2+ Ca

OH

O

O,O'-dibenzoil-(2R,3R)-borkősav kálcium só

H O

H O

H

2+

O Ca H

H

O

O O

O

O

O

H3C Ph

A DBBS kalciummal képzett savanyú, és vegyes sóit koordinációs komplexképző reszolválóágensként karbonsavak, és α- vagy β-hidroxi-észterek reszolválására lehet alkalmazni.42,43 Ezekben a reszolválás enantioszelektivitása úgy jön létre, hogy bár a reszolválóágens mind a két enantiomerrel kölcsönhatásba léphet, de az egyik komplex a szilárd fázisban, míg a másik enantiomerrel létrejövő komplex az oldatban dúsul. Hogy melyik enantiomer melyik fázisban fordul elő, azt a Ca2+-ion koordinációján keresztül kialakuló szupramolekuláris szerkezetet összetartó gyenge másodlagos kölcsönhatások szabják meg. 2.3.3 Molekulakomplexek

A molekulakomplexekben, a reszolválóágenst és az enantiomert csak másodlagos kémiai kötések tartják össze (H-híd, van der Waals és dipol-dipol kölcsönhatás). Ezekben legalább egy nagyságrenddel kisebbek a kötési energiák, mint a koordinációs komplexekben. (Ezáltal hamarabb elbomlanak, hiszen hőstabilitásuk is kisebb.) Egyik

első,

széles

körben

alkalmazott

reszolválóágens

az

α-(2,4,5,7-

tetranitrofluorenilidén-aminooxi)-propionsav4 (TAPA), amelyet eredetileg 1-naftil-szekbutil-éter és metil-α-(1-antracenil)-propionát reszolválására alkalmaztak, de foszforészterek és aromás szénhidrogének reszolválására is felhasználható. Irodalmi ismereteink szerint általánosan alkalmazható reszolválószerek előállítására is voltak próbálkozások, sokszor valamely diasztereomer sóképző reszolválóágens-származék segítségével.44-55 A tanszéki kutatócsoport elsőként alkalmazta az amfetamin reszolválására a Seebach-ligandot (2/11. ábra ). Bár ezek a komplexképzők reszolválóágensek egy-egy vegyület, illetve 14

2. IRODALMI RÉSZ


vegyületcsalád laboratóriumi szintű reszolválására alkalmasak, de alkalmazásuk korlátozott ipari méretben.56 A tejsav és a borkősav a természetben nagy mennyiségben fordul elő és így egyik enantiomerjük könnyen hozzáférhető, ezért a savas karakterű funkciós csoportok esetleges átalakítása révén olyan komplexképző reszolválóágensekhez juthatunk, amelyek felhasználhatók lehetnek ipari méretekben is.7,58 A számítógépes és molekulamodellezési módszerek – eddig még – nem elég fejlettek annak eldöntésére, hogy egy adott királis molekulához melyik komplexképző reszolválóágens lenne optimális.59 2/11. ábra Seebach-ligand használata racém amfetamin reszolválására R Ph NH2 S NH2

Ph O

HO HO Ph

O Ph

R

1. diklormetán, bepárlás

NH2

2. desztill. 0,1 Hgmm T1

Ph

Ph

HO 1 mol racém amfetamin

0,5 mol Seebach-ligand

Ph

H2N

O

HO

O

S

desztillátum I. 0,44 mol o.t.=65%

Ph

desztill. 0,1 Hgmm T2 T1

R NH2

Ph

O

HO HO Ph

desztillátum II. 0,53 mol o.t.=62%

Ph

O Ph 0,5 mol

Seebach-ligand maradék

2.3.4 Az O,O’-dibenzoil-(2R,3R)-borkősav, mint komplexképző reszolválóágens

Tanszékünkön a komplexképzéses reszolválás alapjait az a felismerés teremtette meg, miszerint a DBBS-val reszolvált racém bázisok, diasztereomer sóiban IR, NMR mérésekkel bizonyíthatóan a diasztereomer molekulákon belül nemcsak ionos, de gyakran másodrendű kötések (H-hidak, van der Waals kölcsönhatások) is segítik a diasztereomerek stabilitását és ez az alapja a diasztereomer komplexek elválasztásának. Tehát az irodalomban diasztereomer sóképzéses reszolválásként leírt eljárások egy része feltehetően nem valódi sóképződésen keresztül játszódik le, hanem diasztereomer komplex keletkezik.60,2 Ez alapján feltételezhető, hogy a DBBS olyan racém vegyületek reszolválására is alkalmas, 15

2. IRODALMI RÉSZ


melyek nem tartalmaznak bázikus csoportot, csak olyan csoportokat, amelyek között másodrendű kölcsönhatások lépnek fel (pl.: alkoholok). A molekulakomplexek kristályszerkezeti felépítésére általában jellemző, hogy a hidrofil és a hidrofób rétegek a kristályrácson belül elkülönülnek, a kristályt ezen rétegek szabályos, váltakozó elrendeződése stabilizálja. A DBBS komplexképző sajátsága is több tényezőből tevődik össze. Két karboxil csoportja protont szolgáltathat hidrogénhidas kötések kialakításához, az oxigénatomok azonban proton akceptorként is viselkednek. A benzoil csoportok a molekula hidrofób kölcsönhatásokban való részvételének kedveznek, míg a borkősav váz a poláros csoportok miatt hidrofil jellegű. Racém alkoholok reszolválására az irodalomban több lehetőség is kínálkozik61: 1. A hagyományos módszer az, hogy az alkoholt akirális dikarbonsavval, rendszerint ftálsavval, vagy 3-nitro-ftálsavval reagáltatva savanyú félészterét állítják elő. A félészterszármazékot azután bázisos reszolválóágenssel történő diasztereomer sóképzést követő frakcionált kristályosítással választják el. A félészter származékból hidrolízissel nyerhető a kívánt alkohol enantiomer. 2. Az alkohol királis savval képzett diasztereomer észterét választjuk el oldószerből történő kristályosítással. Az észterből az alkohol komponens hidrolízissel nyerhető. Ez ma már elterjedtebb módszer, mint az első pontban említett megoldás. 3. A racém alkoholt kinetikusan is reszolválhatjuk, enzimmel vagy mikroorganizmussal katalizált észterhidrolízissel vagy észteresítéssel állítjuk elő az enantiomert, amelyet már el lehet választani a másik, kémiailag különböző komponenstől. Ez a módszer áll a legtöbb lépésből, viszont az enantioszelektivitás csak attól függ, hogy mikor állítjuk meg a katalizált reakciót. A DBBS-val sikerült racém alkoholokat diasztereomer molekulakomplexképzésen keresztül reszolválni. A 2/12. ábra egy ilyen reszolválást mutat be,61 ahol a racém alkohol és DBBS elegyéhez oldószerként hexánt adtak, majd 1 hét komplexálási idő után a fázisokat

szétválasztva

azt

tapasztalták,

hogy

a

DBBS.(-)-mentollal

képzett

molekulakomplex szilárd kristályt képez, amit szűréssel el lehetett távolítani. Több királis alkohollal is elvégezték ezeket a kísérleteket, melyek közül a legjobb eredményeket a mentol,

4-metil-2-pentanol,

ill.

a

transz-2-jód-ciklohexanol

esetében

értek

el

(2/2. táblázat ).

16

2. IRODALMI RÉSZ


2/2. táblázat A DBBS-val történő reszolválások eredményei Szilárd fázisban komplexálódott alkoholok (1R,2S,5R)-mentol R-(-)-4-metil-2pentanol (1S,2S)-transz-2-jódciklohexanol

T(%)

Szilárd fázis o.t.(%)

S

45 91

83 28

0,37 0,25

71

61

0,43

Ha figyelembe vesszük azt, hogy ez az eljárás az alkoholok közvetlen reszolválására alkalmas és nem kell előzőleg valamilyen származékká, pl. félészterré alakítani, melynek a reszolválása után (valamilyen drága királis bázissal) a most már egyik enantiomert feleslegben

tartalmazó

félészter

hidrolízisét

követően

juthatunk

az

alkohol

enantiomerjéhez, az előbbi eredmény igen figyelemreméltó. 2/12. ábra Molekulakomplex képzésen keresztül történő reszolválás DBBS.mentol komplexén bemutatva

OH O

O O

(+)-mentol HO

H

H

OH

O

hexán 1 hét

O O

O

O

O

HO

H

H

OH

OH OH

O O

O

OH

(-)-mentol

O,O'-dibenzoil-(2R,3R)borkősav

DBBS.(-)-mentol molekulakomplex

(+)-mentol (hexános oldatban)

T(%)=45 o.t.(%)=83 S=0,374

2.4 Enantiomer keverékek elválasztása A racém vegyületek reszolválása során az első lépésben nem keletkezik teljesen tiszta enantiomer, csak enantiomer keverék, így további tisztításra van szükség. Mielőtt részletesen ismertetném az enantiomer keverékek tisztításának módszereit, magukról az enantiomerekről szeretnék szólni egy pár szót. Akirális körülmények között az egymással enantiomer viszonyban lévő molekulák fizikai és kémiai tulajdonságai megegyeznek, azonban a tiszta enantiomer és a racém vegyület viselkedése eltér az enantiomer keverékekétől. Az enantiomerek között 3 fő kölcsönhatás alakulhat ki – konglomerátumot, 17

2. IRODALMI RÉSZ


elegykristályt és molekulavegyületet képezhetnek62,63 (2/13. ábra)- melyek közötti eltérés mind az olvadási (biner) – I. II. III.- mind pedig az oldhatósági (terner) – IV. V. VIfázisdiagramokon megfigyelhető.64 Konglomerátumképző vegyületeknél (I.) az egyes kristályok vagy csak az egyik, vagy csak a másik enantiomert tartalmazzák, és az enantiomerek

mechanikusan

is

elkülöníthetők.

Elegykristályoknál

(II.)

a

tiszta

enantiomerek és az enantiomer keverékek tulajdonságai azonosak, a kristályok véletlenszerűen tartalmazzák mind a két enantiomert. Molekulavegyületek (racemát) esetén (III.) a racém vegyület és az enantiomerek olvadáspontja és oldhatósága is különböző. A két enantiomer a kristályban 1:1 arányban fordul elő. Molekulavegyületek lényegesen gyakrabban fordulnak elő, mint a konglomerátumot képző vegyületek, egyes becslések szerint arányuk 9:1.65 Az oldhatósági háromszögdiagram kimérése munkaigényes feladat – hiszen az enantiomerek megfelelő arányban történő összekeverése és az éppen szükséges oldószer mennyiségének hozzáadása nagy figyelmet igényel. A biner fázisdiagram eutektikus pontja és a terner fázisdiagram eutónikus pontja megegyezik, ezért a terner fázisdiagram hiányában a biner fázisdiagramot kényelmesebb alkalmazni annak eldöntésére, hogy az illető molekula milyen típusba sorolható. 2/13. ábra Enantiomer keverékek olvadáspont-összetétel diagramjainak fő típusai

I.

II.

0

0,5

1

0

0,5 x

x

1

IV.

1

0

0,5 x

1

oldószer

V.

0,5 x

0

oldószer

oldószer

0

III.

o.p.

o.p.

o.p.

VI.

0,5 x

1

0

0,5 x

1

18

2. IRODALMI RÉSZ


Az enantiomer tisztítások során, ha a tisztítás után kapott optikai tisztaságokat ábrázoljuk a kiindulási optikai tisztaság függvényében, eltérő görbéket kaphatunk attól függően, hogy milyen típusú aszociátumról van szó (2/14. ábra). 2/14. ábra Enantiomer keverékek tisztítása; kiindulási optikai tisztaság–keletkezett optikai- tisztaság (o.t.0-o.t.) görbék 1

1

szilárd f.

oldat o.t.

o.t.

szilárd f.

oldat 0

0,5

1

o.t.0

A

0

0,5

1

o.t.0

B

A. ábra: A tisztítás során a kapott enantiomer keverékek optikai tisztasága a kiindulási optikai tisztaságtól függ. A szilárd fázisb mindig a kiindulásinál tisztább enantiomer keveréket tartalmazza, az oldatban viszont a kevésbé tiszta marad. B. ábra: A tisztítás során a kapott enantiomer keverék optikai tisztasága a kiindulási optikai tisztaságtól függ, a görbék metszéspontjához tartozó optikai tisztasági érték alatt a szilárd fázisban a kevésbé tiszta enantiomer keverék dúsul, majd e felett a tisztább enantiomer keverék. A metszéspont gyakorlatilag megegyezik a biner és a terner fázisdiagramokon látható eutektikus illetve eutónikus ponthoz tartozó összetétellel.66 2.4.1 Enantiomer keverékek tisztítási lehetőségei

Az enantiomer keverékek tisztítására többféle lehetőség is kínálkozik, az egyes módszereket külön fejezetben ismertetem röviden. A tisztítások elvi lehetőségeit a 2/15. ábra szemlélteti.

19

2. IRODALMI RÉSZ

Simon Helén: Doktori értekezés 2/15. ábra

Az enantiomer tisztítás lehetőségei Enantiomer keverékek tisztítása

Királis segédanyaggal Ekvivalens mennyiség

Királis segédanyag nélkül

Nem ekvivalens mennyiség

Akirális adalékkal


Aktív hányaddal ekvivalens

Adalék nélkül

Ekvivalens mennyiség

Racém hányaddal ekvivalens


Az enantiomer keverékek tisztítása tehát megvalósítható diasztereomer-sóképzésen keresztül (királis ágens segítségével; újrareszolválással), és királis ágens alkalmazása nélkül. A királis ágenssel történő újrareszolválások történhetnek pl.: oldószerből. A királis ágens nélkül azok a módszerek alkalmazhatók enantiomer keverékek tisztítására is, melyeket a racém vegyületek reszolválásakor már bemutattam (olvadékkristályosítással, frakcionált kristályosítással, szelektív kicsapással, desztillációval, szuperkritikus állapotú fluidum alkalmazásával,67,68 stb.). Az akirális ágenssel történő enantiomer keverék tisztítása során

alkalmazott

módszerek

hasonlóak

a

diasztereomer

sóképzésen

keresztüli

elválasztásokhoz, de ezekben az esetekben a tiszta enantiomer és a racém hányad fizikokémiai tulajdonságaianak különbsége az elválasztás alapja (lásd később). Az alkalmazott akirális ágens mennyisége attól függ, hogy a molekula konglomerátumot, vagy racém molekulavegyületet képez. 2.4.1.1 Enantiomer keverékek elválasztása olvadékból

Az olvadékból történő tisztítás tűnik a legegyszerűbb megoldások egyikének, hiszen itt nincs szükség még oldószerre sem.69 Az enantiomer keverékek elválasztására felhasználható az a tulajdonság is, hogy a racém vegyület és a tiszta enantiomer olvadáspontja eltérő. Amennyiben a racém vegyület olvadáspontja alacsonyabb a tiszta enantiomerénél, úgy az olvadékból a lehűlés folyamán először a tiszta enantiomer kristályosodása indul meg. 20

2. IRODALMI RÉSZ


Adott hőmérsékleten a racém vegyület olvadéka és a vele érintkező kristályos enantiomer tart egyensúlyt. Az egyensúly a magasabb hőmérsékleten bekövetkező racemizáció miatt egyes esetekben teljesen eltolódhat az enantiomer kiválásának irányába. A kristályosodás megindulása elősegíthető, ha a feleslegben lévő enantiomer tiszta kristályaival beoltják az olvadékot. Egy ilyen enantiomer tisztítást mutat be a 2/16. ábra. 2/16. ábra PG-lakton enantiomer keverékeinek tisztítása olvadékból O O

O O 0oC

Racém PG-lakton + R,S-PG-lakton

30' R,S-PG-lakton

S,R-PG-lakton

100

olvadék f.

kristályos f.

Szilárd f.

o.t. (%)

0

o.t.0 (%)

100

Ha a kiindulási enantiomer keverék optikai tisztasága 30 %, úgy tisztítás után a szilárd fázisban közel 70 %-os optikai tisztaságot sikerült ezzel a módszerrel elérni. 2.4.1.2 Enantiomer keverékek átkristályosítása

Az enantiomer keverékek átkristályosítása70 a leggyakrabban alkalmazott enantiomer elválasztási művelet. Konglomerátumot képző enantiomer keverékek esetén a tiszta enantiomer válik ki kristályként az oldatból. Molekulavegyület esetén a kristályok vagy a racemátot, vagy az egyik enantiomert tartalmazzák attól függően, hogy a kiindulási keverék összetétele az oldhatósági háromszögdiagram racém, vagy enantiomer ágára esik. Az enantiomer keverékeknek gyakran akirális reagenssel képzett, jól kristályosodó sóját tisztítják átkristályosítással. Az ilyen elválasztások várható termelését ki lehet számítani abban az esetben, ha rendelkezésre állnak az oldhatósági háromszögdiagramok. Enantiomer keverékek oldószerből történő tisztítását mutatja be a 2/17. ábra a Tofizopam példáján. Az enantiomer az oldatban csak bizonyos kiindulási összetételig dúsul, ezután a szilárd fázisban lesz.

21

2. IRODALMI RÉSZ


2/17. ábra Tofizopam enantiomer keverékeinek tisztítása etilacetátból O

O N

O

O

N

O

N

N

O

O

R-Tofizopam

etilacetát

Racém Tofizopam + R-Tofizopam

O

S-Tofizopam

szilárd fázis

oldatban

2.4.1.3 Enantiomer keverékek elválasztása sűrűségkülönbségük alapján

Enantiomer keverékek esetén az enantiomerek közt fennálló kölcsönhatások miatt a racém és a feleslegben lévő enantiomer tulajdonságai eltérőek, így sűrűségük is különbözik. Az elválasztás során a szilárd enantiomer keverékeket adott sűrűségű inert fluid fázisban szuszpendálják .és elkeverik hogy a szemcsére tapadt levegőbuborékok eltávozzanak. Az enantiomer keverék egy része lesüllyed az edény aljára, másik része a felszínre úszik, amit Pasteur-pipettával leszívatnak. A fluidum sűrűségét úgy állítják be, hogy a racém vegyület és a tiszta enantiomer sűrűsége közé essen. Az így elválasztott keverékek optikai tisztasága eltérő lesz egymástól és a kiindulási értéktől is71,72 (2/18. ábra). 2/18. ábra Fenilalanin enantiomer keverékeinek tisztítása sűrűségkülönbség alapján COOH NH2 R-(+)-fenilalanin

COOH NH2 S-(-)-fenilalanin

klórbenzol

S-(-)-fenilalanin

+

Racém fenilalanin

klórbenzol tetején

fázis alján

2.4.1.4 Enantiomer keverékek elválasztása szelektív módszerekkel

A szelektív elválasztási módszerekhez tartoznak mindazok az eljárások, amelyek a racém, vagy a feleslegben lévő enantiomer hányadnak megfelelően az enantiomer keveréket részlegesen származékká, célszerűen sóvá alakítják, és a két komponens (a só és a szabad rész) eltérő tulajdonságait használják fel a keverék tisztítására. A módszer kidolgozásában és alkalmazáságában jelentős szerepe volt a tanszéken dolgozó kutatócsoportnak.73

22

2. IRODALMI RÉSZ


2.4.1.4.1 Enantiomer keverékek elválasztása részleges sóképzést követő desztillációval A szelektív desztillációval történő enantiomer tisztítás a legújabb módszerek közé tartozik.74-76 Az enantiomer keverékek tisztítását megkísérelhetjük akirális ágenssel történő részleges sóképzést követő desztillációval. Ha a keverékhez az enantiomer felesleg hányaddal ekvivalens mennyiségű akirális ágenst adunk, a racém hányad kidesztillálható a rendszerből. A maradékot egy másik reagenssel felszabadítják, és extrakcióval nyerik ki (2/19. ábra). 2/19. ábra Metamfetamin enantiomer keverékeinek tisztítása desztillációval HCl HN R-metamfetamin

HN

R-metamfetamin.HCl +

S-metamfetamin

maradék

Racém metamfetamin desztillátum

2.4.1.4.2 Enantiomer keverékek elválasztása szuperkritikus állapotú fluidum alkalmazásával Ennél a módszernél az enantiomer keverék racém hányadával ekvivalens mennyiségű akirális ágenst adnak (feltéve, ha az enantiomer keverék racemát típusú) és a feleslegben maradt enantiomert szuperkritikus állapotú fluidummal (ált. CO2) távolítják el. 2.4.1.4.3 Enantiomer keverékek elválasztása szelektív kicsapással A szelektív kicsapással történő enantiomer elválasztás77,78 során az adott oldószerben rosszul oldódó enantiomer keverék akirális reagenssel képzett sójának oldatához olyan akirális reagenst (pl. NaOH) adagolnak, mely hatására az enantiomer, vagy a racém hányad kiválik az oldatból. Ha a racém hányad válik ki, akkor a racém anyagmennyiséggel ekvivalens akirális ágenst használnak az elválasztáshoz. Amennyiben az enantiomer hányad válik ki, úgy az enantiomer felesleggel megegyező mennyiségű akirális reagenst alkalmaznakn (2/20. ábra). Az oldatban maradó rész további reagens adagolásával kicsapható, ha mégsem válna ki, akkor extrakcióval különítik el. A szelektív kicsapás hatékony alternatívája az átkristályosítással történő enantiomer tisztításnak.

23

2. IRODALMI RÉSZ


2/20. ábra Tetramisol enantiomer keverékeinek tisztítása szelektív kicsapással R H

S

N N

S

S N HCl

R-tetramisole sósavas só

H

N

HCl

S-tetramisole sósavas só

Racém hányaddal ekvivalens

NaOH

Racém tetramisole + R-tetramisole.HCl kiválik

anyalúg

Az enantiomer tisztítás során úgy járnak el, hogy az enantiomer keverék semleges sósavas oldatához a racém hányaddal ekvivalens mennyiségű NaOH-ot adnak, így a racém hányad válik ki először, majd az anyalúghoz NH4OH-ot adnak és felszabadítják az R izomert.

2.5 A reszolválás hatékonysága (optikai tisztaság, enantiomer tisztaság, reszolválhatóság, stb.) • Optikai tisztaság, enantiomer tisztaság

Az enantiomerekben a kötések hossza és a kötésszögek azonosak, ebből következően az enantiomerek legtöbb fizikai tulajdonsága (o.p., f.p., oldhatóság) egyezik. A különbség köztük az, hogy a lineárisan polarizált fény síkját azonos mértékben, de ellentétes irányban forgatják el. Az optikailag aktív módosulat optikai forgatóképességének mértéke (α) függ a hőmérséklettől, oldószertől, a fény hullámhosszától és arányos az átvilágított réteg vastagságával (l [dm]) illetve az oldat koncentrációjával (c [g/100cm3]). A fajlagos optikai forgatóképességet az alábbi képlettel számíthatjuk:

[α ]20D =

α l ⋅c

⋅ 100

Egy minta optikai tisztaságának jellemzésére az optikai tisztaság [o.t.(%)], illetve az enantiomer tisztaság [e.e.(%)] jellemző. Optikai tisztaság az ismeretlen összetételű minta fajlagos forgatóképességének ( [α ]D ,mért ) és 20

a tiszta enantiomer azonos körülmények között mért fajlagos forgatóképességének ( [α ]D ,mért max . ) hányadosa. 20

[α ]20D , mért o.t.(%) = ⋅ 100 [α ]20D, mért max . Az enantiomer tisztaság az enantiomer felesleg (D-L) és az összes enantiomer tartalom (D+L) hányadosa: 24

2. IRODALMI RÉSZ


e.e.(%) =

( D − L) ⋅ 100 ( D + L)

Az enantiomer tisztaság közvetlenül nem mérhető, általában az alkalmazott mérési módszerekkel csak az enantiomerek aránya, D/L határozható meg. Az enantiomer arány meghatározására, shift-reagensekkel NMR spektroszkópia, királis állófázisokat alkalmazó kromatográfiás módszerek (HPLC), termoanalitikai vizsgálatok (DSC) alkalmasak. Az enantiomer tisztaság és az optikai tisztaság értéke gyakorlatilag egyenlőnek tekinthető, ezért a dolgozatomban azonosnak is vettem. •

A reszolválás eredményessége77

A reszolválás eredményességét a reszolválhatósággal (S= selectivity) jellemezhetjük, amit a reszolválással előállított enantiomer termelésének és optikai tisztaságának szorzatával számíthatunk. S=T· o.t. ≤ 1 A T értéke (0-1-ig) a reszolválással kapott enantiomer termelése, (kiindulási racém vegyület felére számolva) míg o.t. értéke (0-1-ig) az enantiomer optikai tisztasága. •

Az enantiomer dúsítás hatékonysága

Az enantiomer keverékek elválasztásának mértéke (EEE= Efficiency of the Enantiomeric Enrichment)79: EEE =

ope ⋅ r op0

Ahol: ope= a dúsított fázisban lévő enantiomer keverék optikai tisztasága (%) op0= a kiindulási enantiomer keverék optikai tisztasága (%) r= a dúsított és a kiindulási enantiomer keverék mennyiségének aránya (%) ope> op0, és EEE tartomány 0-tól 100-ig terjed. (Pl.: ha EEE= 90, az azt jelenti, hogy a kiindulási enantiomer keverék feleslegének 90%-át sikerült “átvinni” a dúsított fázisba.)

25

3. KÍSÉRLETI RÉSZ


3. KÍSÉRLETI RÉSZ Dolgozatomban

racém

alkoholok

diasztereomerkomplex-képzésen

alapuló

reszolválását illetve enantiomer keverékek tisztítási lehetőségeit vizsgáltam, utóbbi esetben modellvegyületként α-feniletilamint és metamfetamint alkalmazva.

3.1 Alkoholok reszolválása oldószerben molekulakomplexképzéssel Csoportunk korábban egy új, molekulakomplex-képzésen alapuló enantiomer elválasztási módszert dolgozott ki racém alkoholok reszolválására. Igen jó eredményeket értek el DBBS (10) alkalmazásával a racém mentol (11), 4-metil-2-pentanol (12), illetve a transz-2-jód-ciklohexanol (13) esetében. Új reszolválóágensként a DPTBS-at (14), BS-at (1 a), R-(-)-fenilglicint (15), βciklodextrint (16) R-(-)-mandulasavat (17), o-klór-R-(-)-mandulasavat (18), O,O’dibenzoil-(2R,3R)-borkősav-anhidridet (19), továbbá az R-(-)-mandulasav-benzilésztert (20), R-(-)-mandulasav-benzilészter-oxalátot (21), R-(-)-mandulasav-benzilészter-ftalátot (22), Tartranilt (23), illetve N,N’-bisz-(karboxi-benzil)-benzol-1,2,4,5-tetrakarbonsavdiimidet (24) alkalmaztam.

OH

OH

OH I

11

12

13

Bekapcsolódva a kutatásba feladatom a racém alkoholok körének megtartása mellett a reszolválóágensek választékánakbővítése volt, amelytől a folyamat lényegének mélyebb megértésén túl az alkalmazási lehetőségek kiterjesztését vagy behatárolását vártuk.

26


Simon Helén: Doktori értekezés HO

O O

HO

O

O

O

O

O

O

O

OH

10

O

O

O

OH

14 OH O HO

NH2

O

O

OH O

H

H

Cl

OH

COOH

OH O

O

7

15

16

17 O

18

O

O O O O

O

19

O

O

OH

O

O

O O

O

O

O

O

O O

O

O

20

O

21

O H

N O H

O

23

O

O

22 OH O

O

O

O HO

O

O N

N

O

O

24

27


Simon Helén: Doktori értekezés 3.1.1 Reszolválás O,O’-di-p-toluil-(2R,3R)-borkősavval

Először a DBBS-hoz teljesen hasonló szerkezetű, gazdaságossági szempontoknak is megfelelő DPTBS (14) vizsgáltam, -mely a DBBS-től csak két para helyzetű CH3 csoportban különbözik- hogy alkalmas-e molekulakomplex-képzésre mentollal, 4-metil-2pentanollal és transz-2-jód-ciklohexanollal, mint királis alkohol esetében sikerült elérni, azt vizsgáltuk, hogy a három racém alkohollal, melyekkel a legjobb reszolválást értek el DBBS-val. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy tényleges reszolválás egyedül a transz2-jód-ciklohexanollal jött létre (3/1. ábra). 3/1. ábra Racém transz-2-jód-ciklohexanol reszolválása hexános oldatból DPTBS-val OH

OH I

OH

COOH I

OCO H2O

COO

1.,hexán 2., feldolg.

I

COOH 1R,2R 1S,2S transz-2-jód-ciklohexanol

DPTBS

1S,2S-transz-2-jód-ciklohexanol (szilárd komplexből felszabadított) T(%)=114 o.t.(%)=22 S=0,25

Ha a DBBS és a DPTBS “komplexáló képességét” összehasonlítjuk megfigyelhetjük, hogy két, szerkezetükben nagyon hasonló tulajdonságú savval a racém alkoholok különböző reszolválhatósággal választhatók el enantiomerekre. Mindkét dikarbonsav esetén a leggyengébb molekulakomplex a 4-metil-2-pentanollal jött létre, aminek feltehetően egyik oka lehet az aciklusos szénlánc. A DBBS esetén a legmagasabb reszolválhatóságot a mentollal sikerült elérni, melynek egyik oka lehet, hogy a mentol a ciklohexánon lévő “elágazásoknak köszönhetően” a két metilcsoporttól “mentes” DBBS-val képez stabilabb komplexet. Mivel a DPTBS-val egyedül csak a transz-2-jód-ciklohexanol komplexálódott a vizsgált három alkohol közül, (T(%)=114, o.t.(%)=22 és S=0,25) feltehető, hogy ez a ciklohexánon lévő kevesebb “elágazásnak” is köszönhető. Mentollal csak felületi megkötődés jött létre, amit a 3/3. táblázat is mutat. Mind a DPTBSval, mind a DBBS-val az 1S,2S-transz-2-jód-ciklohexanol stabilabb molekulakomplexet hozott létre. A DPTBS-val jobb termeléssel tudtuk az alkoholt komplexálni, de mind az optikai tisztaság, mind pedig a reszolválhatóság alacsonyabb értéketű, mint a DBBS-val végzett komplexálódás esetén. A DPTBS alkohol közötti kötések kevésbé erősek és a 28


Simon Helén: Doktori értekezés komplexben

létrejövő

sztöchiometriai

arányok

is

különbözőek.

A

gyengébb

intermolekuláris kölcsönhatások eredményezik a reszolválás hatékonyságának csökkenését is. A szupramolekuláris kölcsönhatások létrejöttében, ill. a H-hidak erősségében a reszolválóágensben kötött víz is szerepet játszhat, hiszen a komplexképzéshez mind a DBBS, mind a DPTBS monohidrátját alkalmaztuk. A DPTBS alkoholokkal történő komplexálódását termoanalitikai módszerekkel is vizsgáltuk. 3.1.1.1 Termoanalitikai vizsgálatok A termoanalitikai vizsgálatok során DSC és TG görbéket vettünk fel és a könnyebb értelmezés érdekében a DPTBS komplexei mellé a DBBS komplexeinek DSC görbéit is ábrázoltam. 3/2. ábra

3/4. ábra

3/3. ábra

3/5. ábra

A 3/2. ábrán a DBBS (a) DSC felvételén látszik, hogy a DBBS kb. 50-80°C között veszíti el a kristályvizét, amely széles endoterm csúcsként jelentkezik (az endoterm csúcsok 29



állnak lefelé a felvételen). A kristályvíz mennyisége kisebbnek adódott, mint az elméleti érték. Amint a kristályvíz eltűnik, a szerkezet összeomlik (94°C-nál kisebb endoterm csúcs), amely éles ugrással exoterm csúcsba megy át, vagyis a kristályszerkezet 107°C körüli szűk tartományban átrendeződik. A vízmentes DBBS olvadása a felvételen 156°C-on éles endoterm csúcsként jelentkezik, majd 210°C-on elbomlik a DBBS - de ez már nem látható a DSC felvételen. A két vegyület a nagy kémiai hasonlósága ellenére a “víz komplexáló képességük” igen eltérő. A termoanalitikai mérésekből arra következtethetünk, hogy a DBBS monohidrátban a víznek elengedhetetlen része van a szerkezet kialakításában. A DPTBS DSC görbéjét megvizsgálva (b) látható, hogy a DPTBS 65°C körüli hőmérsékletnél veszíti el a kristályvizét. Ez a hőmérséklet alacsonyabb, mint a DBBS esetében amiből arra is következtethetünk, hogy a DPTBS kevésbé köti a vizet, és a víz elvesztésével nem jön létre alapvető szerkezet változás. A vízmentes DPTBS magasabb hőmérsékleten olvad, mely nagyobb stabilitást jelent. A 3/3. ábrán a mentol-DBBS komplexének görbéjén (c) láthatjuk, hogy a komplex 113ºCon megolvad és ezzel együtt a mentol is eltávozik a komplexből. A DBBS ezután 210ºC-on elbomlik, de ez a hőmérséklet már nem látszik a DSC-görbén. A DPTBS mentollal végzett komlexálódási kísérleteink során a DSC görbén (d) megfigyeltük, hogy a 30-50ºC között látható csúcs, ill. a 40ºC –on látható TG lépcső és DTG csúcs a felületen fizikailag megkötött hexán-víz elegy távozása, rögtön a fűtés megkezdése után. Ezt követi a DSC görbén egy újabb csúcs 145ºC-on, ami nem a komplex olvadáspontja, hanem polimorfia következménye, amit követ 173ºC-on a DPTBS olvadáspontja. A polimorfia jelenségét mikroszkópos vizsgálatokkal is alátámasztottuk, ugyanis 144ºC-on a kristályok szélei megolvadtak, majd újra kristályos lett a minta. A 3/4. ábrán a 4-metil-2-pentanol-DBBS komplexének görbéjén (e) a komplex 100ºC körül megolvad és ezzel együtt a 4-metil-2-pentanol is eltávozik a komplexből. Ezután a DSC görbén 130-160 ºC közötti hőmérséklettartományban lévő két csúcs fázisátalakulás következménye. A DPTBS 4-metil-2-pentanollal végzett komplexálódási kísérleteink esetén (f) a DSC és TG görbéket összevetve, a fizikailag megkötött hexán-víz elegy eltávozása után nincs komplexképződésre utaló jel. A görbe nagyon hasonló a DPTBS monohidrát görbéjéhez, az egyetlen különbség az, hogy egy kicsi váll látható a DSC görbe intenzív olvadási csúcsán 165-170 ºC között, amely kisebbfajta szennyeződésre utal s ez némileg csökkenti az olvadáspontot. Éles csúcs 172,6 ºC-on látható, mely a DPTBS olvadáspontjának felel meg. A mikroszkópos vizsgálatnál azt figyelhettük meg, hogy a minta 158 ºC-on kezd 30



megolvadni és 170 ºC-ra teljesen megolvad. Feltehetően e minta hexános kötődése az oka, amiért a DPTBS nem képez komplexet mentollal és 4-metil-2-pentanollal, csak különböző polimorf módosulatot hoz létre e két esetben. Ezt a módosulatot megkíséreltük létrehozni alkoholok nélkül úgy, hogy néhány hónapig hexánban hagytuk a DPTBS-at és láttuk, hogy nem kötött meg hexánt a DPTBS. A 3/5. ábrán a DBBS-transz-2-jód-ciklohexanol komplexének görbéjén (g) látható, hogy a komplex 150ºC körül megolvad és ezzel párhuzamosan a transz-2-jód-ciklohexanol is eltávozik a komplexből. Ezután a DBBS 210ºC-on elbomlik, de ez a hőmérséklet már nem látszik a DSC-görbén. A DPTBS transz-2-jód-ciklohexanollal (h) végzett vizsgálatok során felvett TG és DSC görbék alapvetően különböznek a fentiektől. Itt több csúcs is megjelenik 25-70ºC, 70150ºC, 150-175ºC között. Első lépcső a víz eltávozása, mely csúcsként jelenik meg a DSC görbén is. Ez nagyon fontos különbség a két vegyület (DBBS, DPTBS) között, mert a DBBS komplexe soha nem tartalmaz vizet annak ellenére, hogy mind a két vegyületet monohidrátként alkalmaztuk a reszolválás során. A következő két lépcsőben történő tömegveszteség a TG görbén is látható, a kémiailag is kötött alkohol kilépését egyértelműen jelzi, amely az első csúcs esetén a minta tömegének 18,20%-a, míg a második csúcs 5,32%-a. E két tömegveszteség összesen 23,52%, ami molarányra átszámolva 0,52:1, ez a komplexben a DPTBS : transz-2-jód-ciklohexanol aránynak felel meg. A DSC görbén 106,7 ºC-nál látható az alkohol eltávozása, ami egyértelmű komplexképzést bizonyít. (Ezt a tényt a preparatív kísérleteink is alátámasztották.) 167ºC-nál az olvadás előtt ezesetben is megfigyelhető a polimorf módosulat jelenléte, majd 174ºC-on a DPTBS megolvad. Az analitikai vizsgálatok eredményeit a 3/2. táblázatban foglaltam össze. 3/1. táblázat A DPTBS alkoholokkal képzett komplexeinek termoanalitikai eredményei Alkohol

TG1/% 40˚C

TG2/% 120˚C

mentol 3,28* 4-metil-22,52* pentanol transz-2-jód2,18* 18,20 ciklohexanol * : A fizikailag megkötött hexán eltávozása

TG3/% 155˚C

ΣTG/%

DSC/˚C

Supram. kölcsh.

-

DPTBS:al kohol molarány -

-

-

-

5,32

23,52

0,52:1

106,7

+

3.1.2 Reszolválás egyéb reszolválóágensek alkalmazásával

31



Munkánk során egyéb reszolválóágenseket is vizsgáltunk (1 a, 15, 16, 17, 18, 19) újabb reszolválóágenseket is előállítottunk (20, 21, 22, 23, 24,), majd azt vizsgáltuk, hogy fent említett három alkohollal képeznek-e molekulakomplexet, vagy sem. Kísérleteinket a 39.o-on említett módszerrel végeztük, majd a szilárd fázist vizsgáltuk : •

Infravörös spektrofotometriával,

•

Mikroszkóp segítségével,

•

Termoanalitikai vizsgálatokkal (DSC, TG),

•

Preparatív kísérletekkel

a., hexánban oldva b., oldószer nélkül, olvadék-kristályisítással.

3.1.2.1 Infravörös spektroszkópiával történő vizsgálatok Az infravörös spektroszkópiával előkísérleteket végeztünk, hogy a spektrumokon (illetve különbségspektrumon) látható-e komplexképzésre utaló jel. A vizsgálatok során mind a tiszta reszolválóágensnek, mind a tiszta racém alkoholnak, mind pedig a szilárd fázisnak felvettük az IR spektrumát, majd a komplex spektrumából kivontuk a tiszta anyagok spektrumait. Az így kapott „különbségspektrumokon” intenzitásbeli különbségeket, -amelyek a bemért szilárd anyag mennyiségétől is függnekilletve eltolódásbeli különbséget is láttunk, (mintegy 4-6 ill. 15-20 cm-1 nagyságú, a C=O, ill.

a

O-H

vegyértékrezgéseinél)

amelyekből

fizikai

keverékre

ill.

tényleges

komplexképzésre is következtethetünk (3/6-8. ábrák). A 3/6. ábra a DPTBS és transz-2-jód-ciklohexanol komplexből kivont tiszta anyagok különbségspektrumát ábrázolják. Látható, hogy jelentős intenzitásbeli különbségek vannak az O-H (ν3400), valamint a C=O (ν1750) rezgéseinél. Hasonló jelenséget figyelhettünk meg

az

R-(-)-mandulasav-benzilészter

és

(-)-mentol

keverékeiből

származó

különbségspektrumból is (3/7. ábra). Itt az intenzitás és eltolódásbeli különbségek kevésbé voltak megfigyelhetők, mit a DPTBS és transz-2-jód-ciklohexanol esetében, igaz a preparatív kísérletek is jóval gyengébb kölcsönhatást támasztanak alá. A többi reszolválóágens-alkohol különbségspektrumin nem táttunk ilyen különbségeket (3/8. ábra a Tartranil és a mentol keverékéből származó különbségspektrumot tartalmaz.)

32



3/6. ábra A DPTBS és a transz-2-jód-ciklohexanol keverékéből kapott különbségspektrum 0,8 0,6 A

0,4 0,2 0 -0,2 4000

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

CM-1

3/7. ábra Az R-(-)-mandulasav-benzilészter és a mentol keverékéből kapott

különbségspektrum

0,3 0,1 A

-0,1 -0,3 -0,5 -0,7 4500

4000

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

CM-1

3/8. ábra A Tartranil és a mentol keverékéből kapott különbségspektrum 2,1 1,6 A

1,1 0,6 0,1 -0,4 4500

4000

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

CM-1

Az IR eredményekből látható, hogy a DPTBS csak a transz-2-jód-ciklohexanolt komplexálja, melyet a preparatív kísérletek során is alátámasztottunk. Az IR szerint az

R-

(-)-mandulasav-benzilészter mentollal komplexet képez, amelyet a preparatív kísérleteink szintén alátámasztottak, igen igen reszolválhatósággal. Az R-(-)-mandulasav-benzilészterftalát mentollal és transz-2-jód-ciklohexanollal képzett különbségspektrumán is vannak minimális eltérések, de komplexképzésre utaló jeleket nem tapasztaltunk a preparatív 33



kísérleteink során. Továbbá az N,N’-bisz-(karboxi-benzil)-benzol-1,2,4,5-tetrakarbonsavdiimid mentollal, 4-metil-2-pentanollal, illetve transz-2-jód-ciklohexanollal létrejött IR felvételén láthattunk még eltéréseket, igaz ezek gyakorlatilag 3-5 cm-1 nagyságúak. A többi esetben nem találtunk eltéréseket a különbségspektrumokon (3/2. táblázat). 3/2. táblázat Infravörös spektroszkópiai vizsgálatok DBBS DPTBS R-(-)-mandulasavbenzilészter R-(-)-mandulasavbenzilészter-oxalát R-(-)-mandulasavbenzilészter-ftalát Tartranil N,N’-bisz-(karboxi-benzil)benzol-1,2,4,5tetrakarbonsav-diimid

mentol + +

4-metil-2-pentanol + -

transz-2-jód-ciklohexanol + + -

-

-

-

+

-

+

+

+

+

3.1.2.2 Mikroszkópos vizsgálatok A molekulakomplex képződés során a reszolválóágens kristályainak szerkezete megváltozik, jóval egységesebb, rendezettebb lesz. Ezt a jelenséget mikroszkóp alatt is megfigyelhetjük, éppen ezért pl. az R-(-)-mandulasav-benzilésztert mindhárom kiválasztott alkohollal reagáltattuk és az összeöntés után, illetve a rá következő hét napon keresztül figyelemmel kísértük a kristály szerkezetének változását. Az elegy szilárd fázisából kivettünk egy pár kristályt, üveglapra helyeztük, és mikroszkóp alatt megvizsgáltuk. Készítettünk két vakpróbát, egyet a DBBS és mentol komplexének szilárd fázisából, a másikat a R-(-)-mandulasav-benzilészterből, hexánnal összekeverve. A 3/3. táblázatban a mikroszkóp segítségével történt vizsgálatokat foglaltuk össze. A táblázatból látszik, hogy a DBBS-mentol kristályaiban (amit vakpróbaként alkalmaztunk) jelentős változások jöttek létre az egy hét során. Szabálytalan, egymáshoz tapadt kristályokból, több szabályos háromdimenziós téglatesteket, egykristályokat alkottak, ami arra utal, hogy a komplexképzés mikroszkóppal is látható. Hasonló változásokat kerestünk tehát az R-(-)-mandulasav-benzilészter és alkoholok mikroszkópos vizsgálatánál is. Eredményes változás nem figyelhető meg a 7 nap elmúltával; az összetapadt, hol szabályos, hol pedig szabálytalan lapocskák mindvégig megvannak, de egészen apró egykristályokat találtunk az R-(-)-mandulasav-benzilészter és mentol komplexálódásánál. Azonban nagyobb bizonyosság a komplexképzés létrejöttére és hatékonyságára, csak a preparatív kísérletektől várható. 34



3/3. táblázat A szilárd fázis kristályszerkezetének változása mikroszkóp alatt Napok / szilárd fázis

DBBS és mentol

R-(-)-mandulasavbenzilészter és mentol

R-(-)-mandulasavbenzilészter és 4-metil-2-pentanol

1. nap

Szabálytalan kristályok Egykristály

Hártyavékony lapok egymáson Szabályos téglalapok Nincs változás

Hártyavékony lapok egymáson Nincs változás

R-(-)-mandulasavbenzilészter és transz-2-jód-ciklohexanol Hártyavékony lapok egymáson Nincs változás

Nincs változás

Nincs változás

Szabályos lapon többféle réteg Szabályosabb kristályok Apró egykristályok Nincs változás

Nincs változás

Nincs változás

Nincs változás

Nincs változás

Nincs változás Nincs változás

Nincs változás Nincs változás

2. nap 3. nap 4. nap 5. nap 6. nap 7. nap

Sok apró egykristály Nincs változás Több szabályos kristály Nincs változás Nincs változás

3.1.2.3 Racém alkoholok reszolválása hexános oldatban különböző reszolválóágensekkel A komplexképződést preparatív kísérleti módszerekkel is megvizsgáltuk olymódon, hogy az alkoholt kevés hexánban keveréssel feloldottuk, majd ebbe az oldatba szuszpendáltuk a vizsgált reszolválóágenseket úgy, hogy az alkohol : reszolválóágens molaránya 2:1. Az elegyet fénytől védett, hűvös helyen tároltuk és egy hét komplexálódási idő után a fázisokat szétválasztottuk, a szilárd fázist kevés hexánnal mostuk. Mind a két fázisból felszabadítottuk az alkoholt. A reszolválás eredményeit a 3/4. táblázatban foglaltuk össze (összehasonlításként megadtam a DBBS-val mért adatokat is).

35



3/4. táblázat Az oldószerrel történő reszolválások eredményei Reszolválóágens/alkohol

A szilárd fázisból felszabadított alkoholok transz-2-jód4-metil-2-pentanol ciklohexanol 20 20 [α ]D = −41,5 [α ]D = −9,51 [α ]20D = +20,23 o.t.(%)=83 o.t.(%)=28 o.t.(%)=61 T(%)=45 T(%)=91 T(%)=71 S=0,37 S=0,25 S=0,43 mentol

DBBS

[α ]20D = −0,24 DPTBS


o.t.(%)=0,47 T(%)=16 S=0,0007 [α ]20D = −5,31 o.t.(%)=10,6 T(%)=2 S=0,002

R-(-)-mandulasav-benzilészteroxalát

-

[α ]20D = +7,30 o.t.(%)=22 T(%)=114 S=0,25

Hexánból felszabadított alkohol: [α ]20D = +0,78 o.t.(%)=4,19 T(%)=140,6 S=0,029 Hexánból felszabadított alkohol: [α ]20D = +0,69 o.t.(%)=3,72 T(%)=102 S=0,038

-

−

Mint ahogy a táblázatból látható, hogy a DBBS mindhárom alkohollal molekulakomplexet képezett, míg a DPTBS csak a transz-2-jód-ciklohexanollal, amit mind preparatív, mind termoanalitikai, mind infravörös spektroszkópiai kísérletekkel is alátámasztottunk. A DPTBS a mentolt csak a felületén kötötte meg, de tényleges kopmlexképzésről nem beszélhetünk, valamint a 4-metil-2-pentanollal sem tapasztaltunk komplexálódást. Reszolválást még a következő ágensekkel értünk el: 3/9. ábra Racém mentol reszolválása hexános oldatból R-(-)-mandulasav-benzilészterrel

O OH

(+)-mentol (1S,2R,5S)

OH

(-)-mentol (1R,2S,5R)

O

OH

1., hexán 2., feldolg.


OH

(-)-mentol (szilárd fázisból felszabadított) T (%)= 2,0 o.t.(%)= 10,6 S= 0,002

36



Az R-(-)-mandulasav-benzilészterrel való komplexálódási kísérleteink azt mutatják, hogy mentollal csak felületi megkötődés jött létre, a reszolválhatóság igen alacsony (S=0,002) (3/9. ábra). 3/10. ábra Racém 4-metil-2-pentanol reszolválása hexános oldatból R-(-)-mandulasav-

benzilészterrel

O OH

S

OH

O

OH

R 4-metil-2-pentanol



OH

S-(+)-4-metil-2-pentanol (hexános fázisból felszabadított) T(%)=140,6 o.t.(%)= 4,19 S= 0,029

A R-(-)-mandulasav-benzilészter 4-metil-2-pentanollal képzett -feltehetően csak- “felületi megkötődése” során a reszolválhatóság magasabb (S=0,029) (3/10. ábra), mint a mentollal, de a gyenge kötődés miatt a szilárd fázisból nem tudtuk az alkoholt felszabadítani, csak a hexános fázisból kaptunk alacsony optikai tisztaságot (o.t.%=4,19). 3/11. ábra Racém 4-metil-2-pentanol reszolválása hexános oldatból R-(-)-mandulasav-

benzilészter-oxaláttal

OH

O

OH O

O O

O

O


OH

O O

S


R-(-)-mandulasav-benzilészter-oxalát

S-(+)-4-metil-2-pentanol (hexános fázisból felszabadított) T(%)= 102 o.t.(%)= 3,72 S= 0,038

Az R-(-)-mandulasav-benzilészter-oxalát az R-(-)-4-metil-2-pentanollal komplexet képez (3/11. ábra), de a reszolválás hatékonysága itt is igen alacsony, ami arra enged következtetni, hogy nincs erős intermolekuláris kölcsönhatás a reszolválóágens és az alkohol között. 37


Simon Helén: Doktori értekezés 3.1.2.4 Termoanalitikai vizsgálatok

A szilárd fázis termikus viselkedését DSC és TG-vel vizsgáltuk, melyek eredményeit a 3/5. táblázatban foglaltuk össze (ill. lásd Melléklet). A “+”-jelölés azt jelenti, hogy egy komplexre jellemző olvadáspont jelenik meg a DSC, ill. TG görbéken, melyet követ a reszolválóágens olvadáspontja. A termoanalitikai eredmények azt mutatják, hogy az oldószeres kísérletek során a DPTBS-val csak a transz-2-jód-ciklohexanol komplexálódik (3/5. ábra), az R-(-)-mandulasav-benzilészter illetve az R-(-)-mandulasav-benzilészteroxalát mentollal, illetve transz-2-jód-ciklohexanollal képezett komplexet. Az R-(-)mandulasav-benzilészter mentollal képzett komplexének DSC és TG görbéje a 3/12. ábrán látható. 3/5. táblázat Termoanalitikai eredmények az oldószerrel történő kísérletek esetén Reszolválóágens/alkohol

mentol + + +

4-metil-2pentanol + -

transz-2-jódciklohexanol + + -

DBBS DPTBS R-(-)-mandulasav-benzilészter R-(-)-mandulasav-benzilészteroxalát R-(-)-mandulasav-benzilészterftalát Tartranil N,N’-bisz-(karboxi-benzil)benzol-1,2,4,5-tetrakarbonsavdiimid

-

-

-

-

-

-

3/12. ábra R-(-)-mandulasav-benzilészter és mentol komplexálódásának TG és DSC

görbéje

Ha az IR, termoanalitikai, mikroszkópos, valamint preparatív kísérleteket összehasonlítjuk, látható, hogy a DBBS mindhárom alkohollal képzett komplexére utaló jelet találtunk. Az DPTBS és transz-2-jód-ciklohexanol komplexálódását az IR, 38



termoanalitikai, valamint preparatív módszerekkel is alátámasztottuk. (Mikroszkóppal nem vizsgáltuk.) A 4-metil-2-pentanollal nem láttunk komplexképzést egyik vizsgálat során sem, mentollal a preparatív kísérleten (felületi megkötődés) kívül egyik esetben sem tapasztaltunk komplexképzésre utaló jelet. Az R-(-)-mandulasav-benzilészter és mentol komplexálódása megfigyelhető volt az IR, termoanalitikai, preparatív kísérleteinknél, illetve kismértékű komplexképzésre utaló jelet láttunk a mikroszkópos vizsgálat során is. A 4-metil-2-pentanol IR-val, termoanalitikai vizsgálattal és mikroszkópos vizsgálattal nem, de preparatív kísérletekben gyenge eredményt mutatott. Az eredményekből arra lehet következtetni, hogy a komplexképzés bizonyosságáról csak a preparatív kísérletek alapján lehet dönteni, az egyéb módszerek, maximum tájékozódás jellegűek lehetnek. Az eredményeket a 3/6. táblázat mutatja. Mentol: I, 4-metil-2-pentanol: II, transz-2-jódciklohexanol: III. 3/6. táblázat Mentol (I), 4-metil-2-pentanol (II,) transz-2-jód-ciklohexanol (III) és a

reszolválóágensek várható kölcsönhatásai, preparatív eredményekkel Módszerek Reszolváló-ágens/alkohol DBBS DPTBS R-(-)-mandulasavbenzilészter R-(-)-mandulasavbenzilészter-oxalát R-(-)-mandulasavbenzilészter-ftalát Tartranil N,N’-bisz-(karboxi-benzil)benzol-1,2,4,5tetrakarbonsav-diimid

I. + -

IR II. + -

III. + +

Termoanalitika I. II. III. + + + +

Mikroszkóp I. II. III. + + + Nem vizsgáltuk

I. + +

+

-

-

+

-

-

+

-

+

+

-

-

-

-

+

-

+

Nem vizsgáltuk

-

+

-

+ +

-

+ -

-

-

-

Nem vizsgáltuk Nem vizsgáltuk

-

-

-

+

+

+

-

-

-

Nem vizsgáltuk

-

-

-

-

Preparatív II. III. + + +

3.1.2.5 Egykristály-röntgendiffrakciós vizsgálatok Egykristály-röntgendiffrakciós felvételeket készítettünk a komplexképzés során kapott szilárd fázisból. Az egykristályok csak a reszolválóágenst tartalmazták, amelynek szerkezetét eddig az irodalom szerint még nem határozták meg. Az R-(-)-mandulasavbenzilészterből metanolból, o-klór-R-(-)-mandulasavból hexánból (3/13. ábra és 3/7.a,b,c,d illetve 3/8.a,b,c,d táblázatok (táblázatok a Mellékletben)).

39



3/13. ábra R-(-)-mandulasav-benzilészter (a) és az o-klór-(R)-mandulasav (b) egykristály-

röntgendiffrakciós felvétele a.

b.

3.2 Racém alkoholok reszolválása molekulakomplexképzéssel, olvadékkristályosítással A

komplexképzéses

reszolválások

során

kémiailag

“új”

struktúrájú,

szupramolekuláris szerkezetek jönnek létre. A reszolválások módszerét tekintve nem alkalmazunk újat, hiszen a bevezetőben már említett Poppe és Peachey módszerét használtuk munkánk során fél ekvivalens mennyiségű reszolválóágenst alkalmazva. A molekulakomplexképzés

során

a

komplexképző

reszolválóágens

csak

az

egyik

enantiomerrel képezett komplexet, míg a másik enantiomer –az eddigiek során- a hexános oldatban maradt. 3.2.1 Racém mentol reszolválása O,O’-dibenzoil-(2R,3R)-borkősavval

Felismertük, hogy a mentol és DBBS reakcióját felgyorsíthatjuk, ha oldószer nélkül, olvadékban hajtjuk végre a reszolválást (3/14. ábra). Ismereteink szerint eddig nem írtak le a racém vegyület és a reszolválóágens olvadékból történő diasztereomer kristályosításon alapuló reszolválást.

40



3/14. ábra Racém mentol reszolválása olvadékból DBBS-val COOH OCO OH

OH

COO COOH

(+)-mentol (1S,2R,5S)


H2O

DBBS

1., olvadék 2., feldolg. OH

(-)-mentol (szilárd fázisból felszabadított) T(%)= 72,6 o.t.(%)= 62,8 S= 0,456

A reszolválás során úgy jártunk el, hogy összemértük a racém mentolt és a DBBS-at (DBBS : alkohol= 1:2) és az elegyet addig melegítettük, míg egy teljesen átlátszó olvadékot kaptunk, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűlni hagytuk. Az olvadékból kikristályosodott a DBBS.(-)-mentol komplex, amelyet el lehet különíteni szűréssel is a kevésbé komplexálódott enantiomertől, de a hexán hozzáadása megkönnyíti ezt az elválasztást. 3.2.1.1 Fűthető tárgyasztalú fénymikroszkópos mérés A hőmérséklet hatására végbemenő változásokat a DBBS.(-)-mentol keverékben pontosabban figyelemmel lehet kísérni, ha bizonyos időpillanatokban felvételeket készítünk a keverék melegítése során ( 3/15. ábra).

41



3/15 .ábra DBBS és mentol keverékének változása hőmérséklet hatására fénymikroszkóp

alatt

A 3/15 a ábrán a tiszta DBBS mikroszkópos fényképe látható, szobahőmérsékleten. A b ábrán a tiszta mentol felvétele, ugyancsak szobahőmérsékleten. A c ábrán a DBBS.(-)mentol 1:1 arányú keveréke látható, 60 ˚C-on. Észrevehető a kis színes téglalap alakú komplexek megjelenése, melyeknek száma és mérete a hőmérséklet emelésével tovább nőtt, amelyet a d ábra mutat, 68 ˚C-nál. A reakció igen érzékeny, ebből következően a komplexképződés eltolódásának az oka lehet, hogy 1 ˚C/perces lassú felfűtést a fenti méréseknél sehol nem alkalmaztunk és hogy egy pár percre az izoterm körülményeket is biztosítottunk a mérés során. A komplexek olvadása 110 ˚C-nál kezdődött és 116 ˚C-nál fejeződött be. Egy köztes állapotot mutat be az e ábra 113 ˚C-nál, aholis a kristályok szélei már meg vannak olvadva. 3.2.2 A racém mentol olvadékképzéses reszolválása, különböző O,O’-dibenzoil(2R,3R)-borkősav molarányokkal

A reszolválás eredménye nagymértékben függ attól, hogy milyen kiindulási DBBS : racém alkohol molarányt alkalmazunk, ezért mentol esetében ezt a kérdést részletesen is megvizsgáltuk. Az 3/9. táblázatban összefoglaltuk a racém mentol és DBBS olvadékának kristályosításával kapott enantiomer elválasztási eredményeit, melyeket a különböző reszolválóágens molarányokkal végeztünk. 42



3/9. táblázat Racém mentol enantiomer elválasztása olvadékból történő

diasztereomer kristályosítással, különböző DBBS molarányokkal DBBS mol:mol racém mentol* T(%) 128,8 156,0 137,8 113,4 124,2 109,4

0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7

Az

olvadékból

Olvadékfázis (+)-mentol o.t.(%) 7,5 16,4 28,2 44,2 33,7 29,7

kikristályosodó

S 0,095 0,256 0,389 0,501 0,419 0,322

Diasztereomer komplex (-)-mentol T(%) o.t.(%) S 12,0 89,2 0,107 30,0 85,1 0,255 51,8 76,1 0,394 72,6 62,8 0,456 56,4 67,1 0,378 73,6 44,3 0,326

DBBS.(-)-mentol

komplex

termelése

a

reszolválóágens molarányával növekszik, míg a komplexből elkülöníthető (-)-mentol optikai tisztasága a molarány csökkenésével nő. A reszolválhatóság optimuma a 0,5 mol reszolválóágens alkalmazása esetén jelentkezik, míg ez alatti, ill. feletti molarány esetén ehhez az értékhez képest csökken. A legnagyobb termelést a 0,7 molekvivalensnyi DBBS, míg a legmagasabb optikai tisztaságot a 0,2 mol DBBS alkalmazásánál értünk el. A reszolválás optimumát a 3/16. ábra mutatja. 3/16. ábra A reszolválás optimumának kimérése

1 S,o.t.,T 0,8 0,6 0,4 0,2 0

S o.t. T

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 (-)-DBBS : racém mentol mólarány A kézenfekvő regenerálást beszámítva az így elérhető optikai tisztaság, (92,0%) a termelés (80,4%) a reszolválhatóság (0,74) lényegesen nagyobb a korábban alkalmazott módszerrel elérhetőnél.

43


Simon Helén: Doktori értekezés 3.2.3 Olvadékképzés vízhozzáadással

Kozma és munkatársai megfigyelték, hogy a hexánból történő komplexképzés során jobb eredményt kaptak a DBBS monohidrátjával, mint vízmentes DBBS-val. Ez alapján az olvadékképzéses reszolválást vízmentes DBBS-val is elvégeztük és azt tapasztaltuk, hogy a reszolválhatóság alacsonyabb (S=0,452), mint a monohidrát esetében. Ezt úgy értelmeztük, hogy a víznek kitüntetett szerepe lehet a komplex kialakításában, amint azt a DSC mérések is igazolják. Ezért, a DBBS monohidrát és a racém mentol elegyéhez vizet adtunk az elegyhez, majd megolvasztottuk és a szobahőmérsékleten bekövetkező komplexkiválás után a vizet leöntöttük. Ilymódon a termelés (T(%)=70,4), az optikai tisztaság (o.t.(%)=67,1) és a reszolválhatóság (S=0,472) minden eddigi módszerhez képest jól észrevehetően nőtt. 3.2.4 Olvadékkristályosítás és részleges szublimálás hatása a mentol reszolválására

Megkíséreltük az olvadékkristályosításos reszolválás során kapott olvadék- szilárd elegyet oldószer hozzáadása helyett szublimációval elválasztani. Az eddigi eredmények alapján azt vártuk, hogy a (+)–mentolt feleslegben tartalmazó keverék fog eltávozni az első frakcióban. E feltételezésünk be is igazolódott. A kristályos komplex olvadása alatti hőmérsékleten vákuum-szublimációval az olvadék fázis egy része eltávolítható az elegyből. A szublimátumként kapott (+)-mentol optikai tisztasága kicsi. A szublimálást a komplex megolvadásakor tovább folytatva azonban, a (-)-mentolt feleslegben tartalmazó enantiomer keverék távozik az elegyből. Ennek valószínűleg az az oka, hogy az olvadékban olyan egyensúly áll be, melyben a DBBS a (+)-mentollal erősebb komplexet képez, így a kevésbé komplexálódott (-)-mentolt feleslegben tartalmazó enantiomer keverék kerül a gőztérbe. (A szublimálás elvi sémáját a 3/17. ábra szemlélteti.) A szublimálás eredményeit a 3/10.

táblázat foglalja össze. 3/10. táblázat A racém mentol és DBBS reakciója víz nélkül és vízzel, majd részleges

szublimálás olvadékból Sav/alkohol

mentol szublimátum

DBBS.H2O DBBS.H2O DBBS

o.t. (%) 1,28 22,8 1,54

1. frakció (+)-mentol T S (%) 30,4 0,004 8,0 0,018 10,4 0,002

2. frakció (-)-mentol o.t. T S (%) (%) 9,06 24,8 0,022 -

o.t. (%) 20,6 32,2 37,6

maradék anyalúg komplex (+)-mentol (-)-mentol T S o.t. T S (%) (%) (%) 73,6 0,152 25,8 88 0,226 76,0 0,245 67,1 85,6 0,574 98,4 0,369 64,4 79,2 0,509 44



A táblázatból látható, hogy az első frakció mennyiségének csökkentésével és a második frakció elhagyásával a maradékból lényegesen nagyobb optikai tisztaságú (-)-mentol különíthető el. Ugyanakkor a vízmentes reszolválóágens alkalmazakor a reszolválás is alacsonyabb. 3/17. ábra Racém mentol reszolválása DBBS-val olvadékkristályosítást követő

szublimálással (desztillációval) Olvadék

Szilárd

(molekulakomplex) COOH OCO

OH

(-) - mentol

OH

OH

(+) - mentol

(+)-mentol

COO

OH

COOH DBBS

(-) - mentol

szublimálás (desztilláció) Szublimátum

Szilárd maradék COOH OCO COO

OH

(-)-mentol

OH

OH (+)-mentol

(+)-mentol

OH

COOH

(-) - mentol

DBBS hexán

Maradék

Oldat

COOH OCO OH

(-)-mentol

COO OH (+) - mentol

OH (-)-mentol

COOH DBBS bontás (-) - mentol

Ha az olvadékkristályosítást követően a szilárd komplex mellől a kisebb optikai tisztaságú (+)-mentolt szublimáljuk, akkor a visszamaradt diasztereomer komplexből felszabadított mentol reszolválhatósága lényegesen nagyobb, mint az olvadékkristályosításos reszolválás esetében. Az eredményeket a 3/11. táblázatban tüntettük fel.

45



3/11. táblázat Racém mentol és DBBS molekulakomplexképzésen alapuló reszolválási

módszereinek összehasonlítása Komplexképzés módszere Oldószerből DBBS.H2O Olvadékból DBBS.H2O Olvadékból DBBS Olvadékból DBBS.H2O vízhozzáadással Olvadékból szublimálással DBBS.H2O Olvadékból szublimálással DBBS

T(%) 45,0 72,6 72,0 70,4

o.t.(%) 83,0 62,8 62,8 67,1

S 0,374 0,456 0,452 0,472

85,6

67,8

0,574

74,2

64,4

0,509

3.2.5 Kísérletek más racém alkoholok reszolválására olvadék-kristályosítással O,O’dibenzoil-(2R,3R)-borkősavval

Az olvadékkristályosításos reszolválást a mentolon kívül más királis alkoholok, illetve ketonok esetében is vizsgáltuk ugyancsak DBBS-val. Az alkoholokat, ill. ketonokat a 3/12. táblázat tartalmazza.

46



3/12. táblázat A vizsgált racém alkoholok és ketonok OH

OH

OH

OH OH

2-pentanol OH

4-metil-2-pentanol OH

OH

OH

1,2-propándiol O

1,3-butándiol OH

OH

O

OH

2-metil-2,4pentándiol

2,3-butándiol

1,2-Oizopropilidénglicerol

OH

3-metilciklohexanol O

OH

fenil-etanol

O

neomentol

O

menton

karvon

O

O O

2-metilciklohexanon

kámfor

PG-lakton

limonén

Eredményes reszolválást a felsoroltak közül három alkohollal értünk el, a neomentollal (3/18.

ábra), a 2-pentanollal (3/19. ábra) a 4-metil-2-pentanollal (3/20. ábra). 3/18. ábra Racém neomentol reszolválása olvadékból DBBS-val COOH OCO OH

OH

COO COOH

(+)-neomentol (1S,2S,5R)

(-)-neomentol (1R,2R,5S)

DBBS

H2O

1., olvadék 2., feldolg. OH

(-)-neomentol (szilárd fázisból felszabadított) T(%)= 72,9 o.t.(%)= 49,6 S= 0,361

A racém neomentol reszolválása során az olvadék fázisból a komplex kikristályosodása nehezen indult. A DBBS az 1R,2R,5S konfigurációjú neomentollal komplexálódott. Érdemes 47



megjegyezni, hogy a komplexben az –OH-csoportot viselő szénatom konfigurációja mind a neomentol, mind pedig a mentol esetén is R volt, ugyanakkor a 2-es és az 5-ös helyzetű csoportok állása egymáshoz képest ellentétes. A komplexből felszabadított neomentol optikai tisztasága (49,6%) és reszolválhatósága (0,361) kisebb, mint a mentol esetében, de a termelés hasonló. 3/19. ábra Racém 2-pentanol reszolválása olvadékból DBBS-val COOH OH

OH

OCO COO COOH

S

R

H2O

DBBS

OH

1., olvadék 2., feldolg.

R-(-)-2-pentanol (szilárd fázisból felszabadított)

2-pentanol

T(%)= 18,5 o.t.(%)= 38,3 S= 0,071

A racém 2-pentanol reszolválásakor a termelés csekély (T(%)=18,5) és itt is az R konfigurációjú alkohol komplexálódott jobban. 3/20. ábra Racém 4-metil-2-pentanol reszolválása olvadékból DBBS-val COOH OH

OH

OCO COO COOH

S


DBBS

H2O


OH

R-(-)-4-metil-2-pentanol (szilárd fázisból felszabadított) T(%)= 106 o.t.(%)= 44,5 S= 0,475

A racém 4-metil-2-pentanol esetében szintén az R konfigurációjú izomer képezett stabilabb komplexet a DBBS-val. A termelés, (T(%)=106), az optikai tisztaság (o.t.(%)=44,5) és így reszolválhatóság is nagyobb(S=0,475), mint az előző két alkohol esetében. A reszolválás eredményeit táblázatosan a 3/13. táblázat mutatja be.

48



3/13. táblázat Racém alkoholok reszolválása DBBS-val, olvadékból Komplexálódott alkoholok OH

2-pentanol OH

4-metil-2-pentanol

Molekulakomplexből felszabadított alkohol T(%) o.t.(%) S 18,5

38,3

0,071

63,2*

20,1*

0,126*

106

44,5

0,475

91,0*

28,1*

0,255*

72,9

49,6

0,361

72,6

62,8

0,456

45,0*

83,0*

0,370*

OH

neomentol

OH mentol *: hexánnal végzett kísérletek eredményei

Az elért optikai tisztaságok egyes esetekben nagyobbak az olvadék-kristályosításnál, mint a frakcionált kristályosításnál. A 4-metil-2-pentanollal illetve a mentollal a reszolválhatóság jobb, mint hexán használatakor. 3.2.6 Mentol reszolválása olvadékban más reszolválóágensekkel

Az olvadékból történő reszolválást β-ciklodextrinnel, R-(-)-mandulasavval, o-klór-R(-)-mandulasavval, R-(-)-fenilglicinnel és a mi általunk előállított reszolválóágensekkel is elvégeztük, de eredményes reszolválást csak β-ciklodextrinnel értünk el (3/21. ábra).

49



3/21. ábra Racém mentol reszolválása olvadékból β-ciklodextrinnel OH OH

OH

O HO


O

OH

OH 7 (+)-mentol (1S,2R,5S)


β-ciklodextrin

(-)-mentol (hexános fázisból felszabadított) T(%)=173,6 o.t.(%)=7,62 S= 0,132

A hexános fázisból nyert mentol enantiomer keverékek optikai tisztasága o.t.(%)=7,62 a termelése T(%)=173,6 a reszolválhatósága S=0,132. A komplexet nem tudtuk elbontani, így a szilárd fázisból a mentolt nem tudtuk kinyerni. A többi esetben nem tapasztaltunk molekulakomplexképzést.

3.3 Mentol enantiomer keverékek tisztítása Miután a kedvező reszolválások közül egyik esetben sem értünk el megfelelő tisztaságú enantiomer elválasztást, így a kapott enantiomer keverékeket tisztítanunk kellett. A tisztítást a mentol enantiomer keverékekkel kétféleképpen végeztük el: szublimációval, ill. újrareszolválással. 3.3.1 Tisztítás szublimációval

Szublimációval történő enantiomer elválasztás során nem értünk el érdemleges tisztítást, noha nagy optikai tisztaságú keverék esetében egyszerűsége miatt igen jól alkalmazható módszer. Például egy 94,4%-os optikai tisztaságú mentol enantiomer keverékből szublimálással 96,7%-os enantiomer tisztítást értünk el. (3/14. táblázat) 3/14. táblázat Mentol enantiomer keverékek tisztítása szublimációval Kiindulási optikai tisztaság 94,4%

Szublimátum optikai tisztasága 1. frakció: 93,3% 2. frakció: 96,7%

50


Simon Helén: Doktori értekezés 3.3.2 Tisztítás újrareszolválással

A (-)-mentolt feleslegben tartalmazó enantiomer keverékek ismételt reszolválása során már egy lépésben is jelentős optikai tisztaság növekedést észleltük. (3/15. táblázat) 3/15. táblázat Mentol enantiomer keverékek újrareszolválása olvadékból történő

diasztereomer kristályosítással különböző DBBS.H2O molarányokkal DBBS.H2O mol:mol mentol enantiomer keverék 0,50 0,65 0,60

Kiindulási enantiomer keverék (-)-mentol o.t.(%) 63,8 63,8 (+)-mentol 28,8

Olvadékfázis (-)-mentol T(%) o.t.(%) 49,1 40,6 29,3 10,4 (+)-mentol 68,8 41,4

Diasztereomer komplex (-)-mentol T(%) o.t.(%) 45,6 94,4 60,3 92,0 (-)-mentol 20,7 16,4

Ha egy közepes optikai tisztaságúnak minősíthető 63,8%-os keveréket félekvivalens mennyiségű DBBS-val újrareszolválunk végezzük el, akkor 45,5%-os termeléssel 94,7%-os optikai tisztaságú (-)-mentolt kapunk, ha fél molekvivalens DBBS-at használunk. Ugyanakkor, ha 0,65 molekvivalens, lényegében a keverék (-)-mentol feleslegével ekvivalens mennyiségű reszolválóágenst használunk az újrareszolváláshoz, akkor 60,3%-os termeléssel, 92,0%-os optikai tisztaságú (-)-mentolt nyerünk, ami a keverékben lévő (-)mentol felesleg 95,2%-ának az elválasztását jelenti. Tehát egyszeri újrareszolválással mintegy 30%-kal növekszik a (-)-mentolt feleslegben tartalmazó enantiomer keverék optikai tisztasága és nagy a feleslegre vonatkozó termelés is. A maradékban közelítőleg racém hányad marad vissza és regenerált racém mentolként újra reszolválható, ezáltal a termelés is növelhető. Hasonlóan növelheti a reszolválás termelését a (+)-mentolt feleslegben tartalmazó enantiomer keverék újrareszolválása is. Ekkor a diasztereomer komplexből 20,7%-os termeléssel 16,4%-os optikai tisztaságú (-)-mentolt feleslegben tartalmazó keveréket kaptunk. (Ez is bizonyítja, hogy a (-)-mentollal a DBBS erősebb komplexet képez, mint (+)-mentollal.)

3.4 Keverék reszolválóágensek alkalmazása racém mentol reszolválására Az utóbbi években eredményes enantiomer elválasztást értek el diasztereomer sók esetében rokon szerkezetű reszolválóágensek keverékeinek alkalmazásával. Az un. Holland reszolválás81 során úgy jártak el, hogy racém bázisokat királis, rokon szerkezetű savkeverékekkel

reszolválták,

majd

a

keletkezett

diasztereomereket

frakcionált 51



kristályosítással választották el. Azt tapasztalták, hogy a több reszolválóágens egyidejű alkalmazásával pozitív szinergens hatás jöhet létre, mely nagyobb optikai tisztaságot, ill. jobb reszolválást eredményez. Ezért munkánk során vizsgáltuk e módszer alkalmazási lehetőségeit a molekulakomplexképzésen keresztül történő reszolválás esetén is, racém vegyületként mentolt alkalmazva. 3.4.1 Keverék reszolválóágensek alkalmazása hexánban oldott racém mentol reszolválására

Először a hexánban feloldott racém mentolt reagáltattuk a szilárd reszolválóágens – keverékkel. Az eredményeket a 3/16. táblázat foglalja össze. 3/16. táblázat Racém mentol reszolválása szilárd reszolválóágens-keverékekkel Keverék reszolválóágensek DBBS : DPTBS (+)-DBBS : DPTBS DBBS : DPTBS : BS

T% 76,5 16

Szilárd fázisból felszabadított mentol o.t.% S 12,2 0,093 50,5 0,081

A táblázatból látszik, hogy ha a DBBS egy része helyett DPTBS-at használtunk, akkor nem jött létre komplexképzés, tehát itt a DPTBS negatív szinergens hatása érvényesült. A (+)DBBS és a DPTBS együttes alkalmazása során (+)-mentolt feleslegben tartalmazó enantiomer keverék komplexálódott és a termelés majdnem 60%-kal nagyobb, mintha csak DBBS-t alkalmaztunk volna. (A DBBS alkalmazásánál a T(%)=45,0, o.t.(%)=83, S=0,374) A DBBS, DPTBS, és BS egyidejű alkalmazásával a termelés kicsi, de az optikai tisztaság nagy (o.t.(%)=50). 3.4.2 Keverék reszolválóágensek alkalmazása racém mentol reszolválására olvadékkristályosítással

A

keverék-reszolválóágensek

alkalmazását

vizsgáltuk

az

olvadékképzéses

reszolválásnál is. Megkíséreltük először önmagában 0,5 mol BS-val és más esetben 0,5 mol DPTBS-val reszolválni a racém mentolt. E kísérleteink nem jártak eredménnyel, mert kristálykiválást az olvadékból egyik esetben sem tapasztaltunk. Miután a DBBS használatakor a reszolválhatóság optimumát 0,5 molekvivalens reszolválóágens esetén észleltük, így a keverékekben is összesen 0,5 mol reszolválóágenst adtunk, mégpedig felefele arányban. Az eredményeket a 3/17. táblázat foglalja össze.

52



3/17. táblázat Racém mentol reszolválása olvadékból történő diasztereomer

kristályosítással reszolválóágens-keverékekkel DBBS. H2O mol

DPTBS mol

BS mol

0,25 0,25 0,16 -

0,25 0 0,16 0,25

0 0,25 0,16 0,25

Olvadékfázis Diasztereomer komplex (+)-mentol (-)-mentol T o.t. S T o.t. S (%) (%) (%) (%) 118,0 26,2 0,309 67,6 40,0 0,270 179,6 6,0 0,108 13,6 79,6 0,108 175% 0,73 0,014 25 68,6 0,171 Nem kristályosodott ki Nem kristályosodott ki

Mindhárom keverékreszolválás esetében elválasztást értünk el, azonban az eredmény elmarad a tiszta DBBS-étól (T(%)=72,6, o.t.(%)=62,8, S=0,456). Az olvadékból történő reszolválás során abban az esetben tapasztaltunk komplexképzést, ha a DBBS mellett DPTBS-at is alkalmaztunk, ellentétben a hexános kísérleteinkkel. A DPTBS tartalmú keverékekkel 67,6%-os termeléssel 40%-os optikai tisztaságban nyertük a (-)-mentolt, aminek a reszolválhatósága (0,270) azonban nagyobb, mintha csak DBBS-at és racém mentolt reagáltattunk volna 0,3:1 arányban (0,255), ahol a termelés viszont csak 30,0%-os volt. Ha figyelembe vesszük, hogy a keverék esetén a DBBS aránya csak ~0,25, akkor szembeötlő, hogy a kapott eredményt az ugyanilyen arányban jelenlevő DPTBS nem rontja, sőt kismértékben javítja. Ugyanakkor, noha igen kis termeléssel (13,6%), DBBS és BS reszolválóágens keverékkel 79,6%-os optikai tisztaságú (-)-mentolt nyertünk, amely meghaladja a csak DBBS-val kapott értéket. A DBBS, DPTBS, és BS egyidejű alkalmazásakor 68,6%-os optikai tisztaságot értünk el, ami szintén nagyobb érték, mintha csak DBBS-t használtunk volna. Ezesetben még az is figyelemreméltó, hogy itt mind a termelés, mind az optikai tisztaság és a reszolválhatóság is javult a hexánban végzett kísérleteinkhez képest.

3.5 Enantiomer keverékek elválasztása királis reagens nélkül A reszolválások, illetve az aszimmetrikus szintézisek során az első lépésben rendszerint nem keletkezik teljesen tiszta enantiomer, csak enantiomer keverék, amelyet tovább tisztítva juthatunk a kívánt tiszta enantiomerhez. Minthogy az alkohol enantiomer keverékek további tisztítása ismert módszerekkel királis reagens nélkül nem oldható meg, ezért egy hasonlóan nehezen elválasztható modellvegyületet kerestünk az akirális reagensekkel történő elválasztás tanulmányozására. 53



Az eddigiekben láttuk, hogy a királis dikarbonsavak alkalmasak lehetnek molekulakomplex képzéssel enantiomerek elválasztására. Azt is megfigyeltük, hogy ilyen módszerrel a legjobb esetben is csak a reszolválóágensként alkalmazott dikarbonsavval végzett újrareszolválással különíthető el nagy optikai tisztaságú enantiomer a keverék racém hányadától. Feltételeztük, hogy az akirális dikarbonsavak alkalmasak egyébként akirális körülmények között nehezen, vagy nem tisztítható enantiomer keverékek további tisztítására. Ilyen, királis reagens nélkül gyakorlatilag nem tisztítható modellvegyületként az α-feniletilamin (FEA (9) enantiomer keverékeit választottuk. A FEA enantiomer keverékek tisztítását egy leírás ismerteti, mely szerint absz. etanolos oldatból számított mennyiségű tömény kénsav hatására optikailag tiszta enantiomer szulfát válik ki. Ez az eljárás nagy térfogatokkal, igen heves reakcióval és gyenge termeléssel oldható meg. Az optikailag aktív α-feniletilamint racém α-feniletilaminból borkősavas reszolválással nyerik, de első lépésben csak enantiomer keverék keletkezik, ami további tisztítást igényel. Az enantiomerek tisztításának tanulmányozására négy akirális dikarbonsavat alkalmaztunk, az oxálsavat (27), malonsavat (28), fumársavat (29) és ftálsavat (30). Az enantiomer keverékek tisztítását ezekkel a savakkal csoportunk már részleges sóképzést követő desztillációval vizsgálta66. Én a tisztításra etanolból történő átkristályosítást, extrakciót használtam, továbbá kimértem az enantiomer keverékek oldhatósági háromszögdiagramjait és vizsgáltam a sók infravörös spektrumait is. NH2

α-feniletilamin (9)

COOH COOH COOH 27

COOH

COOH COOH 28

COOH

HOOC 29

30

54


Simon Helén: Doktori értekezés 3.5.1 Enantiomer elválasztás desztillációval

Az enantiomer elválasztás során csoportunk úgy járt el66, hogy az α-feniletilaminból különböző optikai tisztaságú (o.t.(%)): 12,5; 25; 50; 75 és 87,5%-os enantiomer keveréket készítettek, majd ezekabsz. Etanolos oldatához annyi dikarbonsavat adtak, hogy a bázis 75%-ával képezzen semleges sót. Három óra állás után az oldószert 20 Hgmm-en elpárologtatták, t=25°C-on, majd a szabad bázist 0,2-0,3 Hgmm-en 38-40 °C-on kidesztillálták. Minden esetben a szabad bázis teljes mennyiségét sikerült kidesztillálni. A részleges sóképzést követő desztillációs enantiomer tisztítás során két egymástól jól elkülönülő viselkedési formát lehetett megfigyelni. Amennyiben fumársavat vagy ftálsavat alkalmaztak akirális sóképzőként, függetlenül a kiindulási enantiomer összetételtől, minden esetben a desztillátumban értek el enantiomer dúsulást (3/22. ábra). Amennyiben oxálsavat vagy malonsavat alkalmaztak, a kiindulási enantiomer összetételtől függően vagy a desztillátumban, vagy a desztillációs maradékban lehetett enantiomer dúsulást elérni. A megfigyelt jelenség értelmezéséhez kétféle további enantiomer tisztítási kísérletet végeztünk,

valamint

meghatároztuk

a

semleges

akirális

sók

oldhatósági

háromszögdiagramját. 3/22. ábra Az α-feniletilamin enantiomer keverékek desztillációval történő elválasztása

(R)-α-feniletilammónium-malonát

100

100

80

80

60

60

o.t.(%)

o.t. (%)

(R)-α-feniletilammónium-oxalát

40

Desztillátum

20

Desztillátum Maradék

20

Maradék

0

0

0

20

40 60 o.t. (%)

80

100

0

(R)-α-feniletilammónium-fumarát 100

100

80

80

60

60

40 Desztillátum

20

Maradék

0

20

40 60 o.t.(%)

80

100

(R)-α-feniletilammónium-ftalát

o.t.(%)

o.t.(%)

40

40 Desztillátum

20

Maradék

0

0

20

40 60 o.t. (%)

80

100

0

20

40 60 o.t. (%)

80

100

55


Simon Helén: Doktori értekezés 3.5.2 Enantiomer elválasztás átkristályosítással

Az enantiomer keverékeket a racém és az optikailag aktív α-feniletilamin semleges oxálsavas, -malonsavas, -fumársavas és ftálsavas sók összekeverésével készítettük el. Az enantiomer keverékek optikai tisztasága 25, 50, 75, 87,5%-osak voltak. (Az oxálsav esetében 10, 20, 50, 70, 90%). Az enantiomer keveréket 96%-os forró etanolban feloldottunk

(az

oxálsavas

só

esetében

vízben),

majd

az

elegyet

hagytuk

szobahőmérsékletre visszahűlni. Egy éjszakai állás után a kristályokat kiszűrtük és meghatároztuk az enantiomer tisztaságot és az anyalúg bepárlása után kapott enantiomer tisztaságot a maradékból mértük. A részleges sóképzéssel kombinált desztilláció, ill. a semleges sók átkristályosítása hasonló eredményhez vezetett (3/23. ábra). 3/23. ábra Az α-feniletilamin enantiomer keverékek átkristályosítással történő elválasztása



60 40

Kristályok Anyalúg

20

o.t. (%)

o.t. (%)

100 80

0 0

20

40 60 o.t. (%)

80

o.t. (%)

o.t. (%)

20

40 60 o.t. (%)

80

100

20

40 60 o.t. (%)

80

100



0


0

100

(R)-α-feniletilammónium-fumarát 100 80 60 40 20 0

100 80 60 40 20 0

Kristályok anyalúg

100 80 60 40 20 0 0

20

40 60 o.t. (%)

80

100

A desztillációs és átkristályosítási görbék lefutása nagyon hasonló, az összetartozó enantiomer tisztasággörbepárok (desztillátum - desztillációs maradék, kivált só anyalúgban maradt só) metszéspontja egymáshoz rendkívül közel esik. Ezen hasonlóság arra enged következtetni, hogy a részleges sóképzést követő desztillációval történő enantiomer dúsítás során is a szilárd fázisnak van döntő szerepe, melynek összetétele gyakorlatilag megegyezik a frakcionált kristályosításos elválasztás szilárd fázisáéval. 56


Simon Helén: Doktori értekezés E

következtetés

ellenőrzésére

kimértük

a

négy

semleges

só

oldhatósági

háromszögdiagramját etanolban, illetve az oxálsavas só esetén vízben (3/24. ábra), melyet bővebben a 3.5.4 fejezetben ismertetek. 3.5.3 Enantiomer elválasztás extrakcióval

Az enantiomer keverékeket extrakciós módszerrel is megpróbáltuk elválasztani. Hasonlóan a desztillációs elválasztásokhoz 12,5; 25; 50; 75 és 87,5 %-os optikai tisztaságú enantiomer keverékeket állítottuk elő. Ezekhez a kísérletekhez csak az oxálsavat és malonsavat használtuk úgy, hogy a sav a bázis 75%-ával képezzen sót, majd ezt a sót feloldottuk vízben és diklór-metánnal extraháltuk. Az extrakciós módszer abban tért el a desztillációs elválasztásoktól, hogy itt a reagálatlan bázis-semleges só fázisokat vízzel nem elegyedő oldószerben való folyadék-folyadék fázisok között megosztva választottuk szét, szilárd-gáz fázisátmenet helyett. Az extrakciós módszerrel érdemi enantiomer elválasztást nem lehetett elérni, ami mutatja, hogy az enantiomer elválasztás lehetősége nem az egyes modellvegyületekhez és az alkalmazott molarányokhoz kötődik, hanem vélhetően sokkal erősebb mértékben a fázisátmenetek módjához.

3.5.4 A semleges sók oldhatósági háromszögdiagramja

A különböző optikai tisztaságú enantiomer keverékeket (0,1-0,5 g) absz. etanolban szuszpendáltuk, (az α-feniletilammónium-oxalát esetén kétszer desztillált vízben), majd a t=24 °C-ra termosztált, rázatott elegyhez addig adagoltuk az oldószert cseppenként, míg a só teljes mennyisége fel nem oldódott. Az oldószerrel együtt az enantiomer keverék tömegét megmértük, majd ebből a szükséges oldószer mennyiségére számoltunk vissza (3/24. ábra ).

57



3/24. ábra Az α-feniletilamin dikarbonsavakkal képzett sók oldhatósági

háromszögdiagramja


(R)-α-feniletilammónium-malonát EtOH

EtOH

1.5×10-2

3.0×10-3 5.0×10-3

1.7×10-2

7.0×10-3

1.9×10-2 2.1×10-2

9.0×10-3 1.1×10-2

0 0.1 S(-)

0.2

0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 moltört R(-) S(−) R(+) moltört

(R)-α-feniletilammónium-fumarát

(R)-α-feniletilammónium-oxalát H2O

EtOH

1.0×10-3 9.0×10-4 10×10-4

3.0×10-3 5.0×10-3 7.0×10-3

11×10-4

9.0×10-3

12×10-4 13×10-4

1.1×10-2 1.3×10-2 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 moltört S(−) R(+)

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 moltört R(+) S(−) 0

Az oldhatósági háromszögdiagramokból látszik, hogy mind a négy só racém molekulavegyületet képez, a háromszögdiagramjaik nagyon hasonlóak, ami megegyezik az enantiomer dúsítási kísérleteknél tapasztaltakkal. Az oxálsavas só eutónikus pontja x=0,82, a malonsavas sóé x=0,85 moltörtnél figyelhető meg. E savak alkalmazásakor a desztillátum és a maradék görbék, ill. a kivált kristály és anyalúg enantiomer tisztaság görbék metszéspontja az eutektikus pont összetételének megfelelő helyen található. A fumársavas és ftálsavas sók is molekulavegyületet képeznek, de ezeknél a racém hányad sokkal stabilabb elrendeződésű, gyakorlatilag uralja a teljes koncentrációtartományt, eutektikus pont gyakorlatilag nem figyelhető meg. Nyilvánvalóan itt is létezni kell eutektikus pontnak, 58



azonban a fenti esetekben ez x=0,99-1 moltört között helyezkedik el, amely tartomány szűkebb, mint az enantiomer dúsítási kísérleteink hibája. Belátható, hogy az ilyen jellegű viselkedés a legkedvezőbb a gyakorlati elválasztások cáljára, mert az, hogy melyik fázisban kapjuk a dúsulást, gyakorlatilag nem függvénye a kiindulási összetételnek. Amikor egy optimális enantiomer dúsítási eljárást próbálunk kidolgozni, akkor döntő szerepe van az eutektikus pont ismeretének. Az eutektikus pontot legtöbbször olvadási vagy oldhatósági háromszögdiagramok kimérésével lehet megállapítani. Jelen esetben az olvadási fázisdiagram nem volt meghatározható a semleges sók nagymértékű hőbomlása miatt. Az oldhatósági háromszögdiagram kimérése munka- és anyagigényes, ezért megvizsgáltuk, hogy lehetséges-e az eutektikus pont meghatározása a szilárd fázisban meglévő gyenge kölcsönhatásokat szintén érzékelő IR spektrumok alapján. 3.5.5 A semleges sók IR spektrumainak tanulmányozása

Különböző enantiomer összetételű α-feniletilammónium-oxalát, és -malonát sóknak felvettük az IR spektrumát, majd elemeztük az enantiomer összetételtől függő eltéréseket. (3/25. ábra). 3/25. ábra Az (R)-α-feniletilaminnal képzett sók infravörös felvételei

(R)-α-feniletilammónium-oxalát 90

25% 50% 58%

80

63% 75%

100

0% 12.5%

T [%]

70 100%

60 50 40 30 20 10 0 4000

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

[cm-1]

59



(R)-α-feniletilammónium-malonát 80

100% 12.5% 60

50%

0%

75% 87.5%

25%

T [%]

40

20

0

4400 4196 3992 3788 3584 3380 3176 2972 2768 2564 2360 2156 1952 1748 1544 1340 1136 932 728 524

[cm-1]

A kiindulási enantiomer összetétel függvényében ábrázolt egyes sávok eltolódnak a 920, 1540, 2900 cm-1 körüli hullámszámoknál, ahol a C-H, C-N rezgései vannak (3/26. ábra). 3/26. ábra Az optikai tisztaság és hullámszám-eltolódás összefüggése



1560

1550

(cm-1)

(cm-1)

1555

1545 1540 0

20

40

60

80

100

e.e. (%)

2970 2960 2950 2940 2930 2920 2910 2900 930

(cm-1)

928 926 924 922 920 0

20

40

60

80

100

e.e. (%)

A kiindulási enantiomer összetétel függvényében ábrázolt, hullámszámeltolódás-görbe inflexiós pontjához rendelhető enantiomer összetétel jól közelít az terner fázisdiagramon megfigyelhető eutónikus összetételhez. A különböző enantiomer tisztítási módszerek által meghatározott eutektikus pontokhoz tartozó enantiomer összetételt a 3/18. táblázat foglalja össze. Ezek alapján megállapítható, hogy csak az IR felvételek vizsgálatával is meghatározható az eutektikus ponthoz tartozó enantiomer összetétel. Az IR spektrumokkal 60



történő eutektikus pont meghatározására az irodalomban nem találtunk példát, további vizsgálatokat igényel annak eldöntése, hogy a módszer mennyire általánosítható. Az eutektikus pont ilymódon történő meghatározásának előnye lehet, hogy gyors és anyagigénye minimális. 3/18. táblázat Különböző módszerekkel meghatározott eutektikus pontnak megfelelő

enantiomer összetételek összehasonlítása Sók/ módszerek

(R)-α-feniletilammóniummalonát o.t.(%)

(R)-α-feniletilammónium-oxalát o.t.(%)

Desztilláció Átkristályosítás Oldhatósági háromszög-diagram IR

59 68 65 63

65 65 63 65

Az enantiomer tisztítási módszerek eredményei azt mutatják, hogy az enantiomer dúsításhoz szükséges a szilárd fázis jelenléte. Ezesetben függetlenül attól, hogy a másik fázisban milyen formában és halmazállapotban kerül át a többi enantiomer, eredményes és hasonló lefutású enantiomer dúsítási folyamatra számíthatunk. A racém molekulavegyületet képező vegyületek estében az enantiomer tisztítás során a racém só illetve az enantiomer só kiválását, illetve oldatban maradását az határozza meg, hogy a kiindulási enantiomer keverék a biner fázisdiagram racém, vagy az enantiomer ágára esik (3/26. ábra).

61



3/27. ábra A racém molekulavegyület enantiomer keverékének tisztítása a feltételezett biner

fázisdiagramok elkészítésével Q= a. b. CH2 c. CH

CH

R

d.

NH2

HOOC Q COOH

H2N

S

Racém só

Olvadék fázis o.p. Szilárd fázis

0

0,5

1

x

R

NH2

HOOC Q COOH

H2N

R

Enantiomer só

Olvadék fázis o.p. Szilárd fázis

0

0,5 x

1

Az enantiomer tisztítás során a racém só akkor fog kikristályosodni, ha a kiindulási enantiomer keverék optikai tisztasága a nulla és az eutektikus összetétel közötti, az enantiomer só pedig akkor kerül a szilárd fázisba, ha a kiindulási keverék optikai tisztasága az eutektikus összetételhez tartozó optikai tisztaság és a 100%-os optikai tisztaság között helyezkedik el. Frakcionált kristályosítást célszerű választani konglomerátumképző enantiomerek, ill. akirális sóik esetén, mivel ekkor a kikristályosodó szilárd fázisban lehet enantiomer dúsulást elérni. A FEA 25%-os optikai tisztaságú fumarát sónak az átkristályosításával 47%-os optikai tisztaság növekedés érhető el egy lépésben és lényegében a ftálsavas só esetében is. Részleges sóképzést követő desztillációs enantiomer elválasztást célszerű választani stabil molekulavegyületet képző akirális sók esetében, mivel ekkor desztillációs maradékként kapjuk a molekulavegyületet, azaz a racemátot, míg a desztillátumban nemcsak az enantiomer tisztaság javul, hanem a kiindulási enantiomer keverék esetleges 62



egyéb szennyezői is eltávolíthatók. Az 50%-os optikai tisztaságú FEA enantiomer keverékek részleges sóképzést követő desztillációval ftálsavas só esetében 44%-os, a fumársavas só esetében 45 %-os, valamint a 25%-os optikai tisztaságú keverék esetében ftálsav alkalmazásakor 59%-os optikai tisztaság érhető el egy lépésben. Amennyiben az akirális ágenssel képzett molekulavegyület nem kellően stabil (eutektikus összetétel x=0,50,95), akkor célszerű az akirális ágens változtatásával stabilisabb molekulavegyületet létrehozni. Végül megállapíthatjuk, hogy akirális dikarbonsavak alkalmazásával, az egyébként akirális reagens nélkül nem tisztítható enantiomer keverékek további elválasztása jól megoldható. Feltételezzük, hogy hasonló viselkedést lehet várni az alkohol enantiomer keverékek dikarbonsavakkal előállított észterei, illetve félészterei esetében is.

3.5.6 Konglomerátum típusú enantiomer keverékek elválasztása

NH metamfetamin (31)

Az α-feniletilamin sók racém molekulavegyületek. Az enantiomer keverékek egy másik csoportját képezik a konglomerátumok (MA-31), melyeknek jellegzetes példája a metamfetamin sósavas sójának (MA.HCl) enantiomer keverékei, mint azt a DSC felvétel igazolja (3/28. ábra).

63



3/28. ábra MA.HCl sók DSC görbéi

Vizsgáltuk a MA bázis enantiomer keverékek elválasztási lehetőségeit mind a szabad bázis, mind az ekvivalens és nem ekvivalens sósavat tartalmazó keverékek esetében. Ilyenkor, mint már korábban is láttuk, az enantiomer keverékek illetve csak a nem ekvivalensnyi akirális savval alkotott sói a következőképpen értelmezhetők.

╒╒ ╕

(1)

╒+ ╒╕

╒╒ ╕. 3 A

╒ ╕+╒ ╕. 2 A

╒╒ ╕+ 2 A

╒ + ╒ ╕. 2 A

╒╒ ╕+ A

╒A

+

╒╕

(2) (3) (4)

Az enantiomer keverékek szabad állapotban is elválaszthatók az enantiomer feleslegre és a racém hányadra (1). Ha az nem oldható meg, akkor valamilyen akirális származéka választható el (2). 64



A racemátok esetében a racém hányaddal ekvivalens akirális származék kialakítása biztosít elválasztást az eutektikus összetételig (3). A konglomerátum (illetve a racemát esetében az eutektikus pont feletti összetétel) az enantiomer felesleggel ekvivalens akirális reagens biztosítja az elválasztást (4). Az enantiomer keverék elvi elválasztási lehetőségeit a 3/19. táblázat foglalja össze. 3/19. táblázat Az enantiomer keverékek elválasztási lehetőségei

Enantiomer folyadék szilárd

folyadék

szilárd

Akirális ágens nélkül vagy ekvivalens mennyiségű akirális ágenssel Akirális só 1. fázis 2. fázis Módszer folyadék gőz frakcionált desztilláció folyadék folyadék szelektív extrakció (folyadék) szilárd folyadék frakcionált kristályosítás szilárd gőz frakcionált szublimáció folyadék folyadék szelektív extrakció szilárd szilárd flotáció Ekvivalens mennyiségű akirális ágens szilárd szilárd folyadék frakcionált kristályosítás szilárd gőz frakcionált desztilláció folyadék gőz frakcionált vízgőzdesztilláció folyadék folyadék szelektív extrakció szilárd szilárd folyadék frakcionált kristályosítás szilárd gőz frakcionált szublimáció folyadék folyadék szelektív extrakció szilárd szilárd flotáció

A MA enantiomer keverékeket (“A” keverék), -mint általában az enantiomer keverékeketnem, vagy csak igen rossz hatásfokkal (pl. mentol szublimáció) tudtuk elválasztani extrakcióval, illetve desztillációval (3/20. táblázat). A MA semleges származékai frakcionált kristályosítással is elválaszthatók (3/21. táblázat).

65



3/20. táblázat Akirális ágens nélkül, vagy ekvivalens mennyiségű HCl alkalmazása

enantiomer keverékek elválasztására Módszer DESZTILLÁCIÓ Maradék Desztillátum EXTRAKCIÓ Szerves fázis Vizes fázis KRISTÁLYOSÍTÁS Kivált kristály Anyalúg SZUBLIMÁCIÓ Szublimátum Maradék

α

“A” keverék (o.t.(%)=76,3) o.t.(%) m (g) T (%)

20 D

α

20

“A” keverék (o.t.(%)=76,3) o.t.(%) m(g) T(%)

EEE

D

-13,8 -13,8

73,3 73,3

0,50 1,40

25,0 70,0

-

-

-

-

-

-13,8 -13,8

73,3 73,3

1,20 0,70

60,0 35,0

-

-

-

-

-

-

-

-

-

+17,7 +10,8

93,6 60,3

0,83 1,15

41,5 57,5

53,0 -

-

-

-

-

+13,5 +18,5

71,2 97,9

1,78 0,21

89,0 10,5

14,0

3/21. táblázat Nem ekvivalens mennyiségű HCl alkalmazása enantiomer keverékek

elválasztására Módszer KRISTÁLYOSÍTÁS Kivált kristály Anyalúg DESZTILLÁCIÓ Maradék Desztillátum

α

20

*:

EEE

D

α

20

“C” keverék (o.t.(%)=84.6 o.t.(%) m(g) T(%)

EEE

D

17,9 -

94,9 0,9∗

1,60 -

80,0 -

99,8 -

+18,5 -

97,9 81,2∗

0,38 -

20 -

23,1 -

17,4 0,0

92,1 0,0

1,57 0,39

78,5 19,5

95,0 -

+18,1 +15,4

95,6 81,7

0,40 1,55

20,0 77,5

22,6 -

14,3

79,3∗ 75,3

0,35

82,5∗ 17,5

86,0 -

+15,6

92,2∗ 82,7

1,50

20,0∗ 75,0

21,8 -

-13,9

73,8 85,5∗

0,36 -

18,0 82,0∗

92,1

+15,7 -

83,1 90,6∗

1,62 -

81,0 19,0∗

20,3

VÍZGŐZ DESZTILLÁCIÓ

Maradék Desztillátum EXTRAKCIÓ Szerves fázis Vizes fázis

“B” keverék (o.t.(%)=76.1 o.t.(%) m(g) T(%)

A másik fázisból lett visszaszámolva

A 3/20. táblázat azt mutatja, hogy az enantiomer tisztítás egy lépésben eléri a 20 %-ot és a tisztább hányad kristályosodik ki, megfelelően a konglomerátum viselkedésnek. Szublimációval is meglepően jó az elválasztás, csaknem 25 %-os tisztítás érhető el a maradékban annak megfelelően, hogy a konglomerátum stabilabb hányada távozik el a keverékből szublimáláskor a művelet végén. A konglomerátumot képező vegyületek frakcionált kristályosításakor a racém só mindig az oldatban marad, míg az enantiomer só kikristályosodik, függetlenül a kiindulási enantiomer keverék összetételétől (3/29. ábra).

66



3/29. ábra Konglomerátum típusú enantiomer keverékek tisztítása átkristályosítással R

S

NHCH3 HCl

R

R

NHCH3

NHCH3

NHCH3

HCl

HCl

HCl

Racém só

Enantiomer só

Olvadék fázis

o.p.

Szilárd fázis

0

0,5

1

Ha az enantiomer keverék enantiomer feleslegével ekvivalens mennyiségű sósavat alkalmaztunk (“B” keverék), akkor a desztillációnál a szublimációval azonos viselkedést tapasztaltunk, de nagyon jó termeléssel kaptuk a maradékból a mintegy 16%-kal tisztább enantiomer keveréket (3/21. táblázat). Ezt a viselkedést jól követhetjük a DSC és TG görbéken is (3/30. ábra). 3/30. ábra A racém hányaddal ekvivalens HCl-at tartalmazó enantiomer keverék DSC és TG görbéi

67



Az ábrán látható, hogy a szabad állapotú MA eltávozik 60-110 ˚C között (DSC görbe), míg a második lépcső a racém MA.HCl sójának olvadáspontja, mely 2 ˚C-kal alacsonyabb, mint a tiszta MA.HCl. A harmadik lépcső a minta szerkezetének változását mutatja. A TG görbén, pedig kb. 110 ˚C-ig láthatjuk a szabad állapotú MA folyamatos eltávozását. A frakcionált kristályosítással közel 20%-os enantiomer tisztaság növekedés érhető el 80 %-os termeléssel (3/21. táblázat). Azonban extrakcióval és vízgőzdesztillációval enantiomer tisztaság nem növelhető. Ha az enantiomer keverék racém hányadával ekvivalens az akirális ágens (“C” keverék - 3/21. táblázat), akkor minden esetben elérhető enantiomer tisztítás, de a reagens aránya miatt igen alacsony a tisztább frakció termelése. Frakcionált kristályosítással a kristályos fázisból 13%-os, míg a frakcionált desztillációval a maradékban 11%-os optikai tisztaság növekedés érhető el. Vízgőzdesztillációval a maradékból 5,7%-kal, extrakcióval a vizes fázisból 6%-kal nyertek a kiindulásinál nagyobb tisztaságú enantiomer keveréket. Megállapítható, hogy részleges, vagy teljes sóképzés esetén értelemszerűen a módszerek mindegyikével enantiomer tisztítás érhető el konglomerátumot képző keverékek esetében.

68

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA

4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA A kísérletekhez szükséges vegyszereket a Merck cégtől szereztük be. A dolgozatban használt alkoholok irodalmi61 fajlagos optikai forgatóképességei: Mentol: [α ]20 D = 50 , 0 (c=10, EtOH) 4-Metil-2-pentanol: [α ] 20 D = 18 , 6 (c=1, CHCl3) Transz-2-jód-ciklohexanol: [α ]20 D = 33 ,1 (c=2,5, CHCl3) 2-Pentanol: [α ]20 D = 13 , 0 (c=10, CHCl3) Neomentol: [α ]20 D = 21, 0 (c=10, EtOH)

4.1 Alkoholok reszolválása oldószerben molekulakomplexképzéssel 4.1.1 Reszolválás O,O’-di-p-toluil-(2R,3R)-borkősavval

4.1.1.1 O,O’-Di-p-toluil-(2R,3R)-borkősav és racém mentol komplexálódása 4.1.1.2 O,O’-Di-p-toluil-(2R,3R)-borkősav és racém transz-2-jód-ciklohexanol komplexálódása

A részletes kísérleti leírásokat a Mellékletben a 4. cikk tartalmazza. 4.1.2 Reszolválás egyéb reszolválóágensek alkalmazásával

4.1.2/A Reszolválóágensek előállítása (20)

R-(-)-mandulasav-benzilészter előállítása

Reakcióegyenlet:

OH O

OH O

aceton

Et3N

O

Br

(R)-(-)-mandulasav Trietil-amin M=152,15 g/mol M=101,19 g/mol 3

ρ=0,73 g/cm

OH

Benzil-bromid M=171,05 g/mol 3

ρ=1,44 g/cm

(R)-(-)-mandulasav-benzilészter M=242,27 g/mol

69

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA Egy 250 ml-es, mágneses keverővel ellátott gömblombikba bemértem: •

20,00 g (0,13 mol) R-(-)-mandulasavat,

•

60 cm3 acetont,

•

20 cm3 (0,14 mol) Et3N-t és

•

15,6 cm3 (0,13 mol) benzil-bromidot csepegtető tölcséren keresztül,

kb. 10 perc alatt jeges-vizes hűtés mellett úgy, hogy a hőmérséklet ne menjen 30˚C fölé. (A reakció exoterm folyamat volt.) A kapott átlátszó elegyet hagytam a keverő leállítása után szobahőmérsékletre felmelegedni hagytam és az egy éjszaka állás után kivált sárgás-fehér szilárd anyagot másnap feldolgoztam. A sárgás-fehér elegyhez 180 cm3 vizet lassan hozzáadtam. A kivált fehér kristályokat szűrtem, mostam 15 cm3 vízzel, majd infralámpa alatt szárítottam. A fehér kristályokat 50 cm3 forrásban lévő MeOH-ban feloldottam, majd nagyon lassan 150 cm3 hexánt csurgattam hozzá. A kivált kristályokat szűrtem, 10 cm3 hexánnal mostam, infralámpa alatt szárítottam. m= 20,78 g (63,8%), [α ] 20 D = − 56 ,1 (c=1, CHCl3 ), to.p.= 103-105 ˚C IR: IR [cm-1], KBr pasztilla 3446 (ν -OH ); 3061 (ν=CH-); 1740 (ν -C=O); 1446 (β -CH2-); 1180 (ν =CH- ); 1066 (ν -C-O(H)); 724 (χ -OH) NMR: 1H-NMR (δ [ppm], J [Hz]), oldószer MeOD, 1% TMS belső standard 5,13 (s, 2H); 5,22 (s, 1H); 7,16-7,44 (m, 5H) (21) R-(-)-mandulasav-benzilészter-oxalát előállítása Reakcióegyenlet:

O 2x

O

O

O

Cl

Cl

O

piridin

OH

O

O O

O

O

O O

(R)-(-)-mandulasav-benzilészter Oxalil-klorid M=242,27 g/mol M=126,93 g/mol 3 ρ=1,447 g/cm

(R)-(-)-mandulasv-benzilészteroxalát M=538 g/mol

Egy 150 ml-es, mágneses keverővel ellátott gömblombikba bemértem: •

10,00 g (0,04 mol) R-(-)-mandulasav-benzilésztert,

•

20 cm3 piridint, majd ehhez 70

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA •

1,8 cm3 (0,02 mol) oxalil-kloridot

csepegtető tölcsér segítségével becsepegtettem kb. 5 perc alatt jeges-vizes hűtést mellett, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 30 ˚C fölé. (A reakció exoterm folyamat volt.) A kapott átlátszó oldatot felforraltam olajfürdő és visszafolyós hűtő segítségével, (ekkor a színe narancssárgára változott) majd fél órán át szobahőmérsékleten kevertettem. Az oldatot választótölcsérbe tettem, majd 200 cm3 vizet adtam hozzá. A vizes fázist extraháltam 4x20 cm3 diklór-metánnal. A DKM-os fázist 3x20 cm3 HCl-val mostam, majd 40 cm3 víz hozzáadása után a két fázist elválasztottam. A kapott DKM-os fázist Na2SO4-tal szárítottam, majd szárazra pároltam. A bepárlási maradékot 10 cm3 forrásban lévő etilacetátban feloldottam, majd szobahőmérsékletre történő visszahűlés után 100 cm3 hexánt lassan hozzácsurgattam. A kivált fehér anyagot szűrtem, 10 cm3 hexánnal mostam és infralámpa alatt szárítottam. m= 9,36 g (84,40%), [α ]20 D = − 56 , 2 (c=1, CHCl3), to.p.= 82 ˚C IR: IR [cm-1], KBr pasztilla 3061 (ν=CH-); 1746 (ν -O=C-OR); 1454 (β -CH2-); 1166 (β =CH-); 1066 (ν -C-O(H)) NMR: 1

H-NMR (δ [ppm], J [Hz]), oldószer CDCl3, 1% TMS belső standard

5,10-5,24 (m, 2H); 6,09 (s, 1H); 7,21-7,49 (m, 10H) (22) R-(-)-mandulasav-benzilészter-ftalát előállítása Reakcióegyenlet:

O 2x

O

O

piridin OH

O

O Cl Cl

(R)-(-)-mandulasav-benzilészter M=242,27 g/mol

Ftaloil-klorid M=235 g/mol

O

O O

O O

O

O

(R)-(-)-mandulasav-benzilészter-ftalá M=614 g/mol

Egy 150 ml-es, mágneses keverővel ellátott gömblombikba bemértem: •

10,00 g (0,04 mol) R-(-)-mandulasav-benzilésztert,

•

20 cm3 piridint, majd ehhez

•

4,84 g (0,02 mol) ftaloil-kloridot

csepegtető tölcsér segítségével becsepegtettemk kb. 5 perc alatt jeges-vizes hűtést mellett, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 30 ˚C fölé. (A reakció exoterm folyamat volt.) A kapott 71

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA átlátszó oldatot felforraltam olajfürdő és visszafolyós hűtő segítségével, (ekkor a színe narancssárgára változott) majd fél órán át szobahőmérsékleten kevertettem. Az oldatot választótölcsérbe tettem, majd 200 cm3 vizet adtam hozzá. A vizes fázist extraháltam 4x20 cm3 diklór-metánnal. A DKM-os fázist 3x20 cm3 HCl-val mostam, majd 40 cm3 víz hozzáadása után a két fázist elválasztottam. A kapott DKM-os fázist Na2SO4-tal szárítottam, majd szárazra pároltam. A bepárlási maradékot 10 cm3 forrásban lévő etilacetátban feloldottam, majd szobahőmérsékletre történő visszahűlés után 100 cm3 hexánt lassan hozzácsurgattam. A kivált fehér anyagot, 10 cm3 hexánnal mostam és infralámpa alatt szárítottam. msz= 10,56 g (62,52%), [α ]20 D = − 56 , 2 (c=1, CHCl3), IR: IR [cm-1], KBr pasztilla 3061 (ν=CH-); 1727 (ν -O=C-OR); 1409 (β -CH2-); 1105 (β =CH-); NMR: 1

H-NMR (δ [ppm], J [Hz]), oldószer CDCl3, 1% TMS belső standard

5,11-5,29 (m, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,21-7,53 (m, 10H) (23) Tartranil előállítása80 Reakcióegyenlet: NH2

COOH HO C H

O

xilol

HO C H COOH

Anilin M= 93,13 g/mol

(2R,3R)-borkősav M= 150,09 g/mol

O H

N O

H2O O H

Tartranil M= 207 g/mol

20 m=18,35 g (86,27%), [α ] 20 D = + 127 , 4 (c=1,3 MeOH) ( [α ] D , irod . = 131 ), to.p.=245-247 ˚C

(to.p.Iirod.=254 ˚C) IR: IR [cm-1], KBr pasztilla 3356 (ν -OH ); 3060 (ν=CH-); 1727 (ν -C=O); 1503 (ν -CO-NR2); 1190 (ν -NR2); 1107 (ν -CO(H)) NMR: 1H-NMR (δ [ppm], J [Hz]), oldószer CDCl3 + DMSO keverék, 1% TMS belső standard 4,60-4,70 (s, 1H); 7,27-7,70 (m, 5H)

72

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA (24) N,N-bisz-(karboxi-benzil)-benzol-1,2,4,5-tetrakarbonsav-diimid előállítása Reakcióegyenlet: O O

O

O

OH O

OH

O

O

O 2

NH2

O

Benzol-1,2,4,5tetrakarbonsav-dianhidrid

O HO O

[DMF]

N

6 óra reflux

O

N O

R-(-)-fenilglicin

N,N-bisz-(karboxi-benzil)-

M=151 g/mol

benzol-1,2,4,5-tetrakarbonsav-

M=218,12 g/mol

diimid M= 484 g/mol

Egy 250 ml-es, mágneses keverővel ellátott gömblombikba bemértam: •

10,00 g (0,04 mol) benzol-1,2,4,5-tetrakarbonsav-dianhidridet (BTDA),

•

majd ehhez 2 molekvivalens; 14,00 g (0,09 mol) R-(-)-fenilglicint adtam.

•

Az anyagkeverékhez 40 cm3 N,N-dimetil-formamidot (DMF) adtam,

majd az elegyet refluxáltattam olajfürdő és visszafolyós hűtő segítségével (tolajfürdő= 156˚C) 6 órán át. A refluxáltatás után a keverést leállítva hagytam az elegyet szobahőmérsékletre hűlni és másnap a sárgásfehér anyagot feldolgoztam. A szilárd anyagot zsugorított üvegszűrőn vízvákuum mellett szűrtem, 15 cm3 DMF-dal mostam (ekkor a sárgásfehér anyag fehérré változott), majd infralámpa alatt szárítottam. m= 14,02 g (44,56%), [α ]20 D = + 26 ,3 (c=0,1 benzilamin), to.p.= 303-304 ˚C IR: IR [cm-1], KBr pasztilla 3460 (ν -C-N; OH); 3096 (ν=CH-); 1710 (ν -C=O); 1396 (β -OH); 1114 (ν -C-O(H)) NMR: Az anyag nem oldódott a szokásos oldószerekben , ezért nem tudtam az NMR vizsgálatot elvégezni.

4.1.2.1 Racém alkoholok reszolválása hexános oldatból különböző reszolválóágensek alkalmazásával

4.1.2.1.1 R-(-)-mandulasav-benzilészter és racém mentol komplexálódása Egy csiszolatos, dugóval ellátott Erlenmayer lombikba bemértem 4,00 g (0,025 mol) racém mentolt, amit 40 cm3 hexánban feloldottam keverés útján. Az oldatba ezután beleszuszpendáltam 3,10 g (0,013 mol) R-(-)-mandulasav-benzilésztert. A kísérletet szobahőmérsékleten végezem. Az elegyet 1 hétig állni hagytam fénytől védett helyen. Egy hét komplexálódási idő után az elegyből a szilárd fázist szűrtem 10 cm3 hexánnal mostam, majd a szilárd fázist 24 órán át levegőn száradni hagytam. A komplexből (m=3,04 g) szublimációval, vízvákuum segítségével nyertem a mentolt. 73

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA (tolajfűrdő= 132 °C) A hidegujjról kapott mentol m= 0,04 g (T(%)=2,00), [α ]20 D = − 5,30 (c=10 EtOH) o.t.(%)= 10,63, S= 0,0021. A hexános fázist bepároltam, majd a kapott mentolt desztillációval tisztítottam. (tolajfűrdő=102˚C) Az így kapott mentol tömege 2,24 g (T(%)=112),

[α ]20 D = + 0 , 22 (c=10, EtOH), o.t.(%)=0,44, S=0,005. A maradék 1,53 g. 4.1.2.1.2 R-(-)-mandulasav-benzilészter és racém 4-metil-2-pentanol komplexálódása Egy csiszolatos, dugóval ellátott Erlenmayer lombikba bemértem 3,00 g (0,029 mol) racém 4-metil-2-pentanolt, amit 30 cm3 hexánban feloldottam keverés útján. Az oldatba ezután beleszuszpendáltam

3,55

g

(0,0146

mol)

R-(-)-mandulasav-benzilésztert.

A

kísérletet

szobahőmérsékleten végeztem. Az elegyet 1 hétig állni hagytam fénytől védett helyen. Egy hét komplexálódási idő után az elegyből a szilárd fázist szűrtem 10 cm3 hexánnal mostam, majd a szilárd

fázist

24

órán

át

levegőn

száradni

hagytam.

A

komplexből

(m=3,45

g)

vákuumdesztillációval nyertem volna a 4-metil-2-pentanolt. (tolajfűrdő= 132 °C ; [134°C-nál már megolvadt a benzilészter]) Nem kaptam 4-metil-2-pentanolt és nem tudtam meghatározni az optikai forgatóképességét sem. A hexános fázist bepároltam, majd a kapott 4-metil-2-pentanolt desztillációval tisztítottam. (tolajfűrdő=50 ˚C) Az így kapott 4-metil-2-pentanol tömege 2,11 g (T(%)=140,6), [α ]20 D = + 0 , 78 (c=1, CHCl3), o.t.(%)=4,19, S=0,029.

4.1.2.1.3 R-(-)-mandulasav-benzilészter-oxalát és racém 4-metil-2-pentanol komplexálódása Egy csiszolatos, dugóval ellátott Erlenmayer lombikba bemértem 1,00 g (0,01 mol) racém 4metil-2-pentanolt, amit 30 cm3 hexánban feloldottam keverés útján. Az oldatba ezután beleszuszpendáltam 2,63 g (0,015 mol) R-(-)-mandulasav-benzilészter-oxalátot. A kísérletet szobahőmérsékleten végeztem. Az elegyet 1 hétig állni hagytam fénytől védett helyen. Egy hét komplexálódási idő után az elegyből a szilárd fázist szűrtem 10 cm3 hexánnal mostam, majd a szilárd

fázist

24

órán

át

levegőn

száradni

hagytam.

A

komplexből

(m=2,42

g)

vákuumdesztillációval nyertem volna a 4-metil-2-pentanolt (tolajfűrdő= 135 °C), de nem kaptunk 4metil-2-pentanolt és nem tudtam meghatározni az optikai forgatóképességét sem. A hexános bepároltam, majd a kapott 4-metil-2-pentanolt desztillációval tisztítottam. (tolajfűrdő=50˚C) Az így kapott 4-metil-2-pentanol tömege 0,51 g (T(%)=102). [α ]20 D = + 0 , 69 (c=1, CHCl3), o.t.(%)=3,72, S= 0,038.

74


4.2 Racém alkoholok reszolválása molekulakomplexképzéssel, olvadékkristályosítással 4.2.1 Racém mentol reszolválása,l O,O’-dibenzoil-(2R,3R)-borkősavval (racém mentol : DBBS arány= 1:0,5 ) A részletes kísérleti leírást a Mellékletben az 5. számú cikk tartalmazza.

4.2.2 A racém mentol olvadékképzéses reszolválása, különböző O,O’-dibenzoil(2R,3R)-borkősav molarányokkal Munkám során a 4.2.1 fejezetben leírtakhoz hasonlóan jártam el azzal a különbséggel, hogy a racém mentol : DBBS arány= 1:0,2-1:0,7.

4.2.3 Olvadékképzés vízhozzáadással

4.2.3.1 Racém mentol és DBBS komlexálódása olvadék képzéssel vízhozzáadással Egy Erlenmayer lombikba bemértem 5,00 g (0,032 mol) racém mentolt, 6,02 g (0,016 mol) DBBS-at és 10 cm3 vizet is adtam. A homogenizálás után az elegyet felmelegítettem (kb. 60ºC-ig), míg egy átlátszó kétfázisú olvadékot kaptam. Az olvadékot keverés közben lehűtöttem, a kristálykiválást néhány (-)-mentol kristály hozzáadásával elősegítettem. A kristályosodó (-)-mentolreszolválóágens komplex és olvadék elegyéről a vizet leöntöttem, majd 15 cm3 hexánnal elszuszpendáltam, a komplexet szűréssel elkülönítettem és 4x5 cm3 hexánnal mostam. Az így kapott komplexet (m=6,81 g) 80 cm3 vízben oldott 3,54 g Na2CO3-tal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Az így felszabadított

(-)-mentol tömege 1,76 g (T(%)=70,4) [α ]D = −33,54 (c=10, EtOH), o.t.(%)=67,1, 20

S=0,472. Az egyesített hexános oldatot 40 cm3 vízben oldott 3,60 g Na2CO3 oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. A maradék (+)-mentol tömege 0,56 g (T(%)=128,0),

[α ]20D = +14,10 (c=10, EtOH), o.t.(%)=28,2, S=0,361. 4.2.4 Olvadékkristályosítás és részleges szublimálás hatása a mentol reszolválására

4.2.4.1 DBBS és racém mentol reakciója után szublimálás olvadékból (két frakció) A szublimáló készülékbe bemértem 2,50 g (0,016 mol) racém mentolt és ehhez 3,01 g (0,008 mol) DBBS-at adtam. A homogenizálás után az elegyet felmelegítettem, míg egy átlátszó olvadékot kaptam. Az olvadékot keverés közben lehűtöttem, a kristálykiválást néhány (-)-mentol kristály hozzáadásával elősegítettem. A kristálykiválás után megkezdtem az elegy szublimálását motorvákuum és acetonos csapda segítségével. Az első frakciót t=110ºC-nál, 2,5 Hgmm-en kaptuk. Az így kapott szublimátumot 10 cm3 hexánban feloldottam, 20 cm3 vízben oldott 1,00 g NaOH 75

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. Az így kapott (+)-mentol tömege 0,38 g (T(%)=30,4) [α ]D = +0,64 (c=10, EtOH), o.t.(%)= 1,28, S=0,004. A szublimálást tovább folytatva 20

második frakciót -t=130ºC-ig felmelegítve az elegyet - kaptam, amelyet a fent említettekhez teljesen hasonlóan NaOH-os oldattal extraháltam. A kapott mentol tömege 0,32 g (T(%)=24,8),

[α ]20D = −4,53

(c=10, EtOH), o.t.(%)=9,06, S=0,022. A maradékot 15 cm3 hexánnal eldolgoztam,

az anyalúgot 20 cm3 vízben oldott 2,00 g NaOH oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. Az így kapott (+)-mentol tömege: 0,92 g (T(%)=73,6) [α ]D = +10,34 (c=10, EtOH), o.t.(%)=20,7, 20

S=0,152. A komplexet (m=3,06 g) 30 cm3 vízben oldott 3,00 g NaOH-dal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Az így felszabadított (-)-mentol tömege 1,10 g (T(%)=88), [α ]D = −12,90 (c=10, EtOH), o.t.(%)=25,7, 20

S=0,226.

4.2.4.2 Vízmentes DBBS és racém mentol reakciója után szublimálás olvadékból (vízmentes kőzeg, csak egy frakció) A szublimáló készülékbe bemértem 2,50 g (0,016 mol) racém mentolt és ehhez 2,86 g (0,008 mol) O,O’-dibenzoil-(2R,3R)-borkősavat adtam. A homogenizálás után az elegyet felmelegítettem, míg egy átlátszó olvadékot kaptam. Az olvadékot keverés közben lehűtöttem, majd a kristálykiválás után megkezdtem az elegy szublimálását motorvákuum és acetonos csapda segítségével. Az első frakciót t=115ºC-nál, 2,5 Hgmm-en kaptaam. Az így kapott szublimátumot 10 cm3 hexánban feloldottam, 20 cm3 vízben oldott 1,00 g NaOH oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. Az így kapott (+)-mentol tömege: 0,13 g (T(%)=10,4) [α ]D = +0,77 (c=10, EtOH) o.t.(%)=1,54, 20

S=0,002. A szublimálást nem folytattam tovább. A maradékot (4,84 g) 20 cm3 hexánnal eldolgoztam, az anyalúgot 20 cm3 vízben oldott 2,00 g NaOH oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. Az így kapott (+)-mentol tömege 1,23 g (T(%)=98,4) [α ]D = +18,80 (c=10, 20

EtOH), o.t.(%)=37,6, S=0,369. A komplexet (m=3,65 g) 20 cm3 vízben oldott 3,00 g NaOH-oldattal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extaháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Az így felszabadított (-)-mentol tömege 0,99 g (T(%)=79,2), [α ]D = −32,19 (c=10, 20

EtOH), o.t.(%)=64,4, S=0,509.

4.2.4.3 DBBS és racém mentol reakciója után szublimálás olvadékból (csak első frakció) A szublimáló készülékbe bemértem 2,50 g (0,016 mol) racém mentolt és ehhez 3,01 g (0,008 mol) DBBS-at adtam. A homogenizálás után az elegyet felmelegítettem, míg egy átlátszó olvadékot kaptam. Az olvadékot keverés közben lehűtöttem, majd a kristálykiválás után megkezdtem az elegy szublimálását motorvákuum és acetonos csapda segítségével. Az első frakciót (m=0,10 g) t= 110ºCnál, 2,5 Hgmm-en kaptam. Az így kapott szublimátumot 10 cm3 hexánban feloldottam, 20 cm3 vízben oldott 1,00 g NaOH oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. Az így kapott (+)76

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA mentol tömege 0,077 g (T(%)=8,00) [α ]D = +11,42 (c=10, EtOH) o.t.(%)=22,84, S=0,018. A 20

szublimálást nem folytattam tovább. A maradékot 20 cm3 hexánnal eldolgoztam, az anyalúgot 20 cm3 vízben oldott 2,00 g NaOH oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. Az így kapott (+)-mentol tömege 0,95 g (T(%)=76,0) [α ]D = +16,14 (c=10, EtOH), o.t.(%)=32,3, S=0,245. A 20

komplexet (m=5,04 g) 20 cm3 vízben oldott 3,00 g NaOH-oldattal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extaháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Az így felszabadított (-)-mentol tömege 1,07 g (T(%)=67,1), [α ]D = −33,54 (c=10, EtOH), o.t.(%)=67,1, 20

S=0,574.

4.2.5 Kísérletek más racém alkoholok reszolválására olvadék-kristályosítással O,O’dibenzoil-(2R,3R)-borkősavval

4.2.5.1 Racém 2-pentanol reszolválása olvadékképzéssel DBBS-val A racém 2-pentanolhoz (4,00 g, 0,045 mol) DBBS-at (8,53 g, 0,026 mol) adtam, felmelegítettem, mígnem egy átlátszó olvadékot kaptam, majd az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hűlni hagytam. A kristályosodó (-)-2-pentanol-reszolválóágens komplex és olvadék elegyét 15 cm3 hexánnal elszuszpendáltam, majd a komplexet szűréssel elkülönítettem és 2x10 cm3 hexánnal mostam. Az így kapott komplexet (m=3,50 g) 50 cm3 vízben oldott 3,54 g NaOH-dal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Az így felszabadított (-)-2-pentanol tömege 0,37 g (T(%)=18,5)

[α ]20D = −4,98 (c=10, CHCl3), o.t.(%)=38,3, S=0,071. Az egyesített hexános oldatot 30 cm3 vízben oldott 2,59 g NaOH oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. Az így kapott (+)-2pentanol tömege 1,25 g (T(%)=6,25), [α ]D = +1,72 (c=10, CHCl3), o.t.(%)=13,2, S=0,082. 20

4.2.5.2 Racém 4-metil-2-pentanol reszolválása olvadékképzéssel DBBS-val A racém 4-metil-2-pentanolhoz (3,00 g, 0,029 mol) DBBS-at (7,73 g, 0,023 mol) adtam, felmelegítettem, míg egy átlátszó olvadékot kaptam. Az olvadékot keverés közben lehűtöttem. A kristályosodó (-)-4-metil-pentanol-reszolválóágens komplex és olvadék elegyét 15 cm3 hexánnal elszuszpendáltam, majd a komplexet szűréssel elkülönítettem és 2x10 cm3 hexánnal mostam. Az így kapott komplexet (m=7,36 g) 50cm3 vízben oldott 3,54 g Na2CO3-tal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Az így felszabadított (-)-4-metil-2-pentanol tömege 1,60 g (T(%)=106) [α ]D = −8,26 (c=10, CHCl3), 20

o.t.(%)= 44,54, S=0,475. Az egyesített hexános oldatot 30 cm3 vízben oldott 4,50 g Na2CO3 oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. Az így kapott (+)-4-metil-2-pentanol tömege 0,56 g (T(%)=37,3), [α ]D = +8,25 (c=10, CHCl3), o.t.(%)=44,47, S=0,166. 20

77

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA 4.2.5.3 Racém neomentol reszolválása olvadékképzéssel DBBS-val A részletes kísérleti leírást a Mellékletben az 5. számú cikk tartalmazza.

4.2.6 Mentol reszolválása olvadékban más reszolválóágensekkel

4.2.6.1 A ciklodextrin, mint reszolválóágens Egy Erlenmayer lombikba bemértem 2,5 g (0,016 mol) racém mentolt és 7,78 g (0,004 mol)

β-ciklodextrint. Az összeöntés után felmelegítettem olajfürdő és visszafolyó hűtő segítségével addig, mígnem egy teljesen átlátszó olvadékot kaptam. Ezután hagytam az elegyet szobahőmérsékletre lehűlni. Kb. 1 óra után megkezdődött a kristálykiválás. Ezt követően 10 cm3 hexánt adtam hozzá. Két nap fénytől védett helyen és szobahőmérsékleten történő állás után a szilárd fázist nuccs-üvegszűrő és vízsugárszivattyú segítségével szűrtem, 2x5 cm3 hexánnal mostam. Az így kapott szilárd komplexből m=7,59 g (T(%)=84) a mentolt szublimációval megpróbáltam kinyerni, azonban nem volt mérhető a kivált anyag, a hidegujjról hexános mosással nyertem a mentolt α=+0,065. Az egyesített hexános oldatot 40 cm3 vízben oldott 2,00 g NaOH oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. A maradék (-)-mentol tömege 2,17 g (T(%)=173), [α ]D = −3,81 (c=10, EtOH), o.t.(%)=7,62, S=0,132. 20

4.3 Mentol enantiomer keverékek tisztítása 4.3.1 Tisztítás szublimációval A szublimációval történő tisztítást a 4/1. táblázat foglalja össze. 4/1. táblázat Szublimációval történő enantiomer elválasztás Kiindulási optikai tisztaság 94,4%

Szublimátum optikai tisztasága 1. frakció: 93,3% 2. frakció: 96,7%

4.3.2 Tisztítás újrareszolválással

4.3.2.1 A különböző molarányú (DBBS:mentol= 0,3:1; 0,4:1; 0,5:1; 0,6:1; 0,8:1) komplexek szilárd fázisából felszabadított mentol összeöntése és újrareszolválása A komplexek szilárd fázisából felszabadított mentolt m1=5,83 g és m2=5,70 g részekre osztottam és 0,65 molekvivalens, ill. 0,5 molekvivalens DBBS-val újrareszolváltam.

78

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA 1. 0,65 molekvivalens DBBS.H2O hozzáadása A (-)-mentolhoz (5,83 g ,0,037 mol, [α ]D = −31,9 , o.t.(%)=63,8) DBBS-at (9,12 g, 0,024 20

mol) adtam, (DBBS:mentol= 0,65:1) és addig melegítettem, mígnem egy teljesen átlátszó olvadékot kaptam majd lehűlni hagytam. A kristályos elegyet 10 cm3 hexánnal elszuszpendáltam, majd a komplexet szűréssel elkülönítettem és 4x5 cm3 hexánnal mostam. Az így kapott komplexet 50 cm3 vízben oldott 5,46 g Na2CO3-tal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. A maradék (-)-mentol tömege 3,54 g (T(%)=60,3)

[α ]20D = −46,0 (c=10, EtOH), o.t.(%)=92,0. A hexános fázisból elkülönített (-)-mentol tömege: 1,66 g (T(%)=29,3), [α ]D = −5,2 (c=10, EtOH), o.t.(%)=10,4. 20

2. 0,5 molekvivalensDBBS hozzáadása A (-)-mentolhoz (5,70 g, 0,036mol, [α ]D = +14,86 , o.t.(%)=63,8) DBBS-at (6,86 g, 0,018 20

mol) adtam és addig melegítettem, míg egy teljesen átlátszó olvadékot kaptam, majd lehűlni hagytam. A kristályos elegyet 10 cm3 hexánnal elszuszpendáltam, majd a komplexet szűréssel elkülönítettem és 4x5 cm3 hexánnal mostam. Az így kapott komplexet 50 cm3 vízben oldott 5,46 g Na2CO3-tal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Az így felszabadított (-)-mentol tömege 2,56 g (T(%)=45,6)

[α ]20D = −47,2

(c=10, EtOH), o.t.(%)=94,4. Az egyesített hexános oldatot 30 cm3 vízben oldott

3,00 g Na2CO3 oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. A maradék (-)-mentol tömege 2,80 g (T(%)=49,1) [α ]D = −24,32 (c=10, EtOH), o.t.(%)=48,6. 20

4.3.2.2 A különböző molarányú (DBBS:mentol= 0,3:1; 0,4:1; 0,5:1; 0,6:1; 0,7:1) komplexek hexános fázisból felszabadított mentol összeöntése és újrareszolválása A (+)-mentolhoz (27,00 g, 0,173 mol, [α ]D = +14,33 ; o.t.(%)=28,6) DBBS-at (39,00 g, 20

0,1036 mol) adtam, (DBBS:mentol= 0,6:1) felmelegítettem, mígnem egy teljesen átlátszó olvadékot kaptam, majd lehűlni hagytam és a kristálykiválást (-)-mentollal történő beoltással elősegítettem. A kristályos elegyet 35 cm3 hexánnal elszuszpendáltam, majd a komplexet szűréssel elkülönítettem és 2x10 cm3 hexánnal mostam. Az így kapott komplexet (m=32,91 g) 50 cm3 vízben oldott 22,96 g Na2CO3-tal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Az így felszabadított (-)-mentol tömege 5,55 g (T(%)=20,7)

[α ]20D = −8,17

(c=10, EtOH), o.t.(%)=26,4. Az egyesített hexános oldatot 60 cm3 vízben oldott

15,00 g Na2CO3 oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. A maradék (+)-mentol tömege: 18,34 g (T(%)=68,8) [α ]D = −20,67 (c=10, EtOH), o.t.(%)=41,4. 20

79


4.4 Keverék reszolválóágensek alkalmazása racém mentol reszolválására 4.4.1 Keverék reszolválóágensek alkalmazása hexánban oldott racém mentol reszolválására

4.4.1.1 Racém mentol:DBBS:DPTBS arány= 1:0,33:0,16 Egy csiszolatos, dugóval ellátott Erlenmayer lombikba bemértem 4,00 g (0,0256 mol) racém mentolt, amit 40 cm3 hexánban feloldottam keverés útján. Az oldatba ezután beleszuszpendáltam 3,21 g (0,0127 mol) DBBS-at és 1,65 g (0,0064 mol) DPTBS-at. A kísérletet szobahőmérsékleten végeztem. Az elegyet 1 hétig állni hagytam fénytől védett helyen. Egy hét komplexálódási idő után az elegyből a szilárd szűrtem 10 cm3 hexánnal mostam, majd a szilárd fázist 24 órán át levegőn száradni hagytam. Az így kapott komplexet m=3,26 g 50 cm3 vízben oldott 2,00 g Na2CO3-tal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Igy nem tudtam felszabadítani (-)-mentolt. Az egyesített hexános oldatot 40 cm3 vízben oldott 1,00 g Na2CO3 oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. A kapott mentol tömege 1,32 g (T(%)=66) [α ]D = 0 . 20

4.4.1.2 Racém mentol: (+)-DBBS: DPTBS arány= 1:0,25:0,25 Egy csiszolatos, dugóval ellátott Erlenmayer lombikba bemértem 4,00 g (0,0256 mol) racém mentolt, amit 40 cm3 hexánban feloldottam keverés útján. Az oldatba ezután beleszuszpendáltam 2,29 g (0,0064 mol) (+)-DBBS-at és 2,47 g (0,0064 mol) DPTBS-at. A kísérletet szobahőmérsékleten végeztem. Az elegyet 1 hétig állni hagytam fénytől védett helyen. Egy hét komplexálódási idő után az elegyből a szilárd fázist szűrtem 10 cm3 hexánnal mostam, majd a szilárd fázist 24 órán át levegőn száradni hagytam. Az így kapott komplexet m=5,46 g 50 cm3 vízben oldott 2,00 g Na2CO3-tal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Az így felszabadított (+)-mentol tömege 1,53 g (T(%)=76,5) [α ]D = +6,10 (c=10; EtOH), o.t.(%)=12,2, S=0,093. Az egyesített hexános oldatot 30 20

cm3 vízben oldott 5,00 g Na2CO3 oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. A kapott (-)mentol tömege: 1,87 g (T(%)=93,5) [α ]D = −3,73 (c=10, EtOH), o.t.(%)=7,46, S=0,069. 20

4.4.1.3 Racém mentol:DBBS:DPTBS:BS arány= 1:0,16:0,16:0,16 Egy csiszolatos, dugóval ellátott Erlenmayer lombikba bemértem 4,00 g (0,0256 mol) racém mentolt, amit 40 cm3 hexánban feloldottam keverés útján. Az oldatba ezután beleszuszpendáltam 1,60 g (0,00425 mol) DBBS-at és 1,64 g (0,00425 mol) DPTBS-at és 0,64 g (0,00425 mol) BS-at. A kísérletet szobahőmérsékleten végeztem. Az elegyet 1 hétig állni hagytam fénytől védett helyen. Egy hét komplexálódási idő után az elegyből a szilárd fázist szűrtem 10 cm3 hexánnal mostam, majd a szilárd fázist 24 órán át levegőn száradni hagytam. Az így kapott komplexet m=2,44 g 50 cm3 80

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA vízben oldott 2,00 g Na2CO3-tal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Az így felszabadított (-)-mentol tömege 0,32 g (T(%)=16) [α ]D = −25,21 (c=10; EtOH), o.t.(%)=50,45, S=0,081. Az egyesített hexános oldatot 20

40 cm3 vízben oldott 4,00 g Na2CO3 oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. A kapott mentol tömege 2,85 g (T(%)=142,7) [α ]D = +2,80 (c=10, EtOH), o.t.(%)=5,58, S=0,079. 20

4.4.2 Keverék reszolválóágensek alkalmazása racém mentol reszolválására olvadékkristályosítással

4.4.2.1 Racém mentol:DBBS:DPTBS arány= 1:0,25:0,25 A racém mentolhoz (5,00 g, 0,032 mol) DBBS-at (3,01 g, 0,008 mol) és DPTBS-at (3,09 g, 0,008 mol) adtam, felmelegítetem, mígnem egy átlátszó olvadékot kaptam. Az olvadékot keverés közben lehűtöttem, a kristálykiválást néhány (-)-mentol kristály hozzáadásával elősegítettem. A kristályosodó reszolválóágens-(-)-mentol komplex és olvadék elegyét 15 cm3 hexánnal elszuszpendáltam, majd a komplexet szűréssel elkülönítettem és 4x10 cm3 hexánnal mostam. Az így kapott komplexet (m=6,72 g ) 50 cm3 vízben oldott 3,54 g Na2CO3-tal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Az így felszabadított

(-)-mentol

tömege:

1,69g

(T(%)=67,6%)

[α ]20D = −19,97

(c=10;

EtOH),

o.t.(%)=40,0, S=0,270. Az egyesített hexános oldatot 30 cm3 vízben oldott 2,57 g Na2CO3 oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. A maradék (+)-mentol tömege: 2,95 g (T(%)=118)

[α ]20D = +13,07 (c=10, EtOH), o.t.(%)=26,2, S=0,309. 4.4.2.2 Racém mentol:DBBS:BS arány= 1:0,25:0,25 A racém mentolhoz (5,00 g, 0,032 mol) DBBS-at (3,01 g, 0,079 mol) és BS-at (1,20 g, 0,079 mol) adtam, felmelegítettem, míg egy átlátszó olvadékot kaptam. Az olvadékot keverés közben lehűtöttem, a kristálykiválást néhány (-)-mentol kristály hozzáadásával elősegítettem. A kristályosodó reszolválóágens-(-)-mentol komplex és olvadék elegyét 7 cm3 hexánnal elszuszpendáltam, majd a komplexet szűréssel elkülönítettem és 2x10 cm3 DKM-nal mostam véletlenül, így a komplexből is beoldódott. Az így kapott komplexet (m=2,15g) 40 cm3 vízben oldott 2,35 g Na2CO3-tal elbontottam, majd 4x10 cm3 diklor-metánnal extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam. Az így felszabadított (-)-mentol tömege: 0,34 g (T(%)=13,6), [α ]D = −39,8 (c=10; EtOH), o.t.(%)=79,6, S=0,108. Az egyesített hexános oldatot 20

35 cm3 vízben oldott 2,45 g Na2CO3 oldattal extraháltam, majd szárítás után bepároltam. A maradék (+)-mentol tömege 4,50 g (T(%)=179,6) [α ]D = +3,03 (c=10, EtOH), o.t.(%)=6,00, S=0,108. 20

81


4.5 Enantiomer keverékek elválasztása királis reagens nélkül 4.5.1 Enantiomer elválasztás desztillációval E desztillációs enantiomer elválasztási kísérleteket Madarász Zoltán végezte66.

4.5.2 Enantiomer elválasztás átkristályosítással Az optikailag tiszta sók fajlagos optikai forgatóképességét a 4/2. táblázat tartalmazza 4/2. táblázat Az optikailag tiszta sók fajlagos optikai forgatóképessége Sók

[α ]20D

c


+3,30

c=1, (H2O)

(R)-α-feniletilammónium-malonát (R)-α-feniletilammónium-fumarát (R)-α-feniletilammónium-ftalát

+0,116 +0,147 +0,159

c=1, (EtOH) c=1, (EtOH) c=1, (EtOH)

4.5.2.1 Az α-feniletilammónium-oxalát átkristályosítása A különböző arányú diasztereomer sókat forró desztillált vízben feloldottam, az oldatot lehűtöttem, a kristályokat leszűrtem és a megszárítottam, illetve az anyalúgnak etanolban megmértem az optikai forgatóképességét. Az eredményeket a 4/3. táblázat foglalja magában. 4/3. táblázat A különböző enantiomer tisztaságú α-feniletilammónium-oxalát sók átkristályosítása Kiindulási enantiomer keverék o.t.(%) 10 20 50 70 90

Szüredék o.t.(%) 0,0 0,0 8,0 95,0 100,0

T(%) 25 33 20 18 18

Anyalúg o.t.(%) 13,3 29,8 60,5 70,2 87,8

4.5.2.2 Az α-feniletilammónium-malonát átkristályosítása A sókat forró etanolból átkristályosítottam és a fentiekhez hasonlóan jártunk el. Az eredményeket a 4/4. táblázatban találjuk.

82

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA 4/4. táblázat A különböző enantiomer tisztaságú α-feniletilammónium-malonát sók átkristályosítása Kiindulási anyag

Átristályosítás után

Racém só (g)

R-(+)-só (g)

o.t. (%)

Etanol (cm3)

Kivált kristály (g)

1,76 1,51 1,01 0,52 0,27 -

0,25 0,5 1,0 1,5 1,78 0,1

12,5 25 50 75 87,5 100

5,0 4,5 4,3 4,1 4,0

1,53 1,31 1,46 0,71 1,24

[α ]20D

(c=1, EtOH) +0,050 +0,016 +0,055 +0,101 +0,109 +0,116

Kristály o.t.(%)

Anyalúg o.t.(%)

4,66 14,12 50,06 90,01 96,85

68,62 72,50 74,50 82,80 85,70

4.5.2.3 Az α-feniletilammónium-fumarát átkristályosítása A sókat forró etanolból átkristályosítottam. Az eredményeket a 4/5. táblázatban találjuk. 4/5. táblázat A különböző enantiomer tisztaságú α-feniletilammónium-fumarát sók átkristályosítása Kiindulási anyag

Átkristályosítás után

Racém só (g)

R-(+)-só (g)

o.t.(%)

Etanol (cm3)


1,78 1,52 1,05 0,50 0,27 -

0,25 0,50 1,05 1,50 1,75

12,5 25 50 75 87,5 100

28,0 17,3 16,2 11,0 8,0

0,72 1,00 0,74 0,25 0,26

[α ]20D

(c=1, EtOH) +0,003 +0,008 +0,014 +0,032 +0,032 +0,147

Kristályo. t.(%)

Anyalúg o.t.(%)

2,02 5,60 9,63 22,0 22,0

59,00 71,76 76,46 91,28 98,10

4.5.2.4 Az α-feniletilammónium-ftalát átkristályosítása A sókat forró etanolból átkristályosítottam. Az eredményeket a 4/6. táblázatban találjuk. 4/6. táblázat A különböző enantiomer tisztaságú α-feniletilammónium-fumarát sók átkristályosítása Kiindulási anyag Racém só (g)

R-(+)-só (g)

1,05 0,15 0,90 0,30 0,60 0,60 0,35 0,90 0,15 1,05 **: nem kaptam kristályokat

Átkristályosítás után

o.t.(%)

Etanol (cm3)


12,5 25 50 75 87,5 100

8,0 7,2 6,0 7,1 4,5

0,41 0,68 0,30 0,04 - **

[α ]20D

(c=1, EtOH) +0,009 +0,016 +0,033 +0,030 +0,159

Kristály o.t.(%)

Anyalúg o.t.(%)

5,83 10,34 21,34 35,04 -

57,98 72,10 79,76 86,36 -

4.5.3 Enantiomer elválasztás extrakcióval Racém- és R-(+)-FEA-ból különböző optikai tisztaságú (0; 0,125; 0,25; 0,5; 0,75, 0,875 és 1) enantiomer keverékeket állítottam elő, amelyekhez az összes bázis 0,75-ed részével ekvivalens mennyiségű dikarbonsavat adtam majd a szabadon maradt bázist diklór-metánnal extraháltam. 83

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA 4.5.3.1 Az α−feniletilammónium-oxalát és a szabad állapotú α−feniletilamin enantiomer keverék elválasztása extrakcióval Az FEA enantiomer keverékekhez a bázis 0,75-öd részével ekvivalens mennyiségű oxálsavat adtam; melynek számított értéke 0,56g (6,22·10-3 mol). A kísérlet során a sókat 80 cm3 vízben oldottam és ehhez az oldathoz 10 cm3 DKM-t adtam. Egy hét állás után a két fázist elválasztottam, az össz-diklórmetános fázist 40 cm3 vízzel mostam, majd szárítottam, a fentiekhez hasonló módon. A DKM-t elpárologtattam, majd megmértem a felszabadított bázis optikai tisztaságát. Az eredményeket a 4/7. táblázat foglalja össze. 4/7. táblázat Az α-feniletilamin oxálsavval képzett sóinak extrakciós kísérletei Kiindulási anyag Racém só (g)

R-(+)-só (g)

o.t.(%)

1,75 1,5 1 0,5 0,25 -

0,26 0,5 1,0 1,5 1,75

12,5 25 50 75 87,5 100

Malonsav (g) 0,57 0,56 0,56 0,56 0,56

Extraktum Szabad α 20 D (c=1, bázis* MeOH) (g) 0,45 +0,052 0,43 +0,091 0,4 +0,145 0,39 +0,206 0,41 +0,294 +0,326

[ ]

o.t. (%) 11,1 23,8 52,0 77,1 86,4

*:Rotadeszten történő bepárlás után

4.5.3.2 Az α−feniletilammónium-malonát és a szabad állapotú α−feniletilamin enantiomer keverék elválasztása extrakcióval A FEA enantiomer keverékekhez a bázis 0,75-ed részével ekvivalens mennyiségű malonsavat adtam; melynek számított értéke: 0,615g (5,91·10-3 mol). A kísérlet során a sókat 20 cm3 vízben oldottam és ehhez az oldathoz 10 cm3 DKM-t adtam (a bázis a DKM-os fázisba oldódott be). Egy hét állás után a két fázist elválasztottam, a vizes fázishoz 10 cm3 DKM-t adtam, majd a fázisokat ismét elválasztottam. A szerves fázist teljes mennyiségét 40 cm3 vízzel mostam, majd MgSO4 –al szárítottam. A DKM-t elpárologtattam, majd megmértem a felszabadított bázis optikai tisztaságát. Az eredményeket a 4/8. táblázat foglalja össze. 4/8. táblázat Az α-feniletilamin malonsavval képzett sóinak extrakciós kísérletei Kiindulási anyag Racém só (g) R-(+)-só (g)

o.t.(%)

1,75 0,25 12,5 1,51 0,5 25 1,01 1,0 50 0,50 1,5 75 0,25 1,75 87,5 100 * Rotadeszten történő bepárlás után

Malonsav (g) 0,61 0,61 0,61 0,61 0,61

Extraktum o.t.(%) Szabad bázis* α 20 D (g) (c=1, MeOH) 0,40 +0,034 12,3 0,42 +0,061 25,2 0,48 +0,133 49,7 0,46 +0,197 76,2 0,38 +0,296 89,9 +0,326

[ ]

84

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA 4.5.4 A semleges sók oldhatósági háromszögdiagramja

4.5.4.1 Az α-feniletilammónium-oxalát oldhatósági háromszögdiagramjának megszerkesztése 1. Az α-feniletilammónium-oxalát enantiomer keverékek előállítása

0,90 g (0,01 mol) oxálsavat 5cm3 vízben szobahőfokon feloldottam és keverés közben hozzáöntöttem 2,42 g (0,02 mol) R-(+)-illetve racém α-feniletilaminhoz. A kapott oldatokat rotadeszten 60ºC-os vízfürdőn, 20 Hgmm-en szárazra pároltam. A szilárd semleges sókat különböző optikai tisztaságban kevertem össze: 0, 0,32; 0,42; 0,5; 0,58; 0,66; 0,74; 0;76; 0,86 és 1. (A táblázatokban százalékosan adtam meg az o.t. értékét). 2. Az α-feniletilammónium-oxalát enantiomer keverékek vízben való oldása

0,15-0,20 g különböző összetételű α-feniletilammónium-oxalát enantiomer keveréket jól zárható csiszolatos kémcsövekbe bemértem, majd szobahőmérsékletű (t=24°C-os) desztillált vízből addig csepegtettem a keverékhez 5-10 perc beoldódási időt várva, míg a só teljes mennyisége fel nem oldódott. Az oldószerrel együtt az enantiomer keverék tömegét analitikai mérlegen négy tizedes pontossággal mértem, majd ebből a szükséges víz mennyiségére illetve az enantiomer keverék oldhatóságára számoltam vissza. A 4/9. táblázat foglalja össze a mért adatokat. 4/9.táblázat Az α-feniletilammónium-oxalát enantiomer keverékkel végzett oldhatósági mérések eredményei t=24°C-on Racém só R-(+)-só o.t.(%) x (g) (g) 0,18459 0 0,5 0,09213 0,04336 32 0,66 0,09982 0,07228 42 0,71 0,06945 0,06945 50 0,75 0,06086 0,08405 58 0,79 0,06142 0,11922 66 0,83 0,03840 0,10928 74 0,87 0,03116 0,09866 76 0,88 0,12265 0,13911 86 0,93 0,15410 100 1,00 x: enantiomer moltört=S/[R+S] w: oldhatóság vízben: mol[só]/(mol[só]+mol[víz])

Víz (g) 10,95081 7,52312 9,24777 6,71260 6,80545 6,26933 6,68418 6,08726 7,68905 8,24664

Oldhatóság (w·104) 9,13 9,75 10,08 11,20 11,53 13,14 11,96 11,55 11,39 10,12

4.5.4.2 Az α-feniletilammónium-malonát oldhatósági háromszögdiagramjának megszerkesztése 1. Az α-feniletilammónium-malonát enantiomer keverékek előállítása

25,00 g (0,24 mol) malonsavat 40 cm3 etanolban feloldottam, és hozzáöntöttem a két molekvivalens mennyiségű 58,13 g (0,48 mol) racém FEA-t, kevertetés közben. A só kiválását az etanol ledesztillálása követte a fentiekhez teljesen hasonló módon.

85

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA Ugyanezt a kísérletet végeztem el R-(+)-α-feniletilaminnal is, a malonsav hozzáadása után. Az enantiomer keverékeket a racém FEA és az R-(+)-FEA különböző arányú (o.t.(%): 0; 27,6; 50,9; 56,7; 62,2; 68,8; 85,4 és 100) összekeveréséből kaptam. A különböző arányú sókat különböző mennyiségű etanolban oldottam fel a fent leírtak szerint, melyek eredményeit a 4/10. táblázatban foglaltam össze. 4/10. táblázat Az α -feniletilammónium-malonát enantiomer keverékkel végzett oldhatósági mérések eredményei t=24°C-on Racém só R-(+)-só o.t.(%) x (g) (g) 0,5833 0 0 0,500 0,3515 0,1339 27,6 0,637 0,2505 0,2596 50,9 0,754 0,2155 0,2828 56,7 0,783 0,2003 0,3293 62,2 0,811 0,1590 0,3521 68,8 0,844 0,0732 0,4271 85,4 0,926 0 0.9 100 1,000 x: enantiomer moltört=S/[R+S], w: oldhatóság etanolban: mol[só]/(mol[só]+mol[etanol])

Alkohol (g) 5,0408 4,2850 3,6570 3,1734 3,1785 2,8912 3,0159 5,9946

Oldhatóság (w·102) 2,13 2,26 2,77 3,11 3,29 3,48 3,28 3,20

4.5.4.3 Az α-feniletilammónium-fumarát oldhatósági háromszögdiagramjának megszerkesztése 1. Az α-feniletilammónium-fumarát enantiomer keverékek előállítása

25,00 g (0,215 mol) fumársavat 40 cm3 etanolban feloldottam, és hozzáöntöttem a két ekvivalens mennyiségű 52,12 g (0,43 mol) racém FEA-t, kevertetés közben. A só kiválását az etanol ledesztillálása követte. Ugyanezt a kísérletet végeztem el R-(+)-FEA-nal is. Az enantiomer keverékeket a racém FEA és az R-(+)-FEA különböző arányú (o.t.(%): 0; 25; 50; 75 és 100) összekeveréséből kaptam. A különböző arányú sókat különböző mennyiségű etanolban oldottam fel, melyek eredményeit a 4/11. táblázatban foglaltuk össze. 4/11. táblázat Az α -feniletilammónium-fumarát enantiomer keverékkel végzett oldhatósági mérések eredményei t=24°C-on Racém só (g) 0,25 0,18 0,12 0,07 0

R-(+)-só (g) 0 0,06 0,12 0,18 0,26

o.t.(%)

x

0 25 50 75 100

0,500 0,625 0,75 0,875 1,00

Etanol (g) 26,76 23,92 10,69 5,14 2,78

Oldhatóság (w·103) 1,354 2,016 5,044 9,886 17,121

86

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA 4.5.4.4 Az α-feniletilammónium-ftalát oldhatósági háromszögdiagramjának megszerkesztése 1. Az α-feniletilammónium-ftalát enantiomer keverékek előállítása

25,08 g (0,158 mol) ftálsavat 40 cm3 etanolban feloldottam, és hozzáöntöttem a két ekvivalens mennyiségű 36,46 g (0,3 mol) racém FEA-t, kevertetés közben. A só kiválását az etanol ledesztillálása követte. Ugyanezt a kísérletet végeztem el R-(+)-FEA-nal is. Az enantiomer keverékeket a racém FEA és az R-(+)-FEA különböző arányú (o.t.(%): 0; 25; 50; 75 és 100%) összekeveréséből kaptuk. A különböző arányú sókat különböző mennyiségű etanolban oldottam fel, melyek eredményeit a 4/12. táblázatban foglaltuk össze. 4/12. táblázat Az α -feniletilammónium-ftalát enantiomer keverékkel végzett oldhatósági mérések eredményei t=24°C-on Racém só (g) 0,25 0,18 0,12 0,07 0

R-(+)-só (g) 0 0,06 0,12 0,18 0,26

o.t.(%).

x

0 25 50 75 100

0,500 0,625 0,750 0,875 1,00

Etanol (g) 8,52 6,79 5,75 4,36 3,20

Oldhatóság (w·103) 5,227 6,354 7,899 10,31 15,00

4.5.5 Konglomerátum típusú enantiomer keverékek elválasztása

4.5.5.1 Keverékek előállítása 4.5.5.2 Frakcionált kristályosítás 4.5.5.3 Frakcionált desztilláció 4.5.5.4 Frakcionált vízgőzdesztilláció 4.5.5.5 Szelektív extrakció 4.5.5.6 Frakcionált szublimálás 4.5.5.7 DSC A 4.5.5.1-4.5.5.7 fejezetek részletes kísérleti leírásait a Mellékletben a 3. Cikk tartalmazza.

4.6 Alkalmazott mérőműszerek 4.6.1 Optikai forgatóképesség mérése Alkalmazott mérőeszköz: Perkin-Elmer 241 polariméter

87

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA 4.6.2 Termomikroszkópos vizsgálat Alkalmazott fénymikroszkóp típusa: Gyártotta: Carl Zeiss Jena (Made in DDR) Típusa: NU2 Raktári száma: 123-71102 A hozzá tartozó hőmérséklet-programozót a BME tervezte és gyártotta, típusa: LP 849-10 Lencse gyártása: 12,5x / 0,25 Szűrő típusa: Planachromat Alkalmazott Dialux 20 fénymikroszkóp POLAROID fényképezőgéppel: Márkája: LEITZ Fűthető tárgyasztal: METTLER, típusa: FP82HT

4.6.3 TG és DTG vizsgálat Az alkalmazott mérőeszköz: TGA 2050 Thermogravimetric Analyzer Mérési körülmények: - 5.0-6.0 mg bemért anyag - 10°C/min fűtési sebesség - Nitrogén, 10 l/h - Hőmérséklet tartomány: 25-300°C - Mérő termoelem Chromel-Alumel, ellenörző termoelem Platinel II

4.6.4 DSC vizsgálat Az alkalmazott mérőeszköz: Hőáram DSC 2920 Modulated DSC Mérési körülmények: - 5.0-6.0 mg bemért anyag - 5°C/min felfűtési sebesség - Nyitott tégely - Nitrogén 10 l/h - Hőmérséklet-tartomány: 20-260°C - Chromel-Alumel termoelem, konstantán termoelektromos korong

4.6.5 Röntgen-diffrakciós vizsgálat Az alkalmazott mérőeszköz: Rigaku AFC6S diffraktométer A méréseket és a szerkezetmeghatározást Czugler Mátyás végezte a Központi Kémiai Kutató Intézetben.

88

Simon Helén: Doktori értekezés 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA 4.6.6 H1-NMR spektroszkópiai mérés A mágneses magrezonancia spektroszkópiai méréseket BRUKER AC250 spektroszkópon Cwik Agnieska végezte el (SZKT Tanszék).

4.6.7 IR spektroszkópiai mérés Az infravörös spektroszkópiai méréseket Perkin Elmer 1600 Series FTIR készüléken végeztem el.

4.6.8 Olvadáspont mérés Alkalmazott mérőeszköz: GALLENKAMP Melting Point Apparatus olvadáspontmérő készülék.

89

5. ÖSSZEFOGLALÁS


5. ÖSSZEFOGLALÁS Munkám során nehezen, vagy bonyolult módszerekkel elválasztható racém vegyületek és enantiomer keverékek elkülönítési lehetőségeit vizsgáltam. Ennek során kovalens kötés létesítése nélkül diasztereomer molekulakomplexek kialakításával oldottam meg racém alkoholok reszolválását. Mivel a kapott enantiomer keverékek további elválasztása csak ismételt reszolválással oldható meg, így ennek elkerülési lehetőségeit – egyszerűbb modellként - a FEA és a MA enantiomer keverékekkel tanulmányoztam. Hexános oldatból diasztereomer molekulakomplex-képzésen alapuló enantiomer elválasztást értünk el DPTBS reszolválóágenssel a racém transz-2-jód-ciklohexanol és mentol, az R-(-)-mandulasavbenzilészter reszolválóágenssel a racém mentol és a 4-metil-2-pentanol, valamint az R-(-)mandulasav-benzilészter-oxaláttal a 4-metil-2-pentanol esetében. A reszolválás folyamatát műszeres módszerekkel is tanulmányoztuk (IR, DSC, mikroszkóp) Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Eredményes reszolválások oldószerből Alkohol/reszolválóágens

mentol T(%)

o.t. (%)

4-metil-2-pentanol S

DPTBS R-(-)-mandulasav2,0 10,6 0,002 benzilészter R-(-)-mandulasavbenzilészter-oxalát *:hexános fázisból felszabadított alkohol

transz-2-jódciklohexanol T o.t. S (%) (%)

T (%)

o.t. (%)

S

140,6*

4,19*

0,03*

71 -

61 -

0,43 -

102*

3.72*

0,04*

-

-

-

Felismertük, hogy molekulakomplex diasztereomer képzésen alapuló enantiomer elválasztás érhető el oldószer nélkül, a racém alkohol és a reszolválóágens olvadékából történő kristályosításával. Ezzel a módszerrel az eddig ismert eljárással szemben az egyheti reakcióidő legfeljebb néhány órára csökkenthető és az enantiomer elválasztás eredménye kedvezőbb az oldószeres eljárásénál. Így reszolváltuk DBBS-val a racém mentolt, a neomentolt, a 2-pentanolt és a 4-metil-2-pentanolt, valamint β-ciklodextrinnel a racém mentolt. Az eredményeket a 2. táblázat ill. 1. ábra tartalmazza. 2. táblázat Racém alkoholok reszolválása DBBS-val, olvadékból Komplexálódott alkoholok OH

2-pentanol OH

4-metil-2-pentanol

Molekulakomplexből felszabadított alkohol T(%) o.t.(%) S 18,5

38,3

0,071

63,2*

20,1*

0,126*

106

44,5

0,475

91,0*

28,1*

0,255*

90

5. ÖSSZEFOGLALÁS


OH

72,9

49,6

0,361

72,6

62,8

0,456

45,0*

83,0*

0,370*

neomentol

OH

mentol *: hexánnal végzett kísérletek eredményei

1. ábra Racém mentol reszolválása olvadékból β-ciklodextrinnel OH OH

OH

O HO


O

OH

OH 7 (+)-mentol (1S,2R,5S)


β-ciklodextrin

(-)-mentol (hexános fázisból felszabadított) T(%)=173,6 o.t.(%)=7,62 S= 0,132

Megállapítottuk, hogy az olvadékkristályosításon alapuló reszolválás optimuma 0,5 molekvivalens mennyiségű, míg az optikai tisztaság maximuma ennél kevesebb reszolválóágenssel érhető el. Munkánk során kiderült, hogy a DBBS alkalmazásakor előnyösebb a molekulakomplex előállítása víz jelenlétében, mint vízmentes közegben. Ha az olvadékkristályosítás után az olvadék egy részét szublimáljuk, majd a maradékból különítjük el a diasztereomert, akkor jelentősen növelhetjük az enantiomer elválasztás eredményét. (3. táblázat). 3. táblázat Racém mentol és DBBS molekulakomplexképzésen alapuló reszolválási módszereinek összehasonlítása Komplexképzés módszere Oldószerből DBBS.H2O Olvadékból DBBS.H2O Olvadékból DBBS Olvadékból DBBS.H2O vízhozzáadással Olvadékból szublimálással DBBS.H2O Olvadékból szublimálással DBBS

T(%) 45,0 72,6 72,0 70,4

o.t.(%) 83,0 62,8 62,8 67,1

S 0,374 0,456 0,452 0,472

85,6 74,2

67,8 64,4

0,574 0,509

Rokon szerkezetű reszolválóágensek (DBBS, DPTBS, BS) keverékeivel mind hexános oldatból, mind olvadékból elválaszthatók a racém mentol enantiomerjei, utóbbi esetben is kedvezőbbek az olvadékkristályosítással elérhető eredmények. Az önmagukban alig, vagy egyáltalán nem mefelelő

91

5. ÖSSZEFOGLALÁS


reszolválóágensek az igen kedvező DBBS-hoz adva növelik az arányának megfelelő elválasztás mértékét, a hatásuk szinergens. (4.-5. táblázatok) 4. táblázat Racém mentol reszolválása szilárd reszolválóágens-keverékekkel, oldószerrel Keverék reszolválóágensek T% 76,5 16

DBBS : DPTBS (+)-DBBS : DPTBS DBBS : DPTBS : BS

Szilárd fázisból felszabadított mentol o.t.% S 12,2 0,093 50,5 0,081

5. táblázat Racém mentol reszolválása szilárd reszolválóágens-keverékekkel, olvadékból DBBS. H2O mol 0,25 0,25 0,16 -

DPTBS mol 0,25 0 0,16 0,25 -

BS mol 0 0,25 0,16 0,25

T (%) 118,0 179,6 175%

Olvadékfázis Diasztereomer komplex (+)-mentol (-)-mentol o.t. S T o.t. S (%) (%) (%) 26,2 0,309 67,6 40,0 0,270 6,0 0,108 13,6 79,6 0,108 0,73 0,014 25 68,6 0,171 Nem kristályosodott ki Nem kristályosodott ki

A racém alkoholok reszolválásai során nem kaptunk tiszta enantiomert, csak enantiomer keveréket, ezek újrareszolválásos tisztításakor csak úgy értünk el jó eredményt, ha a reszolválóágens mennyisége ekvivalens az enantiomer felesleggel. (6. táblázat) 6. táblázat Mentol enantiomer keverékek újrareszolválása olvadékból történő diasztereomer kristályosítással különböző DBBS.H2O molarányokkal DBBS.H2O mol:mol mentol enantiomer keverék 0,50 0,65 0,60

Kiindulási enantiomer keverék (-)-mentol o.t.(%) 63,8 63,8 (+)-mentol 28,8

Olvadékfázis (-)-mentol T(%) o.t.(%) 49,1 40,6 29,3 10,4 (+)-mentol 68,8 41,4

Diasztereomer komplex (-)-mentol T(%) o.t.(%) 45,6 94,4 60,3 92,0 (-)-mentol 20,7 16,4

Nehezen tisztítható enantiomer keverékek elválasztásához a reszolválás analógiájára akirális dikarbonsavakat használtunk (oxálsav, malonsav, fumársav, ftálsav). Eredményesen használtuk az

α-feniletilamin enantiomer keverékek fumársavas és ftálsavas sóit mind a desztilláción, mind az átkristályosításon alapuló eljárásokban (2.,3.,4., ábrák).

92

5. ÖSSZEFOGLALÁS


2. ábra Az α-feniletilamin enantiomer keverékek desztillációval történő elválasztása (R)-α-feniletilammónium-malonát

100

100

80

80

60

60

40

o.t.(%)

o.t. (%)


Desztillátum

20

40

0

0

0

20

40 60 o.t. (%)

80

100

0

(R)-α-feniletilammónium-fumarát 100

100

80

80

60

60

40

40 60 o.t.(%)

80

100

40

Desztillátum

20

20


o.t.(%)

o.t.(%)

Desztillátum Maradék

20

Maradék

Desztillátum

20

Maradék

0

Maradék

0

0

20

40 60 o.t. (%)

80

100

0

20

40 60 o.t. (%)

80

100

3. ábra Az α-feniletilamin enantiomer keverékek átkristályosítással történő elválasztása (R)-α-feniletilammónium-oxalát


60 40


20

o.t. (%)

o.t. (%)

100 80

0 0

20

40 60 o.t. (%)

80

100

20

40 60 o.t. (%)

80

100

20

40 60 o.t. (%)

80

100



0


0

o.t. (%)

o.t. (%)

(R)-α-feniletilammónium-fumarát 100 80 60 40 20 0

100 80 60 40 20 0

Kristályok anyalúg

100 80 60 40 20 0 0

20

40 60 o.t. (%)

80

100

93

5. ÖSSZEFOGLALÁS


4. ábra Az α-feniletilamin dikarbonsavakkal képzett sók oldhatósági háromszögdiagramja (R)-α-feniletilammónium-ftalát

(R)-α-feniletilammónium-malonát EtOH

EtOH

1.5×10-2

3.0×10-3 5.0×10-3

1.7×10-2

7.0×10-3

1.9×10-2 2.1×10-2

9.0×10-3 1.1×10-2

0 0.1 S(-)

0.2

0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 moltört R(-) S(−) R(+) moltört

(R)-α-feniletilammónium-fumarát

(R)-α-feniletilammónium-oxalát H2O

EtOH

1.0×10-3 9.0×10-4 10×10-4

3.0×10-3 5.0×10-3 7.0×10-3

11×10-4

9.0×10-3

12×10-4 13×10-4

1.1×10-2 1.3×10-2 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 moltört S(−) R(+)

0 S(−)

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 moltört R(+)

A részlegesen semlegesített enantiomer keverékekből desztillációval a kiindulásinál lényegesen tisztább enantiomer keverékek választhatók el, míg a semleges sók kristályosításakor az anyalúgból nyerjük a nagyobb optikai tisztaságú enantiomer keveréket. Ha az enantiomer keverék eutektikus pontja a tiszta enantiomertől távol helyezkedik el, mint a FEA oxálsavas és malonsavas sói esetében, akkor az eutektikus összetétel feletti kiindulási optikai tisztaságú keverékeknél a desztilláció folyamán a maradékban, az átkristályosítás során pedig a kristályos kiválásban nagyobb az optikai tisztaság. Az oxálsavas és malonsavas sók oldhatósági terner fázisdiagramjának eutónikus enantiomer összetétele, a desztillációs és átkristályosításos kísérletek eutektikus összetételeivel, és az enantiomer keverékek IR spektrumai alapján a C-H és C-N rezgések eltolódásainak ábrázolásával kimért inflexiós pont enantiomer összetételével jó egyezést mutatnak. Ez alapján előzetes műszeres méréssel is eldönthető, hogy a kedvező elválasztáshoz melyik dikarbonsavat és melyik módszert alkalmazzuk. Az oxálsav és a malonsav, valamint a fumársav és a ftálsav sókeverékeinek eltérő viselkedése az utóbbiak merev szerkezetével magyarázható. 94


5. ÖSSZEFOGLALÁS

Konglomerátum típusú enantiomerek tisztítását, a metamfetamin példáján tanulmányoztuk ugyancsak akirális sav, sósav alkalmazásával. Megállapítottuk, hogy a nyolcféle tisztítási módszer valamelyikénél akkor lehet jó eredményt elérni, ha a módszernek megfelelően bázissal ekvivalens, vagy nem ekvivalens mennyiségű akirális ágenst alkalmazunk. Hatékony elválasztás akkor érhető el, ha az elválasztás során szilárd fázis is jelen van.

95

6. IRODALOM


6. IRODALOM 1

Simonyi, M.: Med. Res. Rev., 1984, 3, 359

2

Kozma, D. (ed.); Ács, M.; Fogassy, E.; Kassai, Cs.; Kozma, D; Nógrádi, M.; Juvancz, Z.; Seres, G.: Optical

Resolutions via Diastereomeric Salt Formation, CRC Press, Boca Raton, 2002 3

Sheldon, R. A.: Chirotechnology, Marcel Dekker, Inc., 1993

4

Wilen, S. H.: Topics in Stereochem., 1971, 6, 107. Eds.: Allinger, N. L.; Eliel, E. Wiley Intersciense, New

York, 1971 5

Eliel, E. L.; Wilen, S. H.: Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York,

1994 6

Pasteur, L.: Oewres de Pasteur,Vol.1., Paris, 1922

7

Kozma, D.; Madarász, Z.; Kassai, Cs.; Fogassy, E.: Chirality, 1999, 11, 373

8

Fogassy, E.; Ács, M.; Tőke, L.: A kémia legújabb eredményei 1987, 65, 163

9

Samant, R. S.; Chanadalla S. B.: Eng. Chem. Progress Des. Dev. 1985, 24, 426

10

Pasteur, L.: Ann.Chim. et Phys., 1848, 24, 442

11

Fogassy, E.; Faigl, F.; Simon, K.; Rahonczy, K.; Ecsery, Z.: J. Chem. Soc. Perkin Trans 2., 1992, 435

12

Ács, M.; Busschl, C.; Seebach, D.: Chimia, 1990, 44, 90

13

Oki, K.; Suzuki, K.; Tuchida, S.; Sato, T.; Kotake, H.: Bull. Chem. Soc. Jap. 1970, 43, 2554

14

Tóth, G.; Fogassy, E.; Ács, M.; Tőke, L.; Láng, T.: J. Het. Chem., 1983, 20, 709

15

Fogassy, E.; Faigl, F.; Ács, M.; Grofcsik, A.: J. Chem. Res. 1981, (S), 346; J.Chem. Res. 1981, (M), 3981

16

Kaufman, J. J.; Semo, N. M.; Koski, W. S.: J. Med. Chem., 1975, 18, 647

17

Mucskai, L.: Kristályosítás. Műszaki Könyvkiadó, Budapest, 1971

18

Ács, M.; Mravik, A.; Fogassy, E.; Böcskei , Zs.: Chirality, 1994, 6, 314

19

Kozma, D.; Fogassy, E.: Chirality, 2001, 13, 428

20

Ács, M.; Szili, T.; Simándi, B.; Sawinsky, J.: Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7325

21

Pope, W. J.; Peachey, S. J.: J. Chem. Soc., 1899, 75, 1066

22

Ács, M.; Fogassy E.: Per. Pol. 1977, 21, 229

23

Newman, P.: Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds 1-3., Optical Resolutions

Information Center, New York, 1979 24

Pirkle, W. M.; Adams, P. E.: J. Org. Chem., 1978, 43, 378

25

182 475 sz. Magyar Találmányi Leírás, 1978

26

Greenstein, J. P.; Winnitz, M.: Chemistry of Amino Acid., John Wiley & Sons, New York, 1962

27

Noyori, R.; Tomino, I.; Tanimoto, Y.: J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 3129

28

Vicze, I.: Magy. Kém. Lap., 1999, 54, 320

29

Illés, R.; Kassai, Cs.; Pokol, Gy.; Madarász, J.; Fogassy, E.; Kozma, D.: J. Therm. Anal. and Cal., 2000, 61,

745 30

Szejtli, J.: Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1982

31

Szejtli, J.: Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Publisher, Dordrecht, 1988

32

Szejtli, J.; Osa, T.: Comprehensive Supramolecular Chemistry, Vol. 3., Cyclodextrins Pergamon, Oxford,

1996 33

Szejtli, J.: Supramol. Chem., 1995, 6, 217 96


6. IRODALOM

34

Toda, F.: Top. Curr. Chem., 1987, 140, 44

35

Stoddart, J. F.: Top. Stereochem, 1987, 17, 207

36

Peacock, S. S.; Walba, D. M.; Gaeta, F. C. A.; Helgeson, R. C.; Cram, D. J.: J. Am. Chem. Soc., 1980, 102,

2043 37

Brienne, M. J.; Jacques, J.: Tetrahedron Lett., 1975, 16, 2349

38

Goldberg, I.: J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 6049

39

Knobler, C. B.; Gaeta, F. C. A.; Cram, D. J.: J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1988, 330

40

Sawada, M.; Takai, Y.; Yamada, H.; Hirayama, S.; Kaneda, T.; Tanaka, T.; Kamada, K.; Mizooku, T.;

Takeuchi, S.; Ueno, K.; Hirose, K.; Tobe, Y.; Naemura, K.: J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 7726, 41

Wilen, S.H.: Topics in Stereochem., 1971, 6, 107

42

Mravik, A.; Böcskei, Zs.; Katona, Z.; Markovits, I.; Pokol, Gy.; Menyhárd, D. K.; Fogassy, E.: J. Chem.

Soc. Chem. Comm., 1996, 1983 43

Mravik, A.; Böcskei, Zs.; Katona, Z.; Markovits, I.; Fogassy, E.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36,

1534 44

Toda, F.: Top. Curr. Chem., 1987, 140, 44

45

Toda, F.; Tanaka, K.; Stein, Z.; Goldberg, I.: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1993, 2359

46

Toda, F.; Tanaka, K.; Miyahara, I.; Akutsu, S.; Hirotsu, K.: J. Chem.Soc., Chem.Commun., 1994, 1795

47

Toda, F.; Tohi, Y.: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 1238

48

Toda, F.; Tanaka, K.; Infantes, L.; Forces-Forces, C.; Claramunt, R. M.; Elguero, J.: J. Chem. Soc., Chem.

Commun., 1995, 1453 49

Toda, F.; Tanaka, K.; Okada, T.: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 1147

50

Sawada, M.; Takai, Y.; Yamada, H.; Hirayama, S.; Kaneda, T.; Tanaka, T.; Kamada, K.; Mizooku, T.;

Takeuchi, S.; Ueno, K.; Hirose, K.; Tobe, Y.; Naemura, K.: J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 7726 51

Toda, F.; Tanaka, K.; Watanabe, M.; Abe, T.; Harada, N.: Tetrahedron, 1995, 6, 1495

52

Etter, M. C.: Acc. Chem. Res., 1990, 23, 120

53

Korkas, P. P.; Weber, E.; Náray-Szabó, G.: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 2229

54

Tsunoda, T.; Kaku, H.; Nagaku, M.; Okuyama, E.: Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7759

55

Farina, A.; Meille, S. V.; Messina, M. T.; Metrangolo, P.; Resnati, G.; Vecchio, G.: Angew. Chem. Int. Ed.,

1999, 38, 2433 56

Mravik, A.: Doktori értekezés, Budapesti Műszaki Egyetem, Budapest, 1997

57

Seebach, D.; Beck, A. K.; Imwinkelried, R.; Roggo, S.; Wonnacott, A.: Helv.Chim. Acta, 1987, 70, 954

58

Weber, E.; Wimmer, C.; Llamas-Saiz, A. L.; Forces-Forces, C.: J. Chem.Soc., Chem.Commun., 1992, 733

59

Félix, O.; Hosseini, M. W.; De Cian, A.; Fischer, J.: J. Chem. Soc. Chem. Commun., 2000, 281

60

Nemák, K.; Ács, M.; Jászay, Zs.; Kozma, D.; Fogassy, E.: Tetrahedron, 1996, 52, 1637

61

Kassai, Cs.: Doktori értekezés, Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Budapest, 2000

62

Lempert, K.: Szerves kémia, Műszaki Könyvkiadó, Budapest, 1976

63

Eliel, E.: Stereochemistry of Carbon Compounds.3, McGraw-Hill Book C. Inc., New York, San Francisco,

Toronto, London. 1962 64

Jacques, J.; Collet, A.; Willen, S. H.: Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Willey & Sons, New

York, 1981 65

Kabacsnyik, M. J.; Morozov, L. L.; Fegin, E. I.: Dokl. Akad. Nauk., 1976, 230, 1135

66

Madarász, Z.: Diplomamunka, Budapesti Műszaki Egyetem, Budapest, 1993 97


6. IRODALOM

67

Kozma, D.; Böcskei, Zs.; Ács, M.; Simon, K.; Fogassy, E.: Proceedings of 3rd Int. Symp. on Molecular

Chirality, 1994, 143 68

Kozma, D.; Tomor, K.; Novák, Cs.; Pokol, Gy.; Fogassy, E.: J. Therm. Anal., 1996, 46, 1613

69

Ács, M.; Pokol, Gy.; Faigl, F.; Fogassy, E.: J. Therm. Anal., 1988, 33, 1241

70

Collet, A.; Brienne, M. J.; Jacques: J.: Chem. Rev., 1980, 80, 215

71

Kozma, D.; Kassai, Cs.; Fogassy, E.: Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3245

72

Kozma, D.; Fogassy, E., Kassai, Cs.: 216 538 sz. Magyar Találmányi Leírás, 1999

73

Fogassy, E.: Magy. Kém. Lap., 1996, 51, 225

74

Kozma, D.; Madarász, Z.; Ács, M.; Fogassy, E.: Chiralty, 1995, 7, 381

75

Kowart, H.; Hoster, D.P.: J.Org.Chem., 1967, 32, 1867

76

Garin, D. L.; Greco, D. J. C.; Kelly, L.: J.Org. Chem., 1977, 42, 1249

77

Fogassy, E.; Faigl, F.; Ács, M.: Tetrahedron Lett., 1981, 22, 3093

78

Fogassy, E.; Faigl, F.; Ács, M.: Tetrahedron, 1985, 41, 2841

79

Kozma, D.; Fogassy, E.: Enantiomer, 1997, 2, 51

80

Frankland; Slator: J. Chem. Soc., 1903, 83, 1365

81

Markovics, I.: Doktori értekezés, Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Budapest, 2001

98

MELLÉKLET

M/1.a R-(-)-mandulasav-benzilészter TG-görbéje

M/1.b R-(-)-mandulasav-benzilészter DSC -görbéje

100

M/2.a R-(-)-mandulasav-benzilészter és 4-metil-2-pentanol TG-görbéje

M/2.b R-(-)-mandulasav-benzilészter és 4-metil-2-pentanol DSC -görbéje

101

M/3.a R-(-)-mandulasav-benzilészter és transz-jód-ciklohexanol TG-görbéje

M/3.b R-(-)-mandulasav-benzilészter és transz-jód-ciklohexanol DSC -görbéje

102

M/4. R-(-)-mandulasav-benzilészter-oxalát DSC-görbéje

M/5. R-(-)-mandulasav-benzilészter-oxalát és mentol DSC-görbéje

103

M/6. R-(-)-mandulasav-benzilészter-oxalát ás 4-metil-2-pentanol DSC-görbéje

M/7. R-(-)-mandulasav-benzilészter-oxalát és tramsz-2-jód-ciklohexanol DSC-görbéje

104

M/8. R-(-)-mandulasav-benzilészter-ftalát DSC-görbéje

M/9. R-

(-)-mandulasav-benzilészter-ftalát és mentol DSC-görbéje

105

M/10. R-(-)-mandulasav-benzilészter-ftalát és 4-metil-2-pentanol DSC-görbéje

M/11.

R-(-)-mandulasav-benzilészter-ftalát és transz-2-jód-ciklohexanol DSC-görbéje

106

M/12. A Tartranil DSC-görbéje

M/13.

A Tartranil és mentol DSC-görbéje

107

M/14. A Tartranil és 4-metil-2-penatnol DSC-görbéje

M/15. A Tartranil és transz-2-jód-ciklohexanol DSC-görbéje

108

6/1.a táblázat Az R-(-)-mandulasav-benzilészter kristályszerkezeti adatai Összegképlet Molekulatömeg Hőmérséklet Sugárzás és hullámhossz Kristályrendszer Tércsoport Elemi cellák

C15H14O3 242.26 293(2) K Cu-Kα, λ =1.54184 Å monoclinic P21 a = 8.198(1) Å b = 5.688(1) Å c = 13.587(1) Å α = 90.0000(1)° β = 94.92(1)° γ = 90.0000(1)° Térfogat631.23(14) Å3 Z 2 Sűrűség (számított) 1.275 Mg/m3 0.719 mm-1 Abszorpciós koefficiens, µ F(000) 256 Kristályméret0.30 x0.25 x0.10 mm Abszorpciós korrekció _ Transzmissziós koefficiens _ and_ Αdatgyüjtés θ−tartománya 3.26 ≤ θ ≤ 75.65 ° Index tarományok -9 ≤ h ≤ 10;-7 ≤ k ≤ 7;-17 ≤ l ≤ 17 Gyűjtött adatok száma 2992 Standard reflexiós számok** Bomlás-1% Független reflexió2489 [R(int) =0.0109] 2321 Reflekciók I>2σ(I) Adatok / megkötések / paraméterek 2489 /1 /166 Abszolúlt szerkezeti paraméter0.026(2) R1 = 0.0289, wR2 = 0.0780 Jósági tényező [I>2σ(I)] R1 =0.0313, wR2 =0.0796 Jósági tényező (összes adatra) Legnagyobb paraméter változás/hiba 0.001; 0.000 0.100 and-0.095 e.Å-3 e—sűrűség min. és max.

6/1.b táblázat . Az R-(-)-mandulasav-benzilészter H-atomkoordinátái és izotóp elmozdulási

paraméterei (Å2 x 103) H3 H1 H4 H5 H6 H7 H8 H9a H9b H11 H12 H13 H14 H15

x 459 -1904 11 424 -658 -2044 -2430 -5723 -6784 -4708 -5135 -6642 -7699 -7275

y 3499 2417 7113 7349 4513 1356 1057 7280 5345 5838 8229 11648 12700 10349

z -137 -753 -1949 -3601 -4683 -4106 -2436 -586 -1159 -2976 -4352 -4281 -2836 -1457

U(iso) 90 54(3) 74 94 102 104 82 68(3) 68(3) 81 100 102 99 81

109

6/1.c táblázat Az R-(-)-mandulasav-benzilészter atomi koordinátái és hőmozgás-tényezői x C11 C21 C31 C41 C51 C61 C71 C81 O11 O21 O31 Cl1 C12 C22 C32 C42 C52 C62 C72 C82 O12 O22 O32 Cl2 O1 O2 O3 C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 C11 C12 C13 C14 C15

y

6522(3) 5472(3) 5818(3) 5775(3) 6002(5) 6254(6) 6292(5) 6078(4) 8166(2) 5947(2) 3730(2) 5322(1) 473(3) -850(3) -981(3) -685(4) -816(6) -1244(6) -1555(5) -1435(4) 2036(2) 114(3) -2432(2) -75(2) -4394(1) -2791(1) -239(1) -1582(2) -2966(1) -1245(1) -399(2) -163(2) -796(2) -1631(2) -1864(2) -5805(2) -5964(1) -5314(2) -5570(2) -6468(2) -7098(2) -6846(2)

z

192(4) -99(3) 1272(3) 881(4) 2148(7) 3885(6) 4306(5) 3019(4) 223(4) 330(4) -75(3) -1253(1) 919(4) 1487(4) 111(4) 474(4) -822(6) -2471(7) -2907(5) -1611(4) 1070(3) 301(4) 1813(3) 2569(1) 4775(2) 7678(2) 4782(2) 4005(2) 5711(2) 4060(2) 5944(2) 6097(3) 4391(4) 2512(4) 2330(2) 6298(3) 7842(2) 7215(3) 8648(4) 10697(4) 11320(3) 9907(3)

U(eq)

5828(2) 6565(2) 7384(2) 8345(2) 9081(3) 8832(3) 7879(3) 7155(2) 6287(1) 4952(1) 6044(1) 8653.9(6) 4338(2) 3398(2) 2605(2) 1689(2) 974(3) 1163(3) 2063(3) 2778(2) 4259(1) 5060(2) 3610(2) 1427.1(7) -1146.0(6) -496.3(7) -300.6(7) -938.4(8) -819.2(8) -2022.5(8) -2380(1) -3368(1) -4012(1) -3669(1) -2669(1) -1172.0(9) -2074.0(8) -2944(1) -3767(1) -3725(1) -2866(1) -2042(1)

41(1) 38(1) 40(1) 48(1) 71(1) 81(1) 74(1) 55(1) 56(1) 61(1) 52(1) 76(1) 43(1) 41(1) 41(1) 53(1) 73(1) 78(1) 69(1) 54(1) 54(1) 63(1) 52(1) 54(1) 64(1) 68(1) 51(1) 47(1) 47(1) 57(1) 72(1) 78(1) 80(1) 63(1) 57(1) 49(1) 62(1) 77(1) 78(1) 76(1) 62(1)

6/1.d táblázat Az R-(-)-mandulasav-benzilészter hőmozgás-tényezői a következő képlet

szerint: -2π2(h2a*2U11 + ... + 2hka*b*U12) O1 O2 O3 C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8

U11 52(1) 62(1) 68(1) 57(1) 55(1) 45(1) 58(1) 74(1) 80(1) 79(1) 65(1)

U22 52(1) 60(1) 63(1) 44(1) 49(1) 42(1) 52(1) 74(1) 102(1) 92(1) 55(1)

U33 58(1) 71(1) 67(1) 50(1) 38(1) 53(1) 62(1) 70(1) 54(1) 67(1) 69(1)

U23

2(1) -19(1) -1(1) 3(1) 2(1) -2(1) 0(1) 14(1) 2(1) -28(1) -14(1)

U13

2(1) 3(1) -23(1) -5(1) 4(1) -1(1) 6(1) 18(1) 10(1) -2(1) 2(1)

U12 -4(1) 1(1) 9(1) 1(1) -3(1) 5(1) 1(1) 7(1) 20(1) 7(1) -3(1) 110

C9 C10 C11 C12 C13 C14 C15

50(1) 43(1) 62(1) 80(1) 77(1) 77(1) 64(1)

68(1) 53(1) 69(1) 99(1) 82(1) 62(1) 59(1)

53(1) 50(1) 57(1) 54(1) 73(1) 86(1) 63(1)

3(1) -3(1) -1(1) 5(1) 25(1) 5(1) -9(1)

9(1) 3(1) 12(1) 14(1) -6(1) -7(1) 3(1)

-1(1) -6(1) 5(1) -3(1) -8(1) 5(1) 3(1)

6/2.a táblázat . Az o-klór-R-(-)-mandulasav kristályszerkezeti adatai Összegképlet Molekulatömeg Hőmérséklet Sugárzás és hullámhossz Kristályrendszer Tércsoport Elemi cellák

C8H7ClO3 186,59 293(2) K Cu-Kα, λ =1,54180 Å _ _ a = 8.1680(10) Å b = 7.6130(10) Å c = 13.9110(10) Å α = 89.970(10)° β = 105.380(10)° γ = 90.040(10)° Térfogat834,05(16) Å3 Z 4 Sűrűség (számított) 1,486 Mg/m3 3,777 mm-1 Abszorpciós koefficiens, µ F(000) 384 Kristályméret0,60 x 0,30 x 0,04 mm Abszorpciós korrekció _ Transzmissziós koefficiens 0,8636 és 0,2103 Αdatgyüjtés θ−tartománya 6,69 ≤ θ ≤ 75,77 ° Index tarományok -10 ≤ h ≤ 10;-9 ≤ k ≤ 9;-17 ≤ l ≤ 17 Gyűjtött adatok száma 3934 Standard reflexiós számok_ Bomlás_% Független reflexió3413 [R(int) =0,0167] 3234 Reflekciók I>2σ(I) Adatok / megkötések / paraméterek3413 /1 /220 Abszolúlt szerkezeti paraméter-0,015(19) R1 = 0,0697, wR2 = 0,1688 Jósági tényező [I>2σ(I)] R1 =0,0717, wR2 =0,1725 Jósági tényező (összes adatra) Legnagyobb paraméter változás/hiba 0,000; 0,000 0,726 és-0,525 e.Å-3 e—sűrűség min. és max.

6/2.b táblázat . Az o-klór-R-(-)-mandulasav H-atomkoordinátái és izotóp elmozdulási

paraméterei (Å2 x 103) x H21 H51 H61 H71 H81 H11 H31 H22 H52 H62 H72 H82

y 5747 5988 6397 6464 6107 8688 3227 -464 -609 -1333 -1841 -1659

z -1259 1849 4759 5465 3320 655 -1276 2584 -555 -3333 -4053 -1890

U(iso) 6871 9727 9314 7719 6512 5916 6202 3160 364 679 2187 3382

50 92 106 96 71 84 77 53 95 102 89 70 111

H12 H32

2706 -2554

835 1126

4796 4040

82

6/2.c táblázat Az o-klór-R-(-)-mandulasav atomi koordinátái és hőmozgás-tényezői x C11 C21 C31 C41 C51 C61 C71 C81 O11 O21 O31 Cl1 C12 C22 C32 C42 C52 C62 C72 C82 O12 O22 O32 Cl2

y

6522(3) 5472(3) 5818(3) 5775(3) 6002(5) 6254(6) 6292(5) 6078(4) 8166(2) 5947(2) 3730(2) 5322(1) 473(3) -850(3) -981(3) -685(4) -816(6) -1244(6) -1555(5) -1435(4) 2036(2) 114(3) -2432(2) -75(2)

z

192(4) -99(3) 1272(3) 881(4) 2148(7) 3885(6) 4306(5) 3019(4) 223(4) 330(4) -75(3) -1253(1) 919(4) 1487(4) 111(4) 474(4) -822(6) -2471(7) -2907(5) -1611(4) 1070(3) 301(4) 1813(3) 2569(1)

U(eq)

5828(2) 6565(2) 7384(2) 8345(2) 9081(3) 8832(3) 7879(3) 7155(2) 6287(1) 4952(1) 6044(1) 8653.9(6) 4338(2) 3398(2) 2605(2) 1689(2) 974(3) 1163(3) 2063(3) 2778(2) 4259(1) 5060(2) 3610(2) 1427.1(7)

41(1) 38(1) 40(1) 48(1) 71(1) 81(1) 74(1) 55(1) 56(1) 61(1) 52(1) 76(1) 43(1) 41(1) 41(1) 53(1) 73(1) 78(1) 69(1) 54(1) 54(1) 63(1) 52(1)

6/2.d táblázat. Az R-(-)-mandulasav-benzilészter hőmozgás-tényezők a következő képlet

szerint: -2π2(h2a*2U11 + ... + 2hka*b*U12) C11 C21 C31 C41 C51 C61 C71 C81 O11 O21 O31 Cl1 C12 C22 C32 C42 C52 C62 C72 C82 O12 O22 O32 Cl2

U11 39(1) 37(1) 39(1) 50(1) 77(2) 80(2) 78(2) 61(1) 38(1) 53(1) 40(1) 112(1) 39(1) 39(1) 39(1) 58(1) 89(2) 81(2) 66(2) 56(1) 38(1) 47(1) 44(1) 136(1)

U22 48(1) 43(1) 42(1) 56(2) 90(3) 79(3) 48(2) 45(2) 84(2) 94(2) 66(1) 70(1) 54(1) 47(1) 45(1) 64(2) 85(3) 78(3) 48(2) 48(2) 79(1) 101(2) 65(1) 75(1)

U33 38(1) 34(1) 37(1) 40(1) 46(2) 83(3) 96(3) 61(2) 46(1) 37(1) 47(1) 54(1) 36(1) 37(1) 39(1) 38(1) 47(2) 71(2) 86(2) 57(2) 47(1) 42(1) 48(1) 61(1)

U23 -1(1) 5(1) 0(1) -1(1) -17(2) -44(2) -17(2) 0(1) 1(1) 3(1) 5(1) 18(1) -3(1) 3(1) -1(1) -1(1) -20(2) -34(2) -9(2) 0(1) 7(1) 17(1) 3(1) 11(1)

U13 11(1) 8(1) 9(1) 12(1) 17(1) 17(2) 22(2) 21(1) 12(1) 14(1) 7(1) 38(1) 12(1) 12(1) 8(1) 16(1) 21(1) 12(2) 11(2) 14(1) 13(1) 16(1) 17(1) 49(1)

U12 -3(1) -3(1) 0(1) 5(1) 1(2) -3(2) -4(2) -5(1) 0(1) -4(1) -16(1) 0(1) 5(1) 6(1) 5(1) 6(1) -3(2) -1(2) -2(1) -3(1) 0(1) 10(1) 19(1) -11(1) 112

KÖZLEMÉNYEK Lektorált közlemények:

1. Dávid Kozma*, Helén Simon, Csaba Kassai, Zoltán Madarász and Elemér Fogassy: Investigation of the Physicochemical Basis of Enantiomeric Enrichment: The Example of α-Phenylethylamine with Achiral Dicarboxylic Acids Chirality, 13, 29-33. 2001

2. Simon Helén, Kassai Csaba, Madarász Zoltán, Fogassy Elemér és Kozma Dávid*: Enantiomerkeverékek királis ágens nélkül történő enantiomerdúsításának vizsgálata Magyar Kémiai Folyóirat, 107 évf. 507-516, 2001 3. D. Kozma*, H. Simon, Gy. Pokol and E. Fogassy: Enantiomeric Enrichment of Partially Resolved N-methyl-amphetamine J. Term. Anal. and Cal., Vol. 69, 409-416, 2002

4. H. Simon, K. Marthi, Gy. Pokol, E. Fogassy and D. Kozma*: O,O’-di-para-toluyl(2R,3R)-tartaric acid as supramolecular resolving agent J. Term. Anal. and Cal., (Közlésre elfogadva)

5. H. Simon, Z. Vincze, K. Marthi, G. Lévai, Gy. Pokol, E. Fogassy and D. Kozma*: Thermoanalitical study of O,O’-dibenzoyl-(2R,3R)-tartaric acid supramolecular compounds Part IV. J. Term. Anal. and Cal., (Közlésre elfogadva)

Találmányi leírás:

1. Fogassy Elemér, Kozma Dávid és Simon Helén: Eljárás (-)-mentol elválasztása P 0300458 sz. Magyar találmányi bejelentés

113

ELŐADÁSOK, POSZTEREK

ELŐADÁSOK:

1. Simon Helén, Kassai Csaba, Madarász Zoltán, Kozma Dávid és Fogassy Elemér:

α−fenil-etilamin enantiomer keverékek elválasztása részleges sóképzést követő desztillációval XXII. Kémiai Előadói Napok, 1999. nov. 1-3. Szeged 2. Simon Helén, Marthi Katalin, Mavre Francois, Fogassy Elemér és Kozma Dávid: Racém alkoholok reszolválása molekulakomplex képzéssel XXIV. Kémiai Előadói Napok, 2001. okt. 29-31. Szeged 3. Simon

Helén,

Fogassy

Elemér

és

Kozma

Dávid:

Alkoholok

molekula-

komplexképzésen keresztüli reszolválásának vizsgálata XXV. Kémiai Előadói Napok, 2002. okt. 28-30. Szeged 4.

Simon Helén, Fogassy Elemér és Kozma Dávid: Egyéb alkoholok molekulakomplexképzésen keresztül történő vizsgálata MKE Vegyészkonferencia, 2003. június 26-28. Hajdúszoboszló

5. Simon Helén, Fogassy Elemér és Kozma Dávid : O,O’-Dibenzoyl-(2R,3R)-tartaric acid as Supramolecular Compound Forming Resolving Agent 15 th International Symposium on Chiral Discrimination 2003 október ShiznokaJapan (előadás elfogadva)

POSZTEREK:

1. Simon Helén, Kassai Csaba, Madarász Zoltán, Kozma Dávid és Fogassy Elemér: α−fenil-etilamin enantiomer keverékek akirális dikarbonsavakkal való részleges sóképzést követő desztillációval történő elválasztásának vizsgálata MKE Vegyészkonferencia, 1999. jún. 22-24. Eger 2. Helén Simon, Csaba Kassai, Zoltán Madarász, Elemér Fogassy and Dávid Kozma: Investigation of the Physico-chemical Background of the Enantiomeric Enrichment ISCD 12 - Chirality 2000, 2000. szept. 24-28. Chamonix- Mont Blanc France

114

3. Simon Helén, Pokol György, Fogassy Elemér és Kozma Dávid: N-metamfetamin enantiomertisztításának vizsgálata MKE Vegyészkonferencia, 2001. jún. 27-29. Hajdúszoboszló

115

ALKOHOLOK RESZOLVÁLÁSA ÉS ENANTIOMER KEVERÉKEK ELVÁLASZTÁSA

Recommend Documents