Aktuální pohled na neuroendokrinní tumory
Zdeněk Fryšák
Klinická manifestace NET´s • Náhodný nález při vyšetřování z jiných důvodů, zřídka se nachází primární ložisko (tenké střevo, pankreas, appendix, bronchus) • Příznaky z lokální přítomnosti nádoru či metastáz (nejčastěji jaterních) • Důsledky desmoidní reakce - bujení vaziva v oblasti peritonea, mezenteria, omenta • Nespecifické příznaky (hubnutí, nechutenství, zvýšené teploty), jsou často pozdní známky pokročilého NET • Karcinoidový syndrom ( serotonin) – 5% má vasomotorické projevy (4 typy flush-e), bolesti břicha, průjmy, bronchospasmus, hypotenze. Až v 70% postižení srdce (trojcípá, méně pulmonální chlopeň, při zkratu výjimečně mohou být postiženy levostranné oddíly).
V klinické praxi se uplatní • CgA (sérum)
• 5 HIAA (moč/24 hod + HCl)
V ČR je aktuálně registrováno 1266 nemocných, z toho validních 1025 pacientů
Histologické a hlavně histochemické vyšetření vzorku tkáně má zásadní význam a opírá se o stanovení • • • • • • •
CgA Ki67 Cytokeratiny Vimentin NSE CD 56 Synaptofyzin
Užívané zobrazovací metody Octreoscan
CT
PET-CT
MR
MIBG
Endoskopie
DMSA(V)
Sonografie
Možnosti zobrazovacích metod U dobře diferencovaných neuroendokrinních nádorů GIT a plic je i nadále prvosledovým vyšetřením scintigrafie somatostatinových receptorů. PET/CT je možno indikovat při chabé akumulaci 111Inpentetreotidu – možnost nalezení méně diferencovaných nebo dediferencovaných ložisek. 18F-FDG
Lze potvrdit nespornou komplementaritu 18F-FDG a zobrazení somatostatinových receptorů - informace o funkčním a metabolickém stavu jednotlivých lézí. Kayani I, et al. Cancer 2008;112:2447-2455 (68Ga-DOTATATE - 18F-FDG).
Pro stážování známého tumoru je nejvhodnější kombinace SRS i 18F-FDG PET/CT
uzlina
uzlina
CT
18FDG
PET/CT
123I-MIBG/SPECT
Diferenciace
Grading
Počet mitóz 10 polí (á zvětš,
2mm2)
40x
Ki-67
Tradiční název
(MIB1-Ab
barvení, 2000bb Nomenklatura a klasifikace NET´s (Dle ENETS) prolif. aktivity)
Dobře diferencovaný nádor
Nízce diferencovaný nádor
ENET´s WHO
G1 (nízký)
<2 (na 10 HPF)
<2%
Karcinoid, pankreat. NET
NET, G1
G2 (střední)
2-20 (na 10 HPF)
3-20%
Atypický karcinoid pankreat. NET
NET, G2
G3 (vysoký)
>20 (na 10 HPF)
>20%
Malob. karcinom Karcinom neuroendokrinní velkobuň.
NET karc. G3, malob.
Klimstra DS et al.The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems.Pancreas. 2010 Aug;39(6):707-12.
NET karc. G3, velkob.
Oč je nabídka léčebných možností pestřejší, o to menší možnost definitivního vyléčení nabízí • • • • • • •
Chirurgické metody Somatostatinová analoga Biologická léčba Celková chemoterapie Lokoregionální terapie Aktinoterapie vč. vnějšího ozáření a zářičů Transplantace jater
Chirurgická léčba lokalizovaných tumorů Primární terapeutický přístup • Nemocný má šanci definitivního vyléčení • 80 –100% plně operabilních nemocných přežívá 5 let
• Jediná varianta nabízející definitivní vyléčení Öberg K, et al. Ann Oncol. 2010;21 (Suppl 5): v223–7
Konzervativní léčba • Volba léčebného prostředku se musí řídit biologickými vlastnostmi tumoru a musí respektovat hledisko pacienta1 • Za standardní nechirurgickou léčbu je považována:1 – Biologická léčba • např. somatostatinová analoga a INFα
– Cytotoxická chemoterapie • např. streptozocin, doxorubicin, 5-fluorouracil (5FU) • temozolomide, nová protinádorová alkylační látka s přijatelnou toxicitou určená pro malý počet nemocných s pokročilými NET´s2
• V poslední době jsou zkoumány účinky dalších látek – Léky s antiangiogenním působením (např. sunitinib)1 – M-TOR inhibitory - mammalian target of rapamycin (např. everolimus)1 1. Strosberg JR, et al. Gastrointest Cancer Res. 2008;2:113–25 2. Ekeblad S, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:2986–91
Somatostatinová analoga (SSA) • SSA účinně potlačují tvorbu a vylučování hormonů, typické projevy NET – >70% NET exprimuje na svém povrchu somatostatinové receptory2
• Suprese této hormonální osy je přínosná zvláště u funkčních NET2 – O přínosu léčby SSA u nefunkčních NET se stále debatuje2
• Je dostupná škála léků s účinky SSA2 – Existují jako krátce účinkující varianty, (octreotide), dlouhodobě aktivní podoby (Somatuline Autogel, Sandostatin LAR). 1. 2. 3. 4.
Öberg K, et al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v223–7 Basu B, et al. Endocrine-Related Cancer. 2010;17:R75–90 Öberg K. Ann Oncol. 2004; 15 (Suppl 4): 293–8 Ramage JK, et al. Gut. 2005; 54 (Suppl IV):1–16
Lanreotide Porovnání efektu léčby funkčních a nefunkčních (nesekrečních)
NET´s Symptomatic patients (functional NETs)
Asymptomatic patients (non-functional NETs)
All patients
54.2%
43%
48.7%
Reduction in levels of 5-HIAA
50%
11.1%
40.5%
Symptoms disappeared
40%
*Tumour stabilisation
*Tumour stabilisation defined as >75% reduction in tumour diameter 5-HIAA = 5-hydroxyindoleacetic acid
Ducreux M, et al. Am J Gastroenterol. 2000;95:3276–81
Somatostatinová analoga • Lanreotide a octreotide poskytují symptomatickou úlevu až 60% nemocných2,3
• Biochemickou odpověď (inhibici tvorby hormonů) lze registrovat u 30–70% symptomatických patientů; může dojít k zástavě růstů, výjímečně dokonce i k regresi2,4 • Nemocní s rezistencí k SSA či α-IFN mohou profitovat z kombinované, simultánní léčby1 – α-IFN aktivuje zvýšení exprese somatostatinového receptoru 2 1. Öberg K, et al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v223–7 2. Basu B, et al. Endocrine-Related Cancer. 2010;17:R75–90 3. Öberg K. Ann Oncol. 2004; 15 (Suppl 4): 293–8 4. Ramage JK, et al. Gut. 2005; 54 (Suppl IV):1–16
Přehledný sumář nerandomizovaných klinických studií (lanreotid, oktreotid) In recent years, accumulating laboratory and clinical data has supported SSAs role as antiproliferative agents. Further research efforts are underway.
CR: complete response; PR: partial response; SD: stable disease; PD: progressive disease. Adapted from Strosberg J, et al. World J Gastroenterol. 2010;16:2963–70
Peptidová receptorová radioterapie • Léčbě neresekabilních NET´s nesoucích SSR je určena PRRT1 – Počítá se s ní až v druhé linii 1 – Objektivní odpověď je u 30–40%2 nemocných – Chorobu stabilizuje až u 40% pacientů
• Přínosem je – Zlepšení přežití3–5 – Ovlivňuje jak primární tumor tak metastázy6,7 – Potlačuje příznaky a má antiproliferativní efekt3
• Nevýhodou je vysoká cena a malá dostupnost 1.Öberg K, et al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v223–7 2.Forrer F, et al. Best Practice Res: Clin Endo Metab. 2007;21(1):111–29 3.Comaru-Schally AM. Int J Oncol. 2005;26(2):301–9 4.Valkema R, et al. Semin Nucl Med. 2006;36(2):147–56 5.Safford SD, et al. Cancer. 2004;101:1987–93 6.Hoefnagel CA , et al. J Nucl Biol Med. 1991;35:308–12 7.Nguyen C, et al. J Nucl Med. 2004;45:1660–68
Cílená redukce nádorových mas1,2 Od „cytoreduktivní chirurgie“ se očekává potlačení příznaků případně prodloužení přežití2 • Hlavní místem metastazování jsou játra s velkou masou nádorové tkáně, zdrojem nadprodukce hormonů2 • Cílem cytoreduktivní strategie zahrnuje1,2 – „Debulking“, chirurgické odstranění resekabilní části metastatických mas – Radiofrekvenční ablace metastáz [RFA]2 – Kryoablace – Etanolizace metastáz – Uzavření jaterní tepny či chemoembolizace – Selektivní vnitřní radiační terapie lokálním zářičem (SIRT) 2.
1. Öberg K, et al. Ann Oncol. 2010;21 (Suppl 5): v223–7 Strosberg JR, et al. Gastrointest Cancer Res. 2008;2:113–25
Závěry pro praxi I • Rozdílné biologické vlastnosti jednotlivých NET´s předurčují jejich odpověď k léčbě1, která musí být „šitá na míru jednotlivci“2. • Somatostatinová analoga (SSA) mají význačný symptomatický a asi i anti-proliferativní efekt u nemocných s funkčními tumory3,4. Jedná se hlavně o G1 NET´s. • Interferony potlačují příznaky NET´s, ale na růst nádorové masy mají velmi omezený vliv4. 1. Basu B, et al. Endocrine-Related Cancer. 2010;17:R75–90 2. Kerr C. Lancet Oncology. 2006;7:197 3. Raymond E, et al. Cancer Metastasis Rev. 2011;30(Suppl 1):19–26 4. Öberg K. Curr Opin Oncol. 1993;5:110–20
Závěry pro praxi II
Závěr
• Pankreatické NET´s jsou ve stádiu G 2 léčeny somatostatinovými analogy v kombinaci s léky blokujícími angiogenezu (blokování VEGFR- receptoru pro endotelialní vaskulární růstový faktor), narušujícími kontinuitu růstu buňky (inhibice cesty zajišťované receptorem pro IGF a EGFR- receptorem pro endotelialní růstový faktor) • Biologická, cílená molekulární léčba s antiproliferativními účinky má jen zřídka jednoznačný objektivní efekt. • Ostatní NET´s jsou poměrně raritní a řeší se velmi individuálně
Vaše odborné problémy pomůže řešit Endokrinologická ambulance III. interní klinika, NRE, FN a LF Olomouc, tel. +420585854741,
[email protected],
[email protected],
[email protected]
