ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

KiM'A

K t IX)KTPf^r\}

DAai

PEMANTAUAN KADAR FENITOIN DALAM SERUM BEBERAPA PENDERITA EPILEPSI TIPE GRAND MAL DI RSUD DR. SOETOMO SURABAYA

SKRIPSI DIBUAT UNTUK MEMENUHI SYARAT MENCAPAI GELAR SARJANA FARMASI PADA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA ----------

t n t I K. perpustakaan

'U N I V E R S I T A S A I R L A N G G A

sU

R

A B A Y A

_

oleh FARIDA SUHUD

058110366

t-'i.xivjui oleh pembimbing

SJAMSIAH H

Dr .MARGO NO I. S.

Dr.R.IMAM SANTOSO

SKRIPSI

PEMANTAUAN KADAR FENITOIN ...

FARIDA SUHUD


KiM'A

K t IX)KTPf^r\}

DAai

PEMANTAUAN KADAR FENITOIN DALAM SERUM BEBERAPA PENDERITA EPILEPSI TIPE GRAND MAL DI RSUD DR. SOETOMO SURABAYA

SKRIPSI DIBUAT UNTUK MEMENUHI SYARAT MENCAPAI GELAR SARJANA FARMASI PADA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA ----------

t n t I K. perpustakaan

'U N I V E R S I T A S A I R L A N G G A

sU

R

A B A Y A

_

oleh FARIDA SUHUD

058110366

t-'i.xivjui oleh pembimbing

SJAMSIAH H

Dr .MARGO NO I. S.

Dr.R.IMAM SANTOSO

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


KflTfl P ^ N G A N T A R

Rasa syukur kami panjatkan ke hadapan Allah Yang Maha kuasa, berkat rahmatlfya kami berhasil menyusun dan menyelesaikan skripsi ini guna raelengkapi persyaratan dalam mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. Bagi kami skripsi ini merupakan pengalaman belajar yang pertama dalam merencanakan, mengerjakan dan menyusun karya ilmiah, sehingga masih sangat memerluk a n bantuan dari pihak-pihak lain yang lebih berpengalaman. Pada kesempatan ini, perkenankanlah kami mengucapkan terima-kasih dan rasa penghargaan yang setinggi-tingginya kepada Ibu Dra.Ny.Siti Sjamsiah H,pembimbing dan pendidik kami yang telah memberikan dorongan dan bimbingan mulai da ri pembuatan rancangan sampai dengan selesainya tugas akhir ini. kepada Bapak DR. Fasich, pembimbing dan pendidik ka mi, yang telah memberikan dorongan dan bimbingan serta saran-saran selama penyelesaian skripsi ini, kami mengucapk a n terima-kasih dan penghargaan setinggi-tingginya. Kepada Bapak Dr. Margono I.S. , pembimbing kami yang telah memberikan dorongan, bimbingan dan saran-saân.sela ma pelaksanaan skripsi ini serta menyediakan fasilitas kliniknya untuk digunakan dalam penelitian ini, kami mengucap kan terima-kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya. Kepada Papak Dr. R. Imam Santoso, pembimbing kami yang telah memberikan dorongan, bimbingan selama pelaksanaii

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


an skripsi ini serta menyediaan fasilitas alat untuk digunakan selama penelitian , kami mengucapkan terima-kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya. Kepada Pimpinan Fakultas Farmasi Universitas Airlangga, para Bapak dan Ibu dosen, yang membantu karai baik selam a pelaksanaan skripsi ini maupun selama kami menuntut ilm u di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga , kami mengu capkan terima-kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya. Kepada Direktur RSUD Dr. Soetomo, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, kepala Bagian Neurology R S U D Dr. Soetomo, Kepala Poliklinik Bagian Syaraf RSUD Dr. Soetomo, Kepala Bagian PatolQgi Klinik RSUD Dr. Soetomo, yang telah memberikan kesempatan seluas-luasnya dalam melakukan penelitian ini, karai mengucapkan terima-kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya. Kepada Bapak Prof.Dr. Hupudiono Suwondo, MPH, atas nasehat dan saran-saran yang diberikan pada penyelesaian penelitian ini , kami mengucapkan terima-kasih dan penghar gaan yang setinggi-tingginya. Kepada Bapak Dr. Gunawan B. , atas saran-saran yang diberikan pada penyelesaian penelitian ini, kami mengucap kan terima-kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya. Kepada Sdri. Rahayu Anggraini, yang telah banyak m e m bantu dan mendampingi kami selama penelitian ini, kami me ngucapkan terima-kasih dan penghargaan setinggi-tingginya. Kepada para sukarelawan yang telah ikut berpartisipasi dalam penelitian ini , kami mengucapkan terima-kasih

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


dan penghargaan yang setinggi-tingginya. Kepada para karyawan di Bagian Neurology, Poliklinik Pagian Syaraf PSUD Dr. Soetomo, Laboratorium Biofarmasetika-Farmakokinetika Fakultas Farmasi Universitas Airlangga, yang telah banyak membantu dalam pelaksanaan skripsi ini , kami mengucapkan terima-kasih dan penghargaan yang setinggi-tlngginya. Kepada Ayah, Ibu, saudara-saudara, rekan-rekan yang tercinta, yang selalu memberikan dorongan semangat agar penelitian ini dapat selesai dengan baik dan cepat, kami mengucapkan terima-kasih dan penghargaan yang setinggitingginya. Juga kepada semua pihak yang tidak dapat kami sebut satu persatu , kami mengucapkan terima-kasih dan penghar gaan yang setinggi-tingginya. Semoga semua bantuan yang diberikan , mendapat balas a n dari Allah Yang Maha Kuasa. Walaupun kami telah berusaha untuk menyelesaikan skripsi ini dengan sebaik-baiknya, namun kami menyadari bahwa skripsi ini masih jauh dari sempurna dan kami berharap semoga penelitian ini bermanfaat untuk Almamater ter cinta Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

ir

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


DAFTAR ISI

Halaman KATA P E N G A N T A R .........................................

ii

DAFTAR I S I ............................ ..................

T

DAFTAR T A B E L ....... ............... .....................

vii

DAFTAR G A M B A R ...........................................

. Tiii

R I N G K A S A H ...............................................

ix

BAB I .PElfDAHULUAN......... ................................

1

1. Latar belakang m a s a l a h ..........................

1

2. Tujuan p e n e litian ................................

3

II.TINJAUAH P U STAKA ....... .............................

4

1. E p i l e p s i ...........................................

k

2. A n t i konvulsan.................... „ ..............

5

3. Fenitoin (5,5 difenil hidantoin).............. .10 b. Sifat fisika dan kimia Natrium F e n i t o i n ...... .11 5. Analisis kadar Fenitoin dalam cairan biologis 11 6. Metoda Ra d i o i m m u n o a s s a y......................... .12 7. Hubungan struktur dan aktifitas F e n i t o i n ......15 8. Farmakokinetik klinik F e n i t o i n ..................17 8.a. A b s o r p s i . ........ .............................. .17 8.b. Distribusi dan ikatan protein p l a s m a ....... .18 8.c. Metabo.lisme dan e k s r e s i ...... ................ .19 8.d. Waktu paruh dan " c l e a r a n c e " ........ •....... ..21 8.e. Pemantauan kadar Fenitoin dalam s e r u m ...... .21 9..Farmakologi F e n i t o i n ..............................25

v

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


D A F T A R ISI

(lanjutan)

H alaman 9 . a. Mekanisme antikonvulsan dari F e n i t o i n ....... .. 25 9*b. D o s i s ........ ..................................... .. 26 9.c. I n d i k a s i ..........................................

26

9.d. Efek samping dan t o k s i s i t a s ................... .. 27 III.ALAT, BAHAN DAK METODA P E N E L I T I A N .................. .. 28 1. A l a t ....................... ........................*.

•

28

2. B a h a n ................................................ ..28 3. M etoda p e n e l i t i a n .................................. ..29 3.A. Analisis k u a l i t a t i f ............................. ..29 3.1. Krit e r i a s u b y e k .................................. ..30 3»C. P r o t o k o l ............................................ 3i 3 . d . Tahapan k e r j a .................................... ..32 3 » d »1» Persiapan b a h a n ................. '................32 3.D.2. Pembuatan k u r v a k a l i b r a s i ................... ..3-3 3 . d.3. Penentuan kadar Fenitoin dalam sampel

se

r u m ........................................ ........35 3.E. Pengolahan d a t a .................................. ..3 5 IV.HASIL P E N E L I T I A N .........................................3 6 1. Kurva k a l i b r a s i .................................... ..3 6 2. P enet a p a n kadar Fenitoin dalam Sampel serum.....3.6 V . P E M B A H A S A N .............................................. ..h-2 VI . K E S I M P U L A N .............................................. ..4 8 V I I . S A R A N - S A R A N ...............................................^9 VIII.D A F T AR P U S T A K A ......................................... ..50

vi SKRIPSI


FARIDA SUHUD


DAFTAR TABEL

TABF.L

Hal am an

I. Konsentrasi larutan baku untuk penentuan kurva k a l i b r a s i ...................................... II. Harga Count Per Minute (CPM) dari enam larut an baku Fenitoin dalara serum untuk pembuatan kurva k a l i b r a s i ............................ .....

37

38

III. Hubungan dosis, kadar Fenitoin dalam serum dan keadaan klinis penderita......... .........

vii

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


DAFTAR GAMBAR

Halaman

GAMBAR I. Kurva kalibrasi (CPM terhadap konsentrasi)

39

viii

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


RINGKASAN

Fenitoin merupakan antikonvulsan pertama yang dianjurkan untuk penderita epilepsi tipe grand mal dan tipe lainnya kecuali petit mal karena di samping efek antikonvulsannya poten, obat ini tidak mempunyai efek sedasi. Untuk mencapai efek terapi yang optimal, kadar Fenitoin dalam serum pada orang Barat berkisar 10 - 20 Ug/ml. Kare na rentang terapetik yang sempit, sulit untuk menentukan dosis yang tepat untuk masing-masing individu sehingga didapat efek terapi yang optimal. Kesulitan lain untuk menca pai efek terapi yang optimal ini juga disebabkan adanya hub u ngan non linier antara kadar tunak obat dalam serum terhadap dosis. Fenitoin yang diberikan dengan dosis lazim dapat menimbulkan keadaan sub-terapetik, t e r a p e t i k dan tok—

•

sik. Adapun tujuan dari penelitian ini adalah untuk mendapatkan data kadar Fenitoin dalam serum sejumlah penderita epilepsi yang secara klinis menunjukkan gejala sub-terapetik, terapetik dan toksik. Dalam penelitian ini dipilih 13 penderita epilepsi tipe grand mal yang diobati dengan obat tunggal Fenitoin. ênderita-penderita tersebut adalah penderita epilepsi yang sedang dirawat jalan pada poliklinik bagian Syaraf RSUD Dr. Soetomo dan baru pertama kali diobati dengan Fenitoin. Umur penderita

antara 14 - 50 tahun dan berat badan antara

kO - 70 kg dengan pemeriksaan faal hati dan faal ginjal meix

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


nunjukkan batas normal. Dosis Fenitoin diberikan berdasarkan pengalaman klinis sesuai dengan

berat

bada'n

dan

k e adaan penderita itu sendiri. Bila masih tirabul kejang maka penderita dimasukkan dalam kelompok sub-terapetik dan pengobatan dilanjutkan dengan menaikkan dosis.sampai 50 mg atau 100 mg.Sekurang-kurangnya

dua minggu setelah pening-

katan dosis, perkembangan klinis penderita diamati, bila k ejang sudah dapat teratasi maka penderita tersebut dimesukkan dalam kelompok terapetik. D engobatan dilanjutkan de ngan dosis tetap. Bila timbul gejala intoksikasi maka pen derita tersebut dimasukkan kelompok toksik, selanjutnya do sis diturunkan perlahan-lahan sampai oicapai keadaan tera petik kembali. Pengambilan sampel darah dilakukan pada k e adaan tunak ( 7 - 1 0 hari setelah pemakaian dosis) untuk k e lompok sub-terapetik

dan terapetik sedang kelompok toksi^.. .

sampel diambil pada saat penderita menunjukkan gejala in toksikasi. ênetapan kadar dilakukan dengan metoda Radioimmuno assay, karena di samping cepat, sederhana, spesifisitas dan kepekaannya tinggi, sarsna laboratorium dan pereaksi juga tersedia untuk metoda ini. Dari 13 penderita yang diamati, sesuai dengan kriteria klinis yang telah ditentukan, 10 respon sub- t e r a p e t i k , 9 petik dan 5

kasus

kasus

kasus

menunjukkan

menunjukkan respon tera

menunjukkan respon toksik. Pada pe-

netapan kadar, ternyata penderita-penderita dengan respon sub-terapetik menunjukkan kadar Fenitoin dalam serum berkix

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


sar 0,63 - 8,75 Ug/ml, respon terapetik 6,0 - 20,75 Ug/ml dan respon toksik 2/+,13 - 50,25 Ug/ml. Disamping itu terlihat adanya respon individual yang sangat bervariasi terhadap dosis yang diberikan dan hal ini lebih jelas lagi seperti ditunjukkan 2 penderita dari kelompok terapetik dan toksik.

xi

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


BAB I

PENDAHULUAN

1 .

L a ta r

b elak an g

m a sa la h

Epilepsi merupakan penyakit saraf yang sudah lama dikenal, mungkin sama lamanya dengan peradapan manusia, tetapi hingga saat ini masih terdapat banyak anggapan yang salah mengenai penyakit ini.1

Sebagian besar ma-

syarakat masih menganggap epilepsi sebagai penyakit menular, akibat kerasukan setan dan sakit jiwa sehingga penderita dikucilkan bahkan oleh keluarganya sendiri.2 Penderita epilepsi memang dapat disamakan dengan pende rita cacat pada saat serangan kejang terjadi, tetapi di luar serangan kejang penderita

merupakan individu

normal. Di Indonesia diperkirakan terdapat lebih dari satu juta penderita epilepsi.1 Pada waktu lampau, pengobatan umumnya dilakukan dengan terapi kombinasi, tetapi dengan semakin berkembangnya ilmu kedokteran, terbukti bahwa terapi dengan obat tunggal jauh lebih baik dari-pada terapi kombina si.

disebabkan , terapi kombinasi banyak

menimbulkan kerugian antara lain gejala intoksikasi da ri kedua- jenis obat sulit diatasi, interaksi dan kemungkinan alergi lebih besar serta biaya yang dikeluarkan juga lebih besar. M 1 LI K. perpustakaan

UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURA B AV A SKRIPSI


FARIDA SUHUD


2 Untuk penderita epilepsi tipe grand mal, antikon vulsan pertama yang dianjurkan adalah Fenitoin (5,5-difenil hidantoin). Di samping itu diperoleh data bahwa Fenitoin juga merupakan obat utama terhadap semua bentuk 5 6 7 epilepsi kecuali petit mal. * * Untuk mencapai efek terapi yang optimal, kadar Fe nitoin dalam serum pada orang Barat berkisar 10 - 20 Ug/ ml,

6,7, 8 , 9 10 »

^

a

n

pa(ja anak-anak 5 - 2 0 Ug/ml.^

Karena rentang terapetik yang sempit, sulit untuk menentukan dosis yang tepat untuk masing-maeing indiridu agar

didapat efek terapi yang o p t i m a l .6,11,13

Disam-

ping rentang terapetik yang sempit tersebut, kesulitan mencapai kadar terapetik yang optimal ini juga disebabkan adanya hubungan non linier antara kadar tunak obat dalam serum terhadap dosis.11,12,13,14,15,16

sebab ada

nya non linier ini diduga karena kejenuhan sistem enzim metabolisme dari Fenitoin dalam rentang dosis yang digun

a

k

a

n

.

14,18

Fenitoin yang diberikan dengan dosis lazim

dapat menimbulkan keadaan sub-terapetik, terapetik ataupun toksik.-^»-^»-^,l6 Di Indonesia sampai saat ini masih kekurangan informasi mengenai hubungan antara kadar serum Fenitoin terhadap dosis Fenitoin yang diberikan kepada penderita epilepsi.

Padahal menurut peneliti-peneliti terdahulu,

keberhasilan terapi dengan obat ini memerlukan pemantauan terhadap kadar obat dalam serum penderita agar selalu berada dalam rentang t e r a p e t i k . Q l e h

SKRIPSI


kare-

FARIDA SUHUD


3

na penggunaan Fenitoin untuk pengobatan epilepsi umumnya raemakan waktu lama, dimana dalam batas waktu tersebut, kadar terapetik yang optimal dalam serum perlu dipertahankan, maka peneliti bermaksud melakukan pengamatan pada sejumlah penderita epilepsi tipe grand raal diRSUD Dr. Soetomo Surabaya yang mendapat pengobatan tunggal Fenitoin dengan dosis sesuai pengalaman klinis. Diharapkan dari penelitian pendahuluan ini dapat memberikan data berapa kadar sub-terapetik , terapetik, dan toksik sehingga dapat membantu para klinisi dalam penanggulangan penyakit epilepsi khususnya tipe grand mal. 2. Tu.juan penelitian Tujuan penelitian adalah untuk mendapatkan data kadar Fenitoin dalam serum sejumlah penderita epilepsi tipe grand mal di RSUD Dr. Soetomo yang secara klinis menunjukkan gejala s u b - t erapetik, terapetik dan toksik.

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. Epilepsi Epilepsi adalah suatu kata yang berasal dari bahaYunani yang berarti "keadaan dikalahkan11 atau "diserang". Dalam bidang kedokteran epilepsi belum dapat didefinisikan dengan jelas. Tetapi pada umumnya epilepsi dianggap sebagai suatu gejala dari tidak berfungsinya otak yang meliputi gangguan depolarisasi paroksismal dari neuron dan penyebaran muatan listrik neuronal ke seluruh jaringan otak.^

kejang epilepsi secara umum dapat dikelorapokkan menjadi tiga, yaitu a. Kejang sebagian ("partial seizures") yang terdiri da ri bentuk sederhana, kompleks dan kejang sebagian yang' kemudian berkerabang menjadi kejang umum. b. Kejang umum ("generalized seizures"), terdiri dari kejang "absence" (petit mal), kejang mioklonik, k e jang tonik, kejang klonik, kejang tonik-klonik (grandmal) dan kejang atonik.

c. Kejang yang tidak dapat diklasifikasikan. Sedangkan pembagian epilepsi dan sindroma-sindroma epilepsi adalah sebagai berikut a. Epilepsi dengan sindroma-sindroma yang bersifat lo~ kal baik idiopatik maupun simtomatik. b. Epilepsi dengan sindroma-sindroma yang bersifat umum, 4

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


5

idiopatik, simtomatik atau kedua-duanya. c. Sindroma yang bersifat khusus misalnya kejang yang di sebabkan demam, "stress", dan lain-lain. d. Epilepsi dengan sindroma yang tidak dapat ditentukan. 2. Antikonvulsan Obat antikonvulsan digunakan terutama untuk pencegahan dan pengobatan serangan epilepsi ("epileptic sei zures" atau "seizures"). Serangan epilepsi merupakan gejala yang dapat disebabkan oleh macara-raacam penyebab. Timbulnya serangan epilepsi disebabkan oleh adanya rangsangan yang cukup kuat pada susUnan saraf. Secara sederhana dapat dikatakan bahwa bila rangsangan melampaui am2"i bang kejang maka terjadiiah serangan epilepsi. x Adapun antikonvulsan berfungsi untuk meningkatkan

mekanisme

inhibisi dan menurunkan mekanisme eksitasi.1^ Pada kelainan susunan saraf bukan epilepsi misalnya radang, tu:mor, trauma, serangan kejang terjadi dengan ambang k e jang normal, namun karena gangguan yang cukup kuat maka terjadiiah serangan kejang. Pada keadaan ini dapat pula digunakan antikonvulsan untuk pengobatannya. Karena an tikonvulsan lebih sering digunakan untuk mengatasi se rangan epilepsi maka golongan obat ini lebih umum dike 's 21 nal sebagai antiepilepsi.-'* Untuk mencapai hasil pengobatan yang maksimal diperlukan obat dengan syarat ideal.^ Syarat obat antiepilepsi yang ideal adalah:

^

a. Dapat menekan serangan epilepsi secara sempurna ,

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


6

dengan dosis yang tidak menimbulkan efek saraping yang mengganggu, terraasuk sedasi. b. Memiliki batas keamanan yang lebar. c. Satu jenis obat dapat menguasai seraua tipe epilepsi dan bekerja langsung pada fokus serangan, Je-tapi je-nis ini toelum ada. d. Dapat diberikan per oral, lama kerja panjang dan araan untuk pengobatan jangka panjang, tidak menirabulkan gejala putus obat ataupun toleransi. e. Harganya murah. Di samping persyaratan obat yang ideal tersebut, untuk berhasilnya pengobatan epilepsi masih diperlukan beberapa patokan sebagai berikut ;?>2l a. Ditentukan lebih dahulu jenis epilepsinya, baru kemudian dipilih satu macam obat yang sesuai. b. Dosis

antikonvulsan disesuaikan sampai didapat ba

sil pengobatan yang optimal. c. Dilakukan pemeriksaan kad?.r obat dalam darah d. Bila

antikonvulsan yang dipilih tidak memberikan

hasil yang optimal,sedangkan gejala intoksikasi sudah ada, maka dosis obat dikurangi dan ditambah anti _ konvulsan kedua.

■

e. Bila gabungan kedua obat ini memberi

. hasil baik

dapat dicoba pengurangan obat yang pertama secara bertahap kemudian dihentikan. Terapi kombinasi obat

anti

epilepsi mungkin diper

lukan tetapi terapi selalu dimulai dengan obat tung-

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


7

gal.^’'?,^1Bila dengan dosis maksimal yang diberikan belum didapatkan efek optimal , barulah ditambahkan antiepilepsi antiepilepsi

lain atau dapat juga . diganti dengan yang lain. 5 *21

Berikut ini ada beberapa macam antiepilepsi yang 2 5 7 sering digunakan : a. Fenitoin ( S.S-Di'fenll Hidantoin ) Berkhasiat pada epilepei tipe grand mal, fokal dan psikoraotor namun tidak berkhasiat pada petit mal dan kejang demam . 2 5 7 Obat ini dapat diberikan per oral atau secara intra vena.

Efek samping-ringan

dari Fenitoin adalah: anemia megaloblastik,

leko-

penia, dermatitis eksfoliatif, hirsutisme,limfadenopati , osteomalas-.ia, reaksi alergi, hiperplasia ginggiva

t Akhir-akhir ini juga dicurigai Fenitoin

mungkin Juga dapat merusak janin. Fenitoin

5

Efek toksik

yang sering dijumpai-pada dosis tinggi

adalah nistagmus, tremor, ataksia dan penglihatan ganda. 1(~> Hal ini akan hilang dengan sendirinya bila dosis dikurangi. b. Fenobarbital Digunakan pada epilepsi tipe grand mal dan fokal. Kurang berkhasiat pada psikomotor. Pemakaian obat ini harus berhati-hati oleh karena ada kemungkinan terjadinya

kekambuhari petit mal dan kemungkinan se21 rangan grandraal bila obat lupa diminum. Obat ini dapat diberikan per oral atau parenteral.

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


8

Efek sampingnya ialah sedasi, pada anak-anak sering dijumpai hiperaktivitas. Efek samping-ringan ialah reaksi alergi, rash pada kulit, dermatitis eksf.oliatif, anemia megaloblastik, osteomalasia, kemungkinan juga mempunyai efek teratogenik. Pada dosis yang lebih tinggi dapat pula dijumpai ataksia dan nistagmus. c . Karbamazepin Dapat digunakan pada epilepsi tipe psikomotor, fokal dan grand mal. Banyak penyelidik yang beranggapan bahwa Karbamazepin merupakan obat pilihan bagi epilepsi tipe psikomotor.

21

Ffek samping Karbamazepin

cukup sering terjadi yaitu mual, muntah, kepala ringan, sakit kepala, bingung, penglihatan kabur, disfasia, gerakan spontan abnormal, neuritis perifer, parestesi ringan dan agitasi, tinitus. Toksisitas yang berhubungan dengan dosis adalah rasa capai,nistagmus, vertigo, pusing, diartria, ataksia dan di plopia. Obat ini lebih toksis daripada.. Fenitoin karena dapat menimbulkan gangguan kardiovaskular, gangguan fungsi hati dan ginjal. Pada binatang percobaan obat ini dilaporkan bersifat teratogenik. d. Diazepam Terutama digunakan terhadap status epilepsi dan di berikan secara intravena. Efek samping-berat dan berbahaya yang menyertai penggunaan Diazepam adalah obstruksi saluran nafas oleh lidah, akibat relaksa-

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


9

sasi otot. Di samping itu dapat juga terjadi penekanan sarapai terhentinya pernafasan, hipotensi, jantung berhenti berdenyut dan juga bersifat sedasi kuat. e.

K lo n azep am

Merupakan obat dengan masa kerja panjang. Berkhasiat baik pada status epilepsi. Juga pada epilepsi tipe petit mal dan minor motor ( epilepsi akinetik , spasme infantil

dan

mioklonik) . Efek samping yang Be

ring dijumpai adalah sedasi, lemas, ataksia dan perubahan tingkah laku. f. Asetazolamida Kadang-kadang digunakan sebagai obat tambahan atau obat pembantu dalam menanggulangi epilepsi misalnya petit mal, grand mal, psikomotor dan minor motor. Dapat pula digunakan sebagai obat pembantu pada pen derita yang serangan epilepsinya bertambah hebat sebelum atau selama haid ( menstruasi ). Asetazolamida da pat diberikan per oral. Dengan dosis tinggi dapat di jumpai toksisitas berupa parestesia dan sedasi. Sesekali dijumpai rash pada kulit, distensi abdominal dan pembentukan batu ginjal. g. Nitraae-pam

Terutama digunakan pada spasme infantil dan epilepsi tipe mioklonik. Efek samping yang sering dijumpai pa da bayi dan anak adalah hipersalivasi dan bertambahnya sekresi dari bronkhus, di samping itu anak menjadi lemah.

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


10

3* Fenitoin ( 5.5 difenll hidantoin ) Fenitoin pertama kali disintesa pada tahun 1908, tetapi aktifitas sebagai antikonvulsan baru ditemukan 19 oleh Merritt dan Putnam pada tahun 1938. 7 Penemuan ini dianggap sebagai tonggak sejarah dalam perkembangan terapi dengan anti epilepsi. Fenitoin merupa kan

antikonvulsan pilihan untuk penyakit epilepsi tipe

grand mal, terutama untuk orang dewasa dan anak berseko6 *7f lah . 5 ’ Adanya gugus fenil atau aromatik lainnya pada atom C nomor lima penting untuk khasiat

anti kon-

vulsannya ( pengendalian serangan tonik-klonik umum ), sedangkan gugus alkil bertalian dengan efek sedasi, c'imana pada Fenitoin sifat ini tidak terdapat.

5

Fenitoin juga berkhasiat terhadap epilepsi fokal, . psikomotor namun tidak berkhasiat pada petitmal dan ke jang demam. Dosis terapi umumnya k dan per ha r i . ^ ’ ^^^Vadar Ug/ml.^,^ * ^ ,^ ,® ,(^,■ ''®

8 mg/kg berat ba-

terapetik dalam darah 10 - 20 Untuk mencapai kadar tunak pa

da dosis tertentu dibutuhkan waktu 7 - 1 0

hari bagi pe-

makaian per oral. Namun kadar tunak ini dapat dicapai dalam satu hari jika pada hari pertama diberikan dosis yang tiga kali lebih besar. 2 *9,10,21,22 Dibandingkan obat antikonvulsan lain, Fsnitoin 2 5 IQ 21 mempunyai beberapa kelebihan antara lain ; ?» - dapat digunakan untuk berbagai tipe epilepsi kecuali petit m a l .

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


11 - tidak mempunyai efek sedasi - kadar tunak dlcapai dalam waktu yang relatif singkat - tidak akan membangkitkan serangan grand mal kalau sekali-sekali obat tidak diminum. Karena alasan-alasan tersebut dalam penulisan resep sering diberikan Fenitoin sebagai obat untuk epilepsi tipe grand mal. i+. Sifat fisika dan

kimia Natrium Fenitoin 25*26,2?

- Naina kimia, struktur kimia dan rumus molekul:

Natrium 5,5-difenilimidazolidina-2,if-dion. C 1 5 H n N2 Na02 *

- Pemerian : serbuk putih, tidak berwarna, tidak berbau, agak higroskopik, dapat menyerap C02 dari udara secara perlahan-lahan disertai pembebasan Fenitoin. - Berat molekul : 274,3 - Kelarutan: mudah larut dalam air dan etanol 95 #, praktis tidak larut dalam kloroform dan eter. - Titik lebur

: 295 - 298 0

5. Analisis kadar Fenitoin dalam cairan bicloîs a. Kolorimetri untuk plasma, serum atau urin.

PPi

b. Spektrofotometri ultraviolet untuk plasma, serum, iJwhole blood". c. Spektrofluorometri untuk plasma.

SKRIPSI


po

FARIDA SUHUD


12 d. Kromatografi gas untuk serum atau plasma.

19 22 29 *

e. High Pressure Liquid Chromatography untuk plasma 19 f. Thin Layer Chromatography untuk plasma. g. Radioimmunoassay / RIA

untuk plasma atau serum

dan saliva. 19» 29,3° ,32 h. Homogenous enzyme immunoassay / EMIT untuk plasma atau serum.-*-9»29,31 i. Nephelometric inhibition immunoassay / NIIA untuk plasma atau serum.^9»31 Fluorescence polarization immunoassay / FPIA un tuk plasma atau serum

31

k. Substrate labeled fluorencent immunoassay / SLFIA untuk plasma atau serum.19*33 1. Apoenzyme reactivation immunoassay / ARIS untuk plasma atau serum.3^*35 6. Metoda Radioimmunoassay Dari sekian banyak metoda analisis Fenitoin dalam serum, dipilih metoda Radioimmunoassay karena disamping cepat, sederhana , spesifisitas dan kepekaannya tinggi,-3 s^rana laboratorium dan pereaksi

juga tersedia untuk m e

toda ini. Radioimmunoassay merupakan metoda yang dianggap paling peka dan spesifik serta banyak digunakan sampai saat ini untuk menentukan kadar yang sangat kecil (ng/ml) dari hormon atau substansi lain dalam cairan b i o l o g i s ^ termasuk

antikonvulsan seperti Fenitoin dan Fenobarbital

Penerapan Radioimmunoassay untuk menghitung kadar obat dalam serum semakin berkembang paaa dasa warsa terakhir i n i .36,37 •

'

\"

? SKRIPSI

-

I V f i n i S r i ' A s A , 11L A

No

& U i* -'*• B h ^ A


C

A

__ * FARIDA SUHUD


13

Pada dasarnya kepekaan dan sensitifitas metoda ini memudahkan pemantauan obat untuk tujuan terapi klinis sehingga farmakodinamik obat dapat dievaluasi.3^ Prinsip metoda ini adalah kompetisi antara Fenitoin dalam serum ("ligand" atau "analyte") yang berperan seba gai antigen dan Fenitoin

("tracer" atau "radioligand")

yang berperan sebagai antigen yang dilabel dengan radioaktif, terhadap sejumlah "binding sites" (reseptor) seba gai antibodi

yang akan mengikat kedua antigen tersebut.

Jumlah antibodi yang digunakan mempunyai kapasitas ikatan y a ng mendekati juralah "tracer" yang ada, dan antibodi ini sifatnya spesifik.36*37,38 Adapun tahap-tahap penentuan ("assay") dengan meto da ini dapat dilihat dan dijelaskan pada gambar dan keterangan sebagai berikut;36

\dm3 -am5) 3} ■<Wdi:9 o>3) c*«s -ca***2i)s -cm

Penambahan "radioligand" dan reseptor Konsentrasi ditentukan Inkubasi

relatif dari ligand yang

Penambahan "receptor precipitating rea gent" Radioaktifitas relatif yang terikat pa da reseptor Inkubasi

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


Ik

Pemisahan fraksi terikat dan bebas dari 125 Fenitoin ■'I dengan pemusingan

Pencacahan Fenitoin

yang terikat

Harga cacahan yang terekam

Untuk tercapainya reaksi yang sempurna, diperlukan inku basi dimana selama waktu inkubasi ini akan terjadi keseimbangan reaksi antara antigen dan a n t i b o d i .36,38 Setelah keseimbangan tercapai,

fraksi Fenitoin

y ang

terikat pada reseptor dipisahkan dari yang bebas dengan pemusingan . Fenitoin

yang terikat pada reseptor

akan melekat pada dasar tabung sedang yang bebas pada supernatan. "57 1 Pada akhir inkubasi dan pemisahan, Fenitoin 125 I yang terikat pada reseptor berbanding terbalik de ngan konsentrasi Fenitoin dalam sampel, dengan kata lain bila kadar bahan yang diukur tinggi maka kadar "tracer" yang terikat akan r e n d a h . ^

Oleh karena yang dicacah

pada pencacah Gamma adalah radioaktifitas Fenitoin 125 yang terikat pada reseptor, maka bila radioaktifitas yang terukur rendah berarti kadar Fenitoin dalam sampel tinggi.38 Adapun prinsip kerja pencacah Gamma, sebagai berikut,

•*'^^1 memancarkan gelombang pendek dari sinar Gamma

dengan energi tinggi , sinar Gamma ini dideteksi oleh "scintillation counter" yang berisi kristal Nal dengan thallium sebagai aktifator. Kristal ini berhubungan langsung dengan "photomultiflier" dan bila radâsi Gamma yang

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


15 dipancarkan membentur kisi-kisi kristal Nal, maka akan dihasilkan energi cahaya foton. Energi cahaya ini ditangkap dan diperbesar oleh tabung "photomultiflier" dan diubah menjadi gelombang energi listrik . Jumlah energi listrik yang terjadi sebanding dengan radioaktifitas bahan dalam sampel ^7 Pada perhitungan Radioimmunoassay dengan menggunakai' pencacah Gamma dan pereaksi spesifik, diperlukan pembuatan kurva kalibrasi. K urva ini menunjukkan hubungan antara jumlah cacahan terhadap kadar larutan baku yang tersedia. Selanjutnya kurva kalibrasi ini dipakai untuk membaca cacahan dari sampel serura sehingga kadar Fenitoin dapat diketahui dengan cara intrapolasi. 7. Hubungan struktur dan aktifitas Fenitoin ^ Guna tr.enggambarkan hubungan struktur dan aktifitas antikonvulsan

dipergunakan model "Maximal Electro Shock"

(MES) untuk serangan tonik-klonik umum dan model "Subcu tanneous Metrazol" (scM et / Met / pentylen metrazol ) un tuk serangan petit mal ("absence seizures"). Obat-cbat yang efektif pada ÊS menunjukkan efektifitas obat terha dap serangan tonik-klonik umum (grand mal) sedangkan obat yang efektif pada Met menunjukkan efektifitas obat terha dap serangan petit mal. Untuk Fenitoin , hubungan struktur dan aktifitas adalah sebagai berikut: a. Cincin hidantoin harus mempunyai paling sedikit satu gugus

fenil pada atom karbon nomor lima untuk m e n u n

jukkan aktifitas ÊS yang berarti.

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


16

Pada Fenitoin ada dua gugus fenil yang terikat pada atom karbon nomor lima sehingga mempunyai aktifitas MES yang maksimal. b. Penggantian satu gugus fenil dari Fenitoin dengan gugus alkil rantai pendek memberikan aktifitas yang sedang untuk Met dengan sedikit penurunan pada aktifitas MES. c. Penggantian kedua gugus fenil pada Fenitoin, c^. dengan gugus isobutil menyebabkan penurunan akti fitas MES. c2 . dengan gugus alkil lainnya menyebabkan hilangnya aktifitas MES tetapi meningkatkan aktifitas Met. c-j. dengan gugus benzil menyebabkan hilangnya akti fitas MES. d. Aktifitas Met ditingkatkan dengan substitusi gugus alkil rantai pendek , terutama gugus metil pada atom nitrogen nomor satu dan tiga dari cincin hidantoin. e. Semua substitusi pada gugus fenil dari Fenitoin raenekan aktifitas MES. f. Aktifitas MES dari Fenitoin menurun dengan substitusi pada 0 menjadi 5,5-difenilimidazolidina-^-cn (doksenitoin), dengan substitusi S pada 0 atom C2 menjadi 5,5-difenil-2tiohidantoin atau dengan pemecahan hidrolitik aari cincin hidantoin menjadi 2-amino-2,2-difenilasetamida. g. Aktifitas MES hilang sempurna pada hasil hidrolisa Fenitoin , yaitu asam 2,2-difenil-2-ureidoasetat dan

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


17 asam 2-amino-2,2-difenilasetat,

dan

pada metabolit

utama 5-p-hidroksifenil-5-fenilhidantoin. h. Hidroksi pada atom N nomor .3, tidak menunjukkan aktifitas antikonvulsan pada binatang percobaan. 8. Farmakokinetik klinik Fenitoin 8 . a. Absorpsi Fenitoin merupakan asam lemah dengan pKa kirakira 9, sukar larut dalam media air. Kelarutan yang rendah ini membatasi kecepatan absorpsi dalam saluran pencernaan makanan. Preparat mikrokristal, di: mana ukuran partikel telah direduksi, menunjukkan dissolusi yang jauh lebih baik sehingga absorpsi juga lebih baik dari-pada bentuk amorf dari asam Fenitoin. Kecepatan absorpsi dapat pula ditingkatkan dengan pemberian ben tuk garam Natrium yang lebih larut dalam a

i

r

19

Dalam media asam lambung, Natrium Fenitoin mengendap secara cepat sebagai asam , tetapi endapan terbagi halus dan diabsorpsi sebaik preparat m i k r o k r i s t a l A 9 Yang lebih menentukan pada absorpsi Fenitoin adrlah ukuran partikel dibandingkan dengan bentuk asam atau garam Fenitoin. Disamping itu perbedaan formulasi juga dapat menyababkan perbedaan absorpsi yang bervariasi 2090%.^ ’

^^Kadar maksimum obat dalam serum dicapai 2-

12 jam setelah pemberian obat per oral dan tingkat absorpsinya sekitar 80% - 90% dari dosis yang diberikan. ênaikan kadar Fenitoin dalam serum, seringkali

iq

dihu-

bungkan dengan perkembangan gejala klinis dari intok -

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


18

sikasi. Beberapa peneliti mengatakan bahwa Fenitoin mengalami kejenuhan kinetik sehingga perbedaan yang kecil dari dosis sudah cukup untuk menimbulkan perubahan yang cukup besar dan tidak proporsional dalam konsentrasi s e r u m . ^ ’^ ’^ B i o a v a i l a b i l i t a s Fenitoin ditingkatkan dengan adanya makanan dan turun dengan adanya absorpsi yang tidak merata atau pemberian bersama-sama antasida. Bila Fenitoin diberikan intrarauskular, obat akan diendapkan dalam jaringan dan absorpsi berlangsung lama serta tidak menentu.1^ 6.b. Distribusi dan ikatan protein -plasma ^ Dengan pemberian intravena , Fenitoin menembus barrier darah otak ("blood brain barrier") dan masuk ke dalam otak secara cepat. Dada pasien yang mendapatkan pengobatan jangka panjang , konsentrasi total pada otak kira-kira 0,6 - 1 , 5 kali dari konsentrasi total dalam serum. Adanyp korelasi positif antara konsentra si dalam otak dan dalam serum merupakan dasar yang berguna dalam memantau kadar Fenitoin dalam serum. Dalam serum , Fenitoin terikat pada protein secara reversibel (rata-rata 90$), terutama pada albumin. Fraksi yang tidak terikat dalam serum sebenarnya konstan pada konsentrasi terapi. Dada pasien dengan kegagalan fungsi ginjal dan hati menunjukkan kadar Fenitoin terikat da lam serum jauh lebih kecil dari-pada pasien dengan gin jal dan hati berfungsi baik. Akibatnya jumlah obat da lam bentuk bebas lebih besar sehingga diperlukan kadar

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


19

total Fenitoin dalam serum lebih rendah untuk mengatasi serangan dibanding pasien normal. 8.c. Metabolisme dan eksresi Jalur utama metabolisme Fenitoin meliputi pembentukan para hidroksilasi dari atom karbon cincin fenil, sehingga terbentuk 5-p-hidroksifenil,5-fenilhidantoin (p-HPPH) . H ,19»39êtabolit lain dalam jumlah kecil diidentifikasikan sebagai 5,5-his-(4-hidroksifenil)-hidantoin, 3»4-dihidrodiol yang kemungkinan terbentuk dari intermediet epoksida, derivat katekol termetilasi, dan N-glukoronida dari Fenitoin. Derivat meta hidroksi lasi ditemukan juga pada urin manusia , tetapi senyawa ini munfkin terbentuk selama proses analisis dan oleh karena itu tidak dimasukkan sebagai metabolit yang sebenarnya. 19 Sebagian besar metabolit yang terhidroksilasi berikatan dengan asam glukoronat, sebagian dieksresi melalui empedu dan mengalami sirkulasi enterohepatik. Metabolit-metabolit ini hanya mempunyai sedikit atau tidak sama sekali aktifitas sebagai anti epilepsi nada pasien epilepsi, konsuntrasi serum dari p-BPPH yg tidak terkonyugasi hanya 2% - 6% dari konsentrasi serum Fenitoin dan hanya dapat meningkat dua kalinya pada keadaan uremia. Sebaliknya konsentrasi serum p-HPPH yang terkonyugasi mendekati 1/20 - 1/2 dari dosis , tetapi ini dapat meningkat sampai sepuluh kali dengan adanya kerusakan ginjal. Sejumlah kecil dari Fenitoin dan p-HPPH dieksresi dalam feses. Sebagian besar dari dosis

SKRIPSI


FARIDA SUHUD

^


20

yang diberikan dapat ditemukan kembali dalam urin seba gai bentuk hasil biotransformasi dan sebagian kecil (le bih kecil dari 5%) dalam bentuk tidak berubah. Jumlah dosis yang dieksresi sebagai metabolit p-hidroksilasi menurun dengan meningkatnya dosis oleh karena adanya kejenuhan metabolisme Fenitoin, sedang jumlah obat ti dak berubah yang dieksresi meningkat sesuai dengan me ningkatnya konsentrasi dalam serum.

Dengan demikian

metabolisme Fenitoin ini adalah "dose dependent" atau mengikuti farmakokinetik non linier dan akan diperoleh . gambaran yang lebih baik dalam analisisnya bila diguna kan kinetik Michaelis Menten dari pada kinetik order satu. Berdasarkan atas persamaan Michaelis Menten tersebut, perkiraan harga Km (konsentrasi serum dimana terjadi kejenuhan 50%) dan DmciV max (dosis maksimum yang dapat dimetabolisme) secara individual pada kondisi in-

vivo dapat diperoleh. Pada percobaan dengan binatang metabolit p-KPPH dan katekol menghambat metabolisme Fenitoin lebih lanjut dengan mekanisme umpan balik. Meskipun demjkian , tidak ada perubahan yang tetap da lam "clearance" atau waktu paruh dari Fenitoin yang didapat pada voluntir yang mendapat infusi p-HPPH yang diperpanjang. Berdasarkan penelitian tersebut: dikatakan bahwa ketergantungan dosis dalam metabolisme lebih ba nyak disebabkan kejenuhan sistem enzim dari-pada "feedback inhibition" oleh bentuk metabolitnya

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


21

8.d. Waktu paruh dan "clearance" Disebabkan oleh kejenuhan kinetik, penurunan konsentrasi Fenitoin dalam serum tidak linier dan hal ini menyebabkan harga waktu paruh yang sebenarnya ti dak dapat dihitung

Waktu paruh pada dosis di PA atas 100 mg per hari berkisar 7 - 4 0 jam, dan "clearance" 15 - 60 ml/jam per kilogram. ^ Hal lain yang mempengaruhi waktu paruh dan "clearance" adalah perbedaan ras, umur, sebagai contoh pada orang Eskimo waktu paruh lebih pendek sedangkan "clearance" lebih tinggi dari-pada orang Dane. Pada pasien dewasa "clearance" akan menurun dengan meningkatnya dosis, tetapi pada pasien tua harga "clearance" justru me ningkat. 8 . e . Pemantauan kadar Fenitoin dalam serum Fenitoin merupakan obat yang pada pemakaian klinis perlu pemantauan oleh karena alasan, indikasi dan kegunaan sebagai berikut. Alasan dilakukannya pemantauan kadar Fenitoin dalam serum adalah : 13*18,19,39»40 - Variasi yang lebar dari kadar Fenitoin dalam serum pada penderita yang diberi dosis lazim. - Rentang terapetik yang sempit dari Fenitoin. - Hubungan antara dosis dan kadar Fenitoin dalam se rum yang non linier oleh karena kejenuhan metabo lisme. - Adanya kecenderungan auto induksi.

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


22

Semuanya itu merupakan masalah dalam pengaturan dosis yang sesuai untuk tercapainya efek terapi optimal. Pemantauan kadar Fenitoin dalam serum tersebut perlu dilakukan pada indikasi sebagai berikut:1® ,1^ ,20,2Z+ - Bila terjadi kegagalan terapi oleh karena dosis kurang sehingga menimbulkan keadaan sub-terapetik atau terjadi intoksikasi karena dosis berlebih. - Menlngkatnya frekuensi serangan pada penderita yang beberapa waktu sebelumnya sudah bebas serangan , hal ini dicurigai kemungkinan adanya "non complience" dari penderita atau interaksi dengan obat lain yang diminum bersama-sama dengan Fenitoin. - Terjadi status epilepsi pada penderita yang diobati dengan Fenitoin. - Bila timbul gejala-gejala "neur^psychiatric". - Sebelum mertambah atau mengganti dengan obat anti konvulsan yang lain. - Dada anak-anak dimana variasi farmakokinetik Feni toin sangat besar. - Pada kehamilan. Pemantauan kadar Fenitoin dalam serum ini berguna untuk mengontrol serangan pada penderita epilep si. Dengan mengetahui kadnr Fenitoin dalam serum , keberhasilan terapi dapat tercapai 80 % dari seluruh penderita oleh karena bila dosis yang diberikan tidak sesuai dengan kadar optimal serum dalam rentang tera petik maka dapat dilakukan pengaturan dosis sedemiki-

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


23 an rupa sehingga kadar'serum optimal dapat tercapai.3 12,20 Cara lazim yang selama ini diterapkan yaitu dengan menaikkan dosis secara bertahap sampai serangan dapat teratasi dan bila timbul gejala efek samping obat, dosis harus diturunkan dengan perkiraan pengalaman klinis. Dengan demikian perubahan dosis hanya berda sarkan atas respon klinis yang teramati dan secara te rapi rasional keadaan demikian kurang dapat diterima.Dengan adanya pemantauan kadar Fenitoin dalam serum maka pengaturan dosis menjadi lebih tepat seperti dikemukakan oleh J.C. Mucklow (198*0 bila kadar Fenito in dalam serum 7 Ug/ml maka peningkatan dosis adalah 100 mg/hari, untuk kadar 7 - 1 0 Ug/ml peningkatan do sis 50 mg/hari sedang kadar lebih besar dari 10 Ug/ml peningkatan dosis

25

mg/hari sudah„_c.ukup untuk menca-

pai efek terapi yang optimal. Kegunaan lebih lanjut dari pemantauan kadar Fe nitoin dalam serum adalah :18,20 - Meningkatkan "complience" dari penderita yang terdorong oleh rasa ingin tahu dan ingin sembuh. - Dokter dapat mendiskusikan hasil pemantauan yang su dah diperoleh sehingga menunjang keberhasilan tera pi yang diharapkan. Pemantauan kadar Fenitoin dalam serum dilakukan bila kadar tunak obat dalam darah telah tercapai yai tu 7 - 10 hari seteiah pemakaian obat dengan dosis tertentu.^»9»J-^’ ^l-’ ^ O l e h ka rena waktu paruh Fenitoin

SKRIPSI


FARIDA SUHUD

,29


2k

yang cukup panjang (- 22 jam) sehingga pemberian dosisi tunggal maupun terbagi , tidak berpengaruh

pa

da waktu pengambilan sampel dan fluktuasi kadar dalam serum masing-masing penderita.1^ ,‘ ^*^1* ^ -

Suatu hal yang sering mengganggu dalam pema n

tauan kadar Fenitoin adalah adanya interaksi dengan obat

antikonvulsan lain bila diberikan bersama-sama

yaitu F e n o b arbital, Asam Valproat, Penzodiazepin, Suksinimida, Kar b a m a z e p i n . êkanisme interaksi tersebut diduga sebagai berikut: 197 - Asam Valproat, menggeser Fenitoin dari tempat ikatan protein plasma baik in vitro maupun in vivo se hingga berakibat menurunkan kadar total Fenitoin dalam serum dan menghambat metabolisme Fenitoin se hingga kadar Fenitoin bebas meningkat, timbul int oksi k a s i . - Fenobarbital , menstimulasi metabolisme Fenitoin, di samping juga menghambat walûpun

tidak dapat

diduga. - Benzodiazepin ( Diazepam, Klonazepam ), dapat me ningkatkan

atau menurunkan kadar serum Fenitoin

dengan cara menghambat atau menstimulasi

metabo-

lisme Fenitoin. - Suksinimida ( Etoksuksinimida, Methsuksinimida ), meningkatkan kadar serum Fenitoin dengan cara m e n g hambat metabolisme Fenitoin. - Karbamazepin, menurunkan kadar serum Fenitoin de-

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


25

ngan menstimulasi metabolisme Fenitoin. Obat-obat lain yang sering digunakan bersamasama Fenitoin dalam terapi seperti antasida ,Pyridoksin juga menyebabkan turunnya kadar serum Fenitoin. Antasida menurunkan absorpsi

2 ft

Fenitoin sedangkan Py-

ridoksin belura diketahui mekanisme interaksinya. 9. Farmakologi Fenitoin 9.a. Mekanisme

antikonvulsan dari Fenitoin

Mekanisme dasar dari aktifitas Fenitoin sebagai anti epilepsi masih belum diketahui dengan pasti. Pada tingkat biokimia studi tentang Fenitoin pada + + 27 Na _K+-ATP-ase masih menjadi pertentangan pendapat. Ada dugaan yang mengatakan bahwa Fenitoin meningkatk a n aktifitas Na+- K +-ATP-ase dalam otak baik in vitro maupun in vivo, pada otot ske-Jretal dan otot jantung. Sebaliknya ada yang mengatakan bahwa Fenitoin menuru n kan aktifitas t e r s e b u t B e b e r a p a

bagian dari a k t i

fitas anti konvulsan mungkin meningkatkan influks Kaktif dan pengeluaran Na dari sel normal. Tetapi ak tifitas ini mungkin juga menurunkan influks Ka-pasif. Kemungkinan lain Fenitoin menghambat "up-take" Ca dan influks ra ke dalam sinaptosoma-sinaptosoma otak, be berapa peneliti menyimpulkan bahwa aktifitas ini se bagai akibat dari hambatan pada "central synaptic transmission" sehingga tidak terjadi kejang. Di sam ping itu pengaruh Fenitoin pada GABA (Gamma Amino Butiric Acid'' yan,
SKRIPSI


FARIDA SUHUD


26 jang , cimana Fenitoin meningkatkan konsentrasi GABA pada otak sehingga efek hambatan kejang juga meningkat. 19.2? Dari gambaran di atas dapat dijelaskan kemampuan obat ini untuk menstabilkan otak yang hipereksitasi, walaupun mekanisme yang sesungguhnya dari anti konvulsan terhadap kejang masih belum diketahui de ngan jelas karena penyebab dari kejang itu sendiri masih belum jelas, 9.b. Dosis 28 Dosis pada orang dewasa dapat diberikan Natrium Fenitoin 50 - 100 mg per oral tiga kali sehari , jika perlu dapat ditingkatkan sp.mpai maksimum 200 mg tiga kali sehari. Anak-anak ^2 6 tahun dapat diberikan do sis 100 mg, tiga kali sjoha-ri, dan anak-anak 43 Fenitoin umumnya digunakan untuk tipe epilepsi yang frekuensi serangannya relatif jarang terjadi yaitu epilepsi tipe grand mal, psikomotor dan parsial (fokal). T'isamping itu Fenitoin juga dapat untuk aritmia jantung, myotonia, hiperinsulinisme, migrain dan neuralgia trigeminal. Juga digunakan pada terapi renjatan listrik ( Electro Convulsion Theraphy ), untuk meriingankan konvulsinya dan bermanfaat pula pada kelainan ekstrapiramidaliatragenik.

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


27

9.d. Efek samping dan toksisitas 5,19»27,28,43>44 .

Efek samping pada saluran cerna dan gusi adalah nyeri uluhati, m u a l , m u n t a h ,anoreksia dan hiperplasia gingiva. Pada kulit menyebabkan dermatitis eksfoliatif, ruam eksantema, rash pada kulit, limfadenopati dan hirsutisrae. Juga dapat menyebabkan kelainan darah yaitu megaloblastik anemia dan lekopenia. Kelainan pada hati berupa ikterus maupun hepatitis. Pada tulang menyebabkan osteomalasia. Adapun toksisitas yang terjadi agaknya ada kaitan dengan kadar obat dalam darah, sebagai berikut

- Kadar

20 Ug/ml menunjukkan tanda-tanda tremor,

penglihatan ganda (diplopia), anxiety - Kadar ^

30 Ug/ml

dan

fatigue.

menunjukkan t.onda-tanda ataksia,

nistagmus dan berbj.cara berlebihan. - âdar

^

40 Ug/ml

terjadi kerusakan daya ingat dan

penurunan intelektual, sedang p^d- kadar lebih dari 60 Ug/ml terjadi somnolence

dan koma.

Efek samping dan toksisitas ini tergantung pada masing-masing individu dan dapat dihilangkan dengan penurunan dosis selama beberapa hari, setelah itu aosis tidak perlu dikembalikan ke dosis mula-mula.2 ^

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


BAB III

ALAT, BAHAN

DAN METODA PENELITIAN

1« AjL^t - Gamma counter scintillation, Aloka, Thyronet - Vortex mixer, Sybrone Thermolyne - Refrigerated centrifuge, Damon/IEC Division, Needham Heights Massachusetts, USA - Tabung polistiren 75 mm X 12 mm - Clinipette ( Eppendorf repeater ) - Yellow tips dan blue tips 2. Bahan - Kapsul Natrium Fenitoin ( Dilantin, produk Warner Lambert Parke Davis ) dengan nomor batch 416036 yang tercantum pada "Analyticalreport" No. CT 8 6 0 5 2 . Exp.date : Maret 1991. - Serbuk murni Natrium Fenitoin baku USP dari pabrik Wa rner Lambert ârke Davis dengan no mor Sertifikat Analisis A 11A095. - Phenytoin RIA kit ex Amersham yang berisi : a. Baku Fenitoin dalam serum manusia ( free ze dried ), yang terdiri dari eham k o n s e n trasi sebagai berikut : 0 ; 3,0 ; 9»0 ; 19,0 ; ^ , 0

5 73,5 Ug/ml. 28

1

MILIK

I PERPUSTAKAAN j * u n iv er sit a s a ir l a n g g a *

S U R A B SKRIPSI


A Y A

FARIDA SUHUD

_


29

b. Feni t o i n yang dilabel dengan

125 y I, ter

diri dari dua vial masi n g - m a s i n g mengandung tidak lebih dari 3 UCi ( 111 K Bq )

dalam 30 ml larutan yang distabilkan dengan dapar fosfat. Larutan ini digunakan sebagai "tracer". c. Re'agen pengikat Fenitoin ( "freeze dried") sebanyak dua v i a l .

3. Metoda Penelitian 3. A . Analisis kualitatif Analisis kualitatif di]akukan terhadap kapsul NaFenitoin dan serbuk murni. sesuai dengan k e t e n t u a n dalam Farmakope Indonesia Fdisi III, didapat hasil positif,sbb: - Dilarutkan 250 mg dalam 5 ml air, larutan bereaksi a l kalis terhadap lakmus P; pada pengasaman' dengan

asam

klorida encer P, terbentuk endapan putih. - Dilarutkan 100 mg dalam 10 ml larutan piridin P 10 % b/v, ditambahkan 1 ml larutan tembaga (II) sulfat piri din P, dibiarkan 10 menit;

terbentuk endapan biru.

- Suhu lebur sisa yar.g diperoleh

pada

penetapan kadar,

lebih kurang 295 °. - Spektrum serapan Lnframerah sisa dari penetapan kadar, y a n g didispersikan dalam KBr P ,menunjuk’ .'..an maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti pada Fenitoin PK.

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


30

Kriteria subyek Subyek adalah penderita epilepsi tipe grand mal yarig sedang dirawat jalan pada poliklinik bagian ileuro logi RSUD Dr. Soetomo Surabaya. ( tipe grand mal ditandai dengan kejang tonik-klonik umum disertai hilangnya kesadaran pada penderita dan rekaman EEG menunjukkan epilepsi tipe grand: mal ) . Penderita baru pertama kali diobati dengan Fenitoin dan tidak menggunakan obat lain yang dapat mengganggu metabolisme Fenitoin. °enderita dalam keadaan sub terapetik, terapetik dan toksik dengan dasar sebagai berikut: untuk sub terapetik : secara klinis masih menunjuk kan kejang tonik-klonik umum dan hilangnya kesadaran. untuk terapetik

: gejala sub-terapetik di atas sudah teratasi.

untuk toksik

: ataksia, nistagmus, penglihatan ganda dan tremor.

Jenis kelamin

: pria dan wanita.

Umur

:

Berat badan

: 40 - 70 kg.

14

-*.50 tahun.

Pemeriksaan klinis faal hati yaitu SGOT ( Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase ) dan SGPT ( Serum Glutamic Pyruvic Transaminase ) serta faal ginjal yaitu BUN ( Blood Ureum Nitrogen ) dan creatinine

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


31

serum di laboratorium âtologi Klinik RSUD Dr. Soe tomo Surabaya, menunjukkan hasil dalam batas normal. 3.C, Protokol

Berdasarkan kriteria subyek di atas, dipilih 13 orang penderita.Penderita-penderita tersebut diobati Fenitoin dengan dosis berdasarkan pengalaman klinis sesuai dengan

berat

badan

dan keadaan

penderita itu sendiri. Bila masih timbul kejang ma ka penderita dimasukkan dalam kelompok sub-terapetik dan pengobatan dilanjutkan dengan menaikkan dosis sampai 50-100 mg, Sekurang-kurangnya dua minggu setelah peningkatan dosis, perkembangan klinis pende-rita diamati , bila kejang sudah dapat teratasi ma ka penderita tersebut dimasukkan dalam kelompok te rapetik, Pengobatan dilanjutkan dengan dosis tetap. Bila timbul gejala intoksikasi maka penderita ter sebut dimasukkan dalam kelompok toksik, selanjutnya dosis diturunkan perlahan-lahan sampai dicapai k ea daan terapetik kembali. Pengambilan sampel darah dilakukan pada keadadaan tunak(steady state),dalam tujuh sampai sepuluh hari setelah pemakaian dosis untuk kelompok sub te rapetik dan terapetik, sedangkan untuk kelompok toksik sampel diambil pada saat penderita menunjuk kan gejala intoksikasi. Waktu pengambilan sampel tiga sampai empat jam setelah obat diminum ("peak level time”). Jumlah darah yang diambil lebih ku -

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


32 rang lima ml dari vena cubiti dengan "disposable syringe". Serum dipisahkan dari sampel darah dengan Jalan dipusingkan pada kecepatan 2000 putaitan per menit ( rpm ). Selanjutnya serum disimpan dalam tabung venoject

tiga cc pada suhu - 20°C (freezer),

sampai dilakukan penetapan kadar. 3.D. Tahapan ker.la 3 .D.1. Persianan bahan - Serum penderita : dicairkan dengan jalan mendiamkan pada suhu kamar sampai seluruh serum mencair kemudian dihomogenkan dengan jalan membalik-balik tabung perlahan-lahan. - Penyiapan larutan baku Fenitoin: a. Isi masing-masing vial diturunkan dengan cara •diketuk-ketuk beberapa waktu supaya isi berada di dasar vial. Tutup kemudian dipindahkan perla han-lahan untuk m&ncegah hilangnya partikel-partikel kecil yang menempel pada tutup. b. Ditambahkan 500 U1 aqua bidestilata pada masingmasing vial dengan menggunakan clinipette 500 U1 dan blue tips. c. Tutup diletakkan kembali pada tempatnya ( penutup vial ) dan isi dibalik-balik perlahan sampai terlarut sempurna. L a r u t a n baku Fenitoin setelah selesai dipakai h arus disimpan pada suhu - 20°C ( stabil dalam w a k t u Satu bulan ).

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


33

- Reagen pengikat Fenitoin : Kedua vial pereaksi masing-masing dilarutkan dengan 2? - 1 ml aqua bidestilata , kemudian dicampur da lam gelas beker yang bersih. Pereaksi ini merupakan partikel-partikel kecil yang harus dijaga supaya selalu dalam bentuk suspensi ( dengan menggunakan "magnetic stirrer" ) selama pemakaian. Setelah pemakaian selesai, pereaksi ini harus disimpan pada suhu - 20°C ( stabil dalam waktu satu bulan ) . - Fenitoin yang dilabel dengan

125

;

Bahan ini sudah siap digunakan, kedua isi vial dapat dicampur dalam satu gelas beker yang bersih. Setelah pemakaian selesai larutan ini harus disimpan pada suhu dua sampai empat derajat Celcius ( stabil dalam waktu satu bulan ), 3 .D.2. Pembuatan kurva kalibrasi - Disiapkan tabung untuk keenam larutan baku dan diberi tanda sesuai dengan konsentrasi masing-masing ( 0 ; 3,0 ; 9,0 ; 19,0 ; kk,0 ; 71,5 Ug/ml ). - Dari masing-masing larutan baku dipipet 20 U1 dengan menggunakan clinipette 20 U1

dan yellow tips k e m u

dian dimasukkan ke dalam tabung-tabung di atas se.suai konsentrasi masing-masing. - Dari larutan Fenitoin yang dilabel dengan

125

di -

pipet 1000 U1 dan dimasukkan ke dalam tabung-tabung di atas ( dengan menggunakan clinipette 1000 U1 dan

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


34 blue tips ). - Dipipet larutan reagen pengikat Fenitoin dengan mengggunakan multipette dan diraasukkan 1000 U1 kedalam semua tabung tersebut. - Semua tabung dihomogenkan pada vortex mixer kemu dian diinkubasikan selama satu jam pada suhu 15 30 ° c . - Tabung diletakkan pada refrigerated centrifuge k e mudian dipusingkan dengan kekuatan paling sedikit 1500 g dalam waktu sekurang-kurangnya 15 menit. Pendinginan dan kekuatan yang tinggi akan membantu pemisahan. - Pada akhir pemusingan penghentian dilakukan perlahan-lahan ( bertahap ). - Tabung dipindahkan hati-hati dengan goncangan se_ minimal mungkin kemudian diletakkan pada rak dekantasi. - Tabung-tabung yang sudah tersusun rapi dibalikkan perlahan-lahan dengan gerakan satu arah sehingga endapan yang tertinggal di dasar tabung tidak terganggu ( dihindari adanya pengocokan tabung ). - Tabung dibiarkan dalam keadaan terbalik hingga isi mengalir pada kertas tissue yang diletakkan pada tempat yang sesuai selama 10 - 15 menit. - Setelah pengaliran selesai , cairan yang tertinggal pada sisi tabung dibersihkan dengan kertas tissue. - Masing-masing tabung dicacah pada pencacah Gamma

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


35 selama satu raenit ( tabung-tabung tersebut hanya dipakai untuk satu kali pengamatan ). 3.p . 3- Penentuan kadar Fenitoin dalam sampe! serum - Tabung-tabung ditandai dan disusun sesuai dengan nomer sampel. - Dipipet 20 HI dari masing-masing sampel serum dan dimasukkan ke dalam tabung yang sudah disediakan. - Selanjutnya pengerjaan sama seperti pada pembuatan kurva kalibrasi. 3.E. Pengolahan data Untuk

mendapatkah kadar Fenitoin dalam sampel serum

dilakukan tahapan sebagai berikut : - sebelum pencacahan "tracer" , terlebih dahulu dila kukan pengukuran "background" dengan menggunakan tabung polistiren kosong . - Harga Count Per Minute ( CPM ) dari masing -masing larutan baku digambarkan dalam kertas grafik terha dap konsentrasi larutan baku Fenitoin seperti yang tercantum pada label Phenytoin RIA kit. - kemudian dibuat kurva dengan jalan menghubungkan titik-titik pada grafik, menggunakan

alat "flexi -

ble curve" sehingga didapatkan grafik parabola. - Dengan mengintrapolasikan harga CPM dari

sampel se

rum pada kurva kalibrasi tersebut akan didapatkan kadar Fenitoin dalam sampel serum ,

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


BAB IV

HASIL PENELITIAN

Dari hasil penelitian yang telah dilakukan, diperoleh hasil sebagai berikut : 1. Kurva kalibrasi Kurva kalibrasi dibuat untuk satu rangkaian ana lysis yang dikerjakan sekaligus bersamaan dengan penetapan kadar Fenitoin dalam sampel serum. Sesuai dengan ketentuan dari "Phenytoin RIA k i t ”, kurva kalibrasi di buat dari enam macam larutan baku dengan kadar seperti tercantum pada tabel I. Hasil pengamatan tercantum pada gambar I dsn tgbel II. 2. Penetapan kadar Fenitoin dalam samt>el serum Dengan mengintrapolasikan harga "Count Per Minute" (CPM) dari masing-masing sampel serum pada kurva k a l i brasi pada gambar I akan didapatkan kadar Fenitoin da lam sampel serum. Hubungan antara dosis, keadaan klinis penderita dan k a dar Fenitoin dalam sampel serum tertera pada tabel III.

36

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


37

TABEL I

KONSENTRASI LARUTAN BAKU UNTUK PENENTUAH KURVA KALIBRASI

Larutan baku

SKRIPSI

Konsentrasi (Ug/ml)

A

0

B

3,0

C

9,0

D

19,0

E

44,0

F'

71,5


FARIDA SUHUD


38

TAREL II

HARGA COUNT PER MINUTE ( CPM ) DARI ENAM LARUTAN BAKU FENITOIN DALAM SERUM UNTUK PEMBUATAN KURVA KALIBRASI

Konsentrasi larutan baku

Duplikasi CPM

Rata-rata CPM

( Ug/ml )

0

6422?

6^214

64201 3,0

45385 46350

9,0

23115 2262?

19,0

7408 3939 3973

SKRIPSI

14473

7392 7423

71,5

22871

-14233 14712

44,0

4586 8


3956

FARIDA SUHUD


------ 1 Ug Fenitoin/ml GAMBAR I.

KURVA KALIBRASI ( CPM TERHADAP KONSENTRASI )

39 SKRIPSI


FARIDA SUHUD

SKRIPSI

H O O H O O H O O

H O O

ro O o

o o


ro -rs »

<* f- 1 UJ

CO (D P) 4 1 1

o' P* P H H CD P *d P ro p.

CD

cH- p X P p CD p ’c_i. X P P c+ p H Q nq H) «P - * c_j . D-* P P ft P PX CO fO e+ H-' P> P* ct* P *d CO CD

tJ pP fW m P

JU X c-t- a> p) C_J. ? r p> TO p H -np m »u ^ TO P) P c+ PTO . «+ P> fo aq m B Pd CO 0) •i

CO CO * - - C •"* D C o' ?? O ' 1 . ■TO 1 ch •,H* c+ CD ? r a? ■li 4 CO p • (D ctctPHx Ps* i •» ♦♦ •♦

*(X) -J Ul

o

*-+J ON V>J

CO P> HP

c+ (D 4 . 1

TO X P p) h-1 P) P P'

ctPX

TO •1+ d O' J H c_j . ra P 4 5 p3 ••

TO P a *d P p-

X p H P-

1

n> *-i

•X p H P-

Q* c p

TO P clP

B X P* CD p C_l. OP p og P P Oq

««

CT) c+ PX

M 03 c4 P

P* C.> X 4 . TO 3 P p. a- p P crq P 'TO • P c+ 0) . •

CO p o' 1 c+ CD hi P y CO

P> oq ^ ch (0 (T) P C_J. C_J. CO pi ;o P- H P P fm

•• ••

•♦ ••

O' P* ■ ?v :

' 0 «+ • p.

po mj. x c + (0 (D po c_ ). c j . ro pj ^ p- w p P TO

J

H O O

o

H O O

4** VJl

s-:

OJ O

H

ro

CO CO ■’p — - -----------p ■• • o' o' l 1 c+ 5+

ro «•o -J U1

h3 CO TD f i ■ 4 o' p3 1 c+ CD a> c+ HJ Pf pi

* CO CO

H O O

•P* o

H -J

* ON V>4

o

o

H •“m hi P »Cj (J). cf P:

H O O

O

ro o o

v-M o 01 1 w o 0 1

O

H O O

-F* -J

•£* H

v£> \J1 1 '0 • U1 1 ^0 VJ1

-P>* CO

St.

h;i NJ

OJ H

ro p*

H ui

K9 «

w M

CO

OJ

CO 1-3

-p-

un

cr>

M M M

H !"1

M

x mj

w

c+ p S'

U' p H P p

CD

X p H P*

CO (D ►d P H ci P1

X CD C_J. P P nq

••

P

i■

P M taS M CO

U >• !>; S2j

tJ

H

3

jq

C3

so

£

*

/—V B TO

W o co H CO

bJ td

► -d

§ r*J

c-i i-D

CO ' 3 K t?J w

5^5 o •

CO -------- -• •• p - — 1 o' 1 I ct* • 1 i (D

VjJ

on

' VJ1 «*

o 1 H O O

H O O 1

Ul U1

hd

ro

W hd

M

CO

0 H s

fe j

I

W £

ss

c j

fW cy 3

CO

> s

u

M

O

K3

w te j M

O

£

55

>

Q

§

H

M

fcH


FARIDA SUHUD

TO

o

CD

p P H -X 1 p,c_r. P- P) C+ P CDTO

4 p TO P ^ P

3X

P - cl-

■H-p

O jj M o' CD p fcrp*

p p

nn

TO

tt

P-

H l-<


cd

P3 ctP) TO P-

C i-i

pj, p'

p>

TO P) c+ O TO P-

TO d OP> CJ*

c+ CD

TO £ P. P> S'

CP C_J. P3 P TO

ct* (D 4 P3 cf" P5 TO P-

p k’/ P- CD TO c_i. c+ P) P> P TO TO 3 e to TO d

ct- pr Hi CD CD C_i. 3 P> o p *-i TO P PTO ctP3 TO cH 3 CD

•• ••

K3 K3 O CD X 4 TO P> P -« CD c+ P-

.. ..

<+ p-

.-

«•

CT> H* P-

f*9 1-3 O CD ?r 4 TO p> P-^Zl

a: CO

ro VX)

ct* CD Hi p c+ p TO Pcf CD P1 4 P pj c+ P t/3 H-

PJ p

tf p

P ' O'

(0

O'

&

TO c p. p

TO ^ P CD P. ^

CD X c+ p) P- H X P*

TO p* C Po' 3 P c+ cd ?r Hi p P P* ►d PCD cH^d P - CD ?r Hi

ct-TO X Hi CD fD CD c_p. c_ i. 3 P> P O P* p Hi p (Itj

..............

CD c+ P?r

ro c+ H?r

H O •• \OJ CO

CD <« -J \J1

ro VJ1

TO CD P- Hi C_j. P P) P s CD * P cf p . p . «-}TO P< Pcf TO P TO p TO P 3 & P' P P P Ui P J M p. ctO- (D O' P- Hi CD t p H p j ct' cf O P P 'd to Hi p- p- p p

TO 1+ P P d -c / P P 1 \

ct-TO X 4 CD CD CD c_ i. c_j . 3 P P o P* p Hi p rn>

..............

H9 H3 w O CD C2 ?r 4 o ' TO P 1 p->d. cH X CD CD H- Hi P- p ?r^d CD c+ p.

UT O «# ro Ul

rv) ui «• P» VM

no ui

no

IO o 0 1 pj o 0 1 H O o

pj o 0 1 P" UI 0 1 pj KJ) o

-p>*

N) o 0 1 pj o 0 1 H O o

o 0 1 p* o 0 1 M O O

P>

P" o 0 1 p> Ul 0 1 p* ui o

o 0 1 H O 0 1 H O O

f-3 »-3 C/D O CD Cl o' TO P) 1 p -^d ct X 0) CD ch 4 P- p)

«+ Pp. p) X

•

H

o 0 1 H O 0 1 PJ o o

PJ

PJ O 0 1 H O 0 1 M O O

On 00

hrJ h j

CTN -0

UJ 4^

v>J

IV)

CO Ci CT 1 h(D H P)

TO TO P> C o. o ' p> I fi cf CD ^ P P3 Pi

TO CD C_J. P H P

t-3 (D ^ P3 ►d CD rf P-

CT\ >• o

4 ,7 5

ro v.n •# M VjJ

H H

\

p> cn ui

I o

Ch

H

0 1 0 1 H U T o

U1

P*

■fs*

o>

UJ o

£

1-9

cf Ppj P X TO TO p P P, oJP. 1 cf CD cf Hi PP TO ^d p CD «+ X p . fiJ ?TH p. TO P •d P- CD P Hi PJ o' ct- p CD H Hi P p p cf ;« TO P-

TO CD C_J. P P> P

•• ••

HD CO CD P i-S O' P 1 ►d cf CD CD cf Hi P- p p?>d 0) cf P?r

U1

h->

p*

6 ,7 5

-J Ui

H •4^

o 0 1 P1 o o J H O O

H O 0 1 0 1 H O O

V£>

•r)

o

ro

O

CO o

CO

Pt

p< Pt

Pt

TO

P

g 1

c+ P>

F*i ■j-.tJ

C/3

fc) o CO H

bJ W

02 cj bJ LXJ

o

O K'1 CO PH r'i

< !?Jj H CO p

f5^

fcy 3:• fc* f1* &■a

.i. 'C *

CJ t*J ■ ---KJ M 3 N . H

&

HH

.

•

9

o 0 1 H o 0 1 o

\ji

l-J

o 0 1 p» o 0 1 p* o o

CT\

V»

HJ

no

HH

bd co

o

T 2 R A P 2 2 IK

1-0 CD 4

CO «•

o o

P' O 0 1 o

ui ui

V Jl

o

»*>

>

ro

P*

SUB

h->

8 2 C J p p

P

0^

P

W

P P

P O

OVd

3

CD. (D

P- 4

H -p

P p>

p

CD (D m p

TO Cl.

>1 P -

CD p)

o cn r i TO
P-

P'TO

TO

P' O

u‘ 4 P H * fl» P1 P —

p

P-P>

0) .CD p .

3 P ►d .TO

to

£TO

p* £

P

I-' jA p

o',3
“ (PJ * ■ 2 . 'S ■»■& P P>

3 S

? t< h -

Pi CD p 4 p>

p)

p . cf P £ P

C

TO P pTO P p

P 4 P P TO I ?r P ,P

>j

to

? r p)

TO p HJ
*~i S2

P p PT

rV 0 ) TO P I TO I

P - c+ ? 7‘ 1—1 P - P P • 4 ?r p P tr ip

TO

B

TO

p. P

P t -i 4 p

, -I- TO n - (d h -

p

X

P P£ < P P P P

H

T A B E L

£

SKRIPSI

ct- co

CT*

H- B

3

P P

H (R

(0

??


(lanjutan)

I I I

FARIDA SUHUD


BAB V

PEMBAHASAN

Pada penelitian ini dipilih penderita epilepsi tipe grandmal

yang baru pertama kali diobati dengan Fenitoin dan tidak

m e nggunakan obat-obat lain yang dapat mengganggu metabolisme Fenitoin. Dosis ditentukan dan diberikan sendiri oleh dokter berdasarkan pengalaman klinis dan keadaan klinis penderita yang teramati. pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 200 atau 300 m g per hari. Apabila setelah pengobatan sekurang-kurangnya dua minggu # serangan kejang masih ada, maka dosis ditingkatkan sampai 50 atau 100 rag untuk tercapainya efek op timal obat.^*1^*1 ®

Di samping itu penentuan dosis dapat juga

dengan berdasarkan berat badan, yang bagi orang Barat dosis diberikan berkisar 4 - 8 m g A g berat

b

a

d

a

n

.

5» 23»24

Bagl

orang Indonesia, hal ini masih belum diketahui secara tepat berapa dosis yamg sesuai pada pengobatan dengan Fenitoin. Dalam penelitian ini , penderita mula-mula diberi obat dengan dosis 200 atau 300 m g sesuai dengan keadaan klinis atau berat badan.

.

Dari 13 penderita epilepsi yang diamati ( lihat tabel III), sesuai dengan kriteria klinis yang telah disebutkan dalam metoda penelitian, ternyata 10 kasus menunjukkan respon sub- terapatik, 9 kasus dengan respon terapetik dan 5 kasus dengan respon toksik.

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


43 Untuk kelompok sub-terapetik, semua penderita menun jukkan kadar serum Fenitoin kurang dari 10 Ug/ml, yaitu da lam rentang 0,63 - 8,75 Ug/ml. Untuk kelompok terapetik di dapat rentang 6,0 - 20,75 Ug/ml, sedangkan menurut peneliti-peneliti terdahulu, rentang terapetik untuk orang Barat adalah 10 - 20 U g / m l . ^ ’ ^’ ^*^’ ® ^ . Membandingkan hasil pene litian ini dengan hasil yang sudah ada itu, kemungkinan mema n g rentang terapetik intuk orang Indonesia dimulai dengan harga yang rendah seperti ditunjukkan oleh penderita nomor 6 , 7 , 1 1 , dan 13 dari kelompok terapetik dengan kadar kurang dari 10 Ug/ml. Data ini masih sangat terbatas, oleh karena itu memerlukan penelitian lebih lanjut untuk memperoleh gambaran yang lebih tepat berapa sebenarnya rentang terape tik untuk orang Indonesia, karena ada satu penderita dari kelompok ini (nomor 10) menunjukkan kadar 25,13 Ug/ml. Ada kemungkinan kadar optimal penderita tersebut memang berada di luar rentang terapetik, seperti yang pernah dikem ikakan oleh Lund (1974), Hvidberg (1976) dan Finn (1985) bahwa rentang terapetik 10 - 20 Ug/ml hanya digunakan seba gai petunjuk, yang dinerkirakan dalam batas tersebut kejang dapat teratasi. Kemungkinan lain penderita tersebut sudah menunjukkan intoksikasi berupa mikronistagmus yang hanya dapat dideteksi dengan alat Electro Nystagmo Graphy karena tiga minggu setelah itu pemantauan dilakukan kembali, ternyata menunjukkan kadar 50,25 Ug/ml dengan gejala intoksi kasi berupa tremor, ataksi^, nistagmus dan diplopia. Dari kelompok dengan respon toksik, 80 % menunjukkan kadar

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


.44 lebih dari 2 0 Ug/ml, y a i t u dalam r entang 2 4 , 1 3 - 5 0 , 2 5 Ug/

ml kecuali satu renderita (nomor 11) pada kadar rendah 10,38 Ug/ml, telah menunjukkan gejala intoksikasi tremor. l£ Walaupun tremor ini merupakan intoksikasi ringan, sebenarnya intoksikasi jarang terjadi pada kadar kurang dari ]2 14 Ug/ml. Pada beberapa keadaan kadar serum total bukan 27 merupakan petunjuk untuk hubungan dosis dan toksisitas. ' Oleh karena itu , tremor tersebut disebabkan oleh dosis atau hal lain , belum dapat diketahui dengan pasti, Dari kelompok sub-terapetik, terapetik dan toksik, m emang ada perbedaan respon individual yang bervariasi bi la dihubungkan dengan dosis seperti ditunjukkan dalam tabel III. Contoh, penderita nomor 4 dari kelompok sub-tera petik dengan dosis 2 0 0 mg menunjukkan kadar 0 , 6 3 Ug/ml sedangkan penderita nomor l dengan dosis yang sama menunjuk kan kadar 4,88 Ug/ml. âda penderita nomor 4 ini perlu dicurigai adanya "non complience", mungkin obat tidak diminum sesuai dengan aturan yang diborikan atau minum obat lain yang menyebabkan kacar Fenitoin menurun, oleh karena dalam penelitian ini ’ -enderita diperlakukan "ambulatory" (rawat jalan). Secara umum kadar yang bervariasi diantara penderitapenderita tersebut mungkin juga dipengaruhi oleh faktor in dividual (absorbsi, metabolisme) dan berat-ringannya frekuensi kejang itu sendiri,3»4,8,11

n erbedaan absorbsi tergan-

tung pH dari tempat absorpsi, ada atau tidaknya makanan da lam lambung , keadaan klinis saluran rencernaan dan inter-

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


45 aksi obat dengan komponen-komponen calam saluran pencernaan. '

Dada metabolisme faktor genetik merupakan faktor

yang paling besar pengaruhnya.

11 12

’

Adanya defisiensi en-

zim untuk para-hidroksilasi karena faktor perbedaan genetik ini dapat menyebabkan terjadinya akumulasi dari Fenito in yang tidak d i m e t a b o l i s m e D i samping itu ad-jnya autoinduksi dapat mempengaruhi metabolisme,

juga ras, diet le-

mak dan protein. Adanya auto induksi oleh karena Fenitoin sebagai induser akan menginduksi enzim sehingga mempercepat metabolisme Fenitoin itu sendiri, oleh karenanya d ap at

terjadi kadar serum yang rendah meskipun dosis yang diberi kan cukup t i n g g i .5,22,46

pada bangsa Negro, metabolisme

Fenitoin terjadi lebih lambat dari pada bangsa K a u k a s i a ."^’ ^ Diet rendah lemak dan protein dap-t menurunkan jumlah en zim Cytochrom P ^ q yang berperan pada para-hidroksilasi Fe nitoin.

^9

oleh karena itu kemampua.n para-hidroksilasi

juga menurun , sehingga keadaan jenuh cepat tercapai dan kadar obat yang tidak dimetabolisme meningkat. Selain faktor individual, berat ringannya frekuensi kej?ng juga berpen(?;nruh terhadap variasi kadar. Pada pende rita dengan frekuensi kejang rendah, kejang dapat teratasi meskipun kadar obat dalam serum masih menunjukkan kadar sub-terapetik, sementara itu nada penderjta epilepsi yang lebih berat, kontrol terhadap kejang lebih sulit meskipun kadar dalam serum sudah menunjukkan batas t o k s i k . 2 » H * 1 5 Fenitoin terikat - 90 % oleh protein plasma, sedangkan yang berada dalam bentuk bebas 1 10 %.3,8,19

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


46 Dari beberapa metoda analisis kadar yang telah ads., kadar yang ditentukan adalah kadar Fenitoin total, oleh karena untuk menentukan kadar Fenitoin bebas diperlukan metoda yang lebih kompleks, diantaranya dengan proses dialisa dan 11 12 ultrafiltrasi. ■ » Walaupun demikian , penetapan kadar total serum Fenitoin tersebut dianggap cukup dapat mewakili

.

3,11,12

Pada tiap penderita jumlah Fenitoin bebas ini

bervariasi. Hal ini ada hubungannya dengan kemampuan ikat an protein pada masing-masing penderita,

tetapi hal ini m a

sih merupakan pertentangan. Booker dan Darcey (1973), H o o p er <1974) dan Bochner et al (1974), melaporkan bahwa memang ada perbedaan kemampuan ikatan protein pada masing-masing penderita, tetapi hal ini dibantah oleh Barth (1976), Yacobi (1977) dan i'lonk (1978) yang mengs.takan bahwa perbedaan kadar Fenitoin bebas dalam kaitannya dengan ikatan protein tidak lebih dari "dua k a l i " .11 *1 2 » J o n e s

dan Wimbish

(1985) mengatakan bahwa perbedaan "dua kali" ini (100 %) menjadi sangat berarti terhadap rentang kadar Fenitoin be bas yang sangat sempit yaitu 1 - 2

Ug/ml (- 10 % dari jum

lah total).1^ Adanya respon yang individual dan sangat bervariasi ini adalah gaptbaran dari si fat farmakokinetik Fenitoin .yang non linier, sehingga hubungan antara dosis dan kadar obat dalam darah tidak dapat o'iduga dan reaksi kejenuhan enzim yang terjadi sangat individual.11,1® Dengan demikian pemantauan kadar serum Fenitoin m e mang perlu dilakukan ]ebih-lebih r'ada keadaan dimana kon-

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


k7

trol terhadap kejang tidak memadai dan seberapa besar do sis dapat diprediksi memerlukan perhitungan lebih lanjut dengan dasar-dasar farmakokinetik.

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


BAB VI

KESIMPULAN

D a r i h a s il p e m a n t a u a n te rh a d a p b e b e r a p a p e n d e r i t a epilepsi

tipe g r a n d mal

, ter ap i d e n g a n ob at t u n g g a l N a

trium F e n i t o i n ( D i l a n t i n ,

produk Warner Lambert Parke -

Davis dari NO, Batch 416036, dapat disimpulkan sebagai berikut ; 1. Respon sub-terapetik terjadi pada kadar kurang dari 10 Ug/ml yaitu dalam rentang 0,63 - 8,75 Ug/ml (10 kasus). 2* Respon terapetik terjadi pada rentang k a d a r 6,0 - 20,75 Ug/ml (8 kasus), 3. Terjadi tumpang-tindj.h kadar sub-terapetik dan terapepetik pada rentang kadar 6,0 - 8,75 Ug/ml, yang diduga d i s e b a b k a n oleh respon individual terhadap Fenitoin d e ngan dosis yang diberikan, 4 . Respon

toksik terjadi pada rentang kadar 2 4 , 1 3 - 5 0 , 2 5

U g / m l (*i k a s u s ) .

48 SKRIPSI


FARIDA SUHUD


BAB VII

SARAN-SARAN

1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih banyak sehingga dari populasi yang lebih besar dapat diketahui berapa rentang kadar subterapetik, terapetik dan toksik yang sesungguhnya bagi orang Indonesia. 2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dosis individu untuk memprediksi kadar aman terapi.

49

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


BAR VIII

DAFTAR PUSTAKA

1. Chandra B. Beberapa segi dari Epilepsi. 1986;3-23* 2. Sidharta

p

. Epilepsi. Edisi pertama. Jakarta: PT. Gaya

Favorit press, 1981;12,19,21-25,80-95. 3. Reynold EH, Shorvon SD, Galbraith AW,Chadwick D, Dellaportas Cl, Vydelingum L. Phenytoin monotheraphy for Epilepsi. Epilepsia, 1981;22:475-488. 4. Penry J K . Ed. Epilepsy : Diagnosis management quality of life. New York: Raven Press, 1986: 1-7,15-17. 5. Gan S. Ed. Farmakologi dan Terapi. Edisi dua. Jakarta: PT. Intermasa, 1980: 115-130. 6. Chiba K, Ishizaki T, Miura H, Minagawa K. Michaelis'•'enten pharmacokinetics of Diphenylhydantoin and appli cation in pediatric age patient. The journal of Pedia trics, 1980; 96/3: 479-484. 7. Weatherall DJ. Oxford Textbook of Medicine. First Edi tion. England: Oxford University Press, 1985: 21.3-4, 21.68-116, 21.126-141. 8. Lund L. Anticonvulsant effect of Diphenylhydantoin re lative to plasma levels. Arch Neurol, 1974; 31: 269294. 9- ?/ullen

p V/.

Optimal Phenytoin theraphy. Clinical Ph a r m a

cology and Therapeutics, 1978; 23: 228-232. 10. Katzung BG. Basic and Clinical P h a r m acology. Lange

50

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


Medical Publication. Cnlifornia. 1982: 239-254. 11. Richen A. Clinical pharmacokinetics of Phenytoin . Clinical Dharmacokinetics, 1979; 4: 153-169. 12. Hvidberg EF, Dam M. Clinical pharmacokinetics of Anti convulsants. Clinical pharmacokinetics,1976; 1: l6l188. 13. Vozeh S, Muir KT, Sheiner LB, Follath F. Predicting individual Phenytoin dosage. Journal of Pharmacokine tics and Biopharmaceutics, 1981; 9/2: 131-146. 14. Van Der Velde EA, Driessen 0. Predicting of Phenytoin dosage in relation to the variability of Phenytoin plasma concentration. Br.J.Clin. Pharmacology, 1981; 1: 40-52. 15. Richen A, Dunlop A. Serum Phenytoin levels in ma n a g e ment of Epilepsy. The Lancet, 1975; August: 247-248. 16. Tudden TM, Allen J p , Valutsky '.'/A, et al. Individuali zation of Phenytoin dosage regimens. Clinical P h a r m a cology and Therapeutics,1976; 2 1 : 287-293. 17. Atkinson AJ, Shaw JM. Pharmacokinetics study of pati ent with Diphenylhydantoin toxicity. Clinical Pharma cology and Therapeutics, 1973; 14: 521-527. 18. De Wolff FA, Breimer DD. Ed. Therapeutic Relevance of Drug A s s a y i Leiden: Leiden University Press, 1979: 30-41. 19. Frey HH, Janz D. Ed. Handbook of Experimental P h a r m a cology: Antiepileptic Drugs. Berlin-Heidelberg-New Vork-Tokyo: Springer Verlag, 1985.

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


52 20. K ut t H, P e nr y JK. U s e fu ln es s of blood l e ve ls of A n t i epilep ti c drugs. Arch Neurol, 1974; 31: 283-288.

21. Sastrodiwirjo S, Harahap TP, Kusumoputro S. Neurologi. Jakarta: Penerbit Universltas Indonesia, 1980: 28-47. 22. K u t t H. I n t e r a c t i o n b e t w e e n A n t i c o n v u l s a n t and other c om mo nl y p r e sc ri be d drugs. Epilepsia, 1980; 25: S ; q 8- 129.

23. G o o d m a n LS, G i l m a n . The Ph a r m a c o l o g i c a l B asic of Therepeutics. 6 ^ Ed. London: The Macmillan, 1970:448-47 1 .

24. Bruni J. A n t i e p i l e p t i c drugs. M o de rn M e d i c i n e of Asia, 1981; 17/2: 25-33.

25.

F a r m a k o p e Indonesia. Edisi III. Jakarta: D e p a r t e m e n Ke- . s eh at an Republik Indonesia, 1979:493*

26. S t e c h e r PG. Ed. The Merck Index. E i g h t Ed. USA: Me rck and Co Inc,

1966:

388.

27. Finn A l . Th er a p e u t i c drug m o n i t o r i n g of P h en yt oi n. A p p li e d T h e r a p e u t i c Dr u g Monitoring, 1985; 11: 11-16.

28. The Ph ar ma ce u t i c a l Codex. Eleventh Ed. London: The P h a r m a c e u t i c a l D ress, 1979: 697-700.

29.

S pi ehler W, S u n L, M i y a d a D S , et al. R a a i o i m m u n o a s s a y F.nzyme i m m u n o as sa y- S p e c t r o p h o t o m e t r y and Gas Liqui d C h r o m a t o g r a p h y c om pared for d e t e r m i n a t i o n of Pheno ba rbital and D i p h e n y l h y d a n t o i n . Clinical Chemistry, 1976;

22/6: 749-753. 30. Orme ML, Borga 0, Cook CE, Sj oqvist F. M e a s u r e m e n t of D i p h e n y l h y d a n t o i n in 0,1 ml plasma samples; Gas Chromatogrphy and R a d i o i m m u n o a s s a y compared. Clinic al C h e m i s try, 1976; 22/2: 246-248.

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


■53 31. Bonati M, Castelli D, Leone N, Perucca E, Tognoni G. Quality control in Antiepileptic drug monitoring in Ttaly. Drug Tntellegence and Clinical Pharmacy, 1985; 19: 913-915. 32. C ur rl es s RG, W a l s o n PD, C a r t e r DE. P h e n y t o i n k i n e t i c s i n children. Neurology, 1976; 26; 715-720.

33. Wong RC, Burd JF, Carrico RJ. Substrate-labelled Fluor escent Tmmunoassay for Phenytoin in human serum. Clini cal Chemistry, 1979; 25/5: 686-691. 34. Mace PFK, Hughes J. The Ames Seralyzer Reagent Strip System evaluated for measuring serum Phenytoin . Clini cal Chemistry, 1986; 32/2: 391. 35. Sommer RG. Determination of Dhenytoin with a Dry Rea gent ARTS Immunoassay. Journal of Clinical Tmmunoassay, 1985; 8/1: 47. 36. Thorell JI, Larson SM. Radioimmunoassay and Related Techniques ‘ Tetodolofrry and Clinical Application. SaintT.ouis: The CV. Mosby Company, 1978: 3-103, 2^2. 37. Raphael SS. Medical Laboratory Technology. Fourth Ed. Philadelphia: 7/.B. Saunders Comnnny, 1983: 91-95. 36. Budhianto FX, Nugraha J. Dasar-dasar pemantapan kualitas pad.^ Radioimmunoassay. 198 : 1-12. 39. De Wolff FA, Vermeij

p

, Ferrari MD, Buruma OJS, Brei-

mer DD. Impairment of Phenytoin para-hjdrokxylation as a cause of severe intoxication. Therapeutic Drug M o nitoring, 1983; 5: 213-215. 40. Beardsley RS, Freeman JM, Appel FA. Anticonvulsant se-

SKRIPSI


FARIDA SUHUD


54

rum levels .->re useful only if the physician appropri ately uses them: An assesment of the impact of provid ing serum level data to physicians. Epilepsia, 1983; 24: 330-335. 41. Mucklow JC. Drug levels a clinical perspective. Medic i ne International, 1984: 300-304, 309 • 42. Buchanan RA, Kinkel AW, Goulet J R S Smith TC. The meta bolism of Diphenylhydantoin following once daily admi nistration. Neurology, 1972; 22: 126-130. 43. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. Twnty eighth Ed. London: The Pharmaceutical Press, 1982: 1235-1245. 44. Dam M. Epilepsi: Diagnosa dan Pengobatan. Terjemahan oleh Effendi I. Copenhagen, 1980; 9- 92-109. 45. Penry JK, Ne*<mark ME. The use of Antiepilep.tic drugs. Annals of Internal Medicine, 1979; 90: 207-218. 46. Gill GV. Modern drug therar>hy: Epilepsy. Medicine Di gest Asia, 1985; 3/5: 23-30.

SKRIPSI


FARIDA SUHUD

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

Recommend Documents