ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga DISERTASI

ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga

DISERTASI ANALISIS POLIMORFISME A52G DAN C32T GEN KIR3DL2 PADA PREEKLAMPSIA DAN KEHAMILAN NORMAL DI RSUP dr. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG

FERRY YUSRIZAL

PROGRAM STUDI S3 ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYA 2012

Disertasi

ANALISIS POLIMORFISME A52G DAN C32T ... FERRY YUSRIZAL


DISERTASI ANALISIS POLIMORFISME A52G DAN C32T GEN KIR3DL2 PADA PREEKLAMPSIA DAN KEHAMILAN NORMAL DI RSUP dr. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG

FERRY YUSRIZAL


Disertasi



ANALISIS POLIMORFISME A52G DAN C32T GEN KIR3DL2 PADA PREEKLAMPSIA DAN KEHAMILAN NORMAL DI RSUP dr. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG

FERRY YUSRIZAL


Disertasi



ANALISIS POLIMORFISME A52G DAN C32T GEN KIR3DL2 PADA PREEKLAMPSIA DAN KEHAMILAN NORMAL DI RSUP dr. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG

DISERTASI Untuk Memperoleh Gelar Doktor dalam Program Studi S3 Ilmu Kedokteran pada Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga dan Dipertahankan Di hadapan Panitia Ujian Doktor Tahap II (Terbuka) Pada Hari : Senin Tanggal : 11 Juni 2012 Pukul : 10.00 – 12.00 WIB

OLEH

FERRY YUSRIZAL NIM. 090515739/D


Disertasi



LEMBAR PENGESAHAN

DISERTASI INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 29 JUNI 2012

Oleh

Promotor

Prof. Dr. H. Agus Abadi, dr, SpOG (K) NIP. 19470512197402 1.001

Ko Promotor I

Prof. Retno Handajani, dr, MS, PhD NIP. 19481012197603 2.001

Disertasi

Ko Promotor II

Prof. Dr. Erry Gumilar, dr, SpOG(K) NIP. 19460813197801 1 001



Disertasi Ini Telah Diuji pada Ujian Tahap I (Tertutup) pada Tanggal 21 Mei 2012

PANITIA PENGUJI DISERTASI

Ketua

:

Anggota :

Prof. Dr. Endang Joewarini, dr., Sp.PA (K) 1. Prof. Dr. H. Agus Abadi, dr., Sp.OG(K) 2. Prof. Retno Handajani, dr., MS., Ph.D 3. Prof. Dr. Erry Gumilar, dr., Sp.OG(K) 4. Prof. H. Kuntoro, dr., MPH.,DrPH 5. Dr. F.M. Judajana, dr., Sp.PK(K) 6. Dr. I Ketut Sudiana, MS 7. Prof. Dr. Firman F. Wirakusumah, dr., Sp.OG(K)

Ditetapkan dengan Surat Keputusan Rektor Universitas Airlangga Nomor : 7275/H3/KR/2012 Tanggal : 29 Mei 2012

Disertasi



UCAPAN TERIMA KASIH

Segala puji dan rasa syukur hamba panjatkan kehadapan Allah SWT, yang maha pengasih , maha penyayang dan maha menguasai ilmu pengetahuan, yang telah memberikan kesehatan, taufik dan hidayahnya sehingga dapat mengikuti pendidikan Doktor di Universitas Airlangga Surabaya. Pada kesempatan yang baik ini, dengan segala kerendahan dan keikhlasan hati penulis mengucapkan terima kasih yang tidak terhingga serta penghargaan yang setinggitingginya kepada : Prof. Dr. H. Agus Abadi, dr., SpOG(K), sebagai promotor yang selalu memberikan perhatian, pengertian dan semangat serta

bimbingan dan saran

berharga selama saya menjalankan pendidikan. Beliau sejak awal pendidikan telah membimbing sebagai pembimbing akademik dan selanjutnya sebagai Promotor disertasi ini, bersedia meluangkan waktu untuk konsultasi, sehingga wawasan bertambah dan dapat menyelesaikan pendidikan ini. Prof. Retno Handajani, dr., MS, Ph.D, sebagai Ko-Promotor I, yang selalu meluangkan waktu dan di tengah kesibukannya dengan ikhlas dan sabar memberikan bimbingan dan saran, mengupayakan pemeriksaan berlangsung baik, berkenan membaca dan memperbaiki tulisan kata demi kata, serta dorongan untuk mengatur waktu yang ada dalam menyelesaikan pendidikan ini. Prof. Dr. Erry Gumilar D, dr, SpOG(K), sebagai Ko promotor II yang telah memberikan koreksi, pemahaman dan wawasan materi disertasi, serta saran untuk perbaikan disertasi menjadi lebih baik dan terus konsisten untuk mengembangkan ilmu pengetahuan nantinya.

Disertasi



Dr. F.M. Judajana, dr, SpPK(K), atas bimbingan, saran, semangat dan koreksi agar disertasi dan presentasi menjadi lebih baik. Rektor Universitas Airlangga Prof. Dr. H. Fasichul Lisan, Apt., dan mantan Rektor Universitas Airlangga Prof. Dr. Med. Puruhito, dr., SpB-TKV(K), atas perkenan mengikuti pendidikan pada Program Pascasarjana

Universitas

Airlangga Surabaya. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Prof. Dr. Agung Pranoto, dr., MKes., Sp.PD(K.EMD), FINASIM dan Wakil Dekan I Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Prof. Dr. Indri Safitri Mukono, dr., MS. Ketua Program Studi S3 Ilmu Kedokteran Program Pascasarjana Universitas Airlangga, Prof. Dr. Teddy Ontoseno, dr., SpA(K), SpJP, AKK serta mantan Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran Program Pascasarjana Universitas Airlangga, Prof. Dr. Harjanto J.M., dr., A.I.F.M. dan Prof. Dr. Mandojo Rukmo, drg., M.Sc., SpKG atas informasi, arahan serta kemudahan dalam menyelesaikan administrasi pendidikan saya di Program Pascasarjana Universitas Airlangga. Kepada semua

staf tata usaha Program Pascasarjana Universitas Airlangga

diucapkan terimakasih atas bantuan dan kemudahan yang telah diberikan dalam penyelesaian urusan administrasi dalam menjalani pendidikan selama ini. Direktur Program Pascasarjana Universitas Airlangga Prof. Dr. Hj. Sri Hajati, S.H., M.S., Wakil Direktur Bidang Akademik Prof. Dr. Suhariningsih, Ir., dan mantan Wakil Direktur Bidang Akademik Prof. Dr. Eddy Rahardjo, dr, SpAn, KIC, Wakil Direktur Bidang Administrasi Umum, Dr. I. Made Narsa, SE, MSi, Ak, mantan Direktur dan Wakil Direktur Program Pascasarjana Universitas Airlangga Prof. Dr. Muhammad Amin, dr., SpP(K), Prof. Dr. Laba Mahaputra,

Disertasi



drh., MSc., dan Dr. Sunarjo, dr., MS., M.Sc., beserta seluruh staf pimpinan Program Pascasarjana atas kesempatan yang diberikan kepada saya menjadi mahasiswa Program Pascasarjana Universitas Airlangga. Direktur RSUD dr. Soetomo Surabaya

dr. Dodo Anondo, MPH dan

mantan Direktur RSUD dr. Soetomo Surabaya Dr. H. Slamet R. Yuwono, dr., DTMH, MARS, seluruh Staf / konsulen di Bagian / Departemen Obstetri dan Ginekologi FK.UNAIR/ RSUD dr. Soetomo serta staf Bagian administrasi yang telah memberikan bantuan, perhatian, keramahan, kemudahan dan penerimaan saat konsultasi serta perkenannya penggunaan fasilitas yang ada. Rektor Universitas Sriwijaya Prof. Badiah Patizade, S.E., MBA., Ph.D., mantan Rektor Universitas Sriwijaya Prof. Dr. Zainal Ridho Djafar, Ir., Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya Dr. M. Zulkarnain., dr., M.MedSc., mantan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya Prof. Zarkasih Anwar., dr., SpA(K), beserta jajaran Pembantu Dekan atas izin dan bantuan yang diberikan sehingga saya dapat mengikuti pendidikan Program Studi S3 Ilmu Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. Direktur Utama RS. dr. Mohammad Hoesin Palembang, Yanuar Hamid, dr., SpPD, MARS, mantan Direktur Utama RS. Dr. Mohammad Hoesin Palembang H.M. Bayu Wahyudi, dr., MPHM., SpOG, beserta jajaran direksi, yang telah memberikan izin untuk mengikuti pendidikan Program Studi S3 Ilmu Kedokteran pada Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga ini. Ketua Bagian/Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakltas Kedokteran Universitas Sriwtjaya / RSUP dr. Mohammad Hoesin Palembang, H. Azhari, dr, SpOG(K) dan Ketua Subdivisi Obstetri dan Ginekologi Sosial, Prof. Syakroni

Disertasi



Daud Rusydi, dr, SpOG(K) atas izin

dan kemudahan yang diberikan. Para

sejawat Konsulen dan segenap residen PPDS I Obstetri dan Ginekologi yang sedang menjalani pendidikannya, serta semua paramedis dan staf administrasi atas perhatian dan bantuannya. Bupati Kabupaten Musi Rawas Sumatera Selatan, H. Ridwan Mukti, SE, MM, yang telah memberikan izin sebelumnya untuk mengikuti pendidikan Pascasarjana di Universitas Airlangga Surabaya, Direktur RSUD dr. Sobirin Musi Rawas, Miftah Hulummi, drg., MARS beserta staf atas bantuan dan kemudahan yang diberikan selama ini. Para Dosen, pengajar Program Pascasarjana Universitas Airlangga, Prof. Soetjipto, dr., M.S., Ph.D, Prof. Dr. H. Agus Abadi, dr., SpOG(K), Prof. Retno Handajani, dr., M.S, Ph.D., Prof. Dr. Fedik A. Rantam, drh., Prof. Dr. Purnomo Suryohudoyo, dr., Sp.BK, Dr. Yuwono Suroso, dr., SpPD-KR, Prof. H. Kuntoro, dr., MPH, DrPH, Dr. Sunarjo, dr., M.S., M.Sc., Prof. Dr. Lasiyo, MA., MM., Dr. Florentina Sustini, dr., M.S., Prof. Dr. Juliati Hood A., dr., MS., SpPA(K), F.I.A.C., Dr. F. M. Judajana, dr., SpPK (K.Im), Prof. Dr. Indro Handojo, dr., SpPK(K) (Alm), Siti Pariani, dr., M.S., M.Sc., Ph.D, Dr. I Ketut Sudiana, MS., Prof. Dr. H. Muhammad Zainudin, Apt., terimakasih atas pendidikan yang diberikan sehingga pengetahuan dan keterampilan bertambah serta bersikap lebih baik dalam menempuh pendidikan pada Program Pascasarjana Universitas Airlangga. Dosen penguji usulan penelitian disertasi Prof. Dr. H.Agus Abadi, dr, SpOG (K)., Prof. Retno Handajani, dr, MS, PhD., Prof. Dr. Erry Gumilar, dr, SpOG (K)., Prof Dr. Sumarno, dr, SpMK., Prof. Kuntoro, dr, MPH, Dr.PH.,

Disertasi



Prof.Dr. Endang Joewarini, dr, SpPA (K)., Dr. I. Ketut Sudiana, drs, M.S., Dr. F.M.. Judayana, dr, SpPK(K) atas segala koreksi dan masukan berharga sehingga isi, bahasa dan sistematika penulisan disertasi menjadi lebih baik . Ketua Lembaga Penyakit Tropis (LPT) Universitas Airlangga Prof. Dr. Nasronudin, dr., SpPD, K-PTI, atas izin yang diberikan dalam menggunakan fasilitas LPT untuk pemeriksaan laboratorium penelitian saya. Disampaikan terimakasih juga kepada Ibu Koen Pudjiati dan Mas Amin yang telah berbaik hati meluangkan waktu, membantu dan memberikan informasi sepenuh hati dalam pemeriksaan laboratorium sehingga dapat terlaksana dengan baik, Terimakasih kepada Dr. H. Rizani Amran, dr, SpOG(K), yang telah banyak memberikan informasi dan semangat

dan Prof. Dr. R,M. Suryadi

Tjekyan, dr, DTM&H, MPH selaku Kordinator Program Doktor Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya Palembang beserta staf Sdri Marlia Barubara dan Sdr. Sri Mulyani atas informasi dan kemudahan yang diberikan. Kepada teman-teman seangkatan mahasiswa Program Pascasarjana Universitas Airlangga yang berasal dari Palembang, Dr. Anang Tribowo, dr., SpM., Dr. M. Zulkarnain, dr., M.Med.Sc., Dr. Rosiana A. Marbun, dr., SpA, Dr. Yulia Farida Yahya, dr., SpKK., Dr. Tantawi Djauhari, dr., SpKK., Nirawan Putranto, dr., SpM., Dr. Yulia Iriani, dr, SpA., Makson Parulian Purba., dr., MARS., Dr. Libriansyah, dr., SpPD, Dr. Amang Surya Priyanto, dr., SpOG, serta Dr. H. K. Yusuf Effendi, dr., SpOG(K). Semua pasien

telah bersedia mengikuti penelitian ini, semoga amal

baiknya mendapat balasan dari Allah SWT.

Disertasi



Sembah sujud dan kasih yang tak terhingga disampaikan kepada kedua orang tua, Ayahanda Muhammad Alihanafiah Saleh, Drs (alm) dan Ibunda Halimah Yusuf, yang telah melahirkan, mengasuh, membesarkan dan mendidik serta selalu mendoakan serta mertua, ayahanda H. Hamidin Nadjib (Alm) dan Ibunda Nursyamsiah (Alm) atas segala dukungan dan doanya. Demikian juga kepada saudara-saudaraku terkasih, terima kasih atas doa dan dukungannya. Isteriku tercinta Rita Komala Dewi, SPd, SKep, MARS, beserta anakanak Fella, dr., Indah, S.Ked., Ayik, Eki dan Marsya yang selalu memberikan semangat, mendoakan serta

pengertiannya atas waktu

kebersamaannya

terganggu karena saya harus mencurahkan perhatian kepada pendidikan ini. Kepada semua pihak dan para sejawat yang tidak dapat disebutkan namanya satu persatu yang telah memberikan dorongan selama menempuh pendidikan Doktor ini. Untuk itu saya ucapkan terima kasih. Semoga Allah SWT selalu memberikan rahmat, hidayah serta ridho-Nya kepada kita semua. Amiin.

Disertasi



RINGKASAN Analisis polimorfisme A52G dan C32T gen Killer cell immunoglobuline-like receptor 3 domains, long cytoplasmic tail, 2 (KIR3DL2) pada Preeklampsia dan Kehamilan normal di RSUP dr. Mohammad Hoesin Palembang

Preeklampsia

merupakan komplikasi serius pada ibu dalam

masa

kehamilan, persalinan dan nifas dan merupakan penyebab utama kematian maternal. Adanya kemajuan dalam bidang kedokteran yang dicapai saat ini tidaklah menurunkan kematian maternal karena preeklampsia. Keadaan ini berhubungan dengan etiologi pasti preeklampsia sendiri yang hingga saat ini belum jelas, sehingga penanganan yang tuntas dengan menghilangkan faktor penyebab belum dapat dilakukan. Preeklampsia sering disebut sebagai disease of theories. Diagnosis preeklampsia ditegakkan bila didapatkan adanya peningkatan tekanan darah ≥ 140 mmHg disertai proteinuria pada usia kehamilan lebih dari 20 minggu. Komplikasi klinis serius yang

terjadi pada preeklampsia diakibatkan

karena penderita datang ke tempat pelayanan kesehatan atau rumah sakit pada saat penyakitnya

sudah

dalam

kondisi preeklampsia berat atau eklampsia

sehingga morbiditas dan mortalitas yang terjadi tetap tinggi. Deteksi dini dan penanganan preeklampsia sejak awal merupakan kunci keberhasilan ke depan dalam penanganan preeklampsia, karenanya penelitian guna mengungkap etiopatofisiologi preeklampsia perlu terus dilakukan.

Disertasi



Faktor genetik berperan penting terhadap disamping hubungannya dengan

kejadian preeklampsia

faktor imnunologi. Fetus yang bersifat

semialograf dimana separuh unsur genetiknya berasal dari paternal merupakan jaringan asing bagi ibu dan ini berakibat timbulnya respon imun. Interaksi yang serasi antara killer immunoglobulin-like receptror (KIR) sel Natural killer (NK) desidua uterus yang merupakan innate immunity dengan molekul fetal Human leukocyte antigen

(HLA)-C

yang diekspresikan oleh sel trofoblas

memungkinkan kehamilan berlangsung normal, sebaliknya

kehamilan akan

terganggu atau terjadi abortus spontan bila interaksi KIR dan HLA-C tersebut tidak efektif. Molekul KIR dikode oleh gen KIR. Terdapat 15 famili gen KIR diantaranya adalah KIR3DL2 yang terletak pada regio sekitar 150 kb dari leukocyte receptor complex (LRC) pada kromosom 19q13.4. Reseptor sel NK KIR3DL2 merupakan molekul 70 kD dengan 3 domain extracellular immunoglobulin-like dan long intracellular tail dengan dua immunoreceptortyrosinebased inhibitory motifs. Reseptor dengan long cytoplasmic domains berfungsi inhibitory, sedangkan KIR dengan short cytoplasmic berfungsi sebagai activating receptors. Sel NK memiliki reseptor inhibitor dan aktivator pada permukaannya, bila HLA/MHC- klas I dikenal oleh reseptor inhibitor, maka sel target akan diproteksi dari serangan sel NK. Self tolerance diperlukan sel NK dalam perkembangan kehamilan. Dengan kata lain, bila sel target kehilangan antigen MHC klas I yang dikenali atau sel target mengekspresi banyak

ligand stimulator pada

permukaannya dimana signal aktivasi mengatasi signal inhibitor, keadaan ini akan

Disertasi



menyebabkan terjadinya penolakan, rejection toleransi imun. Intoleransi imun berdampak pada invasi trofoblas yang tidak adekuat terhadap arteri spiralis maternal dan selanjutnya mengakibatkan terjadinya insufisiensi aliran darah uteroplasenta dan defek pada plasenta. Adanya polimofisme pada gen KIR, dimana terjadi perubahan genetik urutan nukleotida gen penyandi reseptor tersebut berdampak perubahan ekspresi gen tersebut sehingga menyebabkan terganggunya fungsi reseptor, khususnya dalam peran mempertahankan kehamilan normal. Pada penelitian sebelumnya didapatkan polimorfisme sekuens KIR3DL2 terutama terjadi pada exon 3 dan exon 4 dan sedikit pada exon 9. Polimorfisme A52G exon 3 gen KIR3DL2 dan C32T exon 9 gen KIR3DL2 menyebabkan penurunan ekspresi gen KIR3DL2. Ekspresi gen KIR3DL2 menurun menyebabkan gangguan aktifitas dan interaksi reseptor inhibitor dengan ligand sel target yang berfungsi protective terhadap serangan sel NK maternal. Penelitian ini menganalisis polimorfisme yang terjadi pada gen penyandi KIR, khususnya gen KIR3DL2 terhadap kejadian preeklampsia. Subyek penelitian yang dianalisis sesuai jumlah yang diperlukan dengan perhitungan jumlah sampel sebanyak 63 subyek untuk pemeriksaan polimorfisme pada A52G exon 3 gen KIR3DL2 dan C32T exon 9 gen KIR3DL2 masing-masing 33 subyek kelompok preeklampsia (PE) dan 30 subyek kelompok kehamilan normal (KN). Karakteristik umum yang berpengaruh terhadap kejadian preeklampsia meliputi umur, usia gestasi, gravida dan indeks massa tubuh (IMT) pada kelompok preeklampsia (PE) dan kehamilan normal (KN).

Disertasi



Pada karakteristik umur distribusi terbanyak pada umur 21-24 tahun, dimana terdapat 21 subyek (63,6%) pada kelompok PE dan 14 subyek (46,7%) pada kelompok KN. Untuk karakteristik usia gestasi, distribusi terbanyak pada usia gestasi > 34 minggu pada kedua kelompok, dimana 28 subyek (84,9%) pada kelompok PE dan 25 subyek (83,3%) pada kelompok KN. Distribusi karakteristik jumlah kehamilan yang pernah terjadi (gravida), terbanyak pada gravida 2- 4 pada kedua kelompok, yaitu 15 subyek (45,5%) pada kelompok PE dan 17 subyek (56,7%) pada kelmpok KN, sedangkan untuk IMT, distribusi terbanyak pada IMT ≤ 29 pada kedua kelompok, dimana 24 subyek (72,7%) pada PE dan 26 subyek (86,7%) pada KN. Dari semua karakteristik umur, usia gestasi, gravida dan IMT pada kedua kelompok subyek PE dan KN secara statistik tidak bermakna (p >0,01). Amplifikasi setelah ekstraksi dilakukan dengan menggunakan

primer

untuk A52G exon 3 dan C32T exon 9 gen KIR3DL2 kemudian dilakukan elektroforesis

dengan agarosa 2% dan

pewarnaan ethidium bromide untuk

divisualisasi dengan kamera digital. Hasil PCR yang positif dilanjutkan dengan sequencing DNA dan multiple sequence alignment untuk memastikan adanya perubahan nukleotida pada kedua kelompok subyek PE dan KN. Hasil sequencing

subyek kelompok PE dan KN untuk

pemeriksaan

polimorfisme A52G exon 3 gen KIR3DL2 didapatkan perbedaan distribusi frekuensi genotipe AA, AG dan GG pada kelompok PE dan KN dimana didapatkan frekuensi genotipe AA dari A52G exon 3 gen KIR3DL2 lebih rendah secara proporsional pada kelompok PE (3,0%) dibandingkan KN (6,7%) serta genotipe GG pada kelompok PE secara proporsional lebih tinggi (87,9%)

Disertasi



dibandingkan kelompok KN (76,6%). Perbedaan frekuensi genotip AA dan genotipe GG pada kedua kelompok PE dan KN secara statistik tidak bermakna (p = 0,058). Pada pemeriksaan C32T exon 9 gen KIR3DL2, hasil sequencing pada semua (100%) subyek kelompok PE dan KN tidak ditemukan polimorfisme dimana tidak ditemukan perubahan urutan nukleotida ke 32 dari C menjadi T ( kodon ACG menjadi ATG ), tetapi dari penelitian ini didapatkan polimorfisme lain pada hasil amplifikasi exon 9 gen KIR3DL2 setelah urutan nukleotida ke 32 exon 9. Polimorfisme C32T exon 9 gen KIR3DL2 tersebut terjadi pada kedua kelompok PE dan KN yang diteliti,

yaitu

pertama : Polimorfisme yang

menyebabkan perubahan asam amino yang dikode yaitu : Polimorfisme nukleotida urutan ke 62, 77, 79, 107, 119, 125, 157 dan 173. Pada polimorfisme nukleotida ke 125 (A125G), secara statistik perbedaan antara kelompok PE dan KN bermakna. Kedua : Polimorfisme yang tidak menyebabkan perubahan asam amino yang dikode, yaitu polimorfisme nukleotida urutan ke 33, 106, 126 dan 174. Pada kelompok ini, polimorfisme nukleotida ke 126 dan ke 174 pada kedua kelompok PE dan KN secara statistik bermakna. Kesimpulan hasil penelitian adalah 1. Polimorfisme A52G exon 3 gen KIR3DL2. Frekuensi genotipe GG dan alel G A52G

exon 3 gen KIR3DL2

pada

kelompok preeklampsia secara proporsional lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kehamilan normal, sedangkan frekuensi genotipe AA (wild type) dan alel A pada kelompok preeklampsia proporsinya lebih rendah dibandingkan kelompok kehamilan normal. Perbedaan masing-masing

Disertasi



frekuensi genotipe dan alel pada kedua kelompok preeklampsia dan kehamilan normal ini secara statistik tidak bermakna. Dapat disimpulkan bahwa polimorfisme A52G exon 3 gen KIR3DL2 bukan merupakan predisposing gene terhadap kejadian preeklampsia pada penderita preeklampsia di RSUP dr. Mohammad Hoesin Palembang. 2. Polimorfisme C32T exon 9 gen KIR3DL2. Tidak ditemukan polimorfisme C32T exon 9 gen KIR3DL2 pada kedua kelompok preeklampsia dan kehamilan normal pada semua subyek (100%) yang diteliti, pada genotipe maupun alel nukleotida urutan ke 32. Dapat dikemukakan pula bahwa polimorfisme C32T exon 9 gen KIR3DL2 juga bukan merupakan predisposing gene untuk penderita preeklampsia di RSUP dr. Mohammad Hoesin Palembang. 3.

Tidak dapat ditentukan hubungan polimorfisme A52G exon 3 gen KIR3DL2 dan polimorfisme C32T exon 9 gen KIR3DL2 terhadap kejadian preeklampsia di RSUP dr, Mohammad Hoesin Palembang, kedua polimorfisme yang diteliti bukan merupakan predisposing gene terjadinya preeklampsia. Ditemukan polimorfisme lain pada exon 9 gen KIR3DL2, setelah nukleotida urutan ke 32. Polimorfisme lain tersebut adalah : a. Polimorfisme yang menyebabkan perubahan as am a mino yang dikode yaitu : Polimorfisme nukleotida urutan ke 62, 77, 79, 107, 119, 125, 157 dan 173. b. Polimorfisme yang tidak menyebabkan perubahan asam amino yang dikode, yaitu polimorfisme nukleotida urutan ke 33, 106, 126 dan 174.

Disertasi



Diperlukan eksplorasi lebih lanjut untuk mengetahui peran polimorfime yang ditemukan selain polimorfime nukleotida ke 32 exon 9

atau exon lain gen

KIR3DL2 tersebut, khususnya untuk populasi di Palembang dan di Indonesia umumnya yang kemungkinan khas dengan area geografi atau ras di Indonesia terhadap kejadian preeklampsia.

Disertasi



SUMMARY

The polymorphism analysis of A52G and C32T KIR3DL2 genes in patients with Preeclampsia and Normal pregnancy in dr. Mohammad Hoesin General Hospital Palembang.

Preeclampsia (PE) is a serious complication to mother during pregnancy, childbirth and postpartum and, is major cause of maternal death. The progress achieved in the field of medicine today is not lowering maternal death due to preeclampsia. This situation is associated with preeclampsia etiopathology which is yet not so clear, so the complete management by removing the causative factor can not be done. Preeclampsia is often referred as a disease of theories. Diagnosis of preeclampsia is obtained by an increase in blood pressure accompanied by proteinuria at more than 20 weeks age of gestation. Serious clinical complications happens due to patients arrival to health centers or hospitals on condition of severe preeclampsia or eclampsia, this is the cause of morbidity and mortality remains high. Early detection and early treatment of preeclampsia is the key to future success in the treatment of preeclampsia, furthermore researches to uncover etiopathology of preeclampsia needs to be done continuously. Genetic factors play an important role on the incidence of preeclampsia in addition to its relationship with imnunology factor. Fetus that is semiallograft which is half of the paternal genetic material is a foreign tissue for mother and this led to the emergence of an immune response. Harmonious interaction between

Disertasi



killer immunoglobulin-like receptror (KIR) natural killer cells (NK) of uterine decidua is an innate immunity with fetal molecules of human leukocyte antigen (HLA)-C expressed by trophoblast cells allows normal pregnancy, otherwise pregnancy will impaired or become spontaneous abortion if the interaction of KIR and HLA-C is not effective. There are 15 KIR gene families, among them is KIR3DL2 which is located on approximately 150 kb region of the leukocyte receptor complex (LRC) on chromosome 19q13.4. KIR3DL2 NK cell receptor is a 70 kD molecule with three extracellular Ig-like domain and long intracellular tail with two immunoreceptor-tyrosinebased inhibitory motifs. Receptors with long cytoplasmic domains have inhibitory function, whereas KIR with short cytoplasmic function as activating receptors.

Polymorphism on KIR gene

presence, in which the nucleotide sequence of genetic changes in genes encoding these receptors causes changes in gene expression so that their activities are disrupted, particularly in the role of maintaining normal pregnancy. In a previous study found KIR3DL2 sequence polymorphism primarily occurs in exon 3 and exon 4 and a bit on exon 9. Polymorphism of A52G exon 3 KIR3DL2 gene and C32T exon 9 KIR3DL2 gene causes a decrease in gene expression of KIR3DL2. KIR3DL2 gene expression decreased led to disturbance of inhibitory receptor function to protect against maternal NK cell attack. NK cells have inhibitory receptors and activating receptors on the surface, when the HLA / MHC class-I recognized by inhibitory receptors then the target cells will be protected from NK cell attack. On the other hand, when target cells lose their MHC-class I antigens or express many stimulatory ligands on their surface, activation signals overcome the inhibitory

Disertasi



signal resulting in rejection.

Self tolerance of NK cells is required in the

development of pregnancy. The immune intolerance will impact inadequate trophoblast invasion of maternal spiral arteries and subsequently result in insufficient uteroplacental blood flow and will defects in the placenta. Subjects were analyzed according to the amount were 63 subjects for the examination of gene A52G and C32T polymorphism in KIR3DL2 which 33 subjects of each group of PE and normal pregnancy (NP) groups of 30 subjects. Investigated the characteristics of the subjects that correlate with the incidence of preeclampsia include age, gestational age, gravid and BMI in the group of PE and NP. On the characteristics of the age distribution of the highest at age 21-24 years, inwhich there were 21 subjects (63.6%) in the PE group and 14 subjects (46.7%) in the NP. To the characteristics of gestational age, gestational age distribution of the largest in > 34 weeks in both groups, in which 28 subjects (84.9%) in the PE group and 25 subjects (83.3%)\ in the NP. Distribution characteristics of the number of pregnancies that have occurred (gravid), most at gravid 2-4 in both groups, the 15 subjects (45.5%) in the PE group and 17 subjects (56.7%) in NP group, while body mass index, the largest distribution in the BMI ≤ 29 in both groups, in which 24 subjects (72.7%) in PE and 26 subjects (86.7%) in the NP. Of all the characteristics of age, gestational age, gravid and BMI in both PE and NP groups of subjects were not statistically significant (p> 0.01). Amplification performed using primers for the A52G gene KIR3DL2 and KIR3DL2 gene C32T then made 2% agarose electrophoresis with ethidium bromide for staining and visualized with a digital camera. Positive results of PCR

Disertasi



would be followed by DNA sequencing and multiple sequence alignment to ensure the existence of nucleotide changes in both the PE and NP subjects. Sequencing results of exon 3 polymorphism A52G KIR3DL2 gene found that the prevalence of AA genotype frequencies of KIR3DL2 gene A52G exon 3 was lower in the PE group (3,0%) compared to NP (6,7%) and GG genotype in PE group proportionately higher (87,9%) than the NP group (76,6%). The frequency of these genotype AA and genotype GG between two groups PE and NP was not statistically different. On examination of KIR3DL2 gene C32T exon 9, the results of sequencing in all (100%) subjects the PE and NP are not found the polymorphism. There are no changes in nucleotide sequence to 32 from C to T (codon ACG to ATG), but there are others on C32T gene polymorphism KIR3DL2 in both groups of subjects studied after the 32 nucleotides sequence. The conclusions of the research results are: 1. The polymorphisms of A52G exon 3 KIR3DL2 genes. Frequency of polymorphisms : the GG genotype and G alleles A52G exon 3 KIR3DL2 gene was the proportionally higher in

pre-eclamptic group

compared with normal pregnancy group and the frequency of AA genotype (wild type) and A alleles in the preeclamptic group was lower than normal pregnancy group, but the difference genotypes and alleles between two groups PE and NP were not statistically significant. It is concluded that the exon 3 polymorphism A52G KIR3DL2 gene is not a predisposing gene against the occurrence of preeclampsia in preeclamptic patients in Mohammad Hoesin General Hospital Palembang.

Disertasi



2. The polymorphisms of C32T exon 9 KIR3DL2 genes. No polymorphisms was found in C32T exon 9 KIR3DL2 genes in preeclamptic and normal pregnancy group in all subjects (100%), but there are others polymorphisms after nucleotide sequence 32 in all subjects studied. The conclusion of this study shows that the C32T exon 9 KIR3DL2 genes polymorphism is not predisposing gene for the occurrence of preeclampsia in preeclamptic patients in Mohammad Hoesin General Hospital Palembang. 3. It could not be evaluated the polymorphism correlation between A52G exon 3 and C32T exon 9 KIR3DL2 genes. The mutation of these two sites was not the predisposing gene for the occurance of preeclampsia in preeclamptic patients in dr. Mohammad Hoesin Hospital Palembang. The polymorphisms after nucleotide sequence 32 in all subjects studied were : a. The polymorphisms of exon 9 KIR3DL2 gene that change the amino acids to be coded, such as : nucleotide sequence in 62, 77, 79, 107, 125, 157 and 173. b. The polymorphisms exon 9 KIR3DL2 gene that do not change the amino acids to be coded, such as : nucleotide sequence in 33, 106, 126 and 174. The further exploration of these other polymorphisms after nucleotide sequence 32 exon 9 or other exon KIR3DL2 are needed to gain more information and specific genetic mutation, especially in Palembang or Indonesian population.

Disertasi



ABSTRACT

The polymorphism analysis of A52G and C32T Killer cell immunoglobuline-like receptor 3 domains, long cytoplasmic tail, 2 (KIR3DL2) genes in patients with Preeclampsia and Normal pregnancy in dr. Mohammad Hoesin General Hospital Palembang.

Background : Preeclampsia is usually called as a disease of theories where the real etiology still unclear. Preeclampsia is a medical complication of pregnancy which is characterized by hypertension and proteinuria after 20 week pregnancy. Polymorphism of the KIR genes might be associated with the genetic predisposition of preeclampsia. It is found that the KIR3DL2 gene expression was obviously decreased in preeclampsia and assumed that decreased KIR3DL2 gene expression weakened the protection of trophoblasts from being attacked by maternal immunological cell. It causes insufficient utero-placental blood flow and the defective placentation. Objectives : To analyze the polymorphisms of A52G exon 3 and C32T exon 9 Killer cell immunoglobuline-like receptor 3 domains, long cytoplasmic tail, 2 (KIR3DL2) gene in preeclampsia and normal pregnancy in Mohammad Hoesin General Hospital Palembang. Methods

: The research used cross sectional study design. There are 63

pregnant women were enrolled. The samples were divided into two groups. The 33 subjecs with preeclampsia and 30 subjects normal pregnancy where their A52G in exon 3 and C32T in exon 9 polymorphism of the KIR3DL2 gene were determined by polymerase chain reaction (PCR) from venous blood samples and

Disertasi



the positive result of PCR would be continued to sequencing and multiple sequence alignment. Results : No significant difference statistically among the characteristics of the subjects preeclampsia and normal pregnancy, such as age, gestation, parity and body mass index (p >0,05). The polymorphism of A52G exon 3 KIR3DL2 genes in preeclampsia group are more frequent than the normal pregnancy group where genotype frequency GG (87,9%) in PE is higher than NP (76,6%) and also the alleles G proportionately higher in PE (92,4%) than NP (85,0%), but there is no significant difference statistically between two group PE and NP for genotypes and alleles

frequencies.

No polymorphism was found in

C32T exon 9

KIR3DL2 genes in all subjects of two groups PE and NP. But, there were discovered other polymorphisms after the nucleotide 32 exon 9 in all subjecs of PE and NP. The polymorphisms are in nucleotide sequences 62, 77, 79,1 06/107, 119, 125/126 and 173/174. Conclution : The A52G exon 3 KIR3DL2 genes polymorphism and the C32T exon 9 KIR3DL2 genes were not genetic predisposition for the development of preeclampsia. The mutation of these two sites is not associated with the risk of preeclampsia in preeclamptic patients in Mohammad Hoesin General Hospital Palembang. It looked like that polymorphisms in certain area have the genetic variations in different geographic area or ethnic. Keyword : preeclampsia, A52G exon 3 and C32T exon 9 KIR3DL2 genes, polymorphism.

Disertasi



DAFTAR ISI Halaman Sampul Depan

Disertasi

Sampul Dalam

i

Persetujuan

iii

Ucapan Terimakasih

vi

Ringkasan

xii

Summary

xix

Abstract

xxiv

Daftar Isi

xxvi

Daftar Tabel

xxxi

Daftar Gambar

xxxiii

Daftar Lampiran

xxxvi

Daftar Singkatan

xxxvii

BAB 1 PENDAHULUAN

1

1.1.

Latar Belakang

1

1.2.

Rumusan Masalah

7

1.3.

Tujuan Penelitian

7

1.3.1.

Tujuan Umum

7

1.3.2.

Tujuan Khusus

7

1.4.

Manfaat Penelitian

8

1.4.1.

Manfaat Teoritis

8

1.4.2.

Manfaat Terapan

8



Halaman BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

10

2.1.

Awal Kehamilan

10

2.1.1

Implantasi, Plasenta dan Adaptasi Maternal

10

2.1.2.

Semialograft dan Imunologi Kehamilan

11

2.2.

Preeklampsia

16

2.2.1.

Early Onset- Late onset Preeclampsia

16

2.2.2.

Gambaran Klinis

19

2.2.3.

Klasifikasi

20

2.2.4.

Etiologi dan Patofisiologi Preeklampsia

21

2.2.5.

Pencegahan Preeklampsia

25

2.2.6.

Faktor Risiko

26

2.3.

Sel Endotel dan Disfungsi Endotel

27

2.4.

Sel NK, KIR dan KIR3DL2

30

2.4.1.

Natural Killer Cell (Sel NK)

30

2.4.2.

Killer Cell Immunoglobulin-like Receptor (KIR)

32

2.4.3.

Killer Immunoglobulin-like receptor 3 domains long cytoplasmic tail 2 (KIR3DL2)

Disertasi

35

2.4.4.

Gen KIR

37

2.4.5.

Nomenklatur KIR

40

2.4.6.

Struktur Exon-Intron Gen KIR

42

2.4.7.

Ligand KIR

44

2.4.8.

Ekspresi KIR

46

2.5.

Kode Genetik

47



Halaman 2.6

Kelainan Genetik

49

2.7.

Polimorfisme pada Preeklampsia

51

2.8.

Ras Deutero Melayu

52

BAB 3

KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN

53

3.1.

Kerangka Konseptual

53

3.2.

Hipotesis Penelitian

55

BAB 4

MATERI DAN METODE PENELITIAN

58

4.1

Rancangan Penelitian

58

4.2.

Populasi, Sampel, Besar Sampel dan Tehnik Pengambilan Sampel

58

4.2.1.

Populasi Penelitian

58

4.2.2.

Sampel Penelitian

58

4.2.3.

Besar Sampel

57

4.2.4.

Tehnik Pengambilan Sampel

60

4.3.

Tempat dan Waktu Penelitian

60

4.4.

Variabel Penelitian

60

4.4.1.

Klasifikasi Variabel

60

4.5

Definisi Operasional Penelitian

61

4.6.

Peralatan dan Bahan Penelitian

64

4.6.1.

Peralatan dan Bahan untuk Pengambilan Sampel Darah

64

4.6.2.

Peralatan dan Bahan yang Digunakan untuk Ekstraksi DNA

64

4.6.3.

Peralatan dan Bahan yang Digunakan untuk Amplifikasi A52G dan C32T gen KIR3DL2 dan PCR

Disertasi

65



Halaman

Disertasi

4.6.4.

Peralatan dan Bahan untuk Elektroforesis

4.6.5.

Peralatan dan Bahan untuk Purifikasi Produk DNA

66

untuk Sequencing

67

4.6.6.

Peralatan dan Bahan untuk pemeriksaan PCR pro Sequencing

67

4.6.7.

Peralatan dan Bahan untuk sequencing DNA

67

4.6.8.

Peralatan Analisis Mutasi

68

4.7.

Prosedur Pengumpulan Data

68

4.7.1.

Operasional Pengambilan Sampel

68

4.7.2.

Pemeriksaan Laboratorium

69

4.7.2.1. Darah Vena

69

4.7.2.2. Urine

69

4.7.3.

69

Pemeriksaan PCR dan Squencing

4.7.3.1. Ekstraksi DNA

69

4.7.3.2. Pemeriksaan Polimorfisme A52G pada gen KIR3DL2

70

4.7.3.3. Pemeriksaan Polimorfisme C32T pada gen KIR3DL2

71

4.8.

Skema Operasional Penelitian

73

4.9.

Pengolahan dan Analisis Data

73

4.10.

Kelayakan Etik

73

BAB 5 HASIL DAN ANALISIS PENELITIAN

74

5.1.

74

Karakteristik Umum Subjek Penelitian



Halaman 5.2.

Hasil PCR exon 3 dan exon 9 gen KIR3DL2

77

5.3.

Hasil Sequencing

79

5.4.

Hasil Multiple Sequence Alignment

83

BAB 6 PEMBAHASAN

107

6.1.

Karakteristik Umum Subyek Penelitian

110

6.2.

Elektroforesis hasil PCR dan Sequencing dan Multiple Sequence Alignment

Disertasi

112

6.3.

Temuan Baru

116

6.4.

Keterbatasan Penelitian

120

BAB 7

PENUTUP

121

7.1.

Kesimpulan

121

7.2.

Saran

122

DAFTAR PUSTAKA

124

LAMPIRAN

128



DAFTAR TABEL Halaman BAB 2 Tabel 2.1. Spesifitas ligand KIR.

46

BAB 5 Tabel 5.1. Karakteristik subyek penelitian, kelompok preeklampsia (PE) dan kehamilan normal (KN).

75

Frekuensi genotipe A52G exon 3 gen KIR 3DL2 hasil sequencing pada kedua kelompok PE dan KN.

91

Frekuensi alel A52G exon 3 gen KIR 3DL2 hasil sequencing pada kedua kelompok PE dan KN.

92

Frekuensi genotipe C32T exon 9 gen KIR 3DL2 hasil sequencing pada kedua kelompok PE dan KN.

93

Frekuensi alel C32T exon 9 gen KIR 3DL2 hasil sequencing pada kedua kelompok PE dan KN.

93

Resume polimorfisme selain C32T exon 9 gen KIR3DL2 pada kelompok PE dan kelompok KN.

95

Frekuensi genotipe dan alel exon 9 gen KIR3DL2 nukleotida ke 106 pada kedua kelompok PE dan KN.

97

Frekuensi genotipe dan alel exon 9 gen KIR3DL2 nukleotida ke 119 pada kedua kelompok PE dan KN.

99

Tabel 5.9. Frekuensi genotipe dan alel exon 9 gen KIR3DL2 nukleotida ke 125 pada kedua kelompok PE dan KN.

101


101


103

Tabel 5.2.

Tabel 5.3.

Tabel 5.4.

Tabel 5.5.

Tabel 5.6.

Tabel 5.7.

Tabel 5.8.

Tabel 5.12 Frekuensi genotipe dan alel exon 9 gen KIR3DL2 nukleotida ke 173 pada kedua kelompok PE dan KN. DAFTAR TABEL

Disertasi

105



Halaman

Tabel 5.13 Frekuensi genotype dan alel exon 9 gen KIR3DL2 nukleotida ke 174 pada kedua kelompok PE dan KN.

Disertasi

105



DAFTAR GAMBAR Halaman BAB 2 Gambar 2.1. Induksi molekul MHC klas I atau MHC klas II Ditolerans spesifik atau ditolak. Gambar 2.2. Plasentasi abnormal pada preeklampsia

15 23

Gambar 2.3. Model interaksi KIR sel NK uterus maternal dengan HLA-C2 fetus

31

Gambar 2.4.

Interaksi KIR-HLAC-2.

33

Gambar 2.5.

Struktur utama KIR. Tiga subgrup KIR.

36

Gambar 2.6.

Regio LRC ( Leukocyte Receptor Complex ) pada kromosom 19q13

39

Human leukocyte receptor complex (LRC) pada regio sepanjang 1 Mb pada kromosom 19q13.4.

40

Gambar 2.8.

Struktur domain molekul KIR.

41

Gambar 2.9.

Struktur exon - intron gen KIR

43

Gambar 2.10. Reseptor KIR inhibitory pada sel NK, mengenal molekul HLA klas I pada sel target.

44

Gambar 2.11. Ribbon diagrams molekul KIR

45

Gambar 2.7.

BAB 3 Gambar 3.1.

Kerangka konseptual penelitian

53

Alur penelitian

73

Contoh hasil amplifikasi PCR untuk exon 3 gen KIR3DL2 kelompok PE.

78

Contoh hasil amplifikasi PCR untuk exon 9 gen KIR3DL2 kelompok PE dan KN.

79

BAB 4 Gambar 4.1. BAB 5 Gambar 5.1.

Gambar 5.2

Disertasi



Halaman

Gambar 5.3.

Contoh elektroferogram yang menunjukkan genotipe GG A52G exon 3 gen KIR3DL2

80

Gambar 5.4.

Genotipe AG polimorfisme A52G exon 3 gen KIR3DL2

81

Gambar 5.5.

Contoh elektroferogram yang menunjukkan genotipe CC tidak terjadi polimorfisme C32T exon 9 gen KIR3DL2

80

Multiple sequence alignment nukleotida 40-98 exon 3 gen KIR3DL2 kelompok PE untuk melihat polimorfisme A52G

83

Multiple sequence alignment nukleotida ke 99-158 exon 3 gen KIR3DL2 KN.

84

Multiple sequence alignment nukleotida exon 3 gen KIR3DL2 kelompok KN.

85

Multiple sequence alignment nukleotida 28-107 gen KIR3DL2 PE untuk melihat polimorfisme C32T

86

Gambar 5.6.

Gambar 5.7.

Gambar 5.8.

Gambat 5.9.

Disertasi

Gambar 5.10. Multiple sequence alignment nukleotida 108-174 exon 9 gen KIR3DL2 kelompok PE.

88

Gambar 5.11. Multiple sequence alignment nukleotida exon 9 gen KIR3DL2 kelompok KN untuk melihat polimorfisme C32T.

89

Gambar 5.12. Multiple sequence alignment nukleotida exon 9 gen KIR3DL2 kelompok KN untuk melihat polimorfisme C32T.

91

Gambar 5.13. Genotipe TC polimorfisme exon 9 gen KIR3DL2.

97

Gambar 5.14. Genotipe TG polimorfisme exon 9 gen KIR3DL2.

98

Gambar 5.15. Genotipe CT polimorfisme exon 9 gen KIR3DL2.

100

Gambar 5.16. Genotipe TA polimorfisme exon 9 gen KIR3DL2.

102

Gambar 5.17. Genotipe AC polimorfisme exon 9 gen KIR3DL2.

104



DAFTAR LAMPIRAN Halaman 1.

Lampiran kelayakan etik

128

1.1

Informed consent

131

1.2

Sertifikat kelayakan etik

133

1.3

Izin penelitian

134

2.

Lampiran lembar isian penelitian

135

3.

Lampiran materi dan metoda penelitian

136

3.1.

Prosedur pengambilan darah vena

136

3.2.

Prosedur pemeriksaan PCR dan sequencing

136

3.2.1. Prosedur ekstraksi DNA dari whole blood menggunakan DNAzol

136

3.2.2. Prosedur amplifikasi fragmen DNA dengan mengunakan kit PCR Master Mix Fermentas Kit

Disertasi

137

3.2.3. Prosedur Pelaksanaan elektroforesis gel agarosa

138

3.2.4. Prosedur purifikasi DNA menggunakan QIAquick Gel Extraction Kit

139

3.3.

141

Prosedur sequence reaction

3.3.1. Proses labeling DNA

141

3.3.2. Proses pemurnian hasil PCR pro sequencing

142

3.3.3. Proses sequencing pada mesin ABI Prism 310

142

4.

Gambar peralatan yang digunakan dalam PCR dan sequencing

143

5.

Lampiran hasil penelitian

146

5.1.

Data penelitian

146

5.1.1.

Data kelompok kehamilan normal (KN)

146

5.1.2.

Data kelompok preeklampsia (PE)

147



Halaman 5.2.

Data umur, usia gestasi, gravida dan IMT subyek penelitian

145

5.3.

Hasil elektroforesis

149

Analisis statistik

167

6.

Disertasi



DAFTAR SINGKATAN

Disertasi

AJOG

: American Journal of Obstetric and Gynecology

APC

:

ASHP

: Australian Society for the Study of Hypertension in Pregnancy

bp

: base pairs

BMI

: Body Mass Index

CD

: Cluster of Differentiation

D

: Domain

DNA

: Deoxyribo nucleic acid

EDHF

: Endothelial-derived Hyperpolarizing Factor

EDRF

: Endothelial-derived Relaxing Factor

EDTA

: Ethylen Diamine Tetraacetic Acid

EVT

: Extravillous trophoblas

FcαR

:

Fc α receptor for Ig A

HDK

:

Hipertensi Dalam Kehamilan

HELLP

:

Hemolysis Elevated Liver Enzyme and Low Platelet Count

HLA

:

Human Lympocyte Antigen

HPHT

:

Hari Pertama Haid Terakhir

Antigen Presenting Cells

ILT

:

Immunoglobulin-like transcript

IL-6

:

Interleukin-6

IMT

:

Indeks Masa Tubuh

ITIM

:

Immune tyrosine-based inhibitory motif

IUGR

:

Intra uterine growth restriction



Disertasi

kb

:

kilo basepairs

kD

:

kilo Dalton

KIR

:

Killer immunoglobulin-like receptor

KIR3DL2

:

Killer immunoglobulin-like receptor 3 domain long tail 2

KN

:

Kehamilan normal

L

:

Long cytoplasmic tail

LAIR

:

Leukocyte-associated Ig-like receptor

LRC

:

Leukocyte receptor complex

Mb

:

Mega basepairs

MHC

: Major Histocompatibility Complex

NO

: Nitric oxide

NK

:

PAF

: Platelet Activating Factor

PAI-1

: Plasminogen activator inhibitor-1

PCR

:

PE

: Preeklampsia

PEB

:

PER

: Preeklampsia Ringan

PGI2

:

PI

: Pulsatility index

RFLP

:

RNA

: Ribonucleic acid

RSMH

:

RSUP

: Rumah Sakit Umum Pusat

Natural Killer Cell

Polymerase Chain Reaction

Preeklampsia Berat

Prostasiklin

Restriction Fragment Length Polymorphism

Rumah Sakit Mohammad Hoesin



S

:

Short cytoplasmic tail

SNPs

:

Single Nucleotide Polymorphisms

TCR

:

T cell receptor

TNF-α

:

Tumor necrosis factor-α

TXA

:

Tromboksan

tPA

:

tissue plasminogen activator

VCAM-1

: Vascular Cell Adhesion Molecule-1

WHO

Disertasi

: World Health Organization


ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga DISERTASI

Recommend Documents