Adalah kelompok neoplasia heterogen yang berasal dari transformasi yang tidak berlanjut atau berlanjut sebagian dari stem sel hematopoietik

Acute Leukemia

Definisi

Adalah kelompok neoplasia heterogen yang berasal dari transformasi yang tidak berlanjut atau berlanjut sebagian dari stem sel hematopoietik.

Head DR. 2Classification and Differentiation of the Acute Leukemias. In : Greer JP, Foerster J, et al ed. Wintrobe’s Clinical Hematology. 11Th ed. Page Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004 p.2063-76.

Epidemiologi

Di US leukemia & limfoma 8% Ca laki-laki,

angka kematian 6.3/100.000 6% Ca perempuan, angka kematian 3.8/100.000  50% leukimia terdiagnosa sbg akut Usia puncak : 2-5 tahun

Page  3

McKenzie SB.Acute leukemia in: Textbook of Hematology,2nd ed. Williams & wilkins Maryland1996. p 375-400.

Etiologi Proto-ongkogen

Sel Normal Regulasi proliferasi dan apoptosis

Tumor suppresor gene Keganasan ongkogen

Radiasi, Kimia, obat,

ekses proliferasi dan

Virus,translokasi,delesi

kegagalan apoptosis Tumor suppresor gene

Page  4

Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Ed. In Essential Haematology. 5Th ed. Blackwell Publishing.2006.p 132

Patogenesis terjadinya keganasan

Page  5

Cotran RS, Kumar V, Collins T. Robbins Pathologic basis of disease. 6th ed. 1999

Klasifikasi Leukemia akut

berdasarkan gambaran klinik, respon terhadap terapi dan perjalanan penyakitnya leukemia akut dibagi : 1. Myeloid ( non limfositik )

2. Limfoid


Membedakan lineage nya berdasarkan gambaran klinik, morfologi, sitokimia dan immunophenotyping.


Gambaran klinik 1. Usia


2. Pembesaran KGB masif  ALL 3. Pembesaran mediastinum karena pembesaran kel. Timus  ALL tipe sel T 4. Massa padat dari sel leukemik ( myeloid sarkoma /chloroma/ granulocytic sarkoma), sering mengenai muka dan struktur kranial terjadi pada AML

5. melibatkan gusi sering pada leukemia monositick akut

Gambaran klinik tidak dapat membedakan scr definitif ALL dan AML


Morfologi

Pada pewarnaan Romanovsky : AML

ALL

kromatin

halus

menggumpal

nukleoli

jelas

bervariasi

sitoplasma

sedang – banyak dengan granula

sedikit – sedang tanpa granula

Auer rod

+

-

Head DR. 10 Classification and Differentiation of the Acute Leukemias. In : Greer JP, Foerster J, et al ed. Wintrobe’s Clinical Hematology. 11Th ed. Page Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004 p.2063-76.

 Sitokimia Yang dapat digunakan : MPO, SBB, Nonspesific esterase.  MPO Untuk membedakan AML dari ALL.

terletak pada granula azurofilik neutrofil dan monosit, granul spesifik pada eosinofil.

Page  11

SBB berguna membedakan AML dari ALL. Limfoblas dan seri eritroid SBB negatif, Monosit dapat mengandung sudanofilik granul  leukemia monositik dapat SBB positif .

Dapat mewarnai auer rod.

Head DR. 12 Classification and Differentiation of the Acute Leukemias. In : Greer JP, Foerster J, et al ed. Wintrobe’s Clinical Hematology. 11Th ed. Page Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004 p.2063-76.

 Immunophenotyping  TdT (terminal deoxynucleotydil transferase) pada ALL tinggi kadarnya, 20% positif pada AML  tidak digunakan sendiri Panel monoklonal antibodi Leukemia

HLADR

CD33

CD13

CD65

CD19

CD10

CD24

AML

+

+

+

+

-

-

-

-

-

B-Limfosite

+

-

-

-

+

+

+

-

-

T-Limfosite

-

-

-

-

-

-

-

+

+

Page  13


CD7 CD2

Acute Lymphoblastic Leukimia Adalah penyakit secara primer mengenai anak dengan puncak insiden antara usia 2-5 tahun. Ditandai oleh proliferasi malignan stem sel limfoid limfosit malignan menggantikan jaringan hematopoietik normal pada BM dan menginfiltrasi KGB, lien, hepar, dan organ lain Predominasi sel pada BM dan DT  Limfoblast

Tanpa terapi : short survival

Page  14


Patofisiologi

Dasar abnormalitas : mutasi pada single stem sel limfoid  suatu klon limfosit malignan Sel malignan  punya kemampuan berproliferasi tanpa kendali tetapi berhenti proses maturasi Pemicu mutasi genetik leukemik tidak diketahui mungkin kombinasi faktor leukemogenik

Page  15 McKenzie SB.Acute leukemia in: Textbook of Hematology,2nd ed. Williams & wilkins Maryland1996. p 375-400.

Maturasi sel B-limfosit normal

Page  16


Maturasi Sel T- Limfosit Normal

Page  17


Klasifikasi Leukimia akut menurut FAB Dibedakan berdasarkan :  ukuran  kromatin inti  bentuk inti  anak inti  jumlah sitoplasma

 jumlah basofilia dalam sitoplasma  vakuolisasi sitoplasmik

McKenzie SB.Acute leukemia in: Textbook of Hematology,2nd ed. Williams & wilkins Maryland1996. p 375-400. Page  18 Head DR. Classification and Differentiation of the Acute Leukemias. In : Greer JP, Foerster J, et al ed. Wintrobe’s Clinical Hematology. 11Th ed.Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004 p.2063-76.

Klasifikasi FAB L1 ALL L2 ALL

L3 ALL

Head DR. Classification and Differentiation of the Acute Leukemias. In : Greer JP, Foerster J, et al ed. Wintrobe’s Clinical Hematology. 11Th ed. Page  19 Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004 p.2063-76. McKenzie SB.Acute leukemia .Textbook of Hematology,2nd ed. Williams & wilkins Maryland1996. p 375-400.

L1 ALL : Terutama pada anak Mempunyai prognosis paling baik sel limfoblas homogen, ukuran kecil, dua kali ukuran limfosit kecil sitoplasma sedikit, sedikit basofilik sampai sedang inti reguler biasanya dengan indentasi

Kromatin biasanya halus tersebar nukleolus tidak menonjol atau tidak ada.


Page  21 Bell The Morphology of Human Blood Cells. 7 Th ed. p100 Diggs Sturm

L2 ALL: Sering pada orang dewasa

blas dengan ukuran lebih besar, heterogen membran inti irregular dengan indentasi kromatin bervariasi dari halus sampai menggumpal, anak inti selalu ada bervariasi ukuran dan jumlah, sering berukuran besar sitoplasma banyak dgn derajat basofilia bervariasi Head DR. Classification and Differentiation of the Acute Leukemias. In : Greer JP, Foerster J, et al ed. Wintrobe’s Clinical Hematology. 11Th ed. Page  22 Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004 p.2063-76. McKenzie SB.Acute leukemia .Textbook of Hematology,2nd ed. Williams & wilkins Maryland1996. p 375-400.


L3 ALL ( Burkit Type) Bentuk paling jarang

Pada anak maupun dewasa Sel blas berukuran besar, sitoplasma banyak dan basofilik

Sitoplasma bervakuol (menonjol) Inti oval sampai bulat dengan kromatin yang menggumpal tetapi berbutir halus anak inti menonjol satu atau lebih



Gambaran sitologi

L1

L2

L3

Ukuran sel

prediminasi kecil

Besar, ukuran bervariasi

Besar & homogen

Chromatin inti

Homogen

bervariasi

Berbutir halus & homogen

Bentul inti

Reguler dgn indentasi

Irreguler dgn indentasi

Reguler oval-bulat

Anak inti

Tidak terlihat

≥ 1, sering besar

≥ 1 menonjol

Sitoplasma

sedikit

Lebih banyak

Lebih banyak

Basofilik sitoplasma

Biru muda

Biru tua

Biru gelap

Vakuolisasi sitoplasma

bervariasi

bervariasi

menonjol

Page  26

McKenzie SB.Acute leukemia .Textbook of Hematology,2nd ed. Williams & wilkins Maryland1996. p 375-400.

Klasifikasi berdasarkan immunologic phenotyping

B-ALL : 4 subgrup T-ALL : 2 subgrup


Subgruop T-ALL

TdT

CD7

CD2(E reseptor)

Early T-precursor ALL

+

+

-

T-ALL

+

+

+


Gambaran klinik

 Onset biasanya tiba-tiba  progresif  Keluhan : Demam, BB , irritabilitas, anoreksia

 Gejala yang berhubungan dengan Anemia  Trombositopenia  perdarahan ptekiae, ekimosis  Neutropenia  mudah infeksi  Nyeri tulang terutama tulang panjang  Anak sering punya gejala CNS : sakit kepala, muntah  Organomegali


Gambaran Laboratorium

Darah Tepi  Anemia normositik normokrom hampir selalu ada dan dapat berat, anisopoikilositosis, NRBC ( tidak selalu ada)  Hitung leukosit dapat meningkat, menurun atau normal 60% pasien ; leukositosis dengan dominasi sel limfoid immatur Neutropenia ,Blas pada darah tepi  Trombositopenia > 90% kasus


Sumsum Tulang  Hiperseluler, elemen limfoid menggantikan sel hematopoietik normal  Limfoblas > 20%  Tidak ada auer rod

Sitokimia Pada limfoblas : peroksidase dan SBB negatif, PAS positif merah

Page  31 McKenzie SB.Acute leukimia in: Textbook of Hematology,2nd ed. Williams & wilkins Maryland1996. p 375-400.

 Gambaran laboratorium lain - Asam urat serum: meningkat - LDH serum

: meningkat

Page D, 32Gőkbuget N. Adult acute lymphoblastic leukemia i. : Hoffbrand AV, Catovsky D, Tuddenham EGD ed. Postgraduate Hoelzer Haematology. 5Th ed. Blackwell Publishing. 2005 p525-41.

Terapi

Suportif - pemberian allopurinol dan mempertahankan urinalisis

100mL/jam - cairan parenteral bila intake oral inadekuat - transfusi produk darah - penanganan infeksi : antibiotik, antimikotik - haemopoietic growth factor : G-CSF


a

Kemoterapi biasanya dibagi dalam beberapa fase 1. terapi induksi remisi : kemoterapi + prednison

tujuan membunuh secara cepat sel tumor 2. konsolidasi terapi : high dose kemoterapi tujuan untuk mengeliminasi residu leukimia dan mencegah

relaps 3. maintenance terapi tujuan mengeliminasi minimal residual disease (MRD)


 Terapi dengan antibodi monoklonal - Anti CD20 - Anti CD52 - Inhibitor ABL tyrosin kinase (Imatinib)


Prognosis Diterminan

Baik

Tidak baik

WBC

<10 x 109/L

>200 x 109/L

Usia

3 – 7 tahun

<1, >10 tahun

Gender

Perempuan

Laki

Etnik

Kulit putih

Kulit hitam

organomegali

Tidak ada

Masif

Pembesaran testis

Tidak ada

Ada

Leukemia CNS

Tidak ada

Jelas

Morfologi FAB

L1

L2

Ploidi

Hiperploidi

Hipoploidi

Cytogenetic marker

Trisome 4,10 dan atau 17 T(12;21) (tel aml)

T(9,22) (bcr abl) T(4;11) (mll af4)

Waktu remisi

<14 hari

>28 hari

Minimal residual disease

<10-4

>10-3

Page  36 Whitlock JA, Gaynon PS. Acute Lymphoblastic Leukemias in Children. In : Greer JP, Foerster J, et al ed. Wintrobe’s Clinical Hematology. 11Th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004 p.2043-68.

ACUTE MYELOID LEUKEMIA

DEFINISI 

AML adalah suatu ekspansi klonal myeloblast dalam sum-sum tulang dan menginfiltrasi darah atau jaringan lain

Brunning RD, Maturates E, Harris NL, Flandrin G, Vardiman J, Bennett J, Head D. Acute myeloid leukaemia: introduction. In:Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: WHO, 2001. p. 77 - 80



AML adalah suatu neoplasma sumsum tulang yang terdiri dari sel blast dan imatur non limfoid yang dapat dinilai secara morfologi, sitokimia, imunologi dan mikroskop elektron

Greer JP, Baer MR, Kinney MC. Acute myeloid Leukemia in adults. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodger GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobe’s clinical hematology. 11th ed. Philadelphia: Lippincott, 2004. p. 2097-130.

EPIDEMIOLOGI Insiden leukemia akut : ± 4 / 100.000 populasi per tahun di seluruh dunia  70% nya AML  Lebih banyak terjadi di negara maju dan industri  Sebagian besar mengenai dewasa (median usia: 60 tahun) dan bayi < 1 tahun  wanita : pria = 1:1 

Brunning RD, Maturates E, Harris NL, Flandrin G, Vardiman J, Bennett J, Head D. Acute myeloid leukaemia: introduction. In:Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: WHO, 2001. p. 77 – 80 McKenzie SB. Acute leukemia. In: Textbook of hematology. 2nd. Ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. p. 375 – 400. Greer JP, Baer MR, Kinney MC. Acute myeloid Leukemia in adults. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodger GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobe’s clinical hematology. 11th ed. Philadelphia: Lippincott, 2004. p. 2097-130.

ETIOLOGI Virus  Radiasi ionisasi  Kemoterapi sitotoksik  Kimia : benzene 

Brunning RD, Maturates E, Harris NL, Flandrin G, Vardiman J, Bennett J, Head D. Acute myeloid leukaemia: introduction. In:Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: WHO, 2001. p. 77 - 80

PATOGENESIS AML Leukemia merupakan kelainan klonal  sel leukemia berasal dari single mutan progenitor  Sel mutan dapat timbul pada berbagai jalur diferensiasi sel myeloid  Sel mutan tetap mempunyai kemampuan proliferasi , tetapi kehilangan kemampuan untuk berdiferensiasi dan maturasi  Asal : dari jaringan hematopoietik pada sumsum tulang,tetapi pada perkembangannya sel-sel keganasan dapat menginfiltrasi berbagai organ 

McKenzie SB. Texbook of hematology. 2nd ed. Baltimore : Williams & Wilkins; 1996.p.377-99.

CML

Pluripotent stem cell Sel T

AML MDS

CFU-GEMM Sel B BFU-E

CFU-MEGA

CFU-GM

CFU-E

MEGA

CFU-GM

PROMONO RBC

AML

BLAST

AML

PLATELETS MONO

PRO

GRAN

Skema kemungkinan asal AML McKenzie SB. Texbook of hematology. 2nd ed. Baltimore : Williams & Wilkins; 1996.p.377-99.

PATOGENESIS AML 

Mutan sel mempunyai fungsi abnormal:  

Kegagalan diferensiasi Kegagalanan apoptosis sel

Akumulasi sel klone yang mendominasi aktivitas sum-sum tulang dan memicu kegagalan sum-sum tulang

Burnett AK. Acute myeloid leukaemia. In: Hoffbrand AV, Catovsky D, Tuddenham EGD, editors. Postgraduate haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell Publishing, 2005. p. 509-23

Sel normal Proto-oncogene +

-

Regulated proliferation & apoptosis

Tumor supressor gene

keganasan oncogene Chemicals, radiation, Drug, virus, translocation, deletion

Excess proliferation & failure of apoptosis

Tumor supressor gene

Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Acute leukemia. In Essential hematology 4th edition.2001 p.146



Proto-oncogens :  



Gen yang mengkode hematopoietic growth factors Reseptor growth factor

Gangguan pada :   

interaksi growth factor- membran reseptor (first messenger system) gangguan tranduksi signal dari reseptor ke nukleus (second messenger system) defek transkripsi gen (third messenger system)

 menyebabkan

ganguan mekanisme regulator

normal McKenzie SB. Texbook of hematology. 2nd ed. Baltimore : Williams & Wilkins; 1996.p.377-99.

Banyak oncogen yang telah diidentifikasi  Oncogen tersering pada AML: 

 

Proto-oncogen RAS mengkode G-protein yang penting untuk modulasi tranduksi signal dari reseptor growth factor teraktifasi. 



Mutasi proto-oncogen famili RAS (30%)

Bagian dari second messenger

RAS oncogen  meningkatkan G-protein aktif  peningkatan proliferasi dan/ atau diferensiasi


Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Tissue Renewal and Repair: Regeneration, Healing, and Fibrosis. In: Robbins and Cotran Pathologic basis of disease. 7th ed. Philadelphia: Saunders Elseiver, 2005. p.98

Pada APL  Translokasi t(15;17)  Melibatkan gen retinoic acid receptor alpha (RAR-α) pada kromosom 17 dan gen PML pada kromosom 15  Terjadi fusi gen RAR-α/PML




RAR-α :  

anggota superfamili reseptor nuklear. Mempunyai 2 domain: Domain 1 mengikat DNA  Domain yang lain mengikat hormon retinoid 



Retinoid adalah regulator proliferasi, difernsiasi sel dan morfogenesis embrional.

RAR-α diaktivasi dengan mengikat retinoid, kemudian akan terikat ke spesifik site di DNA yang mengontrol langsung transkripsi gen target spesifik  Diduga adanya PML/RAR-α  reseptor retinoid abnormal  gangguan atau hambatan diferensiasi 


PATOGENESIS Primary acquired or inherited DNA damaged

Haemopoietic Precursor cell

Myelodysplastic clone

Immune damaged Increased apoptosis

Secondary genetic or epigenetic abnormalities

Myelodysplastic syndrome

Acute myeloid leukaemia

Oscier DG, Killick S. The myelodisplastic syndrome. In Post Graduate Haematology.5th ed. 2005. Blackwell publishing. p 670.

Hofbrand AV, Moss PAH, Petit JE. In Myeloproliferative disorders, Essential Haematology. 5th ed. 2006. Blackwell Publishing. P230-40

KLASIFIKASI AML MENURUT FAB Berdasarkan kareakteristik morfologi sel blas pada sedian apus dengan pewarnaan Romanowsky dan hasil pewarnaan sitokimia: M0, AML with minimal evidence of myeloid differentiation M1 , AML without differentiation M2, AML with differentiation M3 and M3 variant, acute promyelocytic leukaemia and its hypogranular/microgranular variant M4 , Acute myelomonocytic leukemia M5, acute monoblastic (M5a) or monocytic (M5b) leukaemia M6, acute leukaemia with at least 50% erythroblast in the bone marrow M7 , acute megakaryoblastic leukaemia Bain BJ. Diagnosis and classification of leukemia. In : Hoffbrand AV, Catovsky, D, Tuddenham EGD. Postgraduate haematology, 5th ed. Blackwell publishing 2005. p 476-91

McKenzie SB. Acute leukemia. In: Textbook of hematology. 2nd. Ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. p. 375 – 400.

KELEMAHAN KLASIFIKASI FAB Klasifikasi FAB hanya berlaku untuk pasien yang belum diterapi karena terapi sitotoksik cenderung mengubah sel ganas dan sel normal  identifikasi sel menjadi sulit  Hanya dapat diterapkan untuk kasus sumsum tulang hyper-normoselular  Catatan harus diberikan dalam mendiagnosa leukemia pada sumsum tulang hiposelular 


KELEMAHAN KLASIFIKASI FAB Adanya variabilitas interobserver  Kesulitan untuk menggabungkan data sitogenetik ke dalam diagnosis 

Greer JP, Baer MR, Kinney MC. Acute myeloid Leukemia in adults. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodger GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobe’s clinical hematology. 11th ed. Philadelphia: Lippincott, 2004. p. 2097-130.

Klasifikasi menurut WHO 1. Leukemia mielositik akut dengan kelainan genetik rekuren 1.1. Leukemia mielositik akut dengan t(8;21)(q22;q22); (AML-1/ETO) 1.2. Leukemia mielositik akut dengan kelainan eosinofil sumsum tulang inv(16)(p13;q22) atau t(16;16)(p13;q22); (CBF/MYH11) 1.3. Leukemia promielositik akut (LPA dengan t(15;17)(q22;q12)(PML/RAR) dan varian 1.4. Leukemia mielositik akut dengan kelainan 11q23 2. Leukemia mielositik akut dengan displasia multilineage 2.1. Menyertai sindroma mielodisplasia atau sindroma mielodisplasia/kelainan mieloproliferatif 2.2. Tanpa riwayat sindroma mielodisplasia 3. Leukemia mielositik akut dan sindroma mielodisplasia yang berhubungan dengan terapi 3.1. Alkylating agent 3.2. Inhibitor topoisomerase II 4. Leukemia mielositik akut yang tidak dapat dikategorikan 4.1. Leukemia mielositik akut dengan diferensiasi minimal 4.2. Leukemia mielositik akut tanpa maturasi 4.3. Leukemia mielositik akut dengan maturasi 4.4. Leukemia mielomonositik akut 4.5. Leukemia monoblastik dan monositik akut 4.6. Leukemia eritroid akut 4.7. Leukemia megakariositik akut 4.8 Leukemia basofilik akut 4.9. Panmielosis akut dengan mielofibrosis 4.10. Sarkoma myeloid

5. Acute leukaemia of ambiguous lineage 5.1. Undifferentiated acute leukaemia 5.2. Leukemia akut bilineal 5.3 Leukemia akut bifenotipe

GAMBARAN KLINIS AML 

Gambaran klinik sesuai dengan supresi hematopoeisis normal Anemia: pucat, lemah, lemas  Trombositopenia: perdarahan, memar, petechie  Leukosit: 

Infeksi (krn neutropenia) yang gagal berespon terhadap terapi mungkin menjadi tanda pertama leukemia  Demam  infeksi sekunder atau karena leukemianya  Nyeri tulang lebih jarang daripada ALL  Splenomegali, hepatomegali dan limfadenopati  Leukostasis 


GAMBARAN KLINIS AML 

Pada M3 (berbeda dengan subgrup AML lain)  gangguan koagulasi yang mengancam jiwa  terdapat pada pasien yang lebih muda  jumlah leukosit lebih rendah  organomegali jarang terjadi


LABORATORIUM 

SDHT  Eritrosit: normositik normokrom, anisopoikilositosis, NRBC (+)  Leukosit: jumlah: < 1.000/ul sampai > 100.000/ul  ditemukan sel blast 15 – 95% dr jumlah leukosit  Blast dengan granula azurofilik  Ditemukan auer rod pada myeloblast, monoblast  Monositosis dan neutropenia  Neutrofil: anomali pseudo Pelger Huet, hipogranulasi, nukleus kecil dengan kromatin hiperkondensasi (khususnya pada AML M2)  Absolut basofilia  membedakan leukemia dari leukemoid reaction  Trombosit: biasanya menurun  Trombositosis pada AML : kelainan kromosom 3


LABORATORIUM  Sumsum  

  

tulang

Hiperseluler Pada kasus yang jarang terdapat hiposelular AML ( selularitas < 30% ; sel blast>30%) leukemia aleukemik  dibedakan dengan anemia aplastik pewarnaan retikulin Sel blast dapat mendekati > 20% Terdapat Auer rods di sel blas Terdapat displasia leukosit, eritrosit, hipolobulasi nukleus megakariosit, granulasi granulosit abnormal, psudo pelger huet


LABORATORIUM

Sitokimia dilakukan : reaksi myeloperoksidase (MPO) bersama dengan Sudan Black B (SBB)  NSE untuk identifikasi FAB AML M4 dan M5  PAS untuk identifikasi FAB M3 serta varian M3 , M6 dan M7 

Bain BJ. Diagnosis and classification of leukemia. In : Hoffbrand AV, Catovsky, D, Tuddenham EGD. Postgraduate haematology, 5th ed. Blackwell publishing 2005. p 479

LABORATORIUM LAIN Hiperurecemia Turn over cell meningkat  LDH meningkat  Hiperkalsemia  resorpsi tulang meningkat karena proliferasi leukemia di sumsum tulang  Muramidase serum dan urin meningkat  pada leukemia dengan monositik komponen  Pada APL (M3): PT dan APTT memanjang, hipofibrinogenemia, FDP > 


Imunofenotip pada leukemia akut

HLA-DR CD34

Stem cell

TdT CD7 cCD3

T-ALL

CD19 CD22

Prekursor B-ALL

Hoffbrandt . Essential Haematology

CD13 CD33

AML

Panel antibodi monoklonal utk klasifikasi AML Prekursor hematopoietik - B-lineage - T-lineage - Myeloid -

-

Megakaryoblastik

CD34, HLA-DR, TdT, CD45  CD19, CD20, CD22, CD79a  CD2, CD3, CD5, CD7  CD13, CD15, CD33, MPO, CD117  CD41, CD61 

Brunning RD, Matuteus E, Harris NL, et al. Acute myeloid leukemias. In Pathology & genetics tumours of haematopoetic & lymphoid tissues. WHO 2001.p76-107

SITOGENETIK  

Penting dilakukan bila menggunakan klasifikasi WHO Manfaat terutama : - tentukan group utk prognosis - tentukan kategori spesifik utk kepentingan tx (mis, M3, terdapat t(15;17)(q22;q21) sensitif terhadap tx ATRA-all trans retinoic acid receptors - mengenali AML post terapi (kemoterapi atau radiasi)

Bain BJ. Diagnosis and classification of leukemia. In : Hoffbrand AV, Catovsky, D, Tuddenham EGD, editors. Postgraduate haematology, 5th ed. Blackwell publishing 2005. p 476-91

Harrison CJ. Cytogenetic of leukaemia and lymphoma. In : Hoffbrand AV, Catovsky, D, Tuddenham EGD, editors. Postgraduate haematology, 5th ed. Blackwell publishing 2005. p 498

HITUNG BLAST Pendekatan FAB untuk mendiagnosis Leukemia akut, memerlukan jumlah blas leukosit minimal > 30% (20%)  Disarankan diagnosis AML dibuat jika jumlah blast pada sumsum tulang, dan atau perifer > 30% (20%) 




Dalam rangka mengevaluasi sel untuk diagnosis AML, sel-sel dibawah ini dimasukkan dalam hitung blas total: 

 

  

Mieloblas tipe I : tipe mieloblas dg kromatin halus, dan nukleolus menonjol, sitoplasma biru tua tanpa granula Mieloblas tipe II : blas sama dg tipe I kecuali adanya granula azurofilik s/d 20 tersebar Mieloblas tipe III : sel menyerupai mieloblas kecuali adanya banyak granula azurofilik. Sel-sel ini khas dijumpai pada M2 dengan kromosom abN t(8;21), beberapa kasus MDS, dan bentuk yang jarang dari M1 Promielosit neoplasma  AML M3 Monoblast dan promonosit  AML M5 Megakarioblast  AML M7


Hypocelluler BM on films

Aspirasi sumsum tulang

Biopsi sumsum tulang

Sel-sel Sumsum tulang

Eritroblast % ANC Eritroblast < 50%

Eritroblast > 50%

Blast % ANC

Blast > 20 %

Blast % NEC

Blast < 20 %

Blast < 20%

Blast > 20%

MDS AML M1-M5

AML

M6

Gambar 2. Langkah yang disarankan untuk menganalisa aspirasi sumsum tulang untuk diagnosa




Menurut FAB yang dimodifikasi oleh WHO  AML : sedikitnya terdapat 20% sel blast di darah dan sum-sum tulang

Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Acute leukaemias. In: Essential haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell Publishing. p. 167.

AML KLASIFIKASI FAB

M0 (AML dengan diferensiasi minimal) Blasts ≥30% dari ANC dan ≥30% dari NEC* *Exclude also lymphocytes, plasma cells, macrophages and mast cells from the count <3% blasts : MPO dan Sudan black B dengan mikrokskop cahaya (+) Sulit dibedakan secara sitologi / sitokimia dgn ALL (L2) Dibedakan dengan marker imunologi atau dengan sitokimia ultrastruktural 20% sel leukimia mengekspresikan antigen myeloid: CD13, CD14, CD15, CD33, CD64, CD65 dan CD 117 Prognosis buruk

BM filmstained by MGG showing agranularblasts

McKenzie SB. Texbook of hematology. 2nd ed. Baltimore : Williams & Wilkins; 1996.p.377-99. Bain BJ. Acute leukemia. Cytology, cytochemistry, & FAB classification. In Leukemia diagnosis. London : Blackwell science;1999:p1-52

Bone marrow aspirate from a patient with M0 AML showing agranular blasts

Bain BJ. Interactive haematology imagebank. Blackwell science

Ultrastructural cytochemistry showing cytoplasmic granules which are myeloperoxidase positive. Electron microscopy is more sensitive than light microscopy in detecting peroxidase activity and permits the diagnosis of some cases of M0 AML. (Courtesy of Professor D. Catovsky.)


M1 (AML without differentiation) • • • • • • • •

Blasts ≥30% ANC dan ≥90% NEC* *Exclude also lymphocytes, plasma cells, macrophages and mast cells from the count. Dysmyeloblast hampir selalu ada Bone marrow maturing monocytic component (promonocytes to monocytes) ≤10% NEC Bone marrow maturing granulocytic component (promyelocytes to polymorphonuclear leucocytes) ≤10% NEC Sitokimia: ≥3% of blasts : MPO Sudan black B (+) NSE (-) Blast mengekspresikan antigen myeloid: CD 13 CD14 atau CD 33 Harus dibedakan dari tipe akut leukimia lain: ALL (L2), acute monoblastic leukemia (M5a), scute megakaryoblastic leukemia (M7) dan acute basophilic leukemia

Bain BJ. Acute leukemia. Cytology, cytochemistry, & FAB classification. In Leukemia diagnosis. London : Blackwell science;1999:p1-52

Blood film in acute myeloid leukaemia of M1 AML type showing mainly blast cells. It is possible to suspect that this case of acute leukaemia is myeloid rather than lymphoid because of the presence of the abnormal hypogranular neutrophil and because one of the blasts has granules.

Bain BJ.Acute leukemia. In: Interactive haematology imagebank. Blackwell science

Peripheral blood film in M1 AML showing type I and type II blasts and a promyelocyte. In this case the blasts were heavily vacuolated

Bone marrow aspirate in M1 AML showing blast cells. Some of the blast cells have granules

Bone marrow aspirate in M1 AML showing a positive myeloperoxidase reaction. Both cytoplasmic granules and Auer rods are apparent


Sudan black B stain in M1 AML Bone marrow aspirate in M1 AML (same case as previous screen) showing a positive Sudan black B reaction. Both cytoplasmic granules and Auer rods are apparent.

Giant multinucleated erythroblast in M1 AML.


M2 (AML with differentiation) • Sum-sum tulang hiperselular • Blasts ≥30% ANC dan 30–89% NEC • Bone marrow maturing granulocytic component (promyelocytes to polymorphonuclear leucocytes) >10% of non-erythroid cells • Bone marrow monocytic component (monoblasts to monocytes) <20% of non-erythroid cells • Kriteria M4 lain tidak ditemui • Sitokimia: MPO dan SBB lebih positif dan persentase sel yang menunjukkan reaktifitas lebih besar dari M1 NSE (-)

BM film of a patient with M2 AML showing blasts (one of whichcontains an Auer rod), promyelocytes and a neutrophil.


• Sitogenetik: – t(8;21) (q22; q22) dan dapat disertai kromosom sex dan 9qAdanya t(8;21)  prognosa lebih baik. – t(6;9) dengan basofilia dan/atau riwayat MDS – Del kromosom 12 (12p-)  M2 dengan basofilia

McKenzie SB. Acute leukemia. In: Textbook of hematology. 2nd. Ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. p. 375 – 400. Bain BJ. Acute leukemia. Cytology, cytochemistry, & FAB classification. In Leukemia diagnosis. London : Blackwell science;1999:p1-52

Blood film in M2 AML showing a promyelocyte.

Bone marrow aspirate in M2 AML showing maturation beyond the myeloblast stage. Maturation is dysplastic and one blast cell contains an Auer rod.


Bone marrow aspirate in M2 acute myeloid leukaemia stained with a myeloperoxidase stain showing fine granular positivity in the cytoplasm of the blast cells. This positive reaction shows that the leukaemia is myeloid not lymphoid.


Sudan black B stain in M2 AML showing the cytoplasm packed with Sudan black B-positive granules. It should be noted that in M2 AML it is not necessary to use cytochemistry to establish that the leukaemia is myeloid. However esterase cytochemistry has a role in distinguishing between M2 and M4 AML.

M3 Acute Promyelocytic leukemia • • • • • • •

5 -10 % dari kasus AML Pada umur yang lebih muda dari M1 atau M2 Lebih ganas dari jenis AML lain Umur median 39 Harapan hidup: 18 bulan Gejala klinik tersering: perdarahan. Diduga pelepasan sejumlah besar granula promielosit yang mengandung prokoagulan memicu DIC • Efektif terapi potensial menyebabkan DIC karena banyak granula dilepaskan dari promyelosit yang lisis • Ada 2 bentuk M3: tipe hipergranular (M3) • tipe hipogranular atau varian microgranular (M3v)


• Hipergranular M3 – Kebanyakan leukopenia – Darah tepi: • • • •

Promielosit >>> Terdapat granulasi kasar pada blast dan promyelosit Multiple Auer rods Anemia dan trombositopenia

– Sumsum tulang: • Sebagian besar promyelosit abnormal dengan granulasi azurofilik kasar. • Multipel Auer rods, kadang seperti bundel (sel fagot) • Nukleus bervariasi bentuknya, sering melipat / melekuk atau bilobus


Peripheral blood film in M3 AML showing a hypergranular promyelocyte containing multiple Auer rods. Such cells are sometimes referred to as 'faggot cells' as the bundles of Auer rods are seen as resembling a bundle or faggot of firewood.

Blood film in M3 variant AML showing characteristic bilobed leukaemic cells.


Bone marrow in M3 AML showing hypergranular promyelocyte, one of which has a giant granule.

• Microgranular M3 variant – Jumlah leukosit sangat meningkat – Predominan sel di perifer: promielosit • nukleus bilobular , seperti ginjal atau multilobus ( menyerupai monosit) • Sitoplasma tanpa granula atau beberapa granula azurofilik halus. • Kromatin inti halus dengan nukleoli sering terlihat • Kadang terdapat promyelosit kecil abnormal dengan nulkeus bilobus, sitoplasma basofilik dan kadang terdapat tonjolan sitoplasma

– Sel fagot jarang atau tidak ada – Auer rods single dapat ditemukan McKenzie SB. Acute leukemia. In: Textbook of hematology. 2nd. Ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. p. 375 – 400.

• Peroksidase, Sudan black B: positif kuat • NSE : negatif • Kelainan kromosom: – t(15;17) (q22;q21)


Peripheral blood film in the hypogranular or microgranular variant of M3 AML showing leukaemic promyelocytes with characteristic bilobed nuclei. There are sparse fine granules. One leukaemic cell has basophilic cytoplasm and cytoplasmic projections.

Myeloperoxidase stain on bone marrow aspirate in M3 variant AML showing that despite the hypogranularity of the cell the peroxidase reaction is very strong.

Sudan black B stain on bone marrow aspirate in M3 variant AML showing strong granular positivity in the cytoplasm


M4 ( myelomonocytic leukemia) Naegell type • Blasts ≥30% ANC dan ≥30% NEC • Komponen myeloid sumsum tulang (myeloblasts to polymorphonuclear leucocytes)20-80% NEC • Significant monocytic component as shown by one of the following: – Komponen monositik sumsum tulang (monoblasts to monocytes) ≥20% NEC and peripheral blood monocytic component ≥5 .000/ul, ATAU – Komponen monositik sumsum tulang (monoblasts to monocytes) ≥20% NEC dan dikonfirmasi dengan sitokimia ATAU – Peningkatan konsentrasi lisosim seum dan urin , ATAU – Sumsumtulang mirip M2 tetapi komponen monosit pada darah tepi > 5.000/ul dan dikonfirmasi oleh sitokimia atau peningkatan konsentrasi lisosim serum dan urin


Sitogenetik • M4 eosinofilik varian : t (16;16), del (16q) dan inv (16) • M4 Baso : t(6;9) • Trisomy 4 (+4), berbagai delesi dan translokasi 11 q23  M4


PB of a patient with M4 AML showing a myeloblast which is of medium size with a high nucleocytoplasmic ratio and a monoblast which is larger with more plentiful cytoplasm and a folded nucleus with a lacy chromatin pattern


M5 (Acute monocytic leukemia) • • • • • •

Blasts ≥30% ANC dan ≥30% NEC Komponen monositik sumsum tulang ≥80% NEC Acute monoblastic leukaemia (M5a) Monoblasts ≥80% of bone marrow monocytic component Acute monocytic leukaemia (M5b) Monoblasts <80% bone marrow monocytic component

• Sitokimia: – NSE: positif – MPO dan SBB: negatif atau menunjukkan aktivitas lemah pada monoblast


PB film of a patient with M5a AML showing three monoblasts

PB and BM of a patient with M5b AML in whom the PB cells were more mature than the BM cells. (a) PB showing a promonocyte and a monocyte with a nucleus of abnormal shape; the third cell is probably an abnormal neutrophil. (b) BM showing predominantly monoblasts and promonocytes.


M6 (Erythroleukemia) • Erythroblasts ≥50% ANC • Blasts ≥30% NEC • Erythroblast sumsum tulang abnormal dengan gambaran morfologi bizarre • Sel megaloblastoid dengan kromatin dan parakromatin tersusun dalam pola “tortoise” • Gaint multilobular dan multinukleus • Nuklear budding, fragmentasi, vakuol sitoplasma, Howell-Jolly bodies dan ringed sideroblast • Erythrophagocytosis oleh erythroblast abnormal • Dysmegakaryopoiesis dengan mononuklear atau mikromegakarioblas • Netrofil : hipogranular dan anomali pseudo Pelger-Huet


• Pada bentuk yang jarang (true erythroid leukemia) timbul bila terjadi ploriferasi erythroblas pada sum-sum tulang tanpa maturasi melebihi basophilic normoblast. Tidak ada proliferasi myeloblast. • Sitokimia: – PAS positif eritroblas (pada normal erythroblast PAS negatif) – Komponen myeloblastik menunjukan reaksi yang mirip dengan M1 • Sitogenetik: – Kromosom: aneuploidy dan abnormalitas kromosom 5 dan 7


Blood film in M6 AML (erythroleukaemia) showing a dyserythropoietic erythroblast. Dyserythropoiesis is often more marked in erythroleukaemia but may be seen in any type of AML. Bain BJ. Interactive haematology imagebank. Blackwell science

Bone marrow aspirate in M6 AML showing a very dysplastic erythroblast with four nuclei and two heavily vacuolated myeloblasts

Hypocelluler BM on films

Aspirasi sumsum tulang

Biopsi sumsum tulang

Sel-sel Sumsum tulang

Eritroblast % ANC Eritroblast < 50%

Eritroblast > 50%

Blast % ANC

Blast > 20 %

Blast % NEC

Blast < 20 %

Blast < 20%

Blast > 20%

MDS AML M1-M5

AML

M6

Gambar 2. Langkah yang disarankan untuk menganalisa aspirasi sumsum tulang untuk diagnosa McKenzie SB. Texbook of hematology. 2nd ed. Baltimore : Williams & Wilkins; 1996.p.377-99.

M7 ( acute megakaryoblastic leukemia) • Sumsum tulang: – Blast > 30% – Blast bervariasi dari yang kecil dengan sitoplasma sedikit dan kromatin padat sampai sel dengan sitoplasma banyak dengan atau tanpa granula dan kromatin halus serta nukleoli – Beberapa blas ada bleb sitoplasma – Displasia semua jalur sel – Aspirasi sumsum tulang : biasanya dry tap – Biopsi menunjukkan peningkatan fibroblast dan / atau peningkatan retikulen

• Blasts demonstrated to be megakaryoblasts by immunological markers, ultrastructural examination or ultrastructural cytochemistry McKenzie SB. Acute leukemia. In: Textbook of hematology. 2nd. Ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. p. 375 – 400.

• Sitokimia: – MPO, SBB (-) – pada sel yang lebih matur PAS (+)

• Blas terbukti sebagai megakarioblas dengan penanda imunologis, pemeriksaan ultrastruktur, atau sitokimia ultrastruktur • Imunofenotip: Antibodi monoklonal bereaksi dengan glikoprotein platelet: – Gp Ib (CD 42b)  megakariosit matur – Gp IIb/IIIa (CD 41) Mendeteksi megakarioblas dan megakariosit matur – Gp IIIa (CD61)

• Kelainan kromosom : 21 (down sindrom) dan 8 McKenzie SB. Acute leukemia. In: Textbook of hematology. 2nd. Ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. p. 375 – 400.

Blood film from an infant with Down's syndrome with M7 AML or acute megakaryoblastic leukaemia showing megakaryoblasts and one NRBC. The lineage of the blasts was identified by immunocytochemistry with a CD61 monoclonal antibody. Bain BJ. Interactive haematology imagebank. Blackwell science

Bone marrow aspirate from a case of M7 AML presenting with the clinical features of acute myelofibrosis. The cytoplasmic blebs are typical of a megakaryoblast but are not specific for this lineage.

TERAPI 1.

2.

Suportif Spesifik

Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Acute leukaemias. In: Essential haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell Publishing. p. 167.

TERAPI SUPORTIF Pemasangan kateter vena sentral

1.   

Biasanya dilakukan sebelum terapi intensif Pemasangan di vena kava superior Untuk mempermudah pemberian kemoterapi, transfusi, antibiotik dan infus serta pengambilan darah untuk pemeriksaan lab

Transfusi Hemostatik support

2. 3.

Khususnya M3  DIC ; diberikan transfusi trombosit, FFP

Antiemetik Tumour lysis syndrome

4. 5.  

6. 7. 8. 9. 10.

Kemoterapi meningkatkan asam urat, kalium , fosfat dan hipokalsemia karena lisis tumor sel yang cepat  GGA T/ alupurinol, cairan IV an elektrolit dan alkalisasi urin

Psychological support Reproductive issues terutama untuk laki-laki Nutritional support Pain Prophylaxis and treatment of infection

Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Management of haematological malignancy In: Essential haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell Publishing. p. 147 - 9

TERAPI SPESIFIK Menggunakan intensif kemoterapi  Biasanya diberikan dalam 4 blok masing-masing sekitar 1 minggu  Biasanya mengunakan cytosine arabinoside, daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone dan etoposide  Semua subtipe AML diterapi sama kecuali M3 dengan t(15;17) diberikan ATRA dan kemoterapi  Terapi maintenance tidak diperlukan kecuali M3  Profilaksis CNS jarang diberikan pada AML  Terapi target imunokonjugat monoklonal terhadap CD33 (Mylotarg) atau CD45 

Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Acute leukaemias. In: Essential haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell Publishing. p. 167-73.

Flowchart Terapi

Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Acute leukaemias. In: Essential haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell Publishing. p. 167-73

TRANSPLANTASI STEM CELL Autologous  menurunkan relaps tetapi menambah toksisitas terhadap regime terapi dan secara keseluruhan tidak menguntungkan  Allogenik dilakukan pada pasien di bawah 65 tahun dengan donor saudara kandung yang HLA sesuai 

Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Acute leukaemias. In: Essential haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell Publishing. p. 167 - 73.

PROGNOSIS  Bervariasi 

Dipengaruhi : - usia, > 65 th prognosis buruk - sitogenetik abnormal - respon awal terapi

Bain BJ. Diagnosis and classification of leukemia. In : Hoffbrand AV, Catovsky, D, Tuddenham EGD. Postgraduate haematology, 5th ed. Blackwell publishing 2005. p 476

Prognosis AML berdasarkan sitogenetik abnormal

Bain BJ. Diagnosis and classification of leukemia. In : Hoffbrand AV, Catovsky, D, Tuddenham EGD. Postgraduate haematology, 5th ed. Blackwell publishing 2005. p 476-91

dr. Agustyas Tjiptaningrum, SpPK



LLK merupakan kelainan yang ditandai dengan akumulasi limfosit matur nonproliferatif di darah, sumsum tulang, noduli limfatisi, dan lien. Sel LLK merupakan limfosit B monoklonal yang mengekspresikan CD5+ dan CD23+

1. Johnston JB. Chronic lymphocytic leukemia In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2429-63



LLK merupakan neoplasma dari limfosit B kecil monomorfik di darah perifer, sumsum tulang dan noduli limfatisi, bersama dengan prolimfosit dan paraimunoblast (pseudofolikel) yang mengekspresikan CD5 dan CD23

Muller-Hermelink HK, Catovsky D, Montserrat E, Harris NL. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 1th ed. Lyon: WHO Classification of Tumours-IARC Press; 2001. p. 127-30

     

Insiden di Amerika Serikat  2,7/100.000 Dunia  1-5,5/100.000 Risiko > pada usia lanjut Laki2 >2X dibandingkan wanita Insiden tertinggi di usia 50-55 thn Merupakan 1/3 dari NHL

1. Johnston JB. Chronic lymphocytic leukemia In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2429-63 2. Muller-Hermelink HK, Catovsky D, Montserrat E, Harris NL. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 1th ed. Lyon: WHO Classification of Tumours-IARC Press; 2001. p. 127-30 3. Kipps TJ. Chronic lymphocytic leukaemia and related disease. In: Lichtman MA, Beutler E, Seligsohn U, Kaushansky K, Kipps TO, Prchal JT, editors. Williams Hematology (e-Book). 7th ed. New York: Mc-Graw Hill Medical; 2006.

  



Tidak diketahui Tidak berhubungan dengan paparan radiasi sebelumnya Insiden meningkat pada petani, pekerja pabrik karet, pekerja yg berhubungan dengan asbes Kemungkinan faktor genetik berperan dalam LLK




Faktor risiko LLK adalah faktor lingkungan seperti paparan medan elektromagnetik kronik atau faktor genetik

1. Kipps TJ. Chronic lymphocytic leukaemia and related disease. In: Lichtman MA, Beutler E, Seligsohn U, Kaushansky K, Kipps TO, Prchal JT, editors. Williams Hematology (e-Book). 7th ed. New York: Mc-Graw Hill Medical; 2006.

Sistem Klasifikasi Rai



Stage

Modified Stage

0 I II III

Low Risk Intermediate Risk Intermediate Risk High Risk

IV

High Risk

Description

Median Survival Years

Lymphocytosis Lymphocytosis + lymphadenopathy Lymphocytosis + splenomegali ± lymphadenopathy Lymphocytosis + anemia±lymphadenopathy atau splenomegali Lymphocytosis +trombocytopenia ±anemia ±splenomegali ±lymphadenopathy

>10 9 7 5 5

Limfositosis bila Jml limfosit >5000/µL selama >4 mgg, anemia  Hb < 11g/dL, trombositopenia  trombosit < 100.000/µL)

Klasifikasi Binet



Stage

Pemeriksaan Darah

Area yg terlibat

MSY

A B C

Hb>10g/dL,trombosit > 100000/µL Hb>10g/dL,trombosit > 100000/µL Hb<10g/dL,trombosit < 100000/µL

<3 >3 berapapun

>10 7 5

Area yang terlibat antara lain kepala, leher, aksila, pembesaran lien, pembesaran hati, 1. Johnston JB. Chronic lymphocytic leukemia In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2429-63

 

 

Sel LLK berasal dari sel B memori dengan atau tanpa mutasi gen IgV  mengekspresikan CD27+  marker sel B memori 2 bentuk LLK adalah : ◦ Berasal dari limfosit pregerminal tanpa mutasi gen IgVSlide 30 ◦ Berasal dari transver pusat germinal dan terdapat mutasi Bila terdapat mutasi seperti del13q14  prognosis lebih baik, bila tdk terdapat mutasi spt +12  prognosis lebih buruk Abnormalitas apoptosis

◦ Pada LLK terdapat defek apoptosis ◦ Mayoritas sel berumur panjang, noncycling, berada pada fase G0 ,sebagian kecil sel bereplikasi  peningkatan jumlah sel ◦ Apoptosis terdiri dari 2 jalur yaitu jalur intrinsik (mitokondria dan sitokrom c) dan ekstrinsik (TNF DR) ◦ Kedua jalur ini diatur oleh berbagai protein yaitu: 1. 2.

◦

Meningkatkan apoptosis  bcl-2 family ( bax, bcl-xs, bak, dan bad) Menghambat apoptosis  bcl-2, bcl-xL, dan mcl-1)

Pada LLK terdapat overekspresi dari bcl-2

◦ ◦

Terjadi aktivasi NF-Ƙß  supresi apoptosis Mutasi p53

◦

Overekspresi mdm-2  penurunan apoptosis yg diinduksi p53 karena mdm-2 memperbesar ikatan p53 dgn ubiquitin yg selanjutnya akan menyebabkan degradasi p53


JALUR APOPTOSIS NORMAL

Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005.

JALUR EKSTRINSIK APOPTOSIS NORMAL







Abnormalitas Pembelahan SelSlide 11 ◦ Pada keadaan normal, sel setelah fase istirahat (quiescent) akan masuk siklus sel  Cyclin D (D1,D2, dan D3) akan berikatan dgn CDK 4 dan 6  sel masuk fase S  ikatan cyclin D/CDK4/6 mengawali fosforilasi protein Retinoblastoma (Rb)  Rb akan difosforilasi oleh cyclin E/CDK2 ◦ ikatan cyclin D/CDK4 juga melakukan sekuesterisasi Cip/Kip inhibitor p27Kip1 dan p21cip1 ◦ Pada LLK terjadi overekspresi p27kip1 sehingga Rb tidak mengalami fosforilasi  limfosit >> Abnormalitas genomik ◦ Abnormalitas yg sering adalah del13q14  biasanya terdapat mutasi gen IgV dan hilangnya Rb ◦ Del 11q22-23  limfadenopati, progresifitas penyakit, dan prognosis buruk ◦ +12q13  berhubungan dengan LLK atipik dan LLK/PL, overekspresi mdm-2  mutasi p53 (inaktivasi) ◦ t(11;14)(q13;q32) ◦ t(14;18)(q32;q21)  limfoma folikulerPATOGENESIS


SIKLUS SELPATOGENESIS

Cyclin E CDK-2 inhibits p27KIP1 CYCLIN D

CDK4/6




Sitokin ◦ Sel LLK menghasilkan TNF α   apoptosis dgn induksi bcl2,induksi proliferasi sel LLK tp menekan pertumbuhan sel limfosit normal dan sel sumsum tulang normal ◦ TGF-ß  menghambat sintesis DNA walaupun tingkat penghambatannya rendah. Sel LLK resisten terhadap apoptosis yg diinduksi oleh TGF-ß ◦ IL-7  mencegah apoptosis dan tidak menginduksi proliferasi ◦ IL-1,2,4,6,8 dan IF α dan γ  menghambat apoptosis spontan ◦ CD40  menghinduksi proliferasi dan melepaskan sitokin  mencegah apoptosis, selain itu juga down regulate CD40L di permukaan sel T teraktivasi  melindungi sel dari efek sitolitik  disfungsi sel T ◦ CD40L  bersama dgn CD40  stimulasi pertumbuhan dan survival sel LLK sendiri, selain itu CD40L  stimulasi sel B non malignan  autoantibodi  autoimun fenomena


  





Biasanya mengenai usia lanjut Asimptomatik pd 50% pasien,sebagian besar ditemukan limfositosis pd pemeriksaan rutin Bila terdapat simptom:  Mudah lelah  Rasa tidak nyaman Pada pemeriksaan fisik: ◦ Limfadenopati ◦ Splenomegali ◦ Pembesaran noduli limfatisi   paling sering servikal dan supraklavikuler, yg lainnya adalah aksila dan inguinal  Tidak nyeri, mudah digerakkan, dan berbatas tegas  bila nyeri berarti disertai infeksi ◦ Infeksi pneumonia bakterial

Manifestasi autoimun seperti AIHA, sindroma nefrotik, angioedem, glomerulonefritis


Darah tepi:  Anemia : normositik normokrom  Leukositosis ◦ Limfositosis > 5000/µL ◦ Limfosit berukuran kecil-sedang, kromatin menggumpal (clumped), nukleoli tidak jelas, dan sitoplasma sedikit ◦ Dapat ditemukan badan inklusi pd limfosit berbentuk kristalin, globuler, tubuler, atau akar ◦ Smudge cell (+)  Trombositopenia Sumsum Tulang:  Infiltrasi interstitial, noduler, campuran (nod dan int), atau difus  plg sering campuran, jarang nodul  Bila difus  jaringan lemak diganti jaringan tumor  prog buruk  Terdapat pusat proliferasi disertai limfosit dan paraimunoblas 1. Johnston JB. Chronic lymphocytic leukemia In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2429-63 2. Kipps TJ. Chronic lymphocytic leukaemia and related disease. In: Lichtman MA, Beutler E, Seligsohn U, Kaushansky K, Kipps TO, Prchal JT, editors. Williams Hematology (e-Book). 7th ed. New York: Mc-Graw Hill Medical; 2006.

Imunologi:  



Hipogammaglobulinemia atau agammaglobulinemia Kadar Ig  (IgG2 dan IgG4  risiko infeksi, sdgkan IgA  prediktor infeksi) Serum paraprotein Ig monoklonal (+/-)

Pemeriksaan Autoimun:  Coombs test (+)  AIHA Imunofenotipe Marker sIg CD5 CD23 CD22/CD79b FMC7

Intensity

Score

Intensity

Score

Weak + + Weak -

1 1 1 1 1

Strong Strong +

0 0 0 0 0

LLK bila skor 4 atau 5

1. Johnston JB. Chronic lymphocytic leukemia In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2429-63 2. Kipps TJ. Chronic lymphocytic leukaemia and related disease. In: Lichtman MA, Beutler E, Seligsohn U, Kaushansky K, Kipps TO, Prchal JT, editors. Williams Hematology (e-Book). 7th ed. New York: Mc-Graw Hill Medical; 2006.


SITOGENETIK




Kriteria Diagnosis International CLL Workshop: ◦ Jumlah limfosit di darah tepi ≥10.000/µL dan sebagian besar adalah limfosit matang ◦ Aspirasi sumsum tulang > 30% limfosit ◦ Limfosit di darah tepi mempunyai fenotip sel B sesuai LLK (spt ekspresi sIg lemah, CD5+, dan formasi roset dgn eritrosit tikus) Diagnosis ditegakkan bila terdapat kriteria 1 ditambah dengan kriteria 2 atau 3. Bila limfosit < 10.000/µL maka ketiga kriteria harus dipenuhi



Kriteria NCI-WG 1996: ◦ Limfosit di darah tepi >5000/µL <55% adalah atipikal. Sel harus :  memiliki antigen diferensiasi spesifik sel B spt CD19,CD20,dan CD23) dan CD5+ tanpa maker sel T lainnya  Terdapat sIg rantai Ƙ atau γ untuk konfirmasi monoklonalitas  Densitas sIg rendah

◦ Aspirasi sumsum tulang menunjukkan >30% limfosit




1/3 pasien  tdk membutuhkan terapi, 1/3  butuh terapi segera, dan 1/3 lainnya  progresif setelah terapi


TERAPI • Kemoterapi  Alkylating agent (chlorambucil)  Purine nucleoside analogues  Kortiskosteroid

Bentuk lain pengobatan adalah : •Radioterapi •Imunoterapi  Rituximab  Ab monoklonal thd CD20 (B lineage)  Campath IH  Ab monoklonal thd CD52 (B, T, & NK cells)

•Splenektomi  dilakukan pada pasien yg tdk berespons thd terapi kortikosteroid jangka pendek atau nyeri karena splenomegali • Hematopoetic cell transplantation

Hoffbrand AV, Petit JE, Moss PAH. Essential haematology, 4th ed, Oxford : Blackwell Science,2001.p194-5

KRITERIA RESPON KLINIK CLL (NCI-WG) Complete Response (CR)    

• •

Gejala (-) Hepatosplenomegali (-)atau limfeadenopati (-) dg pemeriksaan klinis atau radiografi Pemeriksaan darah tepi (Hb >11 g/dL neutrofil > 1500/µL, trombosit > 100.000/µL Keadaan tsb bertahan 2 bulan setelah aspirasi dan biopsi sumsum tulang yg normal (normoseluler, tanpa nodul limfoid dan limfosit sumsum tulang <30%) : Bila sumsum tulang hiposelular ulangi pemeriksaan 4 minggu Bila terdapat limfoid nodul diklasifikasikan ke nodular PR

Partial Remission (PR)     

Penurunan jumlah limfosit di darah tepi >50% dan perbaikan limfeadenopati dan atau spleneomegali / hepatomegali >50% Keadaan tersebut bertahan 2 bulan bersama dgn satu atau lebih keadaan berikut: Hb >10 g/dl atau meningkat 50% dari sebelumnya neutrofil > 1500/ul atau meningkat 50% dari sebelumnya trombosit >100.000/ul atau meningkat 50% dari sebelumnya


KRITERIA RESPON KLINIK CLL (NCI-WG)

Progressive Disease (PD) Peningkatan > 50% jumlah nodul, jumlah > 2 dievaluasi dlm 2 minggu Pembesaran ukuran hati / limpa > 50% Peningkatan jumlah limfosit > 50% atau min 5000/ul, atau perubahan histologi menjadi lebih aggresif Stable disease (SD) tidak memenuhi kriteria CR, PR maupun PD


   

Perjalanan penyakit : indolent Terapi yg ada blm dapat menyembuhkan Median survival CLL keseluruhan: 7 tahun Clinical staging system Rai & Binet  prediktor terbaik untuk survival

Muller-Hermelink HK, Catovsky D, Montserrat E, Harris NL. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 1th ed. Lyon: WHO Classification of Tumours-IARC Press; 2001. p. 127-30



Indikator prognosis lainnya adalah: ◦ Leukemic cell doubling time  pasien dgn kenaikan jumlah limfosit 2X dalam 1 tahun  perkembg progresif  MSY < 12 bln ◦ Mutasi gen IgVH  bila terdapat mutasi gen IgVH  prognosis lebih baik ◦ ZAP-70  bila + pronosis lebih buruk ◦ CD38  prognosis leibh buruk ◦ ß2-mikroglobulin  bila kadar   prognosis buruk




 



Risiko infeksi akibat hipogammaglobulinemia, neutropenia, hipokomplementemia, dan disfungsi sel T (karena LLK) maupun akibat efek kemoterapi (menyebabkan infeksi oportunistik) AIHA Komplikasi steroid berupa iritasi lambung, DM, infeksi oportunistik, dan osteoporosis Anemia akibat leukemia

Wirawan R. Diagnosis laboratorium chronic lymphocytic leukaemia. In: Setiabudy RD editor. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik 2008. Jakarta: Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2008. p. 242-5.

Leukemia Limfositik Kronik

www.healthsystem.virginia.edu/.../leukemias.cfm

Cyclin E CDK-2 inhibits p27KIP1

CYCLIN D CDK4/6

Haynes,B, Fauci,AS. Disorders of immune system.Harrison’s Principle of Internal Medicine. Braun,et al editors.

KELAINAN IMUNOGLOBULIN MONOKLONAL

dr. Agustyas Tjiptaningrum Pembimbing: Prof.dr. Siti Boedina Kresno, SpPK(K)

PENDAHULUAN •

Abnormalitas imunoglobulin diklasifikasikan dalam 3 kategori: 1. Hipogammaglobulinemia 2. Peningkatan imunoglobulin poliklonal 3. Kelainan imunoglobulin poliklonal • Untuk penentuan diagnosis dapat mengikuti alur berikut – Bila Ig abn  apakah  atau  – Bila hipergamaglobulinemia  monoklonal atau poliklonal? • Bila monoklonal  apakah IgM atau yang lain – Bila IgM  MGUS, Makroglobulinemia Waldenstrom, atau kelainan limfoproliferatif yg lain atau MM – Bila bukan IgM  non-IgM MGUS, Smoldering MM, MM, Plasmositoma – Apakah ada light chain  berhubungan dengan amiloidosis? • Bila poliklonal: – Infeksi, inflamasi, atau kelainan neoplastik? – Apakah ada penyakit hati? – Bila hipogamaglobulinemia: • Herediter • Didapat (acquired)?

1. Greipp PR, Fonseca R. Practical aspects of the clinical approach to patient with monoclonal immunoglobulin disorders.In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2555-64

PENDAHULUAN • Bila ada monoklonal imunoglobulin  dibedakan IgM atau non IgM • Non-IgM monoklonal protein berhubungan dgn nonIgM MGUS dan MM • IgM monoklonal protein berhubungan dengan IgM MGUS, Waldenstroem macroglobulinemia, dan kelainan limfoproliferatif yang lain

1. Greipp PR, Fonseca R. Practical aspects of the clinical approach to patient with monoclonal immunoglobulin disorders.In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2555-64

MONOCLONAL GAMMOPATHY DEFINISI • Monoclonal gammopathy merupakan kelompok kelainan yang ditandai dengan proliferasi single clone dari sel plasma yang menghasilkan protein M monoklonal homogen • Dibedakan menjadi : 1. Maligna 2. Benigna

Limfoproliferatif 3% (37)

SMM 4% (39)

Soliter atau ekstrameduler 1% (8), WM 3% (30) WM 3% (30),

AL 8% (90)

Lainnya 3% MM 16% (172) MGUS 62% (659)

1. Kyle RA, Rajkumar SV, Lust JA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma.In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p.

MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNDETERMINANT SIGNIFICANCE (MGUS) DEFINISI: • MGUS adalah adanya protein M pd seseorang tanpa adanya MM,WM,AL, atau kelainan proliferatif sel plasma • Ditandai dengan : 1. Konsentrasi protein M serum <30 g/L 2. Sel plasma di sumsum tulang <10% 3. Protein M di urin <<


Blade J. Monoclonal gammopathy of undetemined significance. NEJM. 2006;355(26):2767-70

EPIDEMIOLOGI dan ETIOLOGI • Prevalensinya meningkat sesuai umur (> 50 th) • Prevalensi > banyak pada laki-laki dibanding wanita dan > pada kulit hitam dibandingkan kulit putih • Etiologi : tidak diketahui


PATOGENESIS • Perubahan (rearrangement) gen Imunoglobulin  produksi protein monoklonal • Proliferasi sel plasma single clone  protein M monoklonal homogen  tiap protein M mengandung 2 rantai berat (heavy chain) dari kelas dan subkelas yg sama dan 2 rantai ringan (light chain) dari tipe yang sama • Fenotip MGUS sama dengan sel plasma pd myeloma yaitu CD 38+, CD56+, dan CD19- tetapi proporsi fenotip normal sel plasma pada MGUS lebih banyak dibandingkan Myeloma • Pada MGUS terdapat 2 populasi sel plasma yaitu: – Normal dan poliklonal (CD 38+,CD56-,CD19+) – Clonal dan abnormal imunofenotip (CD38+,CD56+,CD19-) • IgG dan IgA MGUS berasal dari sel plasma postswitch matur yang mengalami mutasi  50% kasus terdapat translokasi regio heavy chain dari Ig pada 14q32 • IgM MGUS  berasal dari limfosit B postgerminal center yg mengalami mutasi yang belum mengalami isotype class switching dan tidak ada t14q32 1. Blade J. Monoclonal gammopathy of undetemined significance. NEJM. 2006;355(26):2767-70 2. Fanning S. Monoclonal gammopathies of uncertain origin. www.emedicine.com 3. Kyle RA, Rajkumar SV, Lust JA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma.In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2565-81

GEJALA KLINIK

• Biasanya asimptomatik • Tidak ada manifestasi klinis, bila ada  berkembang menjadi myeloma


PEMERIKSAAN LABORATORIUM PEMERIKSAAN UNTUK DETEKSI PROTEIN MONOKLONAL 1. Elektroforesis protein 2. Imunofiksasi 3. Imunoglobulin kuantitatif (nefelometri) 4. Pemeriksaan free light chain 5. Pemeriksaan utin ELEKTROFORESIS PROTEIN • Mengetahui abnormalitas migrasi protein pada elektroforesis • Bahan serum atau urin 24 jam • Monoclonal gammopathy  M-spike • M-spike : –

Discrete band yg migrasi ke regio ß atau γ dari strip elektroforetik dan jarang ke regio α2


PEMERIKSAAN LABORATORIUM ELEKTROFORESIS PROTEIN


PEMERIKSAAN LABORATORIUM IMUNOFIKSASI • Fungsi imunofiksasi: – – –

Mendeteksi kadar protein M < 5g/dL Dilakukan imunofiksasi bila diduga ada keganasan sel B atau sel plasma tetapi tidak ditemukan M spike Monitor penyakit atau relaps penyakit


PEMERIKSAAN LABORATORIUM Imunoglobulin kuantitatif • Menentukan kadar imunoglobulin Free Light Chain • Bahan serum • Mengukur Ƙ atau λ light chain dan ratio keduanya Pemeriksaan Urin • Proteinuria (albuminuria) • Protein Bence Jones (+) • M-Spike pd urin


PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Pemeriksaan lainnya • Sumsum tulang  sel plasma <10% • Darah tepi  LED, darah lengkap (tdak anemi) • Kimia  Protein total, Albumin, globulin, ß MG


DIAGNOSIS


MANAGEMENT • MGUS  no terapi • Pada pasien tanpa gambaran MM atau AL dan protein M serum <15g/L : – elektroforesis protein serum diulang 1 thn/sekali – Radiografi tulang, pemeriksaan sumsum tulang, dan imunofiksasi urin 24 jam  tidak perlu diulang

• Asymptomatik pasien dgn kadar protein M 15-20 g/L: – Dilakukan pengukuran kadar IgG, IgA, dan IgM – Pemeriksaan elektroforesis dan imunofiksasi pada urin 24 jam – Elfor serum diperiksa kembali dalam 3-6 bulan  bila hasil sama  tes diulang 6 bulan  diulang 1 thn (atau lebih cepat bila ada gejala)

• Bila kadar IgG dan IgA protein M serum >20 g/L : – pemeriksaan metastatis tulang scr radiografik (humeri dan femur) – Aspirasi sumsum tulang dan biopsi


MANAGEMENT • Bila pasien IgM protein (+): – Aspirasi dan biopsi sumsum tulang – CT scan abdomen  WM atau kelainan limfoproliferatif – Pemeriksaan kadar ß2 microglobulin dan CRP  hasil baik  elfor protein serum diulang 3 bulan  hasil stabil  elfor diulang 6-12 bulan


SMOLDERING (ASYMPTOMATIC) MULTIPLE MYELOMA DEFINISI • Kadar protein M serum ≥30g/L • Sel plasma di sumsum tulang ≥10% • Protein M di urin  sedikit • Penurunan uninvolved imunoglobulin di serum • Tidak dijumpai anemia, insufisiensi ginjal, dan lesi skelet • Indeks labeling sel plasma rendah PREVALENSI • <15% dari seluruh kasus baru yg didiagnosis MM RISIKO PROGRESI SMM • >>> pasien dg progres SMM  simptomatik • Risiko menjadi MM > dibandingkan MGUS 1. Kyle RA, Rajkumar SV, Lust JA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma.In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p.

SMOLDERING (ASYMPTOMATIC) MULTIPLE MYELOMA RISIKO PROGRESI SMM • Median time untuk berkembang mjd simptomatik  1-3 thn PREDIKTOR PROGRESI SMM • Sel plasma monoclonal abnormal di darah perifer  peningkatan jumlah atau kecepatan proliferasi sel plasma di sirkulasi dgn pemeriksaan imunofluorescent  >> risiko MM • Kadar protein M serum >30g/L, IgA (+), dan ekskresi protein M urin >50mg/hari  risiko MM


VARIASI MGUS IgD MGUS • Protein IgD  mengindikasikan MM, AL, atau leukemia sel plasma • Tetapi ada pasien MGUS dgn IgD tanpa perkembangan penyakit setelah difollow up > 8 tahun Gamopati biklonal Triklonal gammopati


LEUKEMIA MIELOSITIK KRONIK dr Agustyas Tjiptaningrum, SpPK

DEFINISI: LMK adalah penyakit mieloproliferatif menahun  abnormalitas sel stem pluripoten sumsum tulang disertai hematopoeisis efektif dan secara konsisten berhubungan dengan kromosom Philadelphia dan atau gen fusi BCR/ABL

Vardiman JW, Pierre R, Thiele J, Imbert M, Brunning RD, Flandrin G. Chronic myelogenous leukaemia. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 1 th ed. Lyon: WHO Classification of Tumours-IARC Press; 2001. p. 20-6.

PATOGENESIS Defek primer pada pluripotent stem cell, translokasi resiprokal t(9;22)(q34;q11)

Kromosom Philadelphia gen fusi BCR/ABL

Ekspresi p210 yang meningkatkan aktivitas tirosin kinase

•Perubahan adesi sel imatur •Aktivasi mitosis •Penghambatan apoptosis

LMK Akselerasi / blast

Kelainan tambahan (mutasi p53, RB, p16) Wirawan R. Patogenesis dan diagnosis chronic myeloid leukemia. In: Oesman F, editor. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik 2007. Jakarta: Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007. p. 47-59.

SITOGENETIK 1. Kromosom Philadelphia 2. Translokasi resiprokal t(9;22)(q34;q11)

1.

2.

Rabinowitz I, Larson RS. Myeloproliferative disorders: Chronic myeloid leukemia. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2235-59. Lichtman MA, Liesveld JL. Chronic myelogenous leukemia and related disorders. In: Lichtman MA, Beutler E, Seligsohn U, Kaushansky K, Kipps TO, Prchal JT, editors. Williams Hematology. 7th ed. New York: Mc-Graw Hill Medical; 2006. p. 1237-81.

PERJALANAN PENYAKIT LMK

1. FASE KRONIKSlide 16 2. FASE AKSELERASISlide 17 3. FASE BLASTIKSlide 18

FASE KRONIK DARAH PERIFER :  Anemia normositik normokrom  Leukositosis (dpt mencapai > 170.000/uL), hitung jenis  terutama mielosit dan neutrofil segmen, blas <2%, basofilia absolut atau eosinofilia absolut  Trombosit  N /  (dapat mencapai 1.000.000/µL), trombositopenia jarang GAMBARAN DARAH TEPI : 1. Eritrosit  normositik normokrom 2. Leukosit  jumlah meningkat, terdiri dari 2 puncak yaitu mielosit dan neutrofil segmen, blast <2%, basofilia absolut, eosinofilia absolut, disgranulopoeisis (-) 3. Trombosit  jumlah meningkat, dpt juga  (jarang) SUMSUM TULANG  Kepadatan sel  (hiperseluler)  Megakariosit normal atau  , bentuk abnormal (+)  ukuran <<, inti hipolobulasi  Aktivitas granulopoeisis , dominasi mielosit dan neutrofil segmen, blast <5%, pd beberapa pasien  eosinofilia  Aktivitas eritropoeisis 

Vardiman JW, Pierre R, Thiele J, Imbert M, Brunning RD, Flandrin G. Chronic myelogenous leukaemia. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 1th ed. Lyon: WHO Classification of Tumours-IARC Press; 2001. p. 20-6.

FASE AKSELERASI

Bila ditemukan 1 atau lebih dari kriteria dibawah ini : 1. Blast 10-19% di darah perifer atau sumsum tulang 2. Basofil ≥ 20% di darah perifer 3. Trombositopenia persisten (<100.000/uL) yang tidak berhubungan dengan terapi atau trombositosis persisten (>1.000.000/uL) yang tidak responsif terhadap terapi 4. Peningkatan ukuran lien dan peningkatan jumlah leukosit yang tidak responsif terhadap terapi 5. Pada pemeriksaan sitogenetik didapatkan bukti evolusi klonalBUKTI EVOLUSI KLONAL SITOGENETIK

Proliferasi megakariosit yang berhubungan dengan fibrosis kolagen dan retikulin yang jelas dan atau displasi granulosit berat dipertimbangkan sebagai LMK fase akselerasi.


FASE BLASTIK Bila ditemukan 1 atau lebih dari kriteria dibawah ini : 1. Blast ≥ 20% di sediaan darah perifer atau sumsum tulang 2. Proliferasi blast ekstramedular 3. Terdapat kelompokan sel blast pada pemeriksaan biopsi sumsum tulang

• • • •

Proliferasi blast ekstrameduler  kulit, noduli limfatikus, lien, tulang atau sistem saraf pusat. 70% kasus dari fase blastik  leukemia mieloblastik akut 20-30%  leukemia limfoblastik akut. Jarang dijumpai bentuk bilineage atau bifenotip.


PERJALANAN PENYAKIT Jumlah leukosit

Kromosom Ph

10 x 109/L

Basofilia, trombositosis

20 x 109/L

Aktifitas NAP rendah

30 x 109/L

Granulosit imatur

40 x 109/L

Peningkatan kadar vitamin B12 serum

50 x 109/L

Splenomegali Gejala subyektif

Urutan kronologis perjalanan penyakit CML. Wirawan R. Patogenesis dan diagnosis chronic myeloid leukemia. In: Oesman F, editor. Pendidikan berkesinambungan patologi klinik 2007. Jakarta: Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007. p. 47-59.

GEJALA KLINIK

• • • • • • • • •

Biasanya asimptomatik Kelelahan Lemah Penurunan berat badan Gejala akibat pembesaran lien seperti nyeri kuadran kiri atas Infeksi Kemungkinan merupakan gejala transformasi ke fase Trombosis akselerasi atau fase blastik Perdarahan Manifestasi leukostatik  kelainan vasooklusif, kelainan serebrovaskuler, infark miokard, trombosis vena, priapismus, gangguan penglihatan, dan insufisiensi paru PEMERIKSAAN FISIK

 Splenomegali  Hepatomegali  Limfadenopati  Purpura  Perdarahan Retina 1. 2.

Wetzler M, Byrd JC, Bloomfield CD. Acute and chronic myeloid leukemia. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, editors. Harrison's Principle of Internal Medicine(e-Book). 16th ed. New York: MacGraw-Hill Inc; 2005. p. 631-40. Rabinowitz I, Larson RS. Myeloproliferative disorders: Chronic myeloid leukemia. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2235-59

GAMBARAN LABORATORIUM

HEMATOLOGI : 1. Anemia normositik normokrom 2. Leukositosis, dgn 2 puncak  mielosit dan neutrofil segmen 3. Dapat ditemukan sel blast 4. Trombosit  /  (jarang) 5. Sitokimia  aktivitas NAP 

1.

KIMIA : 1. Kadar vit B12-binding protein  2. Aktivitas LDH  3. Asam Urat   turn over sel 

Rabinowitz I, Larson RS. Myeloproliferative disorders: Chronic myeloid leukemia. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2235-59. 2. Lichtman MA, Liesveld JL. Chronic myelogenous leukemia and related disorders. In: Lichtman MA, Beutler E, Seligsohn U, Kaushansky K, Kipps TO, Prchal JT, editors. Williams Hematology. 7th ed. New York: Mc-Graw Hill Medical; 2006. p. 1237-81.

SITOKIMIA DAN IMUNOFENOTIP  CML-CP :  NAP  Ekspresi CD15 & HLA-DR terlambat atau lemah.  CML-BP :  Aktivitas mieloperoksidase pada blas: bervariasi  Antigen :  Myeloid, monositik  CD13, CD14, CD15, CD33  Megakariositik  CDw41, CD61  Diferensiasi eritroid  glycophorin, haemoglobin A  Jarang  blas mengekspresikan 1/> antigen limfoid.  Limfoblastik BP  biasanya prekursor limfoblas B, positif untuk CD10, CD19, CD34, Tdt ; tetapi negatif utk sIg

Vardiman JW, Pierre R, Thiele J, Imbert M, Brunning RD, Flandrin G. Chronic myelogenous leukaemia. In: Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, editors. World Health Organization classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of haemopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2001. p. 20-6.

Pemeriksaan kimia  Perubahan nonspesifik  Fase kronik:  LDH meningkat  Kalium serum meningkat  Vitamin B12 dan kapasitas ikat B12 meningkat  Asam urat sering normal atau sedikit meningkat  ALP normal atau sedikit meningkat

 Fase transformasi  Asam serum meningkat  Tes fungsi hati meningkat sedang  Kadang terjadi hiperkalsemia Goldman JM, Mughal TI. Chronic myeloid leukaemia. In: Hoffbrand AV, Catovsky D, Tuddenham EGD, editors. Postgraduate haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell

Sitogenetik dan molekular  Sitogenetik: kromosom Philadelphia 

Molekular : bcr/abl  Fluorescence in situ hybridization (FISH)  Southern blot  RT-PCR

Vardiman JW, Pierre R, Thiele J, Imbert M, Brunning RD, Flandrin G. Chronic myelogenous leukaemia. In: Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, editors. World Health Organization classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of

PEMERIKSAAN KIMIA  Perubahan nonspesifik  Fase kronik:  LDH meningkat  Kalium serum meningkat  Vitamin B12 dan kapasitas ikat B12 meningkat  Asam urat sering normal atau sedikit meningkat  ALP normal atau sedikit meningkat

 Fase transformasi  Asam serum meningkat  Tes fungsi hati meningkat sedang  Kadang terjadi hiperkalsemia

Goldman JM, Mughal TI. Chronic myeloid leukaemia. In: Hoffbrand AV, Catovsky D, Tuddenham EGD, editors. Postgraduate haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; 2005. p. 603--17.

Sitogenetik dan molekular  Sitogenetik: kromosom Philadelphia 

Molekular : bcr/abl  Fluorescence in situ hybridization (FISH)  Southern blot  RT-PCR

Vardiman JW, Pierre R, Thiele J, Imbert M, Brunning RD, Flandrin G. Chronic myelogenous leukaemia. In: Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, editors. World Health Organization classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of

KOMPLIKASI  Infiltrasi sel leukemik:

 Hepatosplenomegali masif  Nyeri tulang  Kloroma

 Trombositemia:

 Stroke, trombosis

 Trombositopenia:

 Perdarahan kulit: petekia ekimosis  Gangguan visual akibat perdarahan retina

 Leukostasis:

 Gangguan visual: sumbatan vena retina  Priapismus  Gangguan respirasi

 Infeksi, (demam), limfadenopati  Kematian Goldman JM, Mughal TI. Chronic myeloid leukaemia. In: Hoffbrand AV, Catovsky D, Tuddenham EGD, editors. Postgraduate haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; 2005. p. 603--17.

PENATALAKSANAAN  Pasien lebih muda: allogeneic SCT  Tidak perlu memulai terapi segera pada pasien asimptomatik dan leukosit <100 x 109/  Dapat dilakukan leukaferesis dengan kriopreservasi darah untuk autografting

   

Agen tunggal terbaik: Imatinib Hidroksi urea IFN-alfa Busulfan

Goldman JM, Mughal TI. Chronic myeloid leukaemia. In: Hoffbrand AV, Catovsky D, Tuddenham EGD, editors. Postgraduate haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; 2005. p. 603--17.

Target terapi CML

Frazer R, Irvine AE, McMullin MF. Chronic myeloid leukaemia in the 21st century. Ulster Med J. 2007;76(1):8-17.

Mekanisme kerja imatinib Bcr-Abl

Bcr-Abl Substrate P P P

ATP

Substrate Imatinib

P

Y = Tyrosine P = Phosphate

Goldman JM. Lancet. 2000;355:1031

Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, editors. Harrison's principles of internal medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill; 2005. p. 638

Kriteria respons terapi

Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, editors. Harrison's principles of internal medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill; 2005. p. 638

Respons terapi dan jumlah sel leukemik

Sessions J. Chronic Myeloid Leukemia in 2007. J Manag Care Pharm. 2007;13(8)(Suppl S-a):S4-S7

Respons terapi dengan imatinib

Frazer R, Irvine AE, McMullin MF. Chronic myeloid leukaemia in the 21st century. Ulster

Adalah kelompok neoplasia heterogen yang berasal dari transformasi yang tidak berlanjut atau berlanjut sebagian dari stem sel hematopoietik

Recommend Documents