Alergie na kravské mléko a pšeničnou mouku u atopického ekzému dospělých

původní práce

Alergie na kravské mléko a pšeničnou mouku u atopického ekzému dospělých Cow‘s milk allergy and wheat allergy in atopic eczema of adults KVĚTUŠE ETTLEROVÁ1, JARMILA ČELAKOVSKÁ2, KAREL ETTLER2, JAROSLAVA VANĚČKOVÁ2

1

2

Alergologie a klinická imunologie, Hradec Králové Klinika nemocí kožních a pohlavních FN a LF UK, Hradec Králové

SOUHRN Úvod: Atopický ekzém je chronické, exacerbující kožní onemocnění. Potravina může být jedním ze spouštěcích faktorů. Cíl: Cílem naší práce bylo pomocí komplexního diagnostického postupu zjistit, zda alergie na kravské mléko a pšeničnou mouku může zhoršovat průběh atopického ekzému dospělých a zhodnotit spolehlivost běžných diagnostických metod ve srovnání s expozičními testy. Soubor pacientů/Metody: Celkem 274 pacientů s projevy atopického ekzému vyplnilo úvodní dotazník. Do studie bylo zařazeno a diagnostický postup dokončilo 149 pacientů ve věku ≥ 14 let, u kterých byla přítomna středně těžká až těžká forma atopického ekzému a/nebo bylo anamnestické podezření na potravinovou alergii. Komplexní diagnostický postup zahrnoval anamnézu, kožní „prick“ testy a sérové specifické IgE, atopické epikutánní testy, diagnostickou hypoalergenní dietu a otevřené expoziční testy s kravským mlékem a pšeničnou moukou. Pozitivní otevřený test byl potvrzen dvojitě slepým, placebem kontrolovaným potravinovým expozičním testem. Důraz byl kladen na hodnocení pozdní ekzémové reakce. Výsledky: V otevřeném expozičním testu došlo v 7 případech ke zhoršení atopického ekzému po požití kravského mléka a ve 13 po požití pšeničné mouky. Alergie na kravské mléko byla potvrzena dvojitě slepým, placebem kontrolovaným expozičním testem pouze v 1 případě na kravské mléko, v 5 případech na pšeničnou mouku, celkem u 5 pacientů (3,4 % z celkového počtu 149 pacientů). Pomocí Fisherova přesného testu (p < 0,05) byla potvrzena statistická závislost mezi kožním „prick“ testem s kravským mlékem a výsledkem dvojitě slepého, placebem kontrolovaného expozičního testu (p = 0,034) a také mezi sérovým specifickým IgE proti pšeničné mouce a dvojitě slepým, placebem kontrolovaným expozičním testem (p = 0,0027). Vzhledem k malému počtu pacientů s potvrzenou alergií považujeme tento výsledek za pilotní, tedy tímto výsledkem je závislost pouze naznačena. Pozitivní epikutánní atopický test nekoreloval ani v jednom případě s potvrzenou ekzémovou reakcí po požití kravského mléka a pšeničné mouky. Závěr: Kravské mléko a pšeničná mouka provokovaly vznik ekzémových ložisek jen u malého počtu dospělých s atopickým ekzémem. Všem diagnostikovaným pacientům přinesla nastavená eliminační dieta v dlouhodobém průběhu významné zklidnění projevů atopického ekzému. Pro stanovení spolehlivé diagnózy je nezbytné provedení expozičních testů. Pozitivní otevřený expoziční test by měl být potvrzen dvojitě slepým, placebem kontrolovaným potravinovým expozičním testem. Klíčová slova: alergie na kravské mléko, alergie na pšeničnou mouku, atopický ekzém, potravinový expoziční test, kožní „prick“ test, sérové specifické IgE, atopický epikutánní test

SUMMARY Background: Atopic eczema is chronic exacerbating skin disease. Food may be one of trigger factors. Aim: Our aim was to evaluate vhether cow‘s milk and wheat flour exacerbate atopic eczema in adults and to determine reliability of diagnostic metods (skin prick tests, serum specific IgE, atopy patch tests) in comparison to challenge tests. Patients/Metodes: A total 274 patients with atopic eczema fulfiled a preliminary questionnaire. One hundred forty-nine patients aged ≥ 14 years suffering from severe and moderate atopic eczema or/and with anamnestic suspision of food allergy were enroled. The complex diagnostic procedure included history, skin prick tests and serum specific IgE, atopy patch tests, diagnostic hypoallergenic diet and open oral challenge tests with cow‘s milk and wheat flour. Positive result in open challenge was confirmed in double-blind placebo-controlled food challenge. We targeted the late eczematous reaction. Results: The atopic eczema exacerbated in 7 open oral challenges with cow‘s milk and in 13 challenges with wheat flour. The double-blind placebo-controlled challenge confirmed cow‘s milk allergy only in one test and wheat flour allergy in five tests in five patients (3,4 %) from 149 patients examined for food allergy. Fisher‘s exact test (p < 0,05) proved the dependence between skin prick test with cow‘s milk and doubleblind placebo-controlled food challenge (p = 0,034) and also between serum specific IgE to wheat flour and double-blind placebo-controlled food challenge (p = 0,0027). Due to few patients with proved allergy these results are only pilot. Positive atopy patch tests did not correlate with any confirmed eczematous reaction after ingestion of cow‘s milk and wheat flour.

Alergie 2/2009

117

původní práce Conclusion: Cow‘s milk and wheat flour elicited eczematous reaction only in few adults with atopic eczema. But all of these patients profited from elimination diet in long-term course. Food challenges are still necessary for appropriate diet. The positive open oral challenge shoud be confirmed in double-blind placebo-controlled food challenge. Key words: cow‘s milk allergy, wheat flour allergy, atopic eczema, food challenge test, skin prick test, serum specific IgE, atopy patch test

Úvod Atopický ekzém (AE) je silně svědivé, chronické zánětlivé onemocnění kůže, které je charakteristické exacerbujícím průběhem. Většinou začíná již v raném dětství, může přetrvávat do dospělosti, nebo v dospělosti teprve začíná. Prevalence atopického ekzému narůstá, u dětí je to přibližně 10–12 % (5), u dospělých 1–3 % (18). Často se u jednoho jedince vyskytuje současně nebo v určitém životním období jiné atopické onemocnění, jako je asthma bronchiale a alergická rýma. Pro vznik AE je podstatná vrozená disposice (atopie, vrozená porucha kožní bariéry) a spouštěcí faktory zevního prostředí (alergeny, infekční agens, různé dráždivé stimuly narušující kožní bariéru atd.). Význam potravinových alergenů pro průběh AE byl dlouho diskutován. U dětí s atopickým ekzémem, zvláště do 3 let věku, se ukazuje, že potravinová alergie je důležitým exacerbujícím faktorem. Potravinová alergie, zvláště alergie na kravské mléko, se vyskytuje asi u 1/3 malých dětí s AE (4,16,19). U starších dětí a dospělých je přikládán větší význam potravinovým alergenům zkříženě reagujícím s pylem, než alergenům „klasickým“, jako je kravské mléko a pšeničná mouka. Po požití potravin zkříženě reagujících s pylem břízy se může rozvinout pozdní ekzémová reakce, aniž by se manifestovala časná reakce. Tento typ reakce byl pozorován u dětí i dospělých s AE (3,14). Téměř všechny studie, které se zabývají problematikou potravinové alergie u AE, jsou zaměřeny na dětskou populaci. Výskyt alergie na kravské mléko a pšeničnou mouku u dospělých se opírá převážně o kazuistická sdělení (22). Kolem názvosloví atopického ekzému nebylo dosaženo shody. Skupina odborníků při EAACI navrhla v r. 2001 revidovanou klasifikaci alergických onemocnění s novým termínem: syndrom atopického ekzému/dermatitidy (AEDS – atopic eczema/dermatitis syndrom). Heterogenní skupinu AEDS dále člení na podskupinu nealergického a alergického AEDS. Alergická podskupina zahrnuje jednak IgE protilátkami mediovaný typ AEDS a dále „non IgE“ typ, u kterého nejsou IgE protilátky prokázány (9). V odborné literatuře se nadále často používá označení „extrinsic“ a „intrinsic“ atopický ekzém či dermatitida. Diskuse kolem názvosloví vyjadřuje, že jde o heterogenní onemocnění stejného klinického obrazu, ale s odlišným genetickým základem, různými spouštěcími faktory a zřejmě i různým patogenetickým mechanismem. Na vzniku klinického obrazu ekzému se mohou podílet jak reakce mediované IgE protilátkami, tak T-buňkami zprostředkované reakce. Ne zcela jasný patogenetický mechanismus úzce souvisí s diagnostickými obtížemi. U atopic-

118

kého ekzému platí dvojnásob tvrzení, že neexistuje žádný jednoduchý test k potvrzení potravinové alergie.

Cíl práce Cílem naší studie bylo pomocí komplexního diagnostického programu (viz tab. 1), zahrnujícího expoziční testy, stanovit význam alergie na kravské mléko (KM) a pšeničnou mouku (PM) pro exacerbaci atopického ekzému v souboru nemocných ve věku ≥ 14 let. Následným úkolem bylo zhodnotit spolehlivost diagnostických metod (anamnéza, kožní „prick“ testy, sérové specifické IgE, atopické epikutánní testy) ve srovnání s výsledkem expozičních testů.

Soubor pacientů/Metody Do studie byli zahrnuti nemocní s AE, kteří přišli k ambulantnímu vyšetření nebo k hospitalizaci na Kliniku nemocí kožních a pohlavních ve Fakultní nemocnici v Hradci Králové. Diagnóza AE byla stanovena na základě kritérií podle Hanifina a Rajky (7). Nemocní vyplnili dotazník, jehož dotazy byly cíleny na rozsah a intenzitu příznaků atopického ekzému (svědivost, poruchy spánku), trvání kožního onemocnění, přítomnost dalších projevů atopického onemocnění (asthma bronchiale, alergická rýma) a na potraviny, jako zhoršující faktor AE. Na základě těchto údajů byli nemocní vyzvání k vyšetření. Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří splňovali výběrová kritéria: věk ≥ 14 let, dalším kritériem byla přítomnost středně až těžce závažné formy AE a/nebo anamnestické podezření na potravinovou alergii. V období od ledna 2005 do dubna 2008 vyplnilo dotazník 274 pacientů s atopickým ekzémem. Z nich 58 nesplnilo zařazovací kritéria a 60 pacientů odmítlo i přes splnění kritérií vstoupit do studie. Celkem bylo zařazeno do studie 156 pacientů s AE, z nich 7 nedokončilo vyšetření. Komplexním diagnostickým postupem prošlo celkem 149 pacientů, 41 mužů a 108 žen, ve věku od 14 do 63 let, průměrného věku 26,5 ± 9,79. Zařazení nemocní podepsali informovaný souhlas. Studie byla schválena místní etickou komisí.

Hodnocení tíže atopického ekzému Tíže atopického ekzému byla hodnocena indexem SCORAD (6). Index SCORAD hodnotí rozsah postižené kůže, závažnost projevů (erytém, ekzém, krusty, exkoriace) a subjektivní příznaky (svědění, narušení spánku). Atopický ekzém ohodnocený SCORAD indexem méně

Alergie 2/2009

původní práce Tab 1: Diagnostický postup použitý v diagnostice alergie na kravské mléko a pšeničnou mouku u atopického ekzému dospělých Perzistující stĜednČ tČžký a tČžký AE a/nebo podezĜení na potravinovou alergii, vČk • 14 let Anamnéza možné potravinové alergie, sIgE, SPT, APT Hypoalergenní diagnostická eliminaþní dieta trvající minimálnČ 14 dní

První otevĜený orální expoziþní test v dobČ zklidnČní onemocnČní (kravské mléko) - potravina podána ve 3 porcích bČhem 2 dnĤ Hodnocení þasné reakce (neekzémové) do 2 hod po požití potraviny Hodnocení pozdních ekzémových pĜíznakĤ za 6 až 48 hod po požití potraviny

Jeden týden pauza mezi expoziþními testy (minimálnČ 3 dny) Druhý otevĜený orální expoziþní test (pšeniþná mouka)

V pĜípadČ negativní reakce: Po dobu nČkolika dní požít danou potravinu v bČžné denní dávce a hodnotit intenzitu ekzémových pĜíznakĤ dennČ jeden týden

V pĜípadČ pozitivní reakce: Provedení DBPCFC

Pozitivní DBPCFC: vylouþení potraviny z jídelníþku Negativní DBPCFC: zaĜazení potraviny do jídelníþku Monitorování intenzity atopického ekzému v pĜípadČ negativní i pozitivní reakce AE = atopický ekzém, sIgE = sérové specifické IgE, SPT = kožní „prick“ test, APT = atopický epikutánní test, DBPCFC = dvojitě slepý, placebem kontrolovaný, potravinový expoziční test

než 25 byl považován za lehký, 25–50 za středně těžký a nad 50 za těžký. Průměrný SCORAD index u populace zařazené do studie byl na počátku diagnostické eliminační diety 32,9 ± 14,0. Anamnéza (A) Nemocní byli kompletně vyšetřeni alergologem a dermatologem. Anamnéza byla cílena na potraviny podezřelé z provokace zhoršení atopického ekzému. Šlo o upřesnění údajů uvedených již v dotazníku. Kožní „prick“ testy (SPT – skin prick test) K provedení SPT se sledovanými potravinami byl použit diagnostický extrakt pšeničné mouky Alyostal (Stallergenes, Francie) a kravského mléka Soluprick (ALK Abelló). Kožní „prick“ testy byly provedeny na volární straně předloktí standardizovanou metodikou za použití kopíčka o délce hrotu 1 mm. V případě difuzního postižení předloktí ekzémem byly testy provedeny na zádech. Reakce byla odečítána za 15 minut. Jako pozitivní byla hodnocena reakce charakteru pupenu o průměru

Alergie 2/2009

více než 3 mm ve srovnání s negativní kontrolou a přítomností erytému. Nemocný nejméně 5 dní před testy vyloučil léčbu antihistaminiky, testovaná kůže nebyla ošetřena lokálními kortikosteroidy a fototerapií minimálně jeden týden. Perorální kortikosteroidy byly vyloučeny minimálně 1 měsíc. Sérové celkové (cIgE) a specifické IgE (sIgE) Hladina celkového IgE byla stanovena metodou luminiscenční enzymoimunoanalýzy (LEIA). Jako zvýšená hodnota byla brána hodnota nad 160 U/ml ve věku 14–15 let a nad 200 U/ml ve věku nad 15 let. Hladina sIgE proti KM a PM byla vyšetřena metodou CAP (systém FEIA – fluorescenční enzymatická imunoanalýza, Pharmacia Diagnostics, Uppsala Sweden). Za pozitivní sIgE byla považována hodnota vyšší než 0,35 IU/ml. Atopické epikutánní testy (APT – atopy patch test) Atopické epikutánní testy byly provedeny s nativním alergenem: čerstvé kravské mléko a pšeničná mouka v koncentraci 1g/10 ml destilované vody. Jako kontrolu

119

původní práce jsme použili destilovanou vodu. K testům byly použity testovací náplasti Curatest F (Lohmann&Rauscher, SRN) s testovacím polem kruhového tvaru o průměru 12 mm. Testy byly aplikovány na záda. Po 48 hodinách byly náplasti sňaty, první odečet reakce se uskutečnil 20 minut po sejmutí testů a další reakce byla odečtena za 72 hodin od nalepení testů. Jako pozitivní byly hodnoceny pouze reakce s infiltrátem, popř. infiltrátem s papulkami. Samotný erytém nebyl hodnocen jako pozitivní reakce (20). Stejně jako v kožních „prick“ testech, i zde byla před testy vyloučena antihistaminika minimálně na 5 dní a testovaná kůže nesměla být ošetřena lokálními kortikosteroidy a fototerapií minimálně jeden týden. Diagnostická eliminační dieta Dalším diagnostickým krokem bylo zavedení diagnostické eliminační diety v trvání minimálně 14 dní. Dieta byla sestavena jako hypoalergenní a nedráždivá. Byly vyloučeny potraviny se silnou alergenní potencí: kravské mléko a mléčné výrobky, obilná mouka, sója, vejce, stromové ořechy, arašídy a potraviny podezřelé na základě výsledku A, SPT, sIgE a APT. Dále bylo vyloučeno syrové ovoce a zelenina, koření a potraviny bohaté na obsah přídatných látek, tzv. potravinových aditiv. Základem diety byla tepelně upravená zelenina a ovoce s výjimkou celeru, brambory, rýže a kukuřice obdobně jako u bezlepkové diety a maso, s výjimkou rybího. V průběhu diety pacient podle instrukcí zaznamenával rozsah ložisek AE a intenzitu obtíží (svědivost, kvalita spánku). Na začátku a na konci diagnostické eliminační diety byla zhodnocena intenzita atopického ekzému pomocí indexu SCORAD. Otevřený orální expoziční test (OCT – oral challenge test) U všech pacientů zahrnutých do studie byl následně po eliminační dietě proveden otevřený expoziční test s kravským mlékem a pšeničnou moukou. Nemocný požil testovanou potravinu ve třech porcích během dvou dnů. Jedna porce kravského mléka představovala sklenku (200 ml) nesvařeného, polotučného, pasterizovaného (neochuceného) kravského mléka. Pšeničná mouka byla testována ve formě nudlí připravených z pšeničné mouky a vody. Šlo tedy o tepelně upravenou pšeničnou mouku. Jedna porce představovala běžnou porci pro daného nemocného. První porce byla požita nalačno, v postupně se zvyšující dávce, ve 20minutovém intervalu mezi dávkami. Tři hodiny po testu nemocný nejedl a zaznamenal případné časné alergické projevy. Další dvě porce následovaly za 12 a 24 hodin od první porce. V případě, že došlo k jednoznačnému zhoršení kožního nálezu, byl test přerušen a další dávky již nemocný nepožil. Intenzita projevů atopického ekzému byla zaznamenávána po dobu 48 hodin po požití potraviny. Pokud nedošlo během této doby k jednoznačnému zhoršení atopického ekzému či jiným alergickým projevům, nemocný danou potravinu zařadil do jídelníčku. Pokud nedošlo v dalších dnech ke zhoršení atopického ekzému, byl otevřený expoziční test s potravinou považován za negativní. Ve sporných případech byl test opakován. Pokud bylo pozorováno zhoršení atopického ekzému během testu, byl test považován za

120

pozitivní. Nemocný ponechal potravinu nadále vyloučenou z jídelníčku a následovalo provedení dvojitě slepého, placebem kontrolovaného expozičního testu s podezřelou potravinou. V případě, že nemocný v minulosti nikdy neprodělal akutní systémovou anafylaktickou reakci a potravinu měl před nastavením diety běžně v jídelníčku, byl otevřený expoziční test proveden v domácím prostředí. Pokud šlo o nemocného s těžší formou asthma bronchiale a/nebo prodělal systémovou anafylaktickou reakci v minulosti, byl přijat ke krátkodobé hospitalizaci k provedení testu. V některých případech závažnější formy AE byl test proveden po zklidnění ekzému při hospitalizaci. Před expozičními testy byla vysazena antihistaminika minimálně 5 dní, perorální kortikosteroidy byly vysazeny minimálně 1 měsíc. Lokální ošetřování kůže nebylo měněno během expozičních testů. Dvojitě slepý, placebem kontrolovaný potravinový expoziční test (DBPCFC – double-blind placebo-controlled food challenge) K zamaskováni potraviny byly použity želatinové kapsle. Jedna kapsle obsahovala 250 mg pšeničné mouky, popř. 250 mg lyofilizovaného polotučného kravského mléka. Lyofilizaci provedla firma ITEST plus, s. r. o. sídlem v Hradci Králové. Jako placebo byla použita glukóza (500 m g glukózy v jedné kapsli). Obdobně jako u otevřeného expozičního testu byly v jednom testu podány tři dávky kapslí: první dávka ráno nalačno, druhá týž den večer a třetí následující den ráno. Jedna dávka představovala 31 kapslí. Celkové množství testované potraviny bylo 23,250 g lyofilizovaného kravského mléka (odpovídá 300 ml KM) a 23,250 g pšeničné mouky. Každá potravina byla kontrolována testem s placebem. Mezi testem s potravinou a placebem byl dodržen interval minimálně jeden týden. První dávka kapslí v každé sérii byla podána pod dohledem lékaře, nalačno, ve vzestupných dávkách s intervalem mezi dávkami 20 minut. Nemocný zůstal pod dohledem lékaře 2 hodiny od spolykání kapslí celé dávky. Po uplynutí této doby byla zhodnocena časná reakce. Dále probíhal test v domácím prostředí a nemocný se dostavil po testu ke zhodnocení pozdní reakce. Statistické zpracování Pro statistické zhodnocení spolehlivosti anamnestických údajů, sIgE, SPT a APT pro diagnostiku potravinové alergie byl použit Fisherův přesný test, hladina významnosti 5 %. Přitom byl za skutečně potvrzenou alergii považován pozitivní výsledek DBPCFC. Tento test byl použit pro průkaz nezávislosti DBPCFC na jiných diagnostických metodách. V případě potvrzené závislosti byla stanovena specificita a senzitivita jednotlivých diagnostických metod. Dále bylo hodnoceno, zda u nemocných s potvrzenou alergií na KM a PM dojde ke statisticky významnému poklesu SCORAD v dalším průběhu onemocnění při dietních opatřeních. Pro zhodnocení byl použit párový t-test.

Alergie 2/2009

původní práce Výsledky Celkem 149 nemocných s atopickým ekzémem ve věku ≥ 14 let, kteří splnili vstupní kritéria (středně těžký a těžký AE a/nebo anamnestické podezření na potravinovou alergii), prošlo diagnostickým postupem (A, SPT, sIgE, APT, expoziční testy) ke zjištění alergie na kravské mléko a pšeničnou mouku se zhoršením AE. V otevřeném expozičním testu (OCT) došlo v 7 případech ke zhoršení atopického ekzému po požití kravského mléka (KM) a ve 13 po požití pšeničné mouky (PM). Pozitivní OCT s KM a PM se tedy vyskytl ve 20 případech u 17 pacientů z celkového počtu 149 nemocných. V případě pozitivního otevřeného expozičního testu byl proveden DBPCFC. Alergie na KM se zhoršením atopického ekzému byla potvrzena dvojitě slepým, placebem kontrolovaným expozičním testem pouze v 1 případě, na PM v 5 případech. Alergie na KM a PM se tedy vyskytla v 6 případech u 5 pacientů, tj. ve 3,4 % celkového počtu 149 pacientů s AE. Z 6 pozitivních dvojitě slepých, placebem kontrolovaných expozičních testů se vyskytla časná kožní reakce (pruritus, erytém) do 2 hodin po první dávce maskované potraviny ve 4 případech. Z toho ve 2 případech byly kožní projevy spojeny se svěděním spojivek, v 1 případě s dušností. Ve všech 6 pozitivních expozičních testech došlo k pozdní reakci se zhoršením atopického ekzému za 12–48 hodin po požití první dávky potraviny. Vedle zhoršení projevů AE (nová ložiska, vzplanutí starých ložisek, zhoršení svědivosti a porucha spánku) se v 1 případě vyskytl otok rtů a zácpa. Tab. 2: Vývoj indexu SCORAD při dietě u nemocných s potvrzenou alergií na kravské mléko a pšeničnou mouku SCORAD Pacient Před eliminační dietou

Během 1. roku trvající eliminační diety (medián 4 hodnot)

1

54

24

2

35

15,5

3

45

21

4

36

17

5

18

5

Po nastavení terapeutické eliminační diety byli nemocní pravidelně sledováni. V intervalu 3, 6, 9 a 12 měsíců od stanovení diagnózy byl hodnocen index SCORAD. Tabulka 2 ukazuje pokles indexu SCORAD během dietního režimu, který byl pomocí párového t-testu potvrzen jako statisticky významný (p = 0,018). V 11 případech pozitivního OCT s PM a KM byl DBPCFC negativní. U žádného z nemocných s negativním DBPCFC se po opětném nasazení testované potraviny do jídelníčku neobjevilo zhoršení atopického ekzému ani jiná alergická reakce. U 3 nemocných s pozitivní OET nebyl DBPCFC proveden. U všech 3 pacientů je alergie nepravděpodobná. Jedna z těchto nemocných DBPCFC s KM odmítla z časových důvodů. V dalším průběhu zařadila mléčné výrobky bez zhoršení atopického ekzému. Jedna pacientka nedokončila DBPCFC s KM pro výrazný odpor k polknutí již první kapsle, uzavíráme jako intoleranci želatinových kapslí, možná je také psychická averze ke KM. Mléčné výrobky zařadila do jídelníčku bez zhoršení atopického ekzému. U třetí nemocné nebyl proveden DBPCFC pro graviditu. Atopický ekzém u ní během gravidity téměř vymizel, nemocná zavedla KM do jídelníčku bez zhoršení kožního nálezu. V našem souboru 149 nemocných byli dále zachyceni 4 nemocní s jinou než ekzémovou alergickou reakcí po KM a PM. U jednoho pacienta se vyskytly subjektivní obtíže (svědění sliznice dutiny ústní s pocitem otoku hrdla a obtížným polykáním) spadající do obrazu orálního alergického syndromu (OAS). IgE mediovaná reakce byla potvrzena pozitivním kožním „prick“ testem. U tohoto nemocného nebyl prováděn DBPCFC, není započítán do konečného hodnocení, protože nedošlo ke zhoršení atopického ekzému. U jedné pacientky, která v orálním expozičním testu pšeničnou mouku tolerovala, byla zjištěna kontaktní alergie na PM. Šlo o nemocnou s profesí cukrářky. U této nemocné byl pozitivní SPT i sIgE a v APT byl erytém. A dále u jedné nemocné byla zachycena celiakie. Dalším cílem naší práce bylo zhodnotit přínos běžných diagnostických metod (A, SPT, sIgE) a APT pro stanovení diagnózy. Výsledky testů na kravské mléko ukazuje tabulka 3, výsledky testů na pšeničnou mouku ukazuje tabulka 4. V celém souboru 149 pacientů, kteří prošli diagnostickým postupem, se vyskytlo anamnestické podezření, že KM zhoršuje projevy AE u 14 pacientů. U žádného z nich nebyla dalším diagnostickým postupem potvrze-

Tab. 3: Výsledek diagnostických testů na průkaz alergie na kravské mléko u celého souboru nemocných. Srovnání se skutečnou alergií, potvrzenou dvojitě slepým, placebem kontrolovaným expozičním testem Anamnéza

SPT

sIgE

APT

OCT

DBPCFC

Počet nemocných

149

Poz.

AlKM

Poz.

AlKM

Poz.

AlKM

Poz.

AlKM

Poz.

AlKM

Poz.

14

0

5

1

9

1

4

0

7

1

1

AlKM = potvrzená alergie na kravské mléko, SPT = kožní „prick“ test, sIgE = sérové specifické IgE, APT = atopický epikutánní test, OCT = otevřený orální expoziční test, DBPCFC = dvojitě slepý, placebem kontrolovaný potravinový expoziční test

122

Alergie 2/2009

původní práce na alergie na KM se zhoršením AE. Naopak nemocný, u kterého byla potvrzena alergie na KM, anamnestické podezření neměl. Pozitivní sérové sIgE proti kravskému mléko se vyskytlo v 9 případech, alergie na KM byla potvrzena u jednoho z nich. Hodnota sIgE u nemocných s nepotvrzenou alergií se pohybovala mezí 0,38–1,29 U/ml. Pozitivní SPT s KM se vyskytl u 6 nemocných, alergie byla potvrzena u 1 z nich. Ve všech případech šlo o slabou pozitivitu (pupen o 3–5 mm větší než negativní kontrola). V 6 případech byla zjištěna pozitivita APT s KM. Alergie nebyla potvrzena u žádného z nich. APT nebyl pozitivní u žádného z pacientů s potvrzenou alergií na KM, která byla v DBPCFC provázena zhoršením AE. Anamnestické podezření na PM se vyskytlo u 5 pacientů. u jednoho z nich byla potvrzena alergie na PM. Specifické IgE proti PM se vyskytlo pouze ve 3 případech, ve 2 případech byla alergie na PM potvrzena. Hodnota sIgE u nepotvrzené alergie byla 1,93. Pozitivní SPT s PM se vyskytl u 13 nemocných, alergie na PM byla potvrzena u 1 z nich. V jednom případě nepotvrzené alergie byl test středně pozitivní (pupen o 5–10 mm větší než negativní kontrola), v ostatních případech šlo o slabou pozitivitu.

APT nebyl pozitivní u žádného z pacientů s potvrzenou alergií na PM. Ve 4 případech byla zjištěna pozitivita APT (infiltrace, popř. infiltrace s papulkami) se syrovou PM. Alergie po požití tepelně zpracované PM nebyla potvrzena u žádného z těchto pacientů. Výsledky diagnostických metod u skupiny nemocných s potvrzenou alergií na KM a PM ukazuje tabulka 5. Alergie na KM byla pomocí DBPCFC potvrzena v 1 případě. U tohoto pacienta byla zjištěna pozitivita SPT a sIgE proti KM, anamnestické podezření nebylo, APT byl negativní. Z 5 případů potvrzené alergie na PM byl zjištěn pozitivní SPT a/nebo sIgE pouze ve 2 případech, APT byl negativní, anamnestické podezření se vyskytlo pouze u jedné nemocné. U 4 z 5 pozitivně diagnostikovaných pacientů se vyskytla zvýšená hladina celkového IgE. Statistické zpracování Pomocí Fisherova přesného testu byla potvrzena závislost mezi SPT s KM a výsledkem DBPCFC, p= 0,034. Vzhledem k malému počtu pacientů s potvrzenou alergií však tento výsledek považujeme za pilotní, tedy tímto výsledkem je závislost pouze naznačena. Senzitivitu SPT s KM nemá smysl počítat vzhledem k tomu, že pouze

Tab. 4: Výsledek diagnostických testů na průkaz alergie na pšeničnou mouku u celého souboru nemocných. Srovnání se skutečnou alergií, potvrzenou dvojitě slepým, placebem kontrolovaným expozičním testem Anamnéza

SPT

sIgE

APT

OCT

DBPCFC

Počet nemocných

149

Poz.

AlKM

Poz.

AlKM

Poz.

AlKM

Poz.

AlKM

Poz.

AlKM

Poz.

5

1

13

1

3

2

6

0

13

5

5

AE = atopický ekzém, AlPM = potvrzená alergie na pšeničnou mouku, SPT = kožní „prick“ test, sIgE = sérové specifické IgE, APT = atopický epikutánní test, OCT = otevřený orální expoziční test, DBPCFC = dvojitě slepý, placebem kontrolovaný, potravinový expoziční test

Tab. 5: Výsledky jednotlivých diagnostických metod u nemocných s potvrzenou alergií na kravské mléko a pšeničnou moukou Pacient Alergen Věk

1

50

cIgE IU/ml

Anamnéza

sIgE U/ml

reakce v DBPCFC SPT

APT

Pohlaví

M

kravské mléko

pozdní

neg

2,75

3/8

neg

pruritus, erytém, svědění očí

ekzém

neg

2,16

4/8

neg

pruritus, erytém, svědění očí

ekzém

15070

pšeničná mouka

časná

2

43

M

pšeničná mouka

4000

neg

neg

neg

neg

pruritus, erytém, dušnost

ekzém, zácpa, otok rtů

3

30

Ž

pšeničná mouka

751

pos

neg

neg

neg

/

ekzém

4

17

Ž

pšeničná mouka

7733

neg

1,0

neg

neg

/

ekzém

5

22

Ž

pšeničná mouka

40

neg

neg

neg

neg

pruritus, svědění očí

ekzém

cIgE = celkové IgE, sIgE = sérové specifické IgE, SPT = kožní „prick“ test, APT = atopický epikutánní test, DBPCFC = dvojitě slepý, placebem kontrolovaný, potravinový expoziční test

Alergie 2/2009

123

původní práce 1 pacient má skutečně alergii na KM. Specificita SPT pro kravské mléko vyšla 97,3 %. V diagnostice alergie na PM dospělých nemocných s atopickým ekzémem vyšla pomocí Fisherova přesného testu statistická závislost mezi DBPCFC a mezi výsledkem sIgE, p = 0,0027. Senzitivita sIgE proti PM byla 40 %, specificita 99,3 %. Vzhledem k malému počtu pacientů s potvrzenou alergií však tento výsledek považujeme za pilotní a pouze naznačený. Mezi výsledkem DBPCFC a výsledkem ostatních testů se ukázala nezávislost, proto nemá smysl stanovovat specificitu a senzitivitu. Statistické hodnocení poklesu indexu SCORAD bylo uvedeno výše.

Diskuse Řada nemocných s atopickým ekzémem vyloučí kravské mléko a pšeničnou či obilnou mouku na základě vlastního podezření, ale i na základě pozitivního průkazu specifického IgE v kožním „prick“ testu nebo v séru. Naše výsledky nasvědčují tomu, že KM a PM mohou u dospělých provokovat vznik ekzémových ložisek, ale jen u malého počtu nemocných s AE. Alergie na KM s exacerbací AE byla potvrzena v 1 případě, na PM v 5 případech. Celkem tedy v 6 případech u 5 pacientů (3,4 %) ze 149 dospělých pacientů s AE. Nemocný, u kterého byla potvrzena alergie na KM i PM, byl před stanovením diagnózy opakovaně hospitalizován pro těžký generalizovaný ekzém, erytrodermii a impetiginizaci ekzému. Od nastavení eliminační diety stav nevyžadoval žádnou hospitalizaci, došlo k významnému poklesu indexu SCORAD (tab. 2). Druhý pacient trpěl před dietou také těžkým AE. Po nastavení eliminační diety bez obilné mouky došlo k dramatickému zlepšení a navíc ustoupila zácpa, kterou léta trpěl. Při expozičních testech se u tohoto nemocného zácpa vždy na 1 týden vrátila. Zácpa tedy může být projevem potravinové alergie také u dospělých. Další dvě nemocné trpěly středně těžkým AE. U obou došlo k významnému zklidnění průběhu. Poslední nemocná měla pouze lehký AE a alergii na KM či PM jsme nepředpokládali. Proti očekávání v otevřeném expozičním testu i v DBPCFC s PM došlo k výrazné exacerbaci AE. Při dietě se kožní nález zredukoval na suchou kůži a pruritus. K porovnání našich výsledků není k dispozici dostatek jiných zkušeností u dospělých s AE. Význam alergie na KM či PM pro exacerbaci AE dospělých dokládají spíše kazuistická sdělení (22). Řídký výskyt potravinové alergie u atopického ekzému vyplývá z výsledku neselektované populační studie 1739 dospělých Němců. Atopický ekzém byl zjištěn ve 28 případech, z 27 dále hodnocených jich 9 podstoupilo DBPCFC, jen u jednoho z nich došlo ke zhoršení AE (24). Ve starší studii byla podávána 23 hospitalizovaným dospělým s těžkým AE dieta bez obsahu antigenů (Vivasorb). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v průběhu AE ve srovnání se skupinou s placebem (16). Počet nemocných však byl malý. Některé studie ukazují význam potravin zkříženě reagujících s pylem pro exacerbaci AE dospělých i dětí

124

(3,14). Po požití potravin zkříženě reagujících s pylem břízy se může rozvinout pozdní ekzémová reakce, aniž by se manifestovala časná reakce. Naše výsledky dále naznačily špatnou korelaci výsledků běžných diagnostických metod (A, SPT, sIgE), ale i APT s klinickým zhoršením AE v expozičních testech (tab. 3 a 4). Podle očekávání naše zkušenosti potvrdily, že anamnestické podezření na provokující potravinu je často falešné. Na druhou stranu, nemocní s potvrzenou alergií vyjádřili jen v jednom případě vlastní podezření na rizikovou potravinu. Nemocný s AE může jen obtížně vypozorovat provokující potravinu vzhledem k tomu, že zhoršení AE nastává s latencí několika hodin a současně působí řada dalších spouštěcích faktorů. Mnohem přínosnější může být anamnéza u časných reakcí mediovaných IgE protilátkami. Expoziční testy mají u atopického ekzému své zvláštnosti. V orálních expozičních testech je nutné hodnotit reakci pozdní a zachovat dostatečný odstup mezi jednotlivými testy. V našem případě to bylo 1 týden, tak aby byl čas na zklidnění případné reakce. Při negativní reakci je nutný interval minimálně 3 dny od počátku testu. Je třeba vzít v úvahu skutečnost, že nemocní s AE udávají často zhoršení ekzému až po vyšší dávce, po opakovaném požití potraviny. Proto byla potravina, v souladu s doporučením „position paper“ EAACI a GA2LEN (23), podána v OCT i v DBPCFC opakovaně, konkrétně 3× během 2 dnů. Zvolili jsme metodiku DBPCFC s maskováním potraviny pomocí želatinových kapslí, kde bylo použito lyofilizované KM. Použití kapslí se nám jevilo při metodice s předchozím orálním otevřeným expozičním testem výhodné. Otevřený expoziční test zachytí případné těžší časné reakce (v našem souboru se nevyskytly) a zvláště projevy charakteru orálního alergického syndromu, u kterého je použití DBPCFC s kapslemi kontraindikováno (kapsle zabrání kontaktu se sliznicí dutiny ústní). Do fáze provedení DBPCFC pokračovali jen nemocní s kožními projevy. Při maskování testované potraviny v pokrmu, doporučené u časných IgE protilátkami mediovaných reakcí (1), se k zamaskování používají potraviny výrazné chuti a vůně (džusy, aromatické ovoce aj.), které mohou atopický ekzém dráždit. Zvolený vyšetřovací postup u dospělých nemocných s AE se nám ukázal bezpečný. Potravina podaná v expozičním testu po eliminační dietě provokovala jednoznačnější reakci, která dříve, při pravidelném příjmu potraviny ve stravě, nebyla zjevná. Přitom nedošlo k vážnější alergické reakci. Naše zkušeností ukazují, že tam, kde je před testem potravina běžně v jídelníčku a není žádná závažná reakce v anamnéze, je riziko těžší alergické reakce nepravděpodobné. Přesto je vhodné, aby u rizikovějších pacientů, např. při kombinaci AE s těžší formou asthma bronchiale, byl expoziční test proveden při hospitalizaci. Dále je vhodné, aby první porce testované potraviny byla podána v postupně stoupající dávce. Negativní výsledek expozičního testu byl vždy potvrzen monitorováním AE po opětném zavedení potraviny do jídelníčku. Pozitivní výsledek otevřeného expozičního testu se vyskytl ve 20 případech, z toho byl v 6 případech

Alergie 2/2009

původní práce potvrzen v DBPCFC, tedy ve 30 %. DBPCFC zůstává stále nejspolehlivější diagnostickou metodou. Jako hlavní nevýhoda orálních expozičních testů se nám jevila časová náročnost pro lékaře i pro pacienta. Imunitní mechanismus rozvoje ekzémového ložiska po expozici potravinovému alergenu není ještě zcela objasněn. U některých nemocných má stěžejní úlohu reakce mediovaná IgE protilátkami se svou pozdní fází. V některých případech však neprokazujeme specifické IgE diagnostickými metodami tam, kde je potravinová alergie potvrzena pomocí DBPCFC. Nabízí se možnost predominantní úlohy T-lymfocytů. Aktivované specifické T-lymfocyty byly izolovány z ekzémového ložiska (14, 22). Specifické T-lymfocyty vůči mléčnému kaseinu byly izolovány z krve od pacientů, kteří zareagovali v expozičním testu s kravským mlékem zhoršením atopického ekzému (21). Na základě těchto nálezů bychom očekávali přínos atopických epikutánních testů. V některých studiích s dětmi s AE byla nalezena dobrá korelace mezi pozitivním APT s potravinou a pozdní ekzémovou reakcí po požití dané potraviny (2,8,11,12). APT v kombinaci s testy na průkaz specifického IgE pomohly zachytit pacienty s možnou potravinovou alergií, ale zavedení APT bohužel nevedlo k významné redukci potřeby expozičních testů u dětí (10). Výsledky však nejsou jednotné a zcela přesvědčivé (15). V našem souboru dospělých s AE nebyla korelace mezi DBPCFC a APT prokázána. Ve všech případech pozitivního APT nebyla alergie v expozičních testech prokázána (tab. 3 a 4). Přitom jako pozitivní APT byla hodnocena pouze infiltrace, popř. s papulkami. Erytém byl hodnocen jako negativní nález (20). U všech pozitivně diagnostikovaných pacientů byl, i přes pozdní reakci v expozičním testu, APT negativní (tab. 5). Statistické hodnocení přínosu metod na průkaz specifického IgE bylo vzhledem k malému počtu pozitivně diagnostikovaných omezené. Nicméně celkový počet nemocných celého souboru, to je 149 nemocných, kteří prošli diagnostickým postupem, není malý a tabulky 3 a 4 ukazují, kolik pozitivních nálezů SPT, sIgE a APT bez klinické alergické reakce se vyskytlo. Za předpokladu, že by na základě těchto výsledků byla stanovena dietní opatření, 31 pacientů by drželo dietu zbytečně. Na druhou stranu, ve 3 případech by byla na základě průkazu specifického IgE alergie zachycena, ale ve 2 případech by zůstala alergie neodhalena, protože A, testy na průkaz specifického IgE a APT byly negativní. Také v již výše zmiňované studii Werfela bylo specifické IgE doloženo u méně než 50 % dospělých nemocných, kteří zareagovali na KM (22). Mezi specifickým IgE a specifickými lymfocyty nebyla nalezena žádná korelace. U dětí s AE a potvrzenou potravinovou alergií je účast IgE protilátek potvrzována častěji (13), ale ne vždy. Breuer (2) zjistil, že 25 % pozitivních expozičních testů nebylo prováno pozitivním specifickým IgE. Ve studiích Niggemanna s dětskými alergiky nebylo v 10 % pozitivních DBPCFC na KM, PM, vejce a sóju provázeno pozitivním specifickým IgE (11). V řadě studií s dětmi trpícími AE byla potvrzena nízká pozitivní výpovědní hodnota specifického IgE, zvláště při hodnocení pozdní, ekzémové reakce

Alergie 2/2009

(2,4). Pozitivní výpovědní hodnota (PPV) specifického IgE vůči potravinám se pohybovala od 18–57 % podle druhu potraviny (17).

Závěr Ačkoliv stanovení skutečné prevalence alergie na kravské mléko a pšeničnou mouku u dospělých nemocných s atopickým ekzémem si vyžaduje další studie, naše sdělení nasvědčuje tomu, že požití KM a PM může nejen u dětských, ale i u dospělých pacientů zhoršovat průběh atopického ekzému. Výskyt této alergie je však u atopického ekzému dospělých nízký. Diagnostické metody na průkaz specifického IgE (kožní „prick“ testy s diagnostickými potravinovými extrakty a sérové specifické IgE), ale i výsledky atopických epikutánních testů se ukázaly velmi nespolehlivé, ve většině případů vedly k falešné diagnóze a chybné eliminační dietě. Pro správnou diagnózu potravinové alergie u dospělých nemocných s atopickým ekzémem je nezbytný komplexní diagnostický postup s nastavením diagnostické eliminační diety a provedením následných expozičních testů. Při pozitivním otevřeném expozičním testu by se měl provést dvojitě slepý, placebem kontrolovaný expoziční test, který v řadě případů zabrání zbytečnému vyloučení potraviny z jídelníčku. Poděkování Ing. Josefu Bukačovi, MS, Ph.D. z Ústavu lékařské biofyziky Lékařské fakulty UK v Hradci Králové za statistické zpracování dat. Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR 80/05/C.

LITERATURA 1. Bindsley-Jensen C, Ballmer-Weber BK, Bengtsson U, Blanco C, Ebner C, Hourihane J , Knulst AC, Moneret-Vautrin DA, Nekam K, Niggemann B, Osterballe M, Ortolani C,Ring J, Schnopp C, Werfel T. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods – position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2004; 59: 690-697. 2. Breuer K, Heratizadeh A, Wulf A, Baumann U, Constien A, Tetau D, Kapp A, Werfel T. Late eczematous reactions to food in children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2004; 34: 817-824. 3. Breuer K, Wulf A, Constien A, Tetau D, Kapp A, Werfel T. Birch pollen-related food as a provocation factor of allergic symptoms in children with atopic eczema/dermatitis syndrome. Allergy2004; 59: 988-994. 4. Burks AW, James JM, Hegel A, Wilson G, Wheeler JG, Jones SM, Zuerlein N. Atopic dermatitis and food hypersensitivity reactions. J Pediatr 1998; 132: 132-136. 5. Eigenmann PA, Sicherer SH, Borkowski TA, Cohen BA, Sampson HA. Prevalence of IgE mediated food allergy among children vith atopic deramtitis. Pediatrics, 1998; 101(3), E8. 6. Ettler K.. Indexy v klinickém hodnocení psoriázy a atopického ekzému. Čs Derm 1995; 70: 45-47.

125

původní práce 7. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta derma Venerol 1980; 92 (Suppl): 44-7. 8. Isolauri E, Turjanmaa K. Combined skin and patch testing enhances the identification of food allergy in infant with atopic dermatitis. J Allery Clin Imunol 1996; 97: 9-15. 9. Johansson SGO, Hourihane JO, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S, Haahtela T, Kowalski ML, Mygind N, Ring J, van Cauwenberge.P, van Hage-Hamsten M, Wuthrich B. A revised nomenclature for allergy: an EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001;56:813-24. 10. Mehl A, Rolinck-Werninghaus C, Staden U, Verstege A, Wahn U, Beyer K. The atopy patch test in the diagnostic workup of suspected food-related symptoms in chidren. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 923-929. 11. Niggemann B, Reibel S, Roehr CC, Felger D, Ziegert M, Sommerfeld C, Wahn U. Predictors of positiv e food challenge outcome in non-IgE mediated reactions to food in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 10531058. 12. Niggemann B, Reibel S, Wahn U. The atopy patch test (APT) - useful tool for the diagnosis of food allergy in children with atopic eczema/dermatitis syndrome. Allergy 2000; 55: 281285. 13. Reekers R, Beyer K, Niggemann B. Wahn U, Freihorst J, Kapp A, Werfel T. The role of circulating food antigen - specific lymfocytes in food allergic children with atopic dermatitis. Br J Dermatol 1996;135: 935-941. 14. Reekers R, Busche M, Wittmann M, Kapp A, Werfel T. Birch pollen related food trigger atopic dermatitis with specific cutaneous T-cell responses to birch pollen antigens. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 466-472. 15. Roehr CC, Reibel S, Ziegert M, Sommerfeld Ch, Wahn U, Niggemann B. Atopy patch tests, together with determination of specific IgE levels, reduce the need for oral food challenges in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 3: 548-553.

126

16. Sampson HA, McCaskill CC. Food hypersentitivity and atopic dermatitis: evaluation of 113 patients. J Pediatr 1985; 107: 669675. 17. Sampson HA, Scanlon SM. Natural history of food hypersensitivity in children with atopic dermatitis. J Pediatr 1989 115: 23-27. 18. Schultz- Larsen F, Hanifin JM. Epidemiology of atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am 2002; 22: 1-24. 19. Sicherer SH, Sampson HA. Food hypersensitivity in atopic dermatitis: pathophysiology, epidemiology, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 114-122. 20. Turjanmaa K, Darsow U, Niggemann B, Rance F, Vanto T, Werfel T. EAACI/GA2LEN. 21. Position paper: Present status of the atopy patch test. Allergy 2006; 60: 1377-1384. 22. Werfel T, Ahlers G, Schmidt P, Boeker M, Kapp A. Detection of к-casein specific lymfocytes response in milk-responsive atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1380-1386. 23. Werfel T, Ahlers G, Schmidt P, Boeker M, Kapp A, Neumann C. Milk-responsive atopic dermatitis is associated with a caseinspecific lymphocyte response in adolescent and adult patients. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 124-133. 24. Werfel T, Ballmer-Weber B, Eigenmann PA, Niggemann B, Rance GF, Turjanmaa K, Worm M. Eczematous reactions to food in atopic eczema: positin paper of the EAACI and GA2LEN. Allergy 20078; 62: 723-728. 25. Worm M, Forschner K, Lee HH, Roehr CC, Edenharter G, Niggemann B, Zuberbier T. Frequency of Atopic Dermatitis and Relevance of Food Allergy in Adults in Germany. Acta Derm Venerol 2006; 86: 119-122.

MUDr. Květuše Ettlerová Alergologie a klinická imunologie Jeronýmova 750 500 02 Hradec Králové e-mail: [email protected]

Alergie 2/2009