7. Neuroendokrinní tumory Neuroendokrinní tumory (NET) představují heterogenní skupinu poměrně vzácných nádorů, které se liší od běžných epitelových nádorů histogenetickým původem, mikroskopickým obrazem i biologickým chováním. Charakteristickou vlastností NET je endokrinní diferenciace nádorových buněk spojená se schopností produkovat, hromadit a uvolňovat biologicky aktivní látky hormonální povahy. Histogeneticky mají NET blízký vztah k rozptýleným endokrinním buňkám difúzního neuroendokrinního systému a k buňkám Langerhansových ostrůvků pankreatu, nebo podle dnešních představ spíše k prekurzorům těchto buněk. Mohou se vyskytovat sporadicky nebo formou MEN (typ MEN 1, MEN2). Tyto nádory jsou extrémně vzácné, proto prakticky neexistují randomizované klinické studie stran jejich terapie. I.
Gastroenteropankreatické NET
Incidence Gastroenteropankreatické NET (GEP-NET) představují heterogenní skupinu nádorů s lokalizací primárního tumoru v oblasti žaludku, pankreatu, tenkém a tlustém střevě. Incidence GEP-NET se uvádí v rozmezí 2,5 – 5/100 000/rok. Největší skupinou jsou NET tenkého střeva (tzv. midgut karcinoidy) s incidencí 2,4/100 000/rok. GEP-NET se mohou vyskytnout v kterémkoliv věku, nejvyšší incidence je uváděna od 50. dekády výše. Výjimkou jsou karcinoidy appendixu, u nichž je nejvyšší incidence uváděna ve věku do 30 let. Histologická klasifikace Mikroskopický obraz NET je relativně pestrý. V roce 2000 byla WHO vydána a následně v letech 2003-2005 upřesněna nová histologická klasifikace endokrinně aktivních nádorů. Tato nová klasifikace zahrnuje nejen histomorfologický obraz, ale zohledňuje i pozitivitu markerů neuroendokrinní diferenciace, především chromograninu A a synaptophysinu a endokrinní aktivitu nádorových buněk. Klasifikace navíc přesněji definuje hodnocení biologického chování NET na základě primární lokalizace nádorů a rozsahu jejich růstu stanoveného pomocí klinicko-patologické korelace. Pro všechny oblasti trávicího ústrojí byly stanoveny 3 hlavní kategorie endokrinně aktivních nádorů: 1. Dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor (karcinoid) M-8240/1 2. Dobře diferencovaný neuroendokrinní karcinom (maligní karcinoid) M-8240/3 3. Nízce (špatně) diferencovaný neuroendokrinní karcinom (malobuněčný karcinom) M8041/3 Jako dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor je v GIT klasifikován nádor omezený na sliznici a submukózu; velikost nádoru určuje jeho maligní potenciál. Výjimkou jsou nádory apendixu, kde do této kategorie spadají nádory, jejichž růst je omezen na stěnu v celém rozsahu. V pankreatu je jako dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor klasifikován nádor omezený na pankreas, velikosti do 2 cm, jehož buňky vykazují nízkou mitotickou a proliferační aktivitu. Dobře diferencovaný neuroendokrinní karcinom GIT je definován infiltrativním růstem do tunica muscularis, popřípadě infiltrací celé stěny a prorůstáním do okolí. V apendixu je takto klasifikován nádor infiltrující mesoapendix. Pankreatické nádory spadající do této kategorie jsou obvykle větší než 3 cm, lokálně invazivní nebo prorůstající do okolí pankreatu. Metastazující nádory jakékoliv velikosti a rozsahu růstu jsou vždy klasifikovány jako dobře diferencovaný neuroendokrinní karcinom.
Nízce (špatně) diferencovaný neuroendokrinní karcinom (malobuněčný karcinom) je charakterizován solidními formacemi nádorových buněk, často s ložisky nekróz. Cytologicky jsou nádorové buňky vcelku uniformní, menší velikosti, vykazují vysokou mitotickou a proliferační aktivitu; v případech, kdy mají krátce vřetenitý tvar, odpovídá nádor tzv. „ovískovému“ karcinomu. Jako karcinomy z intermediárních buněk jsou označovány nádory tvořené polygonálními buňkami střední velikosti. Histologický grading Hodnocení stupně maligního chování („grading“) NET je založeno na určení mitotické a proliferační aktivity nádorových buněk; výskyt případných cytologických atypií nádorových buněk nemá při tomto hodnocení podstatnější význam. Dobře diferencované neuroendokrinní tumory vykazují většinou nízkou proliferační i mitotickou aktivitu, odpovídající G1; pokud splňují kritéria mitotické a proliferační aktivity pro nádor G2, je u nich vyšší riziko maligního chování. Dobře diferencované neuroendokrinní karcinomy mohou být buď G1 nebo G2. Nádory klasifikované G2 mají vyšší maligní potenciál. Všechny nádory splňující kritéria G3 nádorů jsou hodnoceny jako vysoce maligní a odpovídají nízce (špatně) diferencovanému neuroendokrinnímu karcinomu, bez ohledu na jejich velikost a stupeň progrese. Kritéria pro hodnocení stupně maligního chování NET jsou uvedena v tabulce: grade počet mitóz KI-67 index G1 <2 ≤2 G2 2 – 20 3 – 20 G3 > 20 > 20 Klinický obraz, diagnostika Klinický obraz závisí na lokalizaci primárního tumoru, rozsahu onemocnění a funkčním stavu. Tzv. funkční NET jsou charakteristické přítomností klinických příznaků (např. karcinoidový syndrom, glukagonomový syndrom, pankreatická cholera, Zollinger-Ellisonův syndrom), jež jsou podmíněny produkcí peptidů a aminů nádorovými buňkami do krevního oběhu. Většina NET jsou tzv. nefunkční nádory, tyto jsou diagnostikovány zpravidla v pozdním stadiu, nejčastěji na základě příznaků způsobených masou primárního tumoru či metastáz. Rozdělení heterogenní skupiny GEP-NET na základě lokalizace primárního tumoru a funkčního stavu viz tabulka 2:
Karcinoidy (cca 2/3 všech GEP-NET) s karcinoidním syndromem (cca 10%) bez vyjádřeného karcinoidového syndromu (cca 90%) Pankreatické NET (cca 1/3 všech GEP-NET) nefunkční (15-30%) funkční (70-85%) * Gastrinom (produkce gastrinu, způsobující Zollinger-Ellisonův sy) * Insulinom (produkce insulinu) * Glukagonom (produkce glukagonu) * VIP-om (produkce VIP) * PP-om (produkce pankreatického polypeptidu) * Somatostatinom (produkce somatostatinu) * Tumor způsobující vodní průjmy, achlorhydrii, hyperkalémii * CRH-om (produkce kortikoliberinu) * Kalcitoninom (produkce kalcitoninu)
* GHRH-om (produkce gonadoliberinu) * Neurotensinom (produkce neurotensinu) * ACTH-om (produkce ACTH) * GRF-om (produkce somatoliberinu) * Tumor uvolňující parathormon Diagnóza je stanovena na základě histologického vyšetření vzorku odebraného z primárního tumoru nebo z metastázy (viz podrobně výše). Společným charakteristickým imunohistochemickým znakem GEP-NET je pozitivita chromograninu A (CrgA), synaptophyzinu a neuron-specifické enolázy (NSE). Z cirkulujících markerů je nejdůležitější CrgA, specifickým markerem pro pacienty s vyjádřeným karcinoidním syndromem je stanovení 5-HIOK v moči. U ostatních forem funkčních GEP-NET je možno stanovit další markery v závislosti na klinických příznacích (viz tabulka 2). Prognóza Nejpočetněji zastoupenou skupinou jsou pacienti s tzv. klasickým maligním karcinoidem (midgut karcinoidy), u nichž jsou v cca 40% přítomny příznaky karcinoidového syndromu. Pro tuto podskupinu se 5tileté přežití pohybuje okolo 60% (celkově), z toho pro lokalizované onemocnění 64%, pro metastatické onemocnění 50%. Pacienti s pankreatickým NET jsou často (>70%) diagnostikováni v době pokročilého (metastatického) onemocnění, s výjimkou insulinomů (benigní v 85-90% případů). Pětileté přežití se pohybuje celkově kolem 80%, z toho mezi 60-100% pro lokalizované onemocnění a 20% pro metastatické onemocnění. TNM klasifikace, staging V UICC-TNM klasifikaci není dosud specifický systém stagingu pro GEP-NET, měly by být tedy klasifikovány podle lokalizace primárního tumoru. Vyšetřovací metody Základní vyšetřovací metodou je anamnéza, kompletní fyzikální vyšetření, stanovení performance status, u žen gynekologické vyšetření, dále základní hematologické a biochemické laboratorní vyšetření. Zobrazovací metody - sonografické vyšetření včetně endosonografie, případně UZ tenkého střeva - endoskopické vyšetřovací metody - rtg vyšetření včetně kontrastních metod (enteroklýza) - Octreoscan (scintigrafické zobrazení somatostatinových receptorů) - CT vyšetření, magnetická rezonance - PET … přínosný pouze u nízce (špatně) diferencovaného neuroendokrinního karcinomu - echo srdce … zvláště u pacientů s vyjádřeným karcinoidním syndromem (diagnostika případného kardiálního postižení) - scintigrafie skeletu (při klinické symptomatologii) Laboratorní diagnostika a) nespecifické markery - chromogranin A - neuron-specifická enoláza (NSE) - serotonin -
b) specifické markery stanovení 5-HIOK v moči/24 hodin (metabolity serotoninu, tj kys. 5 hydroxyindoloctová) … u pacientů s vyjádřeným karcinoidním syndromem u ostatních funkčních forem GEP-NET stanovení specifického markeru v závislosti na klinických příznacích (viz výše tabulka 2)
Terapie Volba léčebné strategie závisí na rozsahu onemocnění, histologii (gradingu) a funkčním stavu (přítomnost/absence klinických příznaků v důsledku nadprodukce hormonálně aktivních látek). A. Lokalizovaný NET Jedinou kurativní léčebnou metodou je radikální chirurgický výkon, adjuvantní terapie není indikována. B. Metastatické onemocnění a) lokální metody léčby a. chirurgie – hraje důležitou roli při redukci nádorové masy (maximální debulking). Transplantace jater pro difusní postižení je na zvážení u vybraných pacientů s difúzním neresekabilním metastatickým postižením jater a/nebo s život ohrožující symptomatologií v důsledku hormonální nadprodukce refrakterní k systémové terapii, u nichž bylo vyloučeno extrahepatické onemocnění. Za skupinu, jež by mohla nejvíce profitovat z transplantace jater, jsou dle ENETS Guidelines považování pacienti mladší 50 let s nízkou expresí Ki-67 a Ecadherinu v tumoru. b. RFA, (chemo)embolizace, atd… jaterních metastáz - další možnosti cytoredukce c. radioterapie na místa symptomatických metastáz (zejména CNS, skelet) b) systémová terapie a. biologická léčba – je prokázán efekt při kontrole symptomů v důsledku hormonální hypersekrece (až v 60%), předpokládá se také její antiproliferativní efekt (studie PROMID u octreotidu). Zatím není v ČR registrace k podávání u nefunkčních NET. i. analoga somatostatinu: octreotid 20-30 mg i.m./28 dní (Sandostatin LAR), lanreotid 60-120 mg i.m./28 dní (Somatulin Autogel). V případě nedostatečné kontroly symptomů u maximálních dávek je možno zkrátit interval podání (21, event 14 dní). ii. interferon α 2a,2b: obvykle 5mil j. s.c.3xtýdně iii. v klinických studiích: everolimus, imatinib, sunitinib atd. b. chemoterapie – dobrá odpověď u NET pankreatu (RR 20-30%, medián OS 2 roky), u nádorů tenkého střeva jsou dosahovány horší výsledky (RR do 10%, medián OS 11 měsíců). Chemoterapie by měla být rezervována pro rychle progredující symptomatické onemocnění, asymptomatické nádory jsou často dlouhodobě stabilizované i bez terapie. Možná cytostatika u dobře diferencovaných neuroendokrinních karcinomů: 5-fluorouracil, streptozotocin (v ČR bez registrace), dakarbazin (v ČR bez registrace), doxorubicin, kapecitabin (v ČR není registrace pro tuto diagnózu), temozolomid (v ČR není registrace pro tuto diagnózu). Příklad léčebných režimů: FED 5-fluorouracil 500 mg/m2 i.v. den 1-3 epirubicin 30 mg i.v. den 1-3 dakarbazin 200 mg/m2 i.v.den 1-3, interval 3-4 týdny FU + streptozotocin 5-fluorouracil 400 mg/m2 i.v. bolus den 1-5
streptozotocin 500 mg/m2 i.v. inf. den 1-5, interval 6 týdnů U špatně diferencovaných neuroendokrinních karcinomů je chemoterapie metodou první volby, jedná se o vysoce maligní onemocnění, udávaný RR pro standardní kombinaci cisplatina, etoposid (dávky viz protokol Bronchogenní karcinom) je 67%. c. terapie radioizotopy – t.č. není v ČR dostupná, pouze na zahraničních pracovištích (nejblíže Německo – Bad Berka, Rakousko - Innsbruck). Před event. terapií je nutno žádat příslušnou zdravotní pojišťovnu (formulář NÁVRH zdravotnického zařízení na úhradu léčby pojištěnce v lůžkovém zařízení v zahraničí). Podle ENETS Guidelines je terapie radionuklidy doporučena pro léčbu symptomatických pacientů s inoperabilními SRS-pozitivními tumory (tj. vysoká hustota somatostatinových receptorů např. dle octreoscanu), které jsou rezistentní k systémové terapii (biologické léčbě). Sledování po léčbě - po radikálním chirurgickém výkonu každé 3-6 měsíců (snaha o záchyt chirurgicky odstranitelné recidivy): klinické vyšetření, markery. Zobrazovací vyšetření (UZ, CT nebo MR) každých 6 měsíců po dobu 3 let, dále každoročně. Pacienti s již diagnostikovaným NET jsou ohroženi vznikem duplicitních malignit, zejména tumory trávicího traktu.
II.
Plicní neuroendokrinní nádory
Incidence Incidence plicních NET je 0,6/100 000/rok, ze všech NET je cca 25% lokalizováno v respiračním traktu. Plicní karcinoidy představují 1-2% všech plicních nádorů. Nejčastěji se vyskytují ve sporadické formě, ale mohou být také součástí syndromu MEN I. Histologická klasifikace Plicní NET se podle histologického obrazu dělí na: •
Typický karcinoid – s vysoce ogranizovanou karcinoidní architekturou a řídkými mitózami
•
Atypický karcinoid – vyšší mitotická aktivita, s fokálními nekrózami
•
Velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (LCNEC) – někdy obtížné rozlišení od atypického karcinoidu; na rozdíl od něj více mitóz a rozsáhlejší resp. splývající nekrózy
•
Malobuněčný plicní karcinom (SCLC) – nejméně diferencovaný plicní NET; charakteristické ovískové buňky, vysoký počet mitóz a rozsáhlé nekrózy. Diagnostika a léčba této formy onemocnění viz samostatný protokol.
Klinický obraz, diagnostika Přibližně 70% všech plicních NET je lokalizováno do hlavních bronchů, 1/3 vyrůstá na periferii plic. Častěji se vyskytují v pravé plíci (61%), s maximem v oblasti středního laloku. Až 92% pacientů má v době diagnózy vyjádřeny klinické příznaky (hemoptýza, kašel, recidivující plicní infekty, teploty, hrudní dyskomfort a dušnost). Naproti tomu karcinoidní
syndrom je vyjádřen vzácně (cca u 2% pacientů s touto diagnózou). Zřídka se může projevit u dříve asymptomatických pacientů karcinoidní krize po endobronchiální biopsii nebo chirurgické intervenci. U přibližně 2% pacientů může být vyjádřen Cushingův syndrom v důsledku nadprodukce ACTH. Diagnóza je stanovena na základě histologického vyšetření vzorku odebraného z primárního tumoru (event. z metastázy) – bronchoskopicky, transthorakální biopsií atd. Součástí histologického vyšetření je vždy imunohistochemické stanovení neuroendokrinních markerů (CrgA, NSE, synaptophyzin). LCNEC a SCLC mohou exprimovat synaptophyzin a NSE, jen zřídka ale vykazují pozitivitu CrgA. Často je naopak vyjádřena mutace p53. Cytologie není dostatečná pro stanovení diagnózy NET. Prognóza Typické karcinoidy mají zpravidla indolentní průběh s nízkým rizikem rekurence, metastázy se po primární resekci objevují zřídka (7%). Pětileté přežití se pohybuje kolem 80%. U atypických karcinoidů se pětileté přežití pohybuje okolo 60%. Jak LCNEC, tak SCLC mají špatnou prognózu, pětileté přežití < 10%. TNM klasifikace, staging Neexistuje specifická TNM klasifikace pro plicní NET, tumory by měly být klasifikovány podle TNM klasifikace pro plicní nádory. Vyšetřovací metody - Anamnéza, fyzikální vyšetření, určení performance status - Základní hematologické a biochemické laboratorní vyšetření - RTG plic, CT plic a mediastina - Bronchoskopie - Octreoscan (až 80% typických karcinoidů exprimuje somatostatinové receptory) - PET ne rutinně (vysoké procento falešně negativních výsledků) - Markery: - CrgA u typických karcinoidů - U hormonálně aktivních nádorů dle vyjádřené symptomatologie (5-HIOK v moči, kortizol v moči, ACTH v séru, event. somatoliberin (GHRH), insulin-like GF-1) - NSE Terapie Zásady léčby jsou podobné jako u GEP-NET. Lokalizované onemocnění Radikální chirurgický výkon je jedinou kurativní metodou léčby jak pro typický, tak atypický karcinoid, adjuvantní léčba není indikována, pětileté přežití po radikálním chirurgickém výkonu se pohybuje mezi 80-100%. V případě LCNEC a SCLC je radikální primární léčba možná pouze u velmi malého procenta případů (T1-T2N0 v době diagnózy), zpravidla u periferních forem. Pokud není možný radikální chirurgický výkon, lze u symptomatických pacientů zvážit radioterapii. Metastatické onemocnění Podobně jako u GEP-NET: - paliativní cytoredukční výkony vč RFA a embolizace, je-li to technicky možné - radioterapie na místa symptomatických metastáz (zejména CNS, skelet) - u dobře diferencovaných tumorů se symptomy v důsledku hormonální nadprodukce analoga somatostatinu resp. interferon α - chemoterapie (zejména u rychle progredujících nádorů): - streptozotocin, 5-fluorouracil, dakarbazin, doxorubicin, capecitabin, temozolomid a jejich kombinace (viz výše GEP-NET)
-
pro špatně diferencované tumory cisplatina, etoposid
Sledování po léčbě - po resekci pro typický i atypický karcinoid zobrazovací metody (CT, RTG) každoročně (snaha o časný záchyt chirurgicky odstranitelné rekurence). Klinické vyšetření, markery každé 3-6 měsíců. Podobně jako u jiných malignit je vyšší riziko vzniku duplicitního nádorového onemocnění.
Literatura 1. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění, 9. aktualizované a doplněné vydání (platnost od 1.7.2009) 2. www.neuroendokrinni-nadory.cz, Kooperativní skupina pro neuroendokrinní nádory, o.s. 3. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors: ESMO Clinical Recommendation for diagnosis, treatment and follow-up, Oberg et al, Annals of Oncology 20 (Supplement 4), 2009 4. Neuroendocrine bronchial and thymic tumors: ESMO Clinical Recommendation nfor diagnosis, treatment and follow-up, Oberg et al, , Annals of Oncology 20 (Supplement 4), 2009 5. www.nccn.org, NCCN Practice Guidelines in Oncology, Neuroendocrine Tumors – v. 2.2009 6. Consensus ENETS Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Tumors – Well-Differentiated Jejunal-Ileal Tumor/Carcinoma, Eriksson B et al, Neuroendocrinology 2008:87:8-19 7. ENETS Guidelines: Well-Differentiated Pancreatic Nonfunctioning Tumors/Carcinoma, Falconi M et al, Neuroendocrinology 2006:86:196-211 8. Consensus ENETS Guidelines for the Management of Patients with Liver Metasases from Digestive Neuroendocrine Tumors: Foregut, Midgut, Hingut, and Unknown Primary, Steinmüller T et al, Neuroendocrinology 2008:87:47-62 9. Placebo-controlled, double-blind, prospective, Randomized study on the effect of Octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group, Arnold R et al, ASCO-GI Cancers Symposium, January 2009, San Francisco, USA 10. Oberg K et al. Cytotoxic treatment in patients with malignant carcinoid tumors. Response to streptozotocin – alone or in combination with 5-FU. Acta Oncol 1987, 26:429-432 11. Bajetta E et all. Cancer 1998, Jul 15, 83 (2): 372-378. 5-Fluorouracil, dacarbazine, and epirubicin in the treatment of patients with neuroendocrine tumors.
Autor MUDr. Markéta Bednaříková 30.7.2009
