Abstrakt Úvod: Netyfové sérovary salmonel a kampylobaktery jsou původci aţ 92 % všech akutních komunitních průjmů v České republice. V posledních 10 letech nebyla publikována podrobná klinická studie zaměřená na klinický průběh, komplikace a laboratorní projevy těchto infekcí. Metody: Prospektivní sběr dat probíhal na Klinice infekčních chorob (KICH) Fakultní nemocnice (FN) Brno v období od 1.1.2011 do 31.12.2013. Invazivní forma byla definována jako splnění kritérií syndromu systémové zánětlivé odpovědi (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) a/nebo zvýšená hodnota prokalcitoninu v séru a/nebo pozitivní hemokultivační vyšetření. Získaná data byla statisticky zpracována. Výsledky: Podskupina salmonelóz: V daném období bylo na KICH hospitalizováno 161 pacientů (n=161). Medián věku dosahoval 70 let. Invazivní forma onemocnění byla pozorována ve 22,4 %. Medián hodnoty C-reaktivního proteinu byl 79 mg/l; medián počtu leukocytů v periferní krvi byl 7,8 × 109/l; medián tělesné teploty byl 36,9 °C. S výskytem invazivní formy onemocnění statisticky významně koreloval věk pod 70 let (p=0,011; OR 0,36, 95% CI 0,16-0,79); nepřítomnost arteriální hypertenze (p=0,004; OR 0,32, 95% CI 0,15-0,69); neuţívání kyseliny acetylosalicylové (p=0,015; OR 0,33, 95% CI 0,13-0,81); uţívání opioidů (p=0,003; OR 12,3, 95% CI 2,36-64,0), trvání onemocnění méně neţ 3 dny (p=0,006; OR 3,36, 95% CI 1,41-8,03); tělesná teplota nad 38,0 °C (p=0,001; OR 7,2, 95% CI 2,16-23,98); počet leukocytů v periferní krvi nad 12 × 109/l (p=0,001; OR 4,86, 95% CI 1,87-12,62) a hodnota kreatininu v séru větší neţ 250 μmol/l (p=0,011; OR 3,57, 95% CI 1,34-9,53). Podskupina kampylobakterióz: V daném období bylo na KICH hospitalizováno 160 pacientů (n=160). Medián věku dosahoval 55 let. Invazivní forma onemocnění byla pozorována v 15,0 %. Medián hodnoty C-reaktivního proteinu byl 75,7 mg/l; medián počtu leukocytů v periferní krvi byl 9,3 × 109/l; medián tělesné teploty byl 37,0 °C. S výskytem invazivní formy onemocnění statisticky významně koreloval věk pod 70 let (p=0,037; OR 0,26, 95% CI 0,07-0,92); nepřítomnost arteriální hypertenze (p=0,044; OR 0,36, 95% CI 0,14-0,97); uţívání imunosupresiv (p=0,008; OR 4,7, 95% CI 1,5-14,78); tělesná teplota nad 38,0 °C (p=0,001; OR 12,05, 95% CI 4,32-33,64); počet leukocytů v periferní krvi nad 12 ×
1
109/l (p=0,023; OR 3,0, 95% CI 1,17-7,72). Invazivní forma onemocnění byla pozorována ve 24 případech. Sloučené soubory: Mezi jednotlivými soubory nebyl pozorován statisticky významný rozdíl. Závěr: Hodnota C-reaktivního proteinu nepředstavuje adekvátní parametr při indikaci empirické antibiotické léčby. Splnění kritérií SIRS dobře koreluje s invazivní formou onemocnění. Klíčová slova: průjem – salmonelóza – kampylobakterióza – neinvazivní – invazivní – antibiotika - rezistence k antibiotikům Abstract Background: The non-typhoidal Salmonella-serovars and campylobacter are causative agents of more than 92 % of all acute community-onset diarrhoea in The Czech Republic. In the past 10 years, there has been published no detailed clinical study concerning the clinical course, complications and laboratory parameters in these infections. Methods: The data were collected prospectivelly in The Department of Infectious Diseases (KICH) of The Faculty Hospital, Brno in the study period from 1.1.2011-31.12.-2013. The invasive form of the disease was defined as fulfilling criteria of Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) or elevated procalcitonin serum level or positivity of hemocultivation. The collected data were statistically evaluated. Results: Subgroup of salmonellosis: In the study period, there were 161 cases of salmonellosis hospitalized at KICH. Median of age was 70 years. The invasive form of the disease was seen in 22.4 %. Median value of C-reactive protein was 79 mg/l; median leucocyte count 7.8 × 109/l; median of body temperature was 36.9 °C. Following factors correlated significantly with invasive form of the disease: age under 70 years (p=0.011; OR 0.36, 95% CI 0.160.79); absence of arterial hypertension (p=0.004; OR 0.32, 95% CI 0.15-0.69); non-use of acetylosalicylic acid (p=0.015; OR 0.33, 95% CI 0.13-0.81); long-term opioid therapy (p=0.003; OR 12.3, 95% CI 2.36-64.0); duration of illness less than 3 days (p=0.006; OR 3.36, 95% CI 1.41-8.03); body temperature over 38.0 °C (p=0.001; OR 7.2, 95% CI 2.1623.98); peripheral blood leucocyte count over 12 × 109/l (p=0.001; OR 4.86, 95% CI 1.8712.62) and creatinine serum level over 250 μmol/l (p=0.011; OR 3.57, 95% CI 1.34-9.53).
2
Subgroup of campylobacteriosis: In the study period, there were 160 cases of campylobacteriosis hospitalized at KICH. Median of age was 55 years. The invasive form of the disease was seen in 15.0 %. Median value of C-reactive protein was 75.7 mg/l; median leucocyte count was 9.3 × 109/l; median of body temperature was 37.0 °C. Following factors correlated significantly with invasive form of the disease: age under 70 years (p=0.037; OR 0.26, 95% CI 0.07-0.92); absence of arterial hypertension (p=0.044; OR 0.36, 95% CI 0.140.97); long-term immnosuppressive therapy (p=0.008; OR 4.7, 95% CI 1.5-14.78); body temperature over 38.0 °C (p=0.001; OR 12.05, 95% CI 4.32-33.64); peripheral blood leucocyte count over 12 × 109/l (p=0.023; OR 3.0, 95% CI 1.17-7.72). United groups: There has been observed no statistically significant difference within both groups. Conclusions: The value of C-reactive protein does not represent and adequate parameter in indication of empirical antibiotic therapy. Fullfilling of SIRS-criteria correlates well with invasive form of the disease. Key words: diarrhoea – salmonellosis – campylobacteriosis - non-invasive – invasive – antibiotics - antibiotic resistance
3
Prohláštění: Prohlašuji, ţe jsem tuto práci vypracoval samostatně pod vedením Prof. MUDr. Petra Husy, CSc. a s vyuţitím zdrojů uvedených v soupisu literatury.
.................................................. podpis autora
4
Poděkování: Zvláštní poděkování patří mému školiteli, panu Prof. MUDr. Petru Husovi, CSc., za dlouholeté odborné vedení a podporu. Dále děkuji kolegyni MUDr. Michaele Freibergerové za předávání praktických zkušeností při diagnostice a léčbě infekčních onemocnění, panu Mgr. Zbyňkovi Bortlíčkovi za pomoc při statistickém zpracování dat a mé rodině za podporu a trpělivost.
5
OBSAH 1.0. Úvod.....................................................................................................................................8 1.1. Infekce způsobené netyfovými sérovary salmonel .............................................................8 1.1.1. Základní fakta o mikrobiologii a epidemiologii netyfových sérovarů salmonel ........ 8 1.1.2. Patogenetické a patofyziologické mechanismy salmonelové sepse ......................... 10 1.1.3. Invazivita a replikace ................................................................................................ 12 1.1.4. Indukce apoptózy ...................................................................................................... 13 1.1.5. Progrese infekce ........................................................................................................ 13 1.1.6. Omptinové proteázy .................................................................................................. 13 1.1.7. Aktivace Toll-like receptorů, kináz a transkripčních faktorů ................................... 14 1.1.8. Komplikace salmonelózy .......................................................................................... 14 1.1.9. Nosičství salmonel .................................................................................................... 15 1.1.10. Léčba salmonelózy.................................................................................................. 15 1.2. Kampylobakterióza ...........................................................................................................16 1.2.1. Základní fakta o mikrobiologii kampylobakterů ...................................................... 16 1.2.2. Epidemiologie kampylobakterióz ............................................................................. 18 1.2.3. Patogeneze a patofyziologie kampylobakteriózy...................................................... 19 1.2.4. Klinická manifestace a komplikace kampylobakteriózy .......................................... 20 1.2.5. Autoimunitní komplikace kampylobakteriózy ......................................................... 21 1.2.6. Léčba kampylobakteriózy ......................................................................................... 21 1.2.7. Prevence kampylobakteriózy .................................................................................... 22 2.0. Cíle .....................................................................................................................................23 3.0. Metodické postupy .............................................................................................................24 3.1. Statistická metodika ..................................................................................................... 28 4.0. Výsledky ............................................................................................................................28 4.1.1. Salmonelózy...............................................................................................................28 4.1.2. Podskupina pacientů s invazivním onemocněním .................................................... 30 4.1.3. Podskupina pacientů s neinvazivním onemocněním ................................................ 31 4.2.1. Kampylobakteriózy ....................................................................................................38 4.2.2. Skupina pacientů s invazivní formou kampylobakterové infekce ............................ 40 4.2.3. Skupina pacientů s neinvazivní formou onemocnění ............................................... 41
6
4.3.1. Sloučené soubory – salmonelózy a kampylobakteriózy ............................................47 5.0. Diskuse...............................................................................................................................53 5.1. Podskupina salmonelóz .....................................................................................................53 5.2. Podskupina kampylobakterióz ..........................................................................................56 6.0. Výstupy pro praxi ..............................................................................................................60 7.0. Závěry ................................................................................................................................61 8.0. Literatura ............................................................................................................................65 9.0. Seznam zkratek ..................................................................................................................74 10.0. Seznam tabulek ................................................................................................................76 11.0. Seznam odborných publikací autora ................................................................................78 Souhrn poznatků dizertační práce .............................................................................................79
7
1.0. Úvod Salmonelózy (intestinální onemocnění způsobená netyfovými sérovary salmonel) a kampylobakteriózy patří mezi nejčastější bakteriální průjmová onemocnění v České republice (v roce 2013 představovaly 92 % všech komunitních bakteriálních průjmů) a jsou povaţovány za banální onemocnění.1-6 Situace v klinické praxi je však často komplikovaná v důsledku nejasné diagnózy při přijetí pacienta do nemocnice – výsledky kultivačních vyšetření jsou k dispozici nejdříve za 48 hodin – coţ má bezprostřední vliv na empirickou léčbu a především na léčbu antibiotiky. Pro pochopení klinické manifestace těchto infekcí a pro jejich správnou léčbu je třeba detailně znát mikrobiologii původců, rozumět epidemiologii a patofyziologii těchto onemocnění a vědět o jejich moţných komplikacích. Tyto aspekty jsou v předkládané práci diskutovány v následujícím textu. Komunitní kolitida způsobená Clostridium difficile je v našich podmínkách zatím raritní, proto jí nebude v tomto textu věnována zvláštní pozornost.
1.1. Infekce způsobené netyfovými sérovary salmonel 1.1.1. Základní fakta o mikrobiologii a epidemiologii netyfových sérovarů salmonel Salmonelózy (nákazy způsobené netyfovými sérovary salmonel, NTS) patří celosvětově, Českou republiku nevyjímaje, mezi nejčastější antropozoonózy. Zdrojem je hlavně drůbeţ (46 %) a vepř domácí (16 %). Celosvětově je nejčastějším původcem Salmonella Enteritidis (asi v 65 % případů) a S. Typhimurium (12 %).7,9-12 Vyšší riziko nákazy člověka je při sníţené aciditě ţaludeční kyseliny (uţívání inhibitorů protonové pumpy, alimentární nákaza mlékem či mléčnými výrobky), při jakékoli poruše imunitního systému, při nákaze lidským virem imunitní nedostatečnosti, u diabetiků, malnutričních jedinců a v extrémních věkových skupinách.7,9,10,13-16 Inkubační doba závisí na infekční dávce a na imunitním stavu hostitele a pohybuje se mezi 6 hodinami a 5-6 dny. Infekce se můţe projevit 5 způsoby: 1) dlouhodobé nosičství; 2) gastroenteritida; 3) enteritida s febriliemi; 4) bakteriémie a 5) extraintestinální manifestace.7,9,10,13 Invaze mimo gastrointestinální trakt se pozoruje asi u 5 % pacientů. V průmyslových zemích se prevalence invazivní formy NTS odhaduje na 1/100 000 obyvatel. Nejčastěji se jedná o bakteriémii, osteomyelitidu, meningitidu, endokarditidu, artritidu, močovou infekci či pneumonii. Mortalita se v těchto případech udává 33-40 %. 7,9,10,14,15
U imunokompromitovaných dochází k častým relapsům v důsledku intracelulární
8
perzistence salmonel – proto je v léčbě nutno uţít antibiotika s průnikem do buněk.16,17 Naopak dlouhodobé vylučování salmonel ve stolici v trvání déle neţ 1 rok (tzv. chronické nosičství) je pozorováno u méně neţ 1 % infikovaných jedinců.10 Počet závaţných případů NTS v posledních letech narůstá v důsledku rezistence salmonel k antibiotikům. Dle studie Centra pro kontrolu a prevenci infekcí (CDC, Center for Disease Control and Prevention) provedené ve Spojených státech amerických v letech 2005-2006 vykazovalo 84 % kmenů NTS fenotyp mnohonásobné rezistence k antibiotikům (MultiDrug-Resistance, MDR; definován jako rezistence alespoň k jednomu preparátu ze tří různých skupin antimikrobních přípravků).18,19 Výskyt MDR fenotypu NTS se v Evropě odhaduje na 15-28 %.20 Celosvětově narůstá procento NTS produkujících širokospektré betalaktamázy (ESBL – extended spectrum beta-lactamases) – především ve velkochovech zvířat. Karbapenemázy byly jiţ prokázány i u S. enterica; a to i ve velkochovech zvířat, odkud se rychle šíří v okolí (trusem, hlodavci, migrujícím ptactvem).6,11,18,21-26,28,29 V roce 2012 registroval Státní zdravotní ústav České republiky 18 epidemií salmonelózy – všechny byly způsobeny S. Enteritidis.3,5,6 Ze všech výše vyjmenovaných důvodů je nezbytné dlouhodobě sledovat epidemiologii salmonelóz, ale rovněţ je nutno průběţně upravovat terapeutické algoritmy a stereotypy. Salmonely jsou gramnegativní fakultativně anaerobní nesporulující tyčky patřící do čeledi Enterobacteriaceae. Taxonomicky jsou salmonely členěny do 2 druhů: S. bongori a S. enterica. U S. enterica rozlišujeme v současnosti 6 poddruhů (S. enterica subsp. enterica, salamae, arizonae, diarizonae, houtenae a indica). Dle aglutinačních reakcí základních antigenů (O, H, Vi) lze rozlišit více neţ 2600 sérovarů. V humánní medicíně lze salmonely dělit na specializované lidské patogeny (S. Typhi, S. Paratyphi A), na příleţitostné patogeny (S. Enteritidis, S. Typhimurium a četné další sérovary) a na nepatogenní sérovary (S. Gallinarum, S. Pullorum a další). S. Paratyphi B tvoří přechodný článek mezi první a druhou skupinou. V následujícím textu je pojednáno výhradně o příleţitostně patogenních salmonelách, čili o salmonelóze. S. enterica subsp. enterica je vyvolavatelem aţ 99 % všech salmonelóz. Salmonely jsou fascinující svojí schopností vyvolat onemocnění u mnoha různých druhů ţivočichů (studenokrevných i teplokrevných) a dokonce i u rostlin (recentně bylo prokázáno, ţe salmonely dokáţí vyvolat invazivní infekci různých rostlinných druhů – odhaduje se, ţe aţ 25 % salmonelóz ve Spojených státech amerických vzniká poţitím infikovaných rostlin) a současně svojí schopností navodit rozličné chorobné stavy (u savců např. gastroenteritida,
9
systémová infekce, tvorba abscesů). Zdrojem nákazy jsou zpravidla potraviny uchovávané při chladničkové teplotě, kde se mohly salmonely pomnoţit (mnoţství řádově 109). Přibývá však důkazů, ţe subspecies salmonel se ve svojí invazivitě i ve výběru hostitele liší – čímţ je ovlivněn i klinický obraz probíhající nákazy.30 Asymptomatická kolonizace plazů vede nezřídka k nákaze člověka i epidemiologicky vzácným sérovarem salmonel.31 Salmonelóza je se svou průměrnou incidencí 20 případů/100 000 obyvatel druhou nejčastější infekční chorobou zaţívacího traktu v Evropě. V České republice se incidence salmonelózy pohybuje kolem 80 případů/100 000 obyvatel, u dětí je incidence asi 5x vyšší. V posledních letech je v západní i střední Evropě pozorován progresivní pokles incidence tohoto onemocnění. Epidemiologický potenciál salmonel však zůstává zachován a je zčásti ovlivněn narůstající rezistencí bakterií k antibiotikům, hustotou populace a migrací obyvatelstva i potravin – jen v roce 2012 byly pozorovány 4 mezinárodní epidemie salmonelózy.31 O ekologii salmonel, o jejich způsobu ţivota a o patogenezi salmonelózy bylo recentně publikováno mnoho zajímavých novinek. Na základě těchto poznatků bude moţno vyvíjet cílenou terapii salmonelózy a/nebo dokonce přímo terapeuticky zamezit rozvoji salmonelové sepse.
1.1.2. Patogenetické a patofyziologické mechanismy salmonelové sepse Patogeneze a patofyziologie salmonelové sepse je velmi komplexní. Mezi základní mechanismy patří indukce apoptózy, invazivita a replikace a rozvoj systémové zánětlivé odpovědi. Tyto mechanismy jsou mezi sebou těsně provázány a jsou blíţe rozebrány v Tabulce č. 1 a ve Schématu č. 1.
10
Tabulka 1.0. Přehled základních mechanismů patogeneze salmonelové sepse sekreční systém III. typu-1 sekreční systém III. typu-2 proteiny vnější membrány (OMP) vazba lipopolysacharidu na NOD-like receptory omptinové proteázy aktivace Toll-like receptorů (lipopolysacharid, flagelin, lipoproteiny) aktivace kináz (Erk, Jnk, MAPK) aktivace transkripčních faktorů (NFκB, AP1) Schéma č. 1: Patogeneze salmonelové sepse v jednotlivých krocích vstup salmonel do zaţívacího traktu ↓ vstup do střevních slizničních buněk (především M-buňky, Panethovy buňky, ale i enterocyty) a) receptory zprostředkovaný („zipper― mechanismus) b) indukovaný sekrečním systémem 3. typu-1 („trigger― mechanismus) c) kombinovaným způsobem ↓ manipulace cytoskeletem, aktivace a modifikace intracelulárních signálních drah (sekreční systém 3. typu-2) ↓ vznik intracelulární replikační niky – pomnoţení salmonel, proapoptotické mechanismy, efektivní ochrana před imunitní reakcí, aktivace genů kódujících cytokiny ↓ transcelulární průnik do sterilního prostředí makroorganismu ↓ diseminace infekce (buňky monocyto-makrofágového systému, dendritické buňky) ↓ sepse, tvorba orgánových abscesů
11
1.1.3. Invazivita a replikace Po vstupu do makroorganismu jsou salmonely vystaveny působení ţaludeční kyseliny a přeţivší populace pak i ţlučovým kyselinám a přirozeným antimikrobním látkám v tenkém střevě. K extraintestinálnímu průniku vyuţívají salmonely preferenčně M-buňky, mnohem méně enterocyty. Adheze na M-buňky a na enterocyty je schopno jen asi 0,5 ‰ původní infekční dávky. Salmonely dokáţí přeţívat ve fagosomech makrofágů a dendritických buněk, kde dokáţí odolávat fagocytóze, ale kde jsou současně značně chráněny i před účinkem antibiotik. Tento fakt má klinický význam při terapii systémové infekce či orgánových komplikací. Salmonely jsou vybaveny sekrečním systémem III. typu (T3SS). T3SS je tvořen baterií proteinů, z nichţ některé vykazují enzymatickou aktivitu (jedná se o translokázy SipB, SipC, SipD a o dalších alespoň 15 efektorových proteinů) kódovaných v tzv. SPI oblasti bakteriálního genomu (Salmonella-pathogenicity island).1 T3SS-1 je exprimován u 20-40 % salmonel přítomných ve střevním traktu savců. Aktivace genů kódujících T3SS je závislá na vnějších podmínkách (pH, parciální tlak kyslíku, osmolarita). Některé komponenty T3SS tvoří „injekční― aparát, kterým jsou efektorové proteiny transmembránově injikovány přímo do cílové buňky. Subkomponenty T3SS-1 se váţí na molekuly cholesterolu v membránách hostitelských buněk, coţ vede k tvorbě póru (translokonu). Prakticky okamţitě po proniknutí T3SS-1 do hostitelské buňky dochází k aktivaci a polymerizaci aktinu s následným řasením vnější buněčné membrány (angl. ruffling) a k makropinocytóze. Tento mechanismus vstupu salmonel do eukaryotické buňky je tedy indukovaný sloţkami T3SS-1 (v anglosaské literatuře označováno jako „trigger― mechanismus). Ostatní efektorové proteiny T3SS-1, jako je např. SopE (Salmonella-outer protein E), mají schopnost ovlivňovat formaci cytoskeletu infikované buňky. Blokáda proteinů skupiny SopE se zvaţuje jako jedna z moţných budoucích terapeutických strategií salmonelózy.33-35 Systémovou infekci můţe usnadnit i dysfunkce těsných spojení (tight junctions) mezi enterocyty, rovněţ navozená efektorovými proteiny T3SS-1.35 Druhým moţným způsobem průniku salmonel do nitra eukaryotické buňky je mechanismus zprostředkovaný receptory (membránový receptor salmonel, tzv. invazin, Rck; eukaryotický receptor dosud není znám) – v anglosaské literatuře označováno jako „zipper― mechanismus.35 Oba mechanismy (zprostředkovaný proteiny T3SS-1 a zprostředkovaný receptory) se in vivo zřejmě doplňují a kombinují. Po úspěšném proniknutí salmonel do nitra fagocytujících buněk dochází k tvorbě modifikovaných fagosomů neboli vakuol obsahujících salmonely, tzv. „salmonella-
12
containing vacuoles, SCV―. Jelikoţ na membránách SCV nejsou nikdy exprimovány typické znaky lyzosomů (receptory pro manóza-6-fosfát), je zabráněno jejich lyzosomální degradaci. V tomto prostředí se salmonely rychle mnoţí (vznik replikační niky). Všechny tyto procesy jsou velmi přesně načasovány a řízeny.35,36 Po úspěšném průniku salmonel do eukaryotických buněk dochází k jejich rychlému šíření (především transportem makrofágy) do Peyerových plaků, mesenteriálních lymfatických uzlin a následně i do jater a sleziny.29
1.1.4. Indukce apoptózy Apoptóza infikovaných buněk (M-buněk a enterocytů) je během salmonelové infekce způsobena několika mechanismy. Nejvýznamnějším z nich je aktivace kaspázy-1 v důsledku vazby lipopolysacharidu salmonel na intracelulárně uloţené NOD-like receptory, které slouţí k intracelulárnímu rozpoznávání patogenů. Proapoptotické mechanismy jsou akcentovány současnou intracelulární hypokalémií, která současně představuje další významný mechanismus pro aktivaci kaspázy-1.36-38
1.1.5. Progrese infekce Prozánětlivá aktivita hostitele je blokována funkcí proteinu SptP (Salmonella protein tyrosine phosphatase). Tato bílkovina rovněţ zodpovídá za adekvátní uzavření povrchové buněčné membrány po intracelulárním průniku salmonel. Samotná replikace a šíření infekce je řízena především dalšími efektorovými proteiny T3SS-2 kódovanými oblastí SPI-2 (Salmonella pathogenicity island-2), které umoţňují další transmembránový transport ostatních molekul T3SS. Tímto způsobem je indukována invaze do sousedících i ostatních buněk makroorganismu (makrofágy, dendritické a epiteliální buňky).34,38,39
1.1.6. Omptinové proteázy Omptinové proteázy jsou nespecifické transmembránové endoproteázy gramnegativních bakterií. Jako samostatný faktor virulence se vyskytují i u Escherichia coli, Yersinia enterocolitica a Salmonella enterica. Geny pro tyto proteázy jsou kódovány plazmidy – a proto můţe dojít k jejich rychlému horizontálnímu přenosu mezi ostatními enterobakteriemi. Veškeré omptinové proteázy vykazují autokatalytickou aktivitu. Konkrétně u salmonel je
13
exprimována omptinová proteáza PgtE. Tento enzym dokáţe štěpit sloţky komplementu (C3b, C4b a C5), cirkulující protilátky i povrchové buněčné proteiny. Současně je PgtE schopna degradovat antimikrobní peptidy uvolněné z vakuol makrofágů a Panethových buněk. Proteáza PgtE dokáţe aktivovat α2-antiplazmin a inaktivovat inhibitor aktivátoru plasminogenu-1 (klíčová molekula regulující fibrinolýzu), coţ vede ke zvýšené fibrinolýze. Vznik a tvorbu abscesů můţe usnadnit destrukce gelatinu způsobená PgtE.40,41
1.1.7. Aktivace Toll-like receptorů, kináz a transkripčních faktorů Střevní imunosenzorické buňky jsou vybaveny 2 skupinami receptorů rozpoznávajících patogeny (pathogen recognition receptors, PRR): toll-like receptory (TLR) a receptory označovanými NOD/CARD (nucleotide oligomerization domain/caspase activation and recruitment domain).42,43 TLR slouţí k rozpoznávání antigenů v extracelulárním nebo endozomálním kompartmentu. NOD-like receptory jsou umístěny v buněčné cytoplasmě a slouţí k řízení prozánětlivých a proapoptotických procesů. V současnosti je u savců popsáno 13 druhů TLR. Lipid A lipopolysacharidu gramnegativních bakterií včetně salmonel se váţe na TLR4. Aţ na výjimky vede stimulace TLR k aktivaci nukleárního faktoru κ-B (NFκ-B) a mitogeny-aktivovaných proteinkináz (MAPKs) pomocí intracelulárního adaptorového proteinu MyD88. Konečným důsledkem stimulace TLR a aktivace intracelulárních signálních drah je zvýšená transkripce genů kódujících cytokiny, především interleukin 1 (IL-1) a faktor nádorové nekrózy-α (TNF-α). Salmonella enterica a Yersinia pestis mají schopnost modifikovat vlastnosti svých lipopolysacharidů dle okolností svého ţivotního prostředí. Tyto změny lipopolysacharidů mají další vliv na funkci omptinových proteáz a na únik salmonel imunitním mechanismům.33,35,36,39-45
1.1.8. Komplikace salmonelózy Příleţitostně patogenní sérovary způsobují nejčastěji gastroenteritidu, ale mají schopnost invazivity do tkání organismu a pak vyvolávají mezenteriální lymfadenitidu nebo bakteriémii, resp. sepsi. Při hematogenním šíření mohou vznikat vzdálené septické metastázy v různých (zpravidla předem poškozených) tkáních; klasickou komplikací je osteomyelitida (včetně postiţení obratlů – spondylodiscitida), endokarditida nebo infekce cév (aortitida) či cévních protéz. Byly popsány i infekce ţenských pohlavních orgánů
14
(endometritida, ooforitida, parametritida). Rozvoj invazivní formy salmonelózy je zčásti podmíněn i socioekonomickými a hygienickými faktory a věkem a zřejmě je významně ovlivněn samotným sérovarem salmonel.46 V subsaharské Africe se invazivní forma salmonelózy pozoruje u 2,0-45,0 % všech salmonelových infekcí, coţ odpovídá prevalenci 175-388/100 000 obyvatel.12 Významně se zde uplatňuje podvýţiva, anémie (a současně nákaza malarickými plasmodiemi) a nákaza lidským virem imunitní nedostatečnosti (HIV). U těchto jedinců je rovněţ pozorována vysoká mortalita, především pak u dětí do 5 let věku.7,9,12,13 V industrializovaných zemích se prevalence invazivní formy salmonelózy odhaduje na 1/100 000 obyvatel a rok.14 Letalita při bakteriémii se udává aţ ve 44,0 % a je výrazně vyšší v extrémních věkových skupinách.16,32 Reaktivní artritida se po salmonelóze vyskytuje poměrně vzácně.47-49 Nepříliš často se rovněţ projeví postinfekční syndrom dráţdivého střeva.50
1.1.9. Nosičství salmonel Dlouhodobé vylučování salmonel ve stolici je časté i po nekomplikovaném intestinálním onemocnění. Rozlišujeme tzv. nosičství v rekonvalescenci (trvá zpravidla několik týdnů) a tzv. chronické nosičství (trvá déle neţ 12 měsíců). Léčba antibiotiky u dlouhodobého nosičství není dle současných znalostí paušálně indikována.17 V tomto případě by teoreticky bylo moţno vyzkoušet opomíjenou fágoterapii (validní klinické studie však dosud nejsou k dispozici). Přípravky s fágem schopným cíleně napadat a ničit salmonely jsou volně dostupné v lékárnách v zemích bývalého Sovětského svazu (centrem výzkumu je Eliavův institut v gruzínském Tbilisi), v našich podmínkách však v současnosti nepatří k léčebným standardům.51,52
1.1.10. Léčba salmonelózy Základem léčby neinvazivní formy onemocnění je adekvátní rehydratace a suplementace minerálové dysbalance. Antibiotická léčba je doporučována pouze u pacientů s porušenými funkcemi imunitního systému (medikamentózní imunosuprese, infekce HIV), u pacientů s přítomností cizího materiálu v organismu (kardiostimulátor, kloubní či cévní protéza) a u pacientů s invazivní formou onemocnění (bakteriémie, tkáňové abscesy apod.). V případě
15
tvorby abscesu je základním terapeutickým opatřením drenáţ; při infekci cizorodého materiálu je třeba zváţit jeho explantaci.16,17,32,53-55
1.2. Kampylobakterióza 1.2.1. Základní fakta o mikrobiologii kampylobakterů Kampylobakterióza patří celosvětově k jedné z nejčastějších alimentárních bakteriálních nákaz. Kampylobakter je komenzální bakterie drůbeţe a vepřů. Hlavním rezervoárem C. jejuni je drůbeţ, v případě C. coli vepř domácí. K symptomatické nákaze dochází hlavně u člověka. Zdrojem nákazy je nejčastěji kontaminovaná strava (drůbeţí, vepřové či hovězí maso – kontaminované buď primárně během chovu, nebo i sekundárně-zkříţeně při zpracování; nepasterizované mléko a mléčné výrobky), ale i zvířata (domácí mazlíčci včetně koček a psů a divoce ţijící zvířata včetně ptactva a plazů). Příhodným vehikulem se tak můţe stát kontaminovaný písek dětských hřišť, voda (říční, jezerní, pobřeţní i podzemní, dešťová či akvarijní kontaminovaná trusem ptáků či plazů).1,2,8,56-59 Nákazy způsobené C. lari, C. upsaliensis nebo C. fetus jsou pozorovány vzácně.8,53,60-63 Asymptomatickou kolonizaci plazů často způsobuje C. fetus subsp. testudinum, který především u imunokompromitovaných muţů ve věku nad 60 let často způsobuje primární bakteriémii. Zajímavým mechanismem perzistence kampylobakterů ve vodě je vstup do protozoí Tetrahymena pyriformis či Acanthamoeba castellanii, kde jsou chráněny před účinky dezinfekce, osmotického stresu, vyschnutí i planktonu.59,64 Celosvětově dochází k nárůstu rezistence kampylobakterů k antibiotikům.1,2,18,23,56,72,73 Historicky první záznam pozorování kampylobakterů pochází od profesora Theodora Eschericha z konce 19. století (mikroskopický preparát stolice dítěte s „cholera infantis―).74 Kampylobaktery jsou mikroaerofilní aţ anaerobní tyčinkovité gramnegativně se barvící mikroorganismy opatřené několika apikálně umístěnými bičíky. Evolučně se jedná o blízké příbuzné Helicobacter pylori. Přesné taxonomické zařazení rodu Campylobacter proběhlo aţ v 60. letech 20. století; název je převzat z řečkého kampylos – zahnutý (tvaru rohlíku). V současnosti je známo 25 druhů kampylobakterů, z nichţ za humánní nákazy nejčastěji zodpovídá C. jejuni (90 %), C. coli (9 %) a vzácně i další druhy. U C. jejuni rozlišujeme 2 subspecies: subsp. jejuni a subsp. doylei. Přeţití kampylobakterů v zaţívacím traktu savců významně závisí na pH ţaludeční kyseliny. Při pH nad 4 (např. při dlouhodobé léčbě
16
inhibitory protonové pumpy) přeţije více neţ 50 % se stravou poţitých bakterií. Současně byla během léčby inhibitory protonové pumpy popsána kvalitativní i kvantitativní změna intestinálního mikrobiomu a kolonizace kraniálních úseků tenkého střeva bakteriemi. Důsledkem těchto změn je vyšší vnímavost pro nákazy obligátními intestinálními patogeny včetně kampylobakterů. Kampylobaktery jsou velmi pohyblivé bakterie, které si v zaţívacím ústrojí teplokrevných organismů rychle vyhledají příhodnou niku.75 Termotolerantní druhy kampylobakterů (C. jejuni, C. coli, C. lari a C. upsaliensis) lze nejlépe kultivovat v mikroaerofilních podmínkách při teplotě 42 °C. Toto termofilní chování kampylobakterů vysvětluje, proč jsou častým komenzálem ptáků, jejichţ fyziologická tělesná teplota je vyšší neţ u savců. V porovnání s ostatními intestinálními patogeny je kampylobakter výjimečný svým lipooligosacharidovým pouzdrem, které je významným faktorem virulence. Dle struktury lipooligosacharidu (LOS) lze odlišit 47 sérotypů (schéma dle Pennera).51,73,76,77 Kampylobaktery dokáţí LOS průběţně modifikovat, čímţ zvyšují svou virulenci.77 Klinicky významná je rezistence kampylobakterů k antibiotikům, která můţe být konstituční i získaná. Konstituční rezistenci vykazují kampylobaktery k penicilinovým antibiotikům a k většině cefalosporinů, trimetoprimu a sulfametoxazolu, rifampicinu a vancomycinu. Odolnost k působení betalaktamových antibiotik je zapříčiněna produkcí betalaktamáz. Více neţ 90 % kmenů C. jejuni vykazuje konstituční rezistenci ke co-trimoxazolu díky expresi různých isoenzymů dihydrofolátreduktázy. Dále jsou kampylobaktery vybaveny multifunkční efluxní pumpou označovanou CmeABC, která nejenţe sniţuje intracelulární koncentraci různých antibiotik, ale současně zajišťuje i odolnost k působení ţlučových kyselin.24,73,78,79 Obavy vzbuzuje především rychle narůstající rezistence kampylobakterů k chinolonům, coţ je z velké míry zapříčiněno pouţíváním antibiotik ve velkochovech zvířat. Významné jsou i geografické rozdíly v rezistenci kampylobakterů k antibiotikům. Ve Španělsku byla v roce 2000 u kampylobakterů kolonizujících drůbeţ pozorována rezistence k chinolonům v 99 %. Rezistence kampylobakterů k makrolidům se celosvětově různí (v Itálii se pohybuje kolem 30 % kmenů, v Nigérii více neţ 80 % kmenů).29,80 Ve studii amerického Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (Center for disease control and prevention, CDC) z roku 2010 vykazovalo 99 % kmenů C. jejuni citlivost k aminoglykosidům (u C. coli se jednalo o 88 % kmenů).19 Data o výskytu rezistence kampylobakterů k antibiotikům v České republice v letech 2009 a 2011 publikoval Bardoň: s výjimkou tetracyklinu se rezistentní kmeny vyskytovaly více u zvířat, nejvýznamnější rezistence byla pozorována vůči chinolonům (72-77 % u zvířat a 55-
17
60 % u člověka), ampicilinu (26 % u zvířat, 16 % u člověka) a erythromycinu (6 % u zvířat a 1 % u člověka).1,56 Obdobně jako u enterobakterií byla i u kampylobakterů popsána výměna genetických elementů kódujících rezistenci k antibiotikům s ostatními sloţkami intestinálního mikrobiomu. Gen pro rezistenci k aminoglykosidům je zřejmě přenášen od enterokoků.81
1.2.2. Epidemiologie kampylobakterióz Kampylobakteriózou onemocní ve světě asi 400 miliónů lidí ročně.81 V roce 2005 poprvé převýšila incidence kampylobakteriózy v zemích Evropské unie incidenci salmonelózy. Roční prevalence onemocnění v Evropě se odhaduje na 1 % populace, ve Spojených státech amerických aţ na 13 %. V roce 2012 registrovalo CDC ve Spojených státech amerických meziroční 14% nárůst incidence. V rozvojových zemích onemocní kampylobakteriózou 60 % dětí mladších 5 let.8 V České republice bylo v roce 2013 evidováno 18 389 prokázaných případů, coţ představuje mírný pokles oproti roku 2004, kdy bylo evidováno 25 492 případů.3,4 Mezilidský přenos je vzácný.82,58 V Quebecku byla v letech 2010-2011 pozorována epidemie kampylobakteriózy u homosexuálních muţů, z nichţ všichni měli projevy enterokolitidy a 88 % z nich i enteroragii. Ve dvou případech byla dokonce zaznamenána konkomitantní nákaza Shigella flexneri. Toto pozorování potvrzuje moţnost přenosu kampylobakterů i sexuálními praktikami.82 V devítileté epidemiologické studii ve Spolkové republice Německo provedené v letech 2001-2010 byla pozorována průměrná roční incidence kampylobakteriózy 72/100 000 obyvatel. Během trvání studie docházelo k průběţnému nárůstu roční incidence jednak díky kvalitnějšímu systému hlášení, jednak zřejmě i v souvislosti s vyšší konzumací drůbeţího masa (8,4 kg/osobu a rok v roce 2001 a 9,9 kg/osobu a rok v roce 2010).57 Relativní riziko pro kampylobakteriózu při dlouhodobém uţívání inhibitorů protonové pumpy se dle výsledků různých studií odhaduje na 4,3-11,7 (pro srovnání: u salmonelózy se toto relativní riziko odhaduje na 4,2-8,3).83,84
18
1.2.3. Patogeneze a patofyziologie kampylobakteriózy Infekční dávka kampylobakterů je asi 500 mikroorganismů. Inkubační doba se pohybuje mezi 2-5 (maximálně 10) dny.8,75 V patogenezi onemocnění se uplatňuje motilita kampylobakterů, adherence k buňkám a invaze do buněk, změněná aktivace signálních drah, indukce buněčné smrti, únik imunitním mechanismům (nespecifickým i specifickým), boj o nutrienty a růstové faktory a rezistence k antibiotikům. Recentně bylo objeveno, ţe hlen v zaţívacím traktu člověka (součást nespecifické imunity) je tvořen 2 různými vrstvami. H. pylori kolonizuje především supramukózní gel v ţaludku, který se tak stává jeho dlouhodobým rezervoárem (a to i po kombinované antibiotické terapii). C. jejuni vyuţívá pro kolonizaci zaţívacího traktu jiné muciny v jiných lokalitách neţ H. pylori - především ve vilózních kryptách tenkého a tlustého střeva.75 Jako zdroj uhlíku mohou kampylobaktery vyuţívat jak acetát (při vyšším přívodu uhlovodíků ve stravě), tak laktát (při niţším přívodu uhlovodíků ve stravě), coţ představuje obrovskou evoluční výhodu v kompetici o základní nutrienty s ostatními mikroorganismy (většina mikroorganismů se specializuje pouze na jeden způsob metabolismu). Dalším významným patogenetickým mechanismem je schopnost kampylobakterů odolat neţádoucímu působení ţluče. C. jejuni vyuţívá konečné metabolity ţlučových kyselin jako signální molekuly pro expresi flagelárního sekrečního systému III. typu. V různých studiích bylo prokázáno, ţe především kyselina deoxycholová (sekundární ţlučová kyselina) indukuje u kampylobakterů expresi invazních antigenů (Cia – Campylobacter invasion antigens), které jsou zásadní pro jejich přeţití a invazi v makroorganismu. Různé kmeny kampylobakterů vykazují různou citlivost k cidnímu účinku ţluče v závislosti na struktuře LOS.8,77 Lipooligosacharid vnější membrány kampylobakterů je obdobně jako lipopolysacharid gramnegativních bakterií rozpoznáván především vazbou na Toll-like receptory 4 (TLR4) a částečně i vazbou na TLR5 a TLR6 umístěné na povrchové membráně enterocytů. Důsledkem je aktivace intracelulárních signálních drah s aktivací nukleárního faktoru κ-B (NFκ-B) a aktivací genů kódujících různé cytokiny a interleukiny. Lipooligosacharid je velmi variabilní molekulou a bylo prokázáno, ţe jeho pokročilejší sializace souvisí se závaţnějším klinickým průběhem onemocnění (horečnatý stav, ulcerativní enterokolitida, autoimunitní následky). Do buněk vstupuje kampylobakter několika způsoby: buď pomocí aktinu či mikrotubulů (a to i při intracelulární depleci adenosintrifosfátu, ATP), coţ je jev naprosto výjimečný; nejúčinnější cestou vstupu do epitelií zaţívacího traktu je však tzv. subvaze, kdy se kampylobaktery dostanou pod buňky epiteliální vrstvy, do kterých poté pronikají přes
19
bazolaterální membránu. K bazolaterální membráně mohou kampylobaktery proniknout hypoteticky 3 způsoby: a) lýzou infikovaných enterocytů, b) přestupem přes těsná spojení a c) přestupem přes M-buňky (transcytózou). Tyto mechanismy se in vivo zřejmě kombinují a do různé míry doplňují. Invaze přes epiteliální intestinální bariéru probíhá beze změny transepiteliální elektrické rezistence (na rozdíl od salmonel). Paracelulární průnik přes porušená těsná spojení je usnadněn proteázou HtrA, která štěpí základní stavební sloţku těsných spojení, protein E-cadherin.75,77,85,86 Po průniku kampylobakterů do intracelulárního prostředí dochází k tvorbě vakuol (CCV – campylobacter containing vacuoles), ve kterých jsou invadující bakterie chráněny před imunitním rozpoznáváním. Tvorba mikroabscesů a mikroulcerací je podmíněna tkáňovým poškozením aktivovanými neutrofily a makrofágy.85
1.2.4. Klinická manifestace a komplikace kampylobakteriózy Inkubační doba se u 84 % jedinců pohybuje do 4 dnů a pouze u 1 % jedinců je delší neţ 8 dnů. Onemocnění zpravidla spontánně odezní po 3-7 dnech. Základní projevy onemocnění jsou nespecifické: průjem často s příměsí krve, horečka, bolesti břicha.64,87 K bakteriémii dochází především u kojenců, seniorů, pacientů nakaţených HIV, při jaterní cirhóze a při medikamentózní imunosupresi.8,62,66,67,69 C. jejuni je častým původcem perzistující kolitidy u jedinců s agamaglobulinémií – onemocnění s relabujícím septickým průběhem můţe probíhat dlouhé měsíce aţ roky.66,71 Jako vzácná komplikace byla popsána i perforace terminálního ilea či proximální části tlustého střeva, spontánní bakteriální peritonitida anebo peritonitida u pacientů léčených peritoneální dialýzou.88-90 U dětí do 1 roku věku se můţe vyskytnout invaginace tenkého střeva se střevní neprůchodností. Další vzácnou komplikací můţe být endokarditida.61 Poměrně často dochází k transientním a klinicky nevýznamným změnám v krevním obraze: ve své roční retrospektivní studii pozoroval Schattner mírnou leukopenii u 30 % pacientů, mírnou trombocytopenii u 25 % pacientů a bicytopenii (leukopenie a trombocytopenie) u 5 % jedinců.91 Vylučování kampylobakterů ve stolici trvá u člověka i po nekomplikované nákaze několik týdnů.8,58,59
20
1.2.5. Autoimunitní komplikace kampylobakteriózy Vytvořené protilátky třídy IgA a IgG proti LOS kampylobakterů jsou sloţkou specifické imunitní obrany před invazí kampylobakterů, současně však zkříţeně reagují s gangliosidy nervové tkáně makroorganismu, coţ můţe mít za následek rozvoj syndromu GuillainaBarrého (GBS).77,92 Rozvoj GBS následuje zpravidla 1-3 týdny po infekci. Jsou známy 4 typy syndromu Guillaina-Barrého: a) syndrom Miller Fisherův (MFS) charakterizovaný ataxií, oftalmoplegií a areflexií; b) akutní motorická axonální neuropatie (AMAN); c) akutní zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie (acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, AIDP) a d) akutní motoricko-senzorická axonální neuropatie (AMSAN). V přímé souvislosti s prodělanou nákazou C. jejuni byl popsán výskyt MFS, AMAN a AMSAN. V recentně publikované séroprevalenční prospektivní studii byly u pacientů s GBS po kampylobakterióze zaznamenány protilátky třídy IgG a IgA u 60-65 % jedinců. V dřívějších studiích se udávala čísla výrazně niţší (14-32 %), coţ je zřejmě ovlivněno lepšími diagnostickými moţnostmi v současnosti. Na rozvoji autoimunitních komplikací se dle autorů mohou podílet i protilátky proti Helicobacter pylori, Mycoplasma pneumoniae, Yersinia enterocolitica a Borrelia afzelii. Výskyt revmatoidní artritidy po nákaze C. jejuni se udává mezi 1-7 %. U pacientů s revmatoidní artritidou byly pozorovány protilátky ve třídě IgA a IgG proti kampylobakterům v 70-78 %. U pacientů s nespecifickým střevním zánětem se protilátky proti kampylobakterům ve třídě IgA a IgG pozorují asi ve 32 %. Výskyt reaktivní artritidy v návaznosti na kampylobakteriózu se odhaduje na 1/1000 nakaţených (u salmonelózy a shigelózy 12/1000).47 Piesecká popsala rozvoj oligoartritidy a Raynaudova fenoménu v důsledku kampylobakterové infekce.93
1.2.6. Léčba kampylobakteriózy V zásadě všichni autoři se shodují v tom, ţe u nekomplikovaného onemocnění není léčba antibiotiky indikována. Zvláštní pozornost zasluhují pacienti v extrémních věkových skupinách a pacienti s jakoukoli formou imunodeficitu. Samotná enteroragie nepředstavuje indikaci k zahájení antibiotické terapie. U pacientů, kteří se vrací ze zahraničí, je všeobecně třeba brát v potaz vyšší pravděpodobnost nákazy multirezistentními bakteriálními kmeny a tedy i moţnost selhání empirické antibiotické terapie. Lék volby v současnosti představují
21
makrolidy, protoţe jen zřídka indukují bodové mutace vedoucí k rozvoji rezistence. Případná současná léčba inhibitory protonové pumpy by měla být co nejkratší.53,58,64,72,81
1.2.7. Prevence kampylobakteriózy K omezení výskytu kampylobakteriózy u zvířecích hostitelů lze pouţít 3 strategie: zvýšit odolnost hostitele doplňky stravy (v některých evropských státech nepovoleno); omezit šíření kampylobakterů v prostředí (fyzikálními bariérami, chemickými prostředky) anebo pouţití alternativních prostředků k antibiotikům (např. bakteriofágy). Moţnost pouţití bakteriofágů se jiţ plošně zkoumá především ve velkochovech zvířat a v masokombinátech (cílená redukce mnoţství kampylobakterů kontaminujících prostředí o několik řádů razantně sniţuje moţnost případného rozvoje onemocnění u konzumentů výsledných produktů).94,95 Správné postupy při přípravě masitých pokrmů, převařování nepasterizovaných mléčných výrobků a hygiena rukou by měly být samozřejmostí. Velkým problémem nadále zůstává dostupnost zdravotně nezávadné pitné vody, především v zemích s niţším socioekonomickým standardem, kde lidé ţijí v těsnějším kontaktu s domácími i divokými zvířaty. Výzkum se zabývá rovněţ moţností vakcinace proti komponentám LOS.77
22
2.0. Cíle V české odborné literatuře je v posledních 10 letech absolutní nedostatek údajů o klinických a laboratorních projevech, o komplikacích a o léčbě nákaz způsobených netyfovými sérovary salmonel a kampylobaktery. Na základě tematického zaměření disertační práce byly stanoveny níţe jmenované cíle a hypotézy: Cíl 1: popsat demografické a premorbidní charakteristiky dospělých pacientů léčených pro salmonelózu a kampylobakteriózu na Klinice infekčních chorob Cíl 2: rozlišit mezi invazivní a neinvazivní formou onemocnění Cíl 3: vyhledat rizikové faktory pro invazivní formu onemocnění Cíl 4: dle studovaných parametrů posoudit, zda lze ještě před získáním výsledků mikrobiologických kultivačních vyšetření rozlišit mezi salmonelovou a kampylobakterovou infekci Cíl 5: vyhodnotit pouţitou antibiotickou terapii a její indikaci Cíl 6: vytvořit algoritmus pro racionální indikaci empirické antibiotické terapie u komunitní enterokolitidy v době, kdy ještě nejsou k dispozici výsledky mikrobiologických vyšetření Testované hypotézy: 1) trvání onemocnění do 3 dnů je spjato s vyšším rizikem septického průběhu 2) u muţů se vyskytuje septický stav stejně často jako u ţen 3) pacienti starší 70 let mají vyšší riziko septického průběhu 4) pacienti uţívající imunosupresiva mají vyšší riziko septického průběhu 5) kuřáci nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu 6) pacienti s projevy aterosklerózy (ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda v minulosti) nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu 7) diabetici nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu 8) pacienti s chronickou renální insuficiencí nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu 9) pacienti s chronickým srdečním selháváním nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu 10) pacienti uţívající dlouhodobě inhibitory protonové pumpy (proton pump inhibitors, PPI) nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu
23
11) pacienti dlouhodobě uţívající opioidy mají vyšší riziko septického průběhu 12) pacienti s projevy malnutrice nemají vyšší riziko septického průběhu 13) pacienti s onkologickým onemocněním v anamnéze nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu 14) počet leukocytů v krvi nad 12 × 109/l první den onemocnění je spjat s vyšším rizikem septického průběhu 15) tělesná teplota nad 38 °C první den onemocnění souvisí s vyšším rizikem septického průběhu 16) projevy syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) při přijetí korelují se septickým průběhem onemocnění 17) hodnota C-reaktivního proteinu první den onemocnění nad 150 mg/l nevykazuje souvislost se septickým průběhem 18) hodnota kreatininu v séru nad 250 μmol/l první den onemocnění nevykazuje souvislost se septickým průběhem 19) selhání ledvin se vyskytuje vyskytuje častěji při septickém průběhu onemocnění 20) mírná trombocytopenie (nad 100 × 109/l) nesouvisí se septickým průběhem 21) těţší trombocytopenie (pod 100 × 109/l) souvisí se septickým průběhem
3.0. Metodické postupy Jedná se o retrospektivní studii u dospělých pacientů (na KICH nejsou léčeny děti). Sběr dat probíhal prospektivně ve studijním obdobní od 1.1.2011 do 31.12.2013. Do studie byli zařazeni pouze pacienti s mikrobiologicky verifikovanou salmonelózou či kampylobakteriózou. U všech pacientů byly studovány vstupní charakteristiky: pohlaví, věk, závaţné komorbidity, konkomitantní terapie inhibitory protonové pumpy, inhibitory cyklooxygenázy a opioidy, tělesná teplota a doba trvání příznaků. Dále byly studovány laboratorní parametry při přijetí do nemocnice. Zvláště byli hodnoceni pacienti s projevy invazivní infekce – pacienti splňující kritéria syndromu systémové zánětlivé odpovědi (tělesná teplota nad 38 °C nebo pod 36 °C, tachykardie nad 100/min, tachypnoe nad 20/min a počet leukocytů v periferní krvi nad 12 × 109/l nebo pod 4 × 109/l; při splnění dvou a více těchto parametrů splňoval pacient kritéria syndromu systémové zánětlivé odpovědi) a/nebo s elevací prokalcitoninu v séru (nad 0,5 ng/ml) či pozitivním hemokultivačním vyšetřením. Neutrofilie jako jedno z moţných kritérií syndromu systémové zánětlivé odpovědi nebyla
24
v tomto souboru studována, protoţe diferenciální rozpočet krevního obrazu nebyl rutinně prováděn. U všech pacientů byla sledována doba hospitalizace, antibiotická léčba a její délka a rozvoj komplikací přímo souvisejících se salmonelózou/kampylobakteriózou nebo s pouţitou léčbou. Při mikrobiologicky dokumentovaném vylučování salmonel ve stolici déle neţ 4 týdny byl stav hodnocen jako dlouhodobé nosičství (tzv. nosičství v rekonvalescenci), při vylučování salmonel ve stolici déle neţ 1 rok se jednalo o chronické nosičství. Za účelem statistického vyhodnocení byli pacienti rozděleni do dvou podskupin dle průběhu onemocnění: 1) pacienti s neinvazivní formou salmonelové/kampylobakterové infekce 2) pacienti s invazivní formou salmonelové/kampylobakterové infekce Počty pacientů hospitalizovaných v jednotlivých letech s danou formou onemocnění jsou prezentovány v Tabulkách č. 2.1., 3.1. a 4.1.
25
Tabulka 2.1. Počty pacientů léčených se salmonelózou na Klinice infekčních chorob FN Brno Rok hospitalizace, n (%)
Intestinální forma (n=125)
Invazivní forma (n=36)
Celkem (n=161)
2011
34 (73,9)
12 (26,1)
46 (100,0)
2012
40 (75,5)
13 (24,5)
53 (100,0)
2013
51 (82,3)
11 (17,7)
62 (100,0)
Celkem
125 (77,6)
36 (22,4)
161 (100,0)
Tabulka 3.1. Počty pacientů léčených s kampylobakteriózou na Klinice infekčních chorob FN Brno Rok hospitalizace n (%)
Intestinální forma (n=136)
Invazivní forma (n=24)
Celkem (n=160)
2011
50 (94,3)
3 (5,7)
53 (100)
2012
47 (79,7)
12 (20,3)
59 (100)
2013
39 (81,3)
9 (18,8)
48 (100)
Celkem
136 (85,0)
24 (15,0)
160 (100)
26
Tabulka 4.1. Salmonelózy a kampylobakteriózy: Základní charakteristiky analyzovaného souboru N vyplněných hodnot
n (%) medián (min-max)
Muži
321
136 (42,4)
Věk při hospitalizaci [roky]
321
63 (18 - 92)
Hmotnost [kg]
217
75 (38-118)
Výška [cm]
Charakteristika, n (%)
217
170 (148-196)
-2
BMI [kg/m ]
216
25,4 (15,6-42,9)
Teplota [°C]
236
36,9 (35,8-40,0)
Hypertenze
321
168 (52,3)
Ischemická choroba srdeční
321
83 (25,9)
Diabetes mellitus 2. typ
321
73 (22,7)
Cévní mozková příhoda
321
45 (14,0)
Chronická renální insuficience
321
26 (8,1)
Karcinom
321
34 (10,6)
Srdeční selhání
321
16 (5,0)
Imunosuprese
321
34 (10,6)
Kuřák
313
74 (23,6)
Nesteroidní antiflogistika
321
4 (1,2)
Kyselina acetylsalicylová
321
95 (29,6)
Opioidy
321
9 (2,8)
Inhibitory protonové pumpy
320
95 (29,7)
Imobilita
320
33 (10,3)
Malnutrice
318
22 (6,9)
Trvání před hospitalizací [dny]
311
3 (0-120)
9
307
8,4 (1,7-89,0)
9
Neutrofily [× 10 /l]
223
6,6 (1,1-22,8)
CRP [mg/l]
303
77 (1-342)
Urea [mmol/l]
307
5,4 (1,0-49,5)
Kreatinin [μmol/l]
307
95 (33-1453)
Kalémie [mmol/l]
168
3,9 (0,8-6,3)
Leukocyty [× 10 /l]
27
3.1. Statistická metodika Kategoriální proměnné jsou prezentovány pomocí četností výskytu jednotlivých kategorií a příslušným procentuálním zastoupením. Spojité proměnné jsou sumarizovány pomocí popisné statistiky, konkrétně mediánu, minima a maxima. Statistická významnost rozdílů ve spojitých charakteristikách mezi invazivní a intestinální formou onemocnění byla stanovena pomocí Mannova-Whitneyho testu. Pro zhodnocení souvislosti mezi vstupními charakteristikami pacientů a formy onemocnění byla spočítána Odds ratia (poměry šancí), která kvantifikují šanci na výskyt invazivní formy onemocnění v rizikové kategorii vůči referenční kategorii. Odhad je doplněn 95% intervalem spolehlivosti a příslušnou p-hodnotou. V případě p-hodnoty menší jak 0,05 a odds ratia >1 resp. < 1 to znamená, ţe šance na výskyt invazivní formy v rizikové kategorii je statisticky významně větší resp. menší neţ v referenční kategorii. Vzhledem ke statisticky významnému rozdílu ve věku mezi pacienty s různou formou onemocnění, byly výsledná odds ratia adjustována na věk pacienta při přijetí, pro zjištění vlivu hodnoceného parametru na průběh onemocnění po zohlednění rozdílného věku při přijetí.
4.0. Výsledky 4.1.1. Salmonelózy
Souhrnné charakteristiky souboru jsou uvedeny v Tabulce 2.2. Invazivní forma onemocnění dle stanovené definice se vyskytovala u 22,4 % pacientů. Souhrnná letalita dosahovala 3,1 %. Bakteriémie byla dokumentována v 1,2 %. Dlouhodobé vylučování salmonel ve stolici bylo pozorováno u 6,8 % pacientů. Transientní nekomplikovaná leukopenie se vyskytla u 4,3 % souboru a transientní nekomplikovaná trombocytopenie u 9,3 % souboru. S výskytem invazivní formy salmonelózy statisticky významně korelují následující faktory: věk do 70 let, přítomnost arteriální hypertenze, trvání onemocnění 3 dny a méně před přijetím do nemocnice, hodnota kreatininu v séru nad 250 µmol/l, počet leukocytů v periferní krvi nad 12 × 109/l a tělesná teplota nad 38,0 °C. Empirickou antibiotickou terapií bylo ve sledovaném souboru léčeno 92,8 % pacientů s neinvazivní formou onemocnění a 97,2 %
28
pacientů s invazivní formou onemocnění. Průměrná doba antibiotické terapie byla 8,1 dne ve skupině s neinvazivním onemocněním a 9,7 dne u pacientů s invazivním onemocněním. Postantibiotická kolitida způsobená Clostridium difficile se vyskytla u 9 pacientů (5,6 %). Orgánové komplikace salmonelózy nebyly pozorovány. Základní charakteristiky studovaného souboru jsou vypsány v Tabulce 2.2. Tabulka 2.2. Salmonelózy: Základní charakteristiky analyzovaného souboru N vyplněných hodnot
Charakteristika
n (%) medián (min-max)
Muži
161
64 (39,8)
Věk při hospitalizaci [roky]
161
70 (18-92)
Hmotnost [kg]
94
72 (37,8-115)
Výška [cm]
95
168 (148-193)
BMI [kg/m ]
94
26,0 (15,6-39,7)
Teplota [°C]
109
36,9 (35,8-40,0)
Hypertenze (HTK)
161
97 (60,2)
Ischemická choroba srdeční (ICHS)
161
54 (33,5)
Diabetes mellitus 2. typu (DM)
161
35 (21,7)
Cévní mozková příhoda (CMP)
161
23 (14,3)
Chronická renální insuficience (CHRI)
161
16 (9,9)
Karcinom (CA)
161
17 (10,6)
Srdeční selhání
161
10 (6,2)
Imunosuprese
161
19 (11,8)
Kuřák
153
42 (27,5)
Nesteroidní antiflogistika (NSAID/coxiby)
161
4 (2,5)
Kyselina acetylsalicylová (ASA)
161
60 (37,3)
Opioidy
161
8 (5,0)
Inhibitory protonové pumpy (PPI)
160
62 (38,8)
Imobilita
160
27 (16,9)
Malnutrice
158
17 (10,8)
-2
Trvání před hospitalizací [dny]
152
3 (0-120)
9
151
7,8 (2,5-20,8)
9
Neutrofily [× 10 /l]
111
6,2 (1,2-19,2)
CRP [mg/l]
148
79 (1-342)
Urea [mmol/l]
155
6,4 (1-49,5)
Kreatinin [μmol/l]
154
97 (33-1453)
Kalémie [mmol/l]
149
3,9 (0,8-6,3)
Leukocyty [× 10 /l]
29
4.1.2. Podskupina pacientů s invazivním onemocněním Průměrná doba hospitalizace pacientů s invazivním onemocněním (n=36) činila 8,6 dnů (medián 6,0). U jedné pacientky vedlo onemocnění k mylné diagnóze apendicitidy. U jednoho pacienta se vyskytla klinicky nevýznamná enterorhagie. U 3 pacientů byly současně přítomny další významné komorbidity (1x sepse způsobená Staphylococcus aureus, 1x endokarditida způsobená blíţe neurčenými grampozitivními bakteriemi a 1x multiorgánové selhání s fatálním vyústěním). Akutní renální selhání se vyskytlo u 11 pacientů (30,6 %), u 3 z nich byla nutná alespoň jedna hemodialyzační léčba; u 2 z nich byla jiţ dříve dokumentována chronická renální insuficience (retrospektivně hodnoceno bylo akutní renální selhání definováno jako vzestup hodnot kreatininu v séru na více neţ 1,5násobek dlouhodobých hodnot). Trombocytopenie se vyskytla u 6 pacientů (16,7 %), ve 2 případech pouze mírná s hodnotami nad 100,0 × 109/l; u 4 jedinců těţší trombocytopenie s hodnotami pod 100,0 × 109/l. Během léčby došlo u všech jedinců k rychlé úpravě počtu trombocytů k normě bez dalších komplikací. Leukopenie nebyla v tomto souboru pozorována. U 16 pacientů (44,4 %) se počet leukocytů v periferní krvi pohyboval v referenčním rozmezí 4,010,0 × 109/l. Průkaz salmonel v hemokulturách byl zaznamenán pouze u 2 pacientů; hemokultivační vyšetření však nebyla rutinně prováděna. Mikrobiologicky převaţoval sérovar Salmonella Enteritidis (22 záchytů, 61,1 %), dále Salmonella Typhimurium (7 záchytů, 19,4 %; z toho 1x S.Typhimurium monofázická a 1x kmen produkující širokospektré betalaktamázy typu ESBL). Ve dvou případech byla diagnostikována nákaza S. infantis a vţdy v jednom případě S. Mbandaka a S. Java. Ve třech případech nebyl kmen salmonel přesně určen. Dlouhodobé vylučování salmonel ve stolici bylo pozorováno u 2 pacientů – jednalo se o 79letého pacienta dlouhodobě léčeného prednisonem pro chronickou obstrukční plicní nemoc a o 72letou ţenu s chronickým srdečním selháváním, ischemickou chorobou srdeční a chronickou renální insuficiencí, u které se následně rozvinul syndrom multiorgánového selhání s fatálním vyústěním. Antibiotiky bylo léčeno 35 pacientů (97,2 %). V terapii byly u 12 pacientů pouţity cefalosporiny III. generace (33,3 %), u 17 pacientů metronidazol (47,2 %), u 15 pacientů co-trimoxazol (41,7 %) a u 2 pacientů aminopeniciliny. Rifaximin byl podán 5 pacientům (13,9 %), vancomycin perorálně pro moţnou kolitidu způsobenou Clostridium difficile 2 pacientům a klindamycin (pro současný epidurální absces stafylokokové etiologie) a doxycyklin vţdy jednomu jedinci. Kombinovaná antibiotická terapie byla předepsána
30
celkem u 24 jedinců (66,7 %). Monoterapií bylo léčeno pouze 11 pacientů (7x co-trimoxazol – 19,4 %; 3x cefalosporiny III. generace; 1x vancomycin perorálně pro moţnou kolitidu způsobenou Clostridium difficile). Průměrná délka antibiotické terapie dosahovala 9,7 dne (0,0-31,0 dnů, medián 17,5). Jeden pacient nebyl antibiotiky léčen vůbec, ačkoli splňoval kritéria syndromu systémové zánětlivé odpovědi – vstupní hodnota C-reaktivního proteinu v séru byla 18,2 mg/l (pátý den 29,9 mg/l), vstupní počet leukocytů 11,5 × 109/l (pátý den 5,5 × 109/l); hodnota prokalcitoninu v séru nebyla u tohoto pacienta stanovena, klinický stav se spontánně upravil po rehydrataci. U 2 pacientů došlo v bezprostřední souvislosti s léčbou k rozvoji kolitidy způsobené Clostridium difficile. Dva polymorbidní pacienti svému komplikovanému onemocnění podlehli (letalita 5,6 %).
4.1.3. Podskupina pacientů s neinvazivním onemocněním Ve skupině pacientů s neinvazivní formou onemocnění (n=125) uţívalo 11 pacientů (8,8 %) dlouhodobou imunosupresivní léčbu; 2 pacienti byli po splenektomii, u jednoho byla zjištěna kongenitální asplenie; jedna pacientka měla deficit humorální imunity s nutností pravidelné substituce imunoglobulinů a jeden pacient byl léčen pro myelodysplastický syndrom. Průměrná doba hospitalizace činila 9,0 dnů (medián 4,0 dny). U 11 pacientů se vyskytla klinicky nevýznamná enterorhagie (8,8 %). U tří pacientů byly přítomny laboratorní projevy mírné pankreatitidy; u 3 jedinců se během hospitalizace vyvinula bronchopneumonie; u 2 pacientů byly při přijetí přítomny známky počínajícího ileu tenkého střeva; u dvou pacientů se v úvodu vyskytly závaţné poruchy srdečního rytmu (1x nutnost kardiopulmocerebrální resuscitace a 1x nutnost akutní implantace trvalého kardiostimulátoru). Akutní renální selhání se vyskytlo u 15 pacientů (12,0 %), u 3 z nich byla nutná alespoň jedna hemodialyzační léčba. U pacientů léčených hemodialýzou byly vţdy přítomny závaţné komorbidity (diabetes mellitus, 1x chronická renální insuficience, ischemická choroba srdeční). Trombocytopenie se vyskytla u 9 pacientů (7,2 %), u 7 z nich mírná s hodnotami nad 100,0 × 109/l (77,8 %) a u 2 jedinců těţší (s hodnotami pod 100,0 109/l; 22,2 %). Během léčby došlo u 8 jedinců k rychlé úpravě počtu trombocytů k normě bez dalších komplikací; 1 pacient svému onemocnění podlehl. U 7 pacientů (5,6 %) byla pozorována mírná transientní leukopenie (s hodnotami nad 2,5 × 109/l). U 99 pacientů (79,2 %) byl při přijetí do nemocnice počet leukocytů v periferní krvi v referenčním rozmezí.
31
Mikrobiologicky převaţoval sérovar Salmonella Enteritidis (84 záchytů; 67,2 %), dále Salmonella Typhimurium (14 záchytů, z toho 1x monofázická salmonela; 11,2 %), S. Infantis a S. Agona vţdy 4 případy, S. Indiana - 2 případy, S. Mikawasima - 2 záchyty, jeden kmen producent širokospektré betalaktamázy typu ESBL; a vţdy v jednom případě S. Stanley, S. Bareilly, S. Livingstone, S. Ohio, S. Mbandaka, S. Derby, S. Corvallis a S. Coeln. V sedmi případech nebyl sérovar salmonel přesně určen. Dlouhodobé vylučování salmonel ve stolici bylo pozorováno u 11 pacientů – 6x se jednalo o sérovar Salmonella Enteritidis, 2x o salmonely skupiny B a vţdy 1x o salmonelu skupiny C, Salmonella Mbandaka a 1x o blíţe neurčený kmen. U jednoho pacienta probíhala současně i kampylobakterióza – průběh byl však nekomplikovaný. Antibiotická léčba byla pouţita u celkem 116 pacientů (92,8 %); pouze 9 pacientů bylo léčeno symptomaticky. Průměrná doba antibiotické terapie byla 8,1 dne (medián 7 dnů; rozptyl hodnot 4,0-18,0). Nejčastěji byl pouţit co-trimoxazol (81 pacientů, 64,8 %), rifaximin (28 jedinců, 22,4 %), metronidazol (22 jedinců, 17,6 %) a cefalosporiny III. generace (17 jedinců, 13,6 %). U pěti pacientů byla podána fluorochinolonová antibiotika, u tří chloramfenikol a vţdy u jednoho aminopenicilin, tetracyklin, aminoglykosid, piperacilin/tazobaktam nebo makrolid. Kombinovaná antibiotická terapie byla aplikována celkem u 38 pacientů v této podskupině (30,4 %). U 4 jedinců došlo během hospitalizace a léčby k rozvoji kolitidy způsobené Clostridium difficile – všichni byli opakovaně léčeni pro dlouhodobé vylučování salmonel ve stolici. Tři polymorbidní senioři svému onemocnění a jeho komplikacím podlehli (letalita 2,4 %). Potenciální prediktory výskytu invazivní formy onemocnění dle anamnézy pacienta jsou souhrnně popsány v Tabulce 2.3. Tabulky 2.4. a 2.5. popisují základní klinické a laboratorní charakteristiky pacientů na počátku hospitalizace. Tabulky 2.6. a 2.7. podávají přehled o poměrech šancí (Odds ratio) v jednotlivých skupinách pacientů před a po adjustaci na věk.
32
Tabulka 2.3. Salmonelózy: Porovnání anamnézy pacientů dle formy onemocnění - potenciální prediktory výskytu invazivní formy onemocnění
Charakteristika, n (%)
Kategorie a) riziková b) referenční
Intestinální forma (n=125)
Invazivní forma (n=36)
a) Muţ
46 (71,9)
18 (28,1)
b) Ţena
79 (81,4)
18 (18,6)
a) > 70 let
69 (86,3)
11 (13,8)
b) ≤ 70 let
56 (69,1)
25 (30,9)
a) Ano
83 (85,6)
14 (14,4)
b) Ne
42 (65,6)
22 (34,4)
a) Ano
45 (83,3)
9 (16,7)
b) Ne
80 (74,8)
27 (25,2)
a) Ano
28 (80,0)
7 (20,0)
b) Ne
97 (77,0)
29 (23,0)
a) Ano
19 (82,6)
4 (17,4)
b) Ne
106 (76,8)
32 (23,2)
a) Ano
12 (75,0)
4 (25,0)
b) Ne
113 (77,9)
32 (22,1)
a) Ano
13 (76,5)
4 (23,5)
b) Ne
112 (77,8)
32 (22,2)
a) Ano
7 (70,0)
3 (30,0)
b) Ne
118 (78,1)
33 (21,9)
a) Ano
14 (73,7)
5 (26,3)
b) Ne
111 (78,2)
31 (21,8)
a) Ano
32 (76,2)
10 (23,8)
b) Ne
87 (78,4)
24 (21,6)
a) Ano
2 (50,0)
2 (50,0)
b) Ne
123 (78,3)
34 (21,7)
a) Ano
53 (88,3)
7 (11,7)
b) Ne
72 (71,3)
29 (28,7)
a) Ano
2 (25,0)
6 (75,0)
b) Ne
123 (80,4)
30 (19,6)
Inhibitory protonové pumpy (PPI)
a) Ano
52 (83,9)
10 (16,1)
b) Ne
72 (73,5)
26 (26,5)
Imobilita
a) Ano
52 (83,9)
10 (16,1)
b) Ne
72 (73,5)
26 (26,5)
a) Ano
14 (82,4)
3 (17,6)
b) Ne
108 (76,6)
33 (23,4)
Pohlaví Věk při hospitalizaci Hypertenze (HTK) Ischemická choroba srdeční (ICHS) Diabetes mellitus 2. typu (DM) Cévní mozková příhoda (CMP) Chronická renální insuficience (CHRI) Karcinom (CA) Srdeční selhání Imunosuprese Kuřák Nesteroidní antiflogistika (NSAID/coxiby) Kyselina acetylsalicylová (ASA) Opioidy
Malnutrice
33
Odds ratio (95% CI) p-hodnota 1,72 (0,81-3,63) p=0,156 0,36 (0,16-0,79) p=0,011 0,32 (0,15-0,69) p=0,004 0,59 (0,26-1,37) p=0,221 0,84 (0,33-2,11) p=0,705 0,70 (0,22-2,20) p=0,538 1,18 (0,36-3,9) p=0,790 1,08 (0,33-3,53) p=0,903 1,53 (0,38-6,25) p=0,552 1,28 (0,43-3,83) p=0,660 1,13 (0,49-2,63) p=0,772 3,62 (0,49-26,64) p=0,207 0,33 (0,13-0,81) p=0,015 12,30 (2,36-64,00) p=0,003 0,53 (0,24-1,20) p=0,128 1,26 (0,48-3,26) p=0,641 0,70 (0,19-2,59) p=0,595
Tabulka 2.4. Salmonelózy: Porovnání charakteristik na počátku hospitalizace - spojitá škála Intestinální forma (n=125)
Invazivní forma (n=36)
n
125
36
Medián (min-max)
73 (18-92)
56 (20-89)
n
118
34
Medián (min-max)
4 (0-120)
3 (1-16)
n
70
24
Medián (min-max)
71 (38-115)
76 (50-114)
n
70
25
Medián (min-max)
165 (148-193)
174 (150-187)
n
70
24
Medián (min-max)
26,2 (15,6-39,7)
25,0 (18,6-37,7)
n
81
28
Medián (min-max)
36,9 (35,8-38,8)
37,2 (36,4-40,0)
n
118
33
Medián (min-max)
7,7 (2,5-20,8)
9,9 (3,7-20,8)
n
83
28
Medián (min-max)
6,2 (1,2-19,2)
9,4 (2,4-17,9)
n
114
34
Medián (min-max)
72 (1-342)
158 (6-331)
n
120
35
Medián (min-max)
6,5 (1,4-43,7)
5,8 (1,0-49,5)
n
120
34
Medián (min-max)
96 (33-1453)
101 (45-708)
n
117
32
Medián (min-max)
3,9 (0,8-5,6)
3,8 (2,6-6,3)
Charakteristika Věk [roky] Trvání před hospitalizací [dny] Hmotnost [kg] Výška [cm] -2
BMI [kg/m ] Teplota [°C] Leukocyty [× 109/l] Neutrofily [× 109/l] CRP [mg/l] Urea [mmol/l] Kreatinin [μmol/l] Kalémie [mmol/l]
34
p-hodnota Mannova Whitney testu 0,003 0,018 0,308 0,004 0,652 0,034
0,049
0,044 <0,001 0,834
0,240
0,806
Tabulka 2.5. Salmonelózy: Porovnání charakteristik na počátku hospitalizace - kategoriální
Charakteristika, n (%) Trvání před hospitalizací [dny]
Kategorie a) riziková b) referenční
Intestinální forma
Invazivní forma
a) ≤ 3 dny
58 (69,0)
26 (31,0)
b) > 3 dny -2
BMI [kg/m ] Teplota [°C] Leukocyty [× 109/l]
60 (88,2)
8 (11,8)
-2
43 (78,2)
12 (21,8)
-2
b) ≤ 25 kg/m
27 (69,2)
12 (30,8)
a) > 38°C
5 (35,7)
9 (64,3)
b) ≤ 38°C
76 (80,0)
19 (20,0)
a) > 12x109/l
11 (50,0)
11 (50,0)
a) ≤ 12x10 /l
107 (82,9)
22 (17,1)
a) > 9x109/l
13 (46,4)
15 (53,6)
b) ≤ 9x10 /l
70 (84,3)
13 (15,7)
a) > 150 mg/l
22 (55,0)
18 (45,0)
b) ≤ 150 mg/l
92 (85,2)
16 (14,8)
a) > 12 mmol/l
24 (66,7)
12 (33,3)
b) ≤ 12 mmol/l
96 (80,7)
23 (19,3)
a) > 250 μmol/l
11 (55,0)
9 (45,0)
b) ≤ 250 μmol/l
109 (81,3)
25 (18,7)
a) Ano
0 (0)
22 (100)
b) Ne
125 (90,6)
13 (9,4)
a) > 25 kg/m
9
Neutrofily [× 109/l]
9
CRP [mg/l] Urea [mmol/l] Kreatinin [μmol/l] Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS)
35
Odds ratio (95% CI) p-hodnota 3,36 (1,41-8,03) p=0,006 0,63 (0,25-1,60) p=0,329 7,20 (2,16-23,98) p=0,001 4,86 (1,87-12,62) p=0,001 6,21 (2,40-16,06) p<0,001 4,70 (2,08-10,67) p<0,001 2,09 (0,91-4,78) p=0,082 3,57 (1,34-9,53) p=0,011 -
Tabulka 2.6. Salmonelózy: Porovnání odds ratii neadjustovaných a adjustovaných na věk pacientů
Charakteristika, n (%)
Pohlaví
Kategorie a) riziková b) referenční a) Muţ b) Ţena
Hypertenze (HTK)
a) Ano b) Ne
Ischemická choroba srdeční (ICHS) Diabetes mellitus 2. typu (DM)
a) Ano b) Ne a) Ano b) Ne
Cévní mozková příhoda (CMP)
a) Ano b) Ne
Chronická renální insuficience (CHRI) Karcinom (CA)
a) Ano b) Ne a) Ano b) Ne
Srdeční selhání
a) Ano b) Ne
Imunosuprese
a) Ano b) Ne
Kuřák
a) Ano b) Ne
Nesteroidní antiflogistika (NSAID/coxiby) Kyselina acetylsalicylová (ASA)
a) Ano b) Ne a) Ano b) Ne
Opioidy
a) Ano b) Ne
Inhibitory protonové pumpy (PPI)
a) Ano
Imobilita
a) Ano
b) Ne b) Ne
Malnutrice
a) Ano b) Ne
36
Odds ratio (95% CI) p-hodnota - neadjustované
Odds ratio (95% CI) p-hodnota - po adjustaci na věk
1,72 (0,81-3,63) p=0,156
1,50 (0,70-3,25) p=0,299
0,32 (0,15-0,69) p=0,004
0,50 (0,16-1,56) p=0,234
0,59 (0,26-1,37) p=0,221
1,32 (0,46-3,78) p=0,611
0,84 (0,33-2,11) p=0,705
1,41 (0,51-3,93) p=0,505
0,70 (0,22-2,20) p=0,538
1,16 (0,34-3,94) p=0,813
1,18 (0,36-3,9) p=0,790
2,30 (0,63-8,43) p=0,208
1,08 (0,33-3,53) p=0,903
1,41 (0,42-4,81) p=0,578
1,53 (0,38-6,25) p=0,552
2,67 (0,61-11,68) p=0,192
1,28 (0,43-3,83) p=0,660
1,75 (0,56-5,51) p=0,338
1,13 (0,49-2,63) p=0,772
1,12 (0,47-2,66) p=0,791
3,62 (0,49-26,64) p=0,207
5,49 (0,71-42,24) p=0,102
0,33 (0,13-0,81) p=0,015
0,48 (0,18-1,27) p=0,139
12,30 (2,36-64,00) p=0,003
17,45 (3,15-96,66) p=0,001
0,53 (0,24-1,20) p=0,128
0,93 (0,36-2,41) p=0,875
1,26 (0,48-3,26) p=0,641
2,34 (0,80-6,84) p=0,121
0,70 (0,19-2,59) p=0,595
1,25 (0,31-5,02) p=0,752
Tabulka 2.7. Salmonelózy: Porovnání odds ratii neadjustovaných a adjustovaných na věk pacientů
Charakteristika, n (%) Trvání před hospitalizací [dny]
Kategorie a) riziková b) referenční a) ≤ 3 dny b) > 3 dny
-2
a) > 25 kg/m-2
BMI [kg/m ]
b) ≤ 25 kg/m-2 a) > 38°C
Teplota [°C]
b) ≤ 38°C 9
Leukocyty [× 10 /l]
a) > 12x109/l 9
a) ≤ 12x10 /l 9
Neutrofily [× 10 /l]
a) > 9x109/l 9
b) ≤ 9x10 /l CRP [mg/l]
a) > 150 mg/l b) ≤ 150 mg/l
Urea [mmol/l]
a) > 12 mmol/l b) ≤ 12 mmol/l
Kreatinin [μmol/l]
a) > 250 μmol/l b) ≤ 250 μmol/l
37
Odds ratio (95% CI) p-hodnota - neadjustované
Odds ratio (95% CI) p-hodnota - po adjustaci na věk
3,36 (1,41-8,03) p=0,006
3,08 (1,27-7,48) p=0,013
0,63 (0,25-1,60) p=0,329
0,59 (0,23-1,54) p=0,284
7,20 (2,16-23,98) p=0,001
5,65 (1,63-19,55) p=0,006
4,86 (1,87-12,62) p=0,001
5,23 (1,89-14,51) p=0,001
6,21 (2,40-16,06) p<0,001
5,63 (2,11-14,98) p=0,001
4,70 (2,08-10,67) p<0,001
3,79 (1,62-8,90) p=0,002
2,09 (0,91-4,78) p=0,082
3,26 (1,30-8,18) p=0,012
3,57 (1,34-9,53) p=0,011
4,79 (1,70-13,46) p=0,003
4.2.1. Kampylobakteriózy Souhrnné charakteristiky souboru jsou uvedeny v Tabulkách 3.1. a 3.2.
Tabulka 3.1.: Počty pacientů léčených s kampylobakteriózou na Klinice infekčních chorob FN Brno Rok hospitalizace n (%)
Intestinální forma (n=136)
Invazivní forma (n=24)
Celkem (n=160)
2011
50 (94,3)
3 (5,7)
53 (100)
2012
47 (79,7)
12 (20,3)
59 (100)
2013
39 (81,3)
9 (18,8)
48 (100)
Celkem
136 (85,0)
24 (15,0)
160 (100)
38
Tabulka 3.2. Kampylobakteriózy: Základní charakteristiky studovaného souboru N vyplněných hodnot
n (%) medián (min-max)
Muži
160
72 (45,0 % )
Věk při hospitalizaci [roky]
160
55 (19-89)
Hmotnost [kg]
123
75 (46-118)
Výška [cm]
122
172 (150-196)
2
BMI [kg/m ]
122
25,1 (16,3-42,9)
Teplota [°C]
127
37,0 (35,8–40,0)
Hypertenze (HTK)
160
71 (44,4 %)
Ischemická choroba srdeční (ICHS)
160
29 (18,1 %)
Diabetes mellitus 2. typu (DM)
160
38 (23,8 %)
Cévní mozková příhoda (CMP)
160
22 (13,8 %)
Chronická renální insuficience (CHRI)
160
10 (6,3 %)
Karcinom (CA)
160
17 (10,6 %)
Srdeční selhání
160
6 (3,8 %)
Imunosuprese
160
15 (9,4 %)
Kuřák
160
32 (20,0 %)
Nesteroidní antiflogistika (NSAID/coxiby)
160
0 (0 %)
Kyselina acetylsalicylová (ASA)
160
35 (21,9 %)
Opioidy
160
1 (0,6 %)
Inhibitory protonové pumpy (PPI)
160
33 (20,6 %)
Imobilita
160
6 (3,8 %)
Malnutrice
160
5 (3,1 %)
Charakteristika, n (%)
Trvání před hospitalizací [dny]
159
3 (1-60)
9
156
9,3 (1,7–89,0)
9
Neutrofily [ × 10 /l]
112
7,3 (1,1-22,8)
CRP [mg/l]
155
75,7 (1,0-266,2)
Urea [mmol/l]
152
4,8 (1,6-33,2)
Kreatinin [μmol/l]
153
94 (47-634)
Kalémie [mmol/l]
19
4,1 (3,7-4,7)
Leukocyty [ × 10 /l]
39
4.2.2. Skupina pacientů s invazivní formou kampylobakterové infekce Průměrná doba hospitalizace pacientů s invazivním onemocněním (n=24) činila 5,9 dnů (medián 4,0). Všichni jedinci splňovali při přijetí kritéria syndromu systémové zánětlivé odpovědi. Zvýšené kardiovaskulární riziko bylo přítomno u 6 pacientů (25,0 %): hypertenzní choroba 6x, ischemická choroba srdeční 2x, stav po cévní mozkové příhodě v minulosti 2x, diabetes mellitus 2. typu 3x. U 4 pacientů byly přítomny 2 a více rizikových kardiovaskulárních faktorů (16,7 %). Dlouhodobými kuřáky cigaret bylo 6 pacientů (25,0 %). Celkem 4 pacienti (16,7 %) uţívali dlouhodobou imunosupresivní léčbu (1x methotrexat v kombinaci s methylprednisolonem, 1x prednison, 1x tamoxifen a 1x leflunomid v kombinaci s prednisonem); 1 pacient měl Crohnovu nemoc (bez dlouhodobé léčby) a 1 pacient měl běţný variabilní imunodeficit (common variable immunodeficiency, CVID) v kombinaci s Hodgkinovým lymfomem bez dlouhodobé imunosupresivní léčby. Opioidy neuţíval ţádný pacient. Celkem 3 jedinci uţívali dlouhodobě inhibitory protonové pumpy. Malnutrice byla přítomna u 2 pacientů. U dvou pacientů se vyskytla klinicky nevýznamná enterorhagie. U ţádného z pacientů se nevyskytlo akutní renální selhání. Trombocytopenie se vyskytla u 6 pacientů (25,0 %), ve 3 případech pouze mírná s hodnotami nad 100,0 × 109/l; u 3 jedinců těţší trombocytopenie s hodnotami pod 100,0 × 109/l. Během léčby došlo u všech jedinců k rychlé úpravě počtu trombocytů k normě bez dalších komplikací. Leukopenie se vyskytla u celkem 4 jedinců (16,7 %), z toho ve 3 případech s hodnotami pod 2,5 × 109/l. U všech jedinců došlo během léčby k rychlé obnově počtu leukocytů do referenčního rozmezí bez dalších komplikací. Pouze u 4 jedinců byl počet leukocytů v periferní krvi v den přijetí do nemocnice v referenčním rozmezí (16,7 %). Bicytopenie (leukopenie s trombocytopenií) byla přítomna u 3 pacientů. Mikrobiologicky byl ve 14 případech prokázán C. jejuni, v ostatních případech nebyl druh kampylobakterů přesně určen. Antibiotiky bylo léčeno všech 24 pacientů. V terapii byl u 17 pacientů pouţit roxithromycin (70,8 %), u 12 jedinců co-trimoxazol (50 %), u 7 jedinců metronidazol (29,2 %), u 5 jedinců cefalosporiny III. generace (20,8 %), vţdy u 2 jedinců aminoglykosidy, fluorochinolony či rifaximin a vţdy u jednoho pacienta meropenem a klarithromycin. Kombinovaná, většinou sekvenční, antibiotická terapie byla pouţita celkem u 18 jedinců (75 %). Monoterapii obdrţelo pouhých 6 pacientů (25 %) – 4 z nich roxithromycin, jeden co-trimoxazol a jeden rifaximin. Průměrná délka antibiotické terapie dosahovala 9,3 dne (3,0-21,0 dnů, medián 12,0 dne). U 2 pacientů došlo
40
v bezprostřední souvislosti s léčbou k rozvoji kolitidy způsobené Clostridium difficile. U dalších 2 pacientů bylo nutno současně přeléčit infekci uropoetického traktu. Letalita nebyla v souboru pozorována.
4.2.3. Skupina pacientů s neinvazivní formou onemocnění Počet pacientů v podskupině byl 136 (n=136). Průměrné trvání projevů onemocnění bylo 3,6 dne (1,0-60,0; medián 3,0), přičemţ u 7 pacientů trvalo onemocnění 10 dnů a déle. Průměrná doba hospitalizace činila 4,8 dne (medián 4,0; rozptyl hodnot 1,0-25,0). Zvýšené kardiovaskulární riziko bylo přítomno u 71 pacientů (52,2 %): hypertenzní choroba 65x, ischemická choroba srdeční 27x, chronické srdeční selhání 6x, stav po cévní mozkové příhodě v minulosti 20x, diabetes mellitus 2. typu 35x, chronická renální insuficience 10x. U 45 pacientů (33,1 %) byla přítomna dvě a více těchto kardiovaskulárních rizik. Dlouhodobými kuřáky cigaret bylo 25 pacientů (18,4 %). Celkem 9 pacientů uţívalo dlouhodobou imunosupresivní léčbu (kortikoterapie 5x, léčba methotrexatem 2x, a vţdy 1x cyklofosfamid, cyklosporin A, tacrolimus a leflunomid). U 4 pacientů bylo přítomno chronické onemocnění jater s ascitem; 7 pacientů mělo základní onkologické onemocnění: 1x karcinom ţaludku, 1x kolorektální karcinom, 2x chronická lymfatická leukémie, 1x mnohočetný myelom, 1x karcinom ledviny, 1x karcinom prostaty. Jedna pacientka byla po kombinované transplantaci ledviny a pankreatu; 1 pacient byl léčen pro kongenitální adrenální hyperplazii; 1 pacient byl léčen pro adenom hypofýzy. Jeden pacient dlouhodobě uţíval methotrexat pro reaktivní artritidu a 1 pacientka byla dlouhodobě sledována pro leukopenii. Opioidy uţíval dlouhodobě 1 pacient. Celkem 30 jedinců (22,1 %) uţívalo dlouhodobě inhibitory protonové pumpy. Malnutrice byla přítomna u 3 pacientů. U 16 pacientů se vyskytla klinicky nevýznamná enterorhagie (11,8 %). U 5 pacientů byly při přijetí známky akutní renální insuficience, vţdy bez nutnosti pouţití dialyzační léčby. U jednoho pacienta byly přítomny laboratorní projevy mírné pankreatitidy; u jednoho pacienta byl při přijetí paralytický ileus tenkého i tlustého střeva; u dvou pacientů byly mírně zvýšené hodnoty aminotransferáz v séru při přijetí s následnou úpravou k normě. Letalita nebyla v souboru pozorována. Tromcytobopenie se vyskytla celkem u 18 pacientů (13,2 %), z toho v 15 případech mírná s hodnotami nad 100 × 109/l (83,3 %) a u 3 jedinců těţší (16,7 %). Během léčby došlo u všech jedinců k rychlé úpravě počtu trombocytů k normě bez dalších komplikací. U 12 pacientů byla pozorována mírná transientní leukopenie (s hodnotami nad
41
2,5 × 109/l). U 78 pacientů se pohyboval počet leukocytů v krvi v referenčním rozmezí (57,4 %). Bicytopenie (leukopenie s trombopenií) byla pozorována u 4 jedinců. Průměrný počet neutrofilů v krvi první den onemocnění byl 7,1 × 109/l (1,5–20,4 × 109/l; medián 5,0); u 42 jedinců (30,9 %) nebyl počet neutrofilů stanoven. Průměrná hodnota C-reaktivního proteinu v séru byla při přijetí 78,8 mg/l (1,0-264,3 mg/l; medián 28,1) – u 4 jedinců nebyla tato hodnota stanovena. Mikrobiologicky byl v 57 případech prokázán C. jejuni, ve 4 případech C. coli; v ostatních případech nebyl druh kampylobakterů přesně určen. Ve dvou případech byla zaznamenána konkomitantní salmonelóza. Antibiotická léčba byla pouţita u celkem 131 pacientů (96,3 %); pouze 5 pacientů bylo léčeno symptomaticky. Průměrná doba antibiotické terapie byla 8,8 dne (medián 7,0 dnů; rozptyl hodnot 5,0-14,0). U 75 pacientů (57,3 % souboru) byla pouţita kombinovaná, zpravidla sekvenční, antibiotická terapie. Makrolidové antibiotikum (roxithromycin či klarithromycin) bylo pouţito celkem 117x (89,3 %), co-trimoxazol byl pouţit v 57 případech (43,5 %), metronidazol a rifaximin byl pouţit vţdy v 17 případech (13,0 %), cefalosporiny III. generace dvakrát. Aminoglykosidy, fluorochinolony, penicilinová antibiotika a doxycyklin byly pouţity vţdy v jednom případě. U 5 jedinců došlo během hospitalizace a léčby k rozvoji kolitidy způsobené Clostridium difficile. U 2 pacientů byla současně přeléčena infekce uropoetického traktu. Tabulka 3.3. uvádí potenciální prediktory výskytu invazivní formy kampylobakteriózy dle anamnézy. V Tabulkách 3.4. a 3.5. jsou vypsány základní charakteristiky soubory na počátku hospitalizace. Poměry šancí (Odds ratio) pro invazivní a neinvazivní formu jsou shrnuty v Tabulkách 3.6. a 3.7.
42
Tabulka 3.3. Kampylobakteriózy: Potenciální prediktory výskytu invazivní formy onemocnění dle anamnézy. Kategorie a) riziková b) referenční
Intestinální forma (n=136)
Invazivní forma (n=24)
Odds ratio (95% CI) p-hodnota
a) Muţ
59 (81,9)
13 (18,1)
b) Ţena
77 (87,5)
11 (12,5)
1,54 (0,65-3,69) p = 0,330
a) > 70 let
48 (94,1)
3 (5,9)
b) ≤ 70 let
88 (80,7)
21 (19,3)
a) Ano
65 (91,5)
6 (8,5)
b) Ne
71 (79,8)
18 (20,2)
Ischemická choroba srdeční (ICHS)
a) Ano
27 (93,1)
2 (6,9)
b) Ne
109 (83,2)
22 (16,8)
Diabetes mellitus 2. typu (DM)
a) Ano
35 (92,1)
3 (7,9)
b) Ne
101 (82,8)
21 (17,2)
0,41 (0,12-1,47) p = 0,171
Charakteristika, n (%)
Pohlaví Věk při hospitalizaci Hypertenze (HTK)
0,26 (0,07-0,92) p = 0,037 0,36 (0,14-0,97) p = 0,044 0,37 (0,08-1,66) p = 0,193
a) Ano
20 (90,9)
2 (9,1)
0,53 (0,12-2,42)
b) Ne
116 (84,1)
22 (15,9)
p = 0,410
Chronická renální insuficience (CHRI)
a) Ano
10 (100)
0 (0)
b) Ne
126 (84,0)
24 (16,0)
Karcinom (CA)
a) Ano
15 (88,2)
2 (11,8)
0,73 (0,16-3,43)
b) Ne
121 (84,6)
22 (15,4)
p = 0,694
a) Ano
6 (100)
0 (0)
b) Ne
130 (84,4)
24 (15,6)
a) Ano
9 (60,0)
6 (40,0)
4,70 (1,50-14,78)
b) Ne
127 (87,6)
18 (12,4)
p = 0,008
a) Ano
25 (78,1)
7 (21,9)
1,83 (0,69-4,88)
b) Ne
111 (86,7)
17 (13,3)
p = 0,228
a) Ano
30 (85,7)
5 (14,3)
0,93 (0,32-2,70)
b) Ne
106 (84,8)
19 (15,2)
p = 0,894
a) Ano
30 (90,9)
3 (9,1)
0,51 (0,14-1,81)
b) Ne
106 (83,5)
21 (16,5)
p = 0,294
a) Ano
6 (100)
0 (0)
b) Ne
130 (84,4)
24 (15,6)
a) Ano
3 (60,0)
2 (40,0)
4,03 (0,64-25,51)
b) Ne
133 (85,8)
22 (14,2)
p = 0,139
Cévní mozková příhoda (CMP)
Srdeční selhání Imunosuprese Kuřák Kyselina acetylsalicylová (ASA) Inhibitory protonové pumpy (PPI) Imobilita Malnutrice
43
-
-
-
Tabulka 3.4. Kampylobakteriózy: Porovnání charakteristik na počátku hospitalizace - spojitá škála Invazivní forma (n=24)
n
136
24
Medián (min-max)
61 (19-89)
48 (21-81)
n
135
24
Medián (min-max)
3 (1-60)
2 (1-20)
n
106
17
Medián (min-max)
75,5 (46,0-115,0)
70,0 (50,0-118,0)
n
105
17
Medián (min-max)
170 (150-196)
173 (164-181)
n
105
17
Medián (min-max)
25,3 (17,9-42,9) 104
22,9 (16,3-36,8) 23
0,260
n Medián (min-max)
36,9 (35,8-40,0)
38,3 (36,6-39,7)
< 0,001
n
132
24
Medián (min-max)
8,6 (2,6-89,0)
11,5 (1,7-25,1)
n
94
18
Medián (min-max)
6,6 (1,5-20,4)
9,5 (1,1-22,8)
n
132
23
Medián (min-max)
67,1 (1,0-264,3)
85,0 (19,0-266,2)
n
129
23
Medián (min-max)
4,8 (1,6-33,2)
4,5 (2,1-20,4)
n
130
23
Medián (min-max)
94 (47-634)
95 (70-170)
n
18
1
Medián (min-max)
4,1 (3,7-4,7)
4,1
Charakteristika Věk [roky] Trvání před hospitalizací [dny] Hmotnost [kg] Výška [cm] -2
BMI [kg/m ] Teplota [°C] Leukocyty [× 109/l] Neutrofily [× 109/l] CRP [mg/l] Urea [mmol/l] Kreatinin [μmol/l] Kalémie [mmol/l]
p-hodnota Mannova Whitneyho testu
Intestinální forma (n=136)
44
0,065 0,111 0,741 0,204
0,007
0,008 0,188 0,611
0,941
-
Tabulka 3.5. Kampylobakteriózy: Porovnání charakteristik na počátku hospitalizace kategoriální
Charakteristika, n (%) Trvání před hospitalizací [dny]
Kategorie a) riziková b) referenční
Intestinální forma
Invazivní forma
Odds ratio (95% CI) p-hodnota
a) ≤ 3 dny
91 (83,5)
18 (16,5)
1,45 (0,54-3,91)
b) > 3 dny -2
BMI [kg/m ]
44 (88,0)
6 (12,0)
p = 0,462
-2
56 (90,3)
6 (9,7)
0,48 (0,16-1,39)
-2
b) ≤ 25 kg/m
49 (81,7)
11 (18,3)
p = 0,174
a) > 38°C
14 (48,3)
15 (51,7)
12,05 (4,32-33,64)
b) ≤ 38°C
90 (91,8)
8 (8,2)
p < 0,001 3,00 (1,17-7,72)
a) > 25 kg/m
Teplota [°C] 9
Leukocyty [× 10 /l] Neutrofily [× 109/l] CRP [mg/l] Urea [mmol/l] Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS)
9
a) > 12x10 /l
22 (71,0)
9 (29,0)
a) ≤ 12x109/l
110 (88,0)
15 (12,0)
p = 0,023
a) > 9x109/l
24 (68,6)
11 (31,4)
4,58 (1,60-13,16)
b) ≤ 9x109/l
70 (90,9)
7 (9,1)
p = 0,005
a) > 150 mg/l
20 (83,3)
4 (16,7)
1,18 (0,36-3,83)
b) ≤ 150 mg/l
112 (85,5)
19 (14,5)
p = 0,784
a) > 12 mmol/l
14 (93,3)
1 (6,7)
0,37 (0,05-2,99)
b) ≤ 12 mmol/l
115 (83,9)
22 (16,1)
p = 0,353
a) Ano
0 (0,0)
24 (100,0)
-
b) Ne
136 (100,0)
0 (0,0)
-
45
Tabulka 3.6. Kampylobakteriózy: Porovnání odds ratii neadjustovaných a adjustovaných na věk pacientů
Charakteristika, n (%)
Pohlaví
Kategorie a) riziková b) referenční
Odds ratio (95% CI) p-hodnota - neadjustované
Odds ratio (95% CI) p-hodnota - po adjustaci na věk
a) Muţ
1,54 (0,65-3,69) p = 0,330
1,57 (0,65-3,79) p=0,318
0,36 (0,14-0,97) p = 0,044
0,46 (0,12-1,74) p=0,252
0,37 (0,08-1,66) p = 0,193
0,56 (0,11-2,94) p=0,497
0,41 (0,12-1,47) p = 0,171
0,60 (0,15-2,41) p=0,467
0,53 (0,12-2,42) p = 0,410
0,86 (0,17-4,51) p=0,861
0,73 (0,16-3,43) p = 0,694
1,02 (0,21-5,06) p=0,980
4,70 (1,50-14,78) p = 0,008
5,43 (1,67-17,70) p=0,005
1,83 (0,69-4,88) p = 0,228
1,97 (0,73-5,36) p=0,183
0,93 (0,32-2,70) p = 0,894
1,90 (0,51-7,10) p=0,342
0,51 (0,14-1,81) p = 0,294
0,65 (0,17-2,42) p=0,517
4,03 (0,64-25,51) p = 0,139
5,46 (0,81-36,93) p=0,082
b) Ţena Hypertenze (HTK)
a) Ano b) Ne
Ischemická choroba srdeční (ICHS)
a) Ano
Diabetes mellitus 2. typu (DM)
a) Ano
b) Ne b) Ne
Cévní mozková příhoda (CMP)
a) Ano b) Ne
Karcinom (CA)
a) Ano b) Ne
Imunosuprese
a) Ano b) Ne
Kuřák
a) Ano b) Ne
Kyselina acetylsalicylová (ASA)
a) Ano b) Ne
Inhibitory protonové pumpy (PPI)
a) Ano b) Ne
Malnutrice
a) Ano b) Ne
46
Tabulka 3.7. Kampylobakteriózy: Porovnání odds ratii neadjustovaných a adjustovaných na věk pacientů
Charakteristika, n (%) Trvání před hospitalizací [dny]
Kategorie a) riziková b) referenční a) ≤ 3 dny b) > 3 dny
-2
a) > 25 kg/m-2
BMI [kg/m ]
-2
b) ≤ 25 kg/m Teplota [°C]
a) > 38°C b) ≤ 38°C 9
Leukocyty [× 10 /l]
a) > 12x109/l 9
a) ≤ 12x10 /l 9
Neutrofily [× 10 /l]
a) > 9x109/l b) ≤ 9x109/l
CRP [mg/l]
a) > 150 mg/l b) ≤ 150 mg/l
Urea [mmol/l]
a) > 12 mmol/l b) ≤ 12 mmol/l
Odds ratio (95% CI) p-hodnota - neadjustované
Odds ratio (95% CI) p-hodnota - po adjustaci na věk
1,45 (0,54-3,91) p = 0,462
1,22 (0,44-3,38) p = 0,708
0,48 (0,16-1,39) p = 0,174
0,59 (0,20-1,80) p = 0,354
12,05 (4,32-33,64) p < 0,001
11,83 (4,20-33,32) p < 0,001
3,00 (1,17-7,72) p = 0,023
2,88 (1,11-7,48) p = 0,030
4,58 (1,60-13,16) p = 0,005
4,58 (1,58-13,30) p = 0,005
1,18 (0,36-3,83) p = 0,784
1,09 (0,33-3,61) p = 0,884
0,37 (0,05-2,99) p = 0,353
0,50 (0,06-4,14) p = 0,518
4.3.1. Sloučené soubory – salmonelózy a kampylobakteriózy V Tabulkách 4.1., 4.2., 4.3., 4.4. a 4.5. jsou uvedeny studované charakteristiky celé skupiny pacientů po sloučení souborů pacientů se salmonelózou a s kampylobakteriózou. Ve studovaných parametrech nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi jednotlivými podskupinami nemocných. Za pozornost stojí, ţe akutní renální selhání s dialyzační léčbou se vyskytlo pouze ve skupině salmonelóz.
47
Tabulka 4.1. Salmonelózy a kampylobakteriózy: Základní charakteristiky analyzovaného souboru N vyplněných hodnot
n (%) medián (min-max)
Muži
321
136 (42,4)
Věk při hospitalizaci [roky]
321
63 (18 - 92)
Hmotnost [kg]
217
75 (38-118)
Výška [cm]
217
170 (148-196)
BMI [kg/m-2]
216
25,4 (15,6-42,9)
Teplota [°C]
236
36,9 (35,8-40,0)
Hypertenze
321
168 (52,3)
Ischemická choroba srdeční
321
83 (25,9)
Diabetes mellitus 2. typ
321
73 (22,7)
Cévní mozková příhoda
321
45 (14,0)
Chronická renální insuficience
321
26 (8,1)
Karcinom
321
34 (10,6)
Srdeční selhání
321
16 (5,0)
Imunosuprese
321
34 (10,6)
Kuřák
313
74 (23,6)
Nesteroidní antiflogistika
321
4 (1,2)
Kyselina acetylsalicylová
321
95 (29,6)
Opioidy
321
9 (2,8)
Inhibitory protonové pumpy
320
95 (29,7)
Imobilita
320
33 (10,3)
Malnutrice
318
22 (6,9)
Charakteristika, n (%)
Trvání před hospitalizací [dny]
311
3 (0-120)
9
307
8,4 (1,7-89,0)
9
Neutrofily [× 10 /l]
223
6,6 (1,1-22,8)
CRP [mg/l]
303
77 (1-342)
Urea [mmol/l]
307
5,4 (1,0-49,5)
Kreatinin [μmol/l]
307
95 (33-1453)
Kalémie [mmol/l]
168
3,9 (0,8-6,3)
Leukocyty [× 10 /l]
48
Tabulka 4.2. Salmonelózy a kampylobakteriózy: Porovnání anamnézy pacientů dle formy onemocnění - potenciální prediktory výskytu invazivní formy onemocnění
Charakteristika, n (%)
Pohlaví Věk při hospitalizaci Hypertenze Ischemická choroba srdeční Diabetes mellitus 2. typu Cévní mozková příhoda Chronická renální insuficience Karcinom Srdeční selhání Imunosuprese Kuřák Nesteroidní antiflogistika Kyselina acetylsalicylová Opioidy Inhibitory protonové pumpy Imobilita Malnutrice
Kategorie a) riziková b) referenční
Intestinální forma (n=261)
Invazivní forma (n=60)
Odds ratio (95% CI) p-hodnota
a) Muţ
105 (77,2)
31 (22,8)
b) Ţena
156 (84,3)
29 (15,7)
1,59 (0,90-2,79) p=0,108
a) > 70 let
117 (89,3)
14 (10,7)
b) ≤ 70 let
144 (75,8)
46 (24,2)
a) Ano
148 (88,1)
20 (11,9)
b) Ne
113 (73,9)
40 (26,1)
a) Ano
72 (86,7)
11 (13,3)
b) Ne
189 (79,4)
49 (20,6)
a) Ano
63 (86,3)
10 (13,7)
b) Ne
198 (79,8)
50 (20,2)
a) Ano
39 (86,7)
6 (13,3)
b) Ne
222 (80,4)
54 (19,6)
a) Ano
22 (84,6)
4 (15,4)
b) Ne
239 (81,0)
56 (19,0)
a) Ano
28 (82,4)
6 (17,6)
b) Ne
233 (81,2)
54 (18,8)
a) Ano
13 (81,3)
3 (18,8)
b) Ne
248 (81,3)
57 (18,7)
a) Ano
23 (67,6)
11 (32,4)
b) Ne
238 (82,9)
49 (17,1)
a) Ano
57 (77,0)
17 (23,0)
b) Ne
198 (82,8)
41 (17,2)
a) Ano
2 (50,0)
2 (50,0)
b) Ne
259 (81,7)
58 (18,3)
a) Ano
83 (87,4)
12 (12,6)
b) Ne
178 (78,8)
48 (21,2)
a) Ano
3 (33,3)
6 (66,7)
b) Ne
258 (82,7)
54 (17,3)
a) Ano
82 (86,3)
13 (13,7)
b) Ne
178 (79,1)
47 (20,9)
a) Ano
26 (78,8)
7 (21,2)
b) Ne
234 (81,5)
53 (18,5)
a) Ano
17 (77,3)
5 (22,7)
b) Ne
241 (81,4)
55 (18,6)
49
0,37 (0,20-0,71) p=0,003 0,38 (0,21-0,69) p=0,001 0,59 (0,29-1,20) p=0,143 0,63 (0,30-1,31) p=0,216 0,63 (0,25-1,57) p=0,324 0,78 (0,26-2,34) p=0,653 0,92 (0,36-2,34) p=0,869 1,00 (0,28-3,64) p=0,995 2,32 (1,06-5,08) p=0,035 1,44 (0,76-2,72) p=0,262 4,47 (0,62-32,36) p=0,139 0,54 (0,27-1,06) p=0,074 9,56 (2,32-39,40) p=0,002 0,60 (0,31-1,17) p=0,134 1,19 (0,49-2,88) p=0,702 1,29 (0,46-3,64) p=0,632
Tabulka 4.3. Salmonelózy a kampylobakteriózy: Porovnání charakteristik na počátku hospitalizace dle formy onemocnění
Charakteristika, n (%) Trvání před hospitalizací [dny]
Kategorie a) riziková b) referenční
Intestinální forma
Invazivní forma
a) ≤ 3 dny
149 (77,2)
44 (22,8)
b) > 3 dny -2
BMI [kg/m ]
104 (88,1)
14 (11,9)
-2
99 (84,6)
18 (15,4)
-2
b) ≤ 25 kg/m
76 (76,8)
23 (23,2)
a) > 38°C
19 (44,2)
24 (55,8)
b) ≤ 38°C
166 (86,0)
27 (14,0)
a) > 12x10 /l
33 (62,3)
20 (37,7)
a) ≤ 12x109/l
217 (85,4)
37 (14,6)
a) > 9x109/l
37 (58,7)
26 (41,3)
b) ≤ 9x10 /l
140 (87,5)
20 (12,5)
a) > 150 mg/l
42 (65,6)
22 (34,4)
b) ≤ 150 mg/l
204 (85,4)
35 (14,6)
a) > 12 mmol/l
38 (74,5)
13 (25,5)
b) ≤ 12 mmol/l
211 (82,4)
45 (17,6)
a) > 250 μmol/l
19 (67,9)
9 (32,1)
b) ≤ 250 μmol/l
231 (82,8)
48 (17,2)
a) > 3,5 mmol/l
103 (81,1)
24 (18,9)
b) ≤ 3,5 mmol/l
32 (78,0)
9 (22,0)
a) Ano
0 (0)
46 (100)
b) Ne
261 (94,9)
14 (5,1)
a) > 25 kg/m
Teplota [°C] 9
Leukocyty [× 10 /l] Neutrofily [× 109/l]
9
9
CRP [mg/l] Urea [mmol/l] Kreatinin [μmol/l] Kalémie [mmol/l] Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS)
50
Odds ratio (95% CI) p-hodnota 2,19 (1,14-4,21) p=0,018 0,60 (0,30-1,19) p=0,145 7,77 (3,76-16,06) p < 0,001 3,55 (1,84-6,85) p < 0,001 4,92 (2,48-9,77) p < 0,001 3,05 (1,63-5,72) p < 0,001 1,60 (0,79-3,25) p=0,190 2,28 (0,97-5,34) p=0,058 0,83 (0,35-1,96) p=0,669 -
Tabulka 4.4. Salmonelózy a kampylobakteriózy: Porovnání odds ratii neadjustovaných a adjustovaných na věk pacientů - anamnéza
Charakteristika, n (%)
Pohlaví
Kategorie a) riziková b) referenční
Odds ratio (95% CI) p-hodnota - neadjustované
Odds ratio (95% CI) p-hodnota - po adjustaci na věk
a) Muţ
1,59 (0,90-2,79) p=0,108
1,51 (0,85-2,67) p=0,159
0,38 (0,21-0,69) p=0,001
0,49 (0,21-1,16) p=0,104
0,59 (0,29-1,20) p=0,143
1,03 (0,44-2,4) p=0,950
0,63 (0,30-1,31) p=0,216
0,94 (0,42-2,11) p=0,880
0,63 (0,25-1,57) p=0,324
0,99 (0,37-2,61) p=0,978
0,78 (0,26-2,34) p=0,653
1,18 (0,37-3,74) p=0,775
0,92 (0,36-2,34) p=0,869
1,22 (0,47-3,17) p=0,690
1,00 (0,28-3,64) p=0,995
1,54 (0,41-5,82) p=0,524
2,32 (1,06-5,08) p=0,035
2,87 (1,28-6,45) p=0,011
1,44 (0,76-2,72) p=0,262
1,51 (0,79-2,89) p=0,211
4,47 (0,62-32,36) p=0,139
6,72 (0,9-50,29) p=0,063
0,54 (0,27-1,06) p=0,074
0,82 (0,37-1,78) p=0,610
9,56 (2,32-39,40) p=0,002
13,54 (3,15-58,25) p < 0,001
0,60 (0,31-1,17) p=0,134
0,87 (0,42-1,82) p=0,713
1,19 (0,49-2,88) p=0,702
1,97 (0,75-5,13) p=0,167
1,29 (0,46-3,64) p=0,632
2,08 (0,69-6,23) p=0,192
b) Ţena Hypertenze
a) Ano b) Ne
Ischemická choroba srdeční
a) Ano b) Ne
Diabetes mellitus 2. typu
a) Ano b) Ne
Cévní mozková příhoda
a) Ano b) Ne
Chronická renální insuficience
a) Ano b) Ne
Karcinom
a) Ano b) Ne
Srdeční selhání
a) Ano b) Ne
Imunosuprese
a) Ano b) Ne
Kuřák
a) Ano b) Ne
Nesteroidní antiflogistika
a) Ano b) Ne
Kyselina acetylsalicylová
a) Ano b) Ne
Opioidy
a) Ano b) Ne
Inhibitory protonové pumpy
a) Ano b) Ne
Imobilita
a) Ano b) Ne
Malnutrice
a) Ano b) Ne
51
Tabulka 4.5. Salmonelózy a kampylobakteriózy: Porovnání odds ratii neadjustovaných a adjustovaných na věk pacientů - charakteristiky při počátku hospitalizace
Charakteristika, n (%) Trvání před hospitalizací [dny]
Kategorie a) riziková b) referenční a) ≤ 3 dny b) > 3 dny
-2
a) > 25 kg/m-2
BMI [kg/m ]
-2
b) ≤ 25 kg/m Teplota [°C]
a) > 38°C b) ≤ 38°C 9
Leukocyty [× 10 /l]
a) > 12x109/l 9
a) ≤ 12x10 /l 9
Neutrofily [× 10 /l]
a) > 9x109/l b) ≤ 9x109/l
CRP [mg/l]
a) > 150 mg/l b) ≤ 150 mg/l
Urea [mmol/l]
a) > 12 mmol/l b) ≤ 12 mmol/l
Kreatinin [μmol/l]
a) > 250 μmol/l b) ≤ 250 μmol/l
Kalémie [mmol/l]
a) > 3,5 mmol/l b) ≤ 3,5 mmol/l
52
Odds ratio (95% CI) p-hodnota - neadjustované
Odds ratio (95% CI) p-hodnota - po adjustaci na věk
2,19 (1,14-4,21) p=0,018
1,91 (0,98-3,72) p=0,056
0,60 (0,30-1,19) p=0,145
0,66 (0,33-1,32) p=0,240
7,77 (3,76-16,06) p<0,001
7,09 (3,4-14,81) p<0,001
3,55 (1,84-6,85) p<0,001
3,42 (1,75-6,68) p<0,001
4,92 (2,48-9,77) p<0,001
4,64 (2,32-9,3) p<0,001
3,05 (1,63-5,72) p<0,001
2,73 (1,44-5,17) p=0,002
1,60 (0,79-3,25) p=0,190
2,34 (1,09-5,03) p=0,030
2,28 (0,97-5,34) p=0,058
3,18 (1,30-7,80) p=0,011
0,83 (0,35-1,96) p=0,669
0,69 (0,28-1,69) p=0,419
5.0. Diskuse 5.1. Podskupina salmonelóz Pro fakt, ţe salmonelózu i kampylobakteriózu povaţují klinici v České republice za banální onemocnění, svědčí nedostatek klinických studií a analýz v posledních 10 letech. Černý publikoval svoje pětileté zkušenosti s diagnostikou a léčbou salmonelóz na totoţném pracovišti jako autor v roce 1977.96 Epidemiologický přehled salmonelóz během téměř desetiletého sledování publikovala Šrámová.98 Základní doporučení pro léčbu infekčních gastroenteritid podává Kotalová v roce 2010.53 V zahraniční literatuře byla v roce 2012 zveřejněna kvalitní metaanalýza zabývající se nákazami způsobenými NTS v Cochranově databázi.17 V provedené studii dosahovala frekvence invazivní formy salmonelové infekce dle kritérií syndromu systémové zánětlivé odpovědi a/nebo elevace prokalcitoninu v séru 22,4 % a kumulativní letalita dosahovala 3,1 %. Samotná bakteriémie byla pozorována v 1,2 %, coţ zřejmě neodpovídá skutečnosti, neboť v prezentovaném souboru nebylo u naprosté většiny pacientů provedeno hemokultivační vyšetření, a to i kdyţ měli příznaky SIRS. Výskyt prodlouţeného vylučování salmonel ve stolici byl pozorován v 6,8 % souboru (tzv. nosičství v rekonvalescenci); naopak chronické nosičství (tzn. vylučování salmonel déle neţ 1 rok) nebylo při retrospektivní analýze údajů zaznamenáno. Ve studii nebyla pozorována významná souvislost diabetu mellitu, ischemické choroby srdeční, kouření cigaret, nádorového onemocnění v anamnéze ani malnutrice či imobility s rozvojem invazivní formy onemocnění. Naopak přítomnost arteriální hypertenze se po adjustaci na věk jeví jako statisticky významný rizikový faktor invazivní salmonelové infekce. Chen popsal statisticky významnou souvislost mezi přítomností arteriální hypertenze a ischemické choroby srdeční a invazivní formou onemocnění a cévními komplikacemi salmonelóz. K posouzení moţné vaskulární infekce navrhli jednoduchý skórovací systém.7 Uţívání inhibitorů protonové pumpy bylo prokázáno jako rizikový faktor pro rozvoj salmonelózy, coţ lze vysvětlit větším mnoţstvím přeţivších salmonel v hostiteli při vyšším pH ţaludeční kyseliny. V předkládané studii nebyl prokázán statisticky významný vliv uţívání inhibitorů protonové pumpy na rozvoj invazivní formy onemocnění. Z toho lze v souladu s literárními prameny usuzovat, ţe rozvoj invazivní formy onemocnění nemusí být ovlivněn samotným mnoţstvím patogenních mikroorganismů jako spíše jejich schopností invazivity, která se u jednotlivých sérovarů liší.30,84 Ve studii bylo prokázáno, ţe uţívání opioidů představuje statisticky významné
53
riziko pro invazivní formu salmonelózy. Jedním z hlavních neţádoucích účinků opioidů je zpomalení peristaltiky, současně je však dobře dokumentován imunosupresivní efekt dlouhodobé léčby opioidy.33,62,99 Dále byl v souboru studován vliv uţívání inhibitorů cyklooxygenázy na průběh onemocnění. Cyklooxygenáza (COX) je běţnou součástí enzymatické výbavy enterocytů.40,100,101 Inhibitory COX mohou být neselektivní (např. kyselina acetylosalicylová, ASA; nebo paracetamol) nebo selektivní (inhibitory COX-2, „coxiby―). Salmonelová infekce je mocným stimulem pro zvýšenou syntézu cyklooxygenázy a následně i prostanoidů, které se významně podílí na regulaci probíhající imunitní odpovědi. Bowman prokázal zvýšenou expresi COX-2 mRNA v enterocytech stimulovaných salmonelami a následně i zvýšenou syntézu prostaglandinu E2 (PGE2) v monocytech a makrofázích mezenteriálních lymfatických uzlin. Selektivním inhibitorem COX-2 byla syntéza PGE2 blokována.102 Ve studovaném souboru nebyla prokázána statisticky významná souvislost s uţíváním ASA a invazivní formou salmonelové infekce. Počet pacientů uţívajících selektivní inhibitory COX-2 byl minimální a proto nelze jejich případný vliv na průběh onemocnění validně posoudit. Poněkud větší mnoţství jedinců uţívalo dlouhodobě blíţe nespecifikovaná nesteroidní antiflogistika, ani v této skupině však nebyla pozorována statisticky významná souvislost s průběhem salmonelózy. V této souvislosti by mohlo být klinicky relevantní zabývat se moţným vlivem časté aplikace paracetamolu jako antipyretika v akutní (febrilní) fázi onemocnění na moţný rozvoj invazivní formy choroby. Transientní pokles počtu leukocytů či trombocytů je u gastrointestinálních nákaz virové i bakteriální etiologie poměrně častý a zpravidla se po několika dnech spontánně restituuje. Změny v krevním obraze pozorované v tomto souboru byly vţdy klinicky nevýznamné a s výjimkou 1 případu (exitus) se počet trombocytů i leukocytů upravil k normě. S ohledem na indikaci empirické antibiotické léčby při akutním komunitním průjmovém onemocnění stojí za povšimnutí vysoké procento normálního počtu leukocytů v periferní krvi při přijetí (44,4 % ve skupině s invazivní formou nákazy a 79,2 % ve skupině s neinvazivní formou infekce) – bude diskutováno dále. S ohledem na retrospektivní sběr dat nebyl analyzován výskyt případných postinfekčních následků, především pak reaktivní artritidy a syndromu dráţdivého střeva. Finští autoři pozorovali během rozsáhlé epidemie střevních infekcí v důsledku znečištění vodního zdroje rozvoj reaktivní artritidy v mediánu 16 dnů od rozvoje nákazy. Ostatní autoři popisují výskyt reaktivní artitidy po salmonelóze v 16-41 %.49 Autoři ze Spojených států amerických
54
vypočítali incidenci reaktivní artritidy po nákaze NTS na 12/1000 nemocných.47 Němečtí autoři provedli retrospektivní dotazníkové šetření u pacientů, kteří prodělali salmonelózu a zjistili výskyt syndromu dráţdivého střeva u 8,1 % z nich.50 V prezentované studii se potvrzuje vysoká pravěpodobnost invazivní formy onemocnění u pacientů s alespoň jedním z následujících faktorů: počet leukocytů nad 12,0 × 109/l, absolutní neutrofilie a/nebo s tělesná teplota nad 38,0 °C. Současně zvýšená hodnota kreatininu v séru (≥ 250 µmol/l) statisticky významně koreluje s výskytem invazivní formy salmonelózy a to zvláště pokud onemocnění trvá 3 dny a méně. Empirickou antibiotickou terapií bylo ve sledovaném souboru léčeno 92,8 % pacientů s neinvazivní a 97,2 % pacientů s invazivní formou onemocnění. Kombinovanou antibiotickou terapii obdrţela třetina pacientů s neinvazivní formou onemocnění a 2/3 pacientů s invazivní formou nemoci. Mezi nejvíce pouţívaná antibiotika patřil cotrimoxazol, cefalosporiny III. generace a metronidazol. Cefalosporiny III. generace a metronidazol byly často indikovány v kombinaci – hlavním důvodem byla snaha o širší pokrytí potenciálně patogenní intestinální mikroflóry v době před získáním prvních výsledků kultivačního vyšetření stolice na obligátní intestinální patogeny. Ostatní antibiotika (např. vancomycin, klindamycin, makrolidy) byla pouţita v léčbě konkomitantních jiných infekcí, jsou však pro úplnost přehledu rovněţ uvedena. Průměrná doba antibiotické terapie se v jednotlivých podskupinách příliš neliší. Postantibiotická kolitida způsobená Clostridium difficile se vyskytla celkem u 9 jedinců (5,6 %). Ostatní komplikace byly vzácné. Orgánové komplikace salmonelózy (endokarditida, osteomyelitida, infekce protéz) nebyly v souboru pozorovány. V prezentované studii je zřejmé, ţe správná volba empirické antibiotické terapie je v klinické praxi značně obtíţná. Příčinou je často výrazně horší klinický stav pacienta a současně neznámá diagnóza ve chvíli, kdy je přijat do nemocnice (výsledky kultivačního vyšetření rektálního výtěru lze očekávat v odstupu 48-72 hodin). Ošetřující lékař se tedy rozhoduje dle klinického stavu a dle základních laboratorních parametrů včetně ukazatelů zánětu. Dále se ukazuje, ţe je obtíţné jiţ zahájenou antibiotickou terapii deeskalovat. I v tomto bodě je třeba kritického kaţdodenního nahlíţení na trvání indikace antibiotické léčby a tuto léčbu pokud moţno ukončit, pokud to klinický stav pacienta dovoluje. V přehledu vypracovaném Cochranovou databází nebyl prokázán příznivý vliv podávání antibiotik na dobu trvání intestinálních projevů salmonelózy. Intestinální forma salmonelózy spontánně odezní během několika dnů – hlavní úlohou klinika je tedy nadále adekvátní
55
hydratace a suplementace případné iontové dysbalance.16 Tak lze zabránit další aktivaci bakteriálních genů kódujících rezistenci k antibiotikům, jejich horizontálnímu i vertikálnímu přenosu a současně se výrazně sníţí pravděpodobnost postantibiotické kolitidy způsobené C. difficile.1,6,11,12,17-20,25,26,55,56,80,81,102 Dlouhodobé vylučování salmonel ve stolici je i u nekomplikovaných onemocnění poměrně časté a můţe trvat několik týdnů (tzv. nosičství v rekonvalescenci). O chronické nosičství se jedná v případě trvání vylučování salmonel déle neţ 1 rok. V provedené studii bylo zaznamenáno celkem 13 pacientů s dlouhodobým vylučováním salmonel ve stolici (u 9 jedinců dokumentováno trvání nosičství v délce 1-5 měsíců), z toho 3 pacienti trpěli dlouhodobým imunodeficitem. Antibiotická léčba byla pouţita u 10 z nich spíše jako protiepidemické opatření – v naprosté většině se jednalo o klienty zařízení dlouhodobé sociální péče. Sekvenční, nezřídka vícečetnou, antibiotickou terapii pro trvající (i asymptomatické) vylučování salmonel bylo léčeno celkem 5 těchto jedinců – bez objektivní indikace. Následná kolitida způsobená C. difficile se vyskytla u 4 z nich. Léčba antibiotiky u dlouhodobého nosičství není dle současných znalostí paušálně indikována.16 V tomto případě by teoreticky bylo moţno vyzkoušet opomíjenou fágoterapii (validní klinické studie však dosud nejsou k dispozici). Přípravky s fágem schopným cíleně napadat a ničit salmonely jsou volně dostupné v lékárnách v zemích bývalého Sovětského svazu (centrem výzkumu je Eliavův institut v gruzínském Tbilisi), v našich podmínkách však v současnosti nepatří k léčebným standardům.51
5.2. Podskupina kampylobakterióz Kampylobakteriózy patří i v České republice k nejčastějším bakteriálním nákazám zaţívacího traktu člověka.3,4 Proto jsou zřejmě i tyto nákazy povaţovány lékaři v klinické praxi za banální onemocnění. V České republice nebyla v posledních 10 letech publikována ţádná klinická studie zabývající se kampylobakteriózami. Koncem 90. let 20. století vydaly své práce o klinickém průběhu kampylobakteriózy Táborská (u dětí) a Virtová (u dospělých).65,87 Na Slovensku zveřejnila podobnou studii Poracká v roce 2000.97 Výskyt rezistence k antibiotikům u kampylobakterů v ČR v posledních letech detailně monitoroval Bardoň se svým kolektivem.1,2,56 Vztah přítomnosti arteriální hypertenze a zvýšeného rizika kampylobakteriózy není jasný. Dle zahraničních autorů souvisí zvýšené riziko invazivní kampylobakterové infekce s věkem, porušeným imunitním systémem, diabetem mellitem a aterosklerózou. Ve své 9leté
56
studii pozoroval Gazaigne celkem 21 sepsí způsobených C. fetus, přičemţ v 62 % byly přítomny zmíněné rizikové faktory.62 Samotná kampylobakterióza můţe snad k arteriální hypertenzi predisponovat: Garg publikoval rozsáhlou prospektivní 4letou studii, kde prokázali statisticky významnou souvislost rozvoje arteriální hypertenze a sníţené funkce ledvin u jedinců, kteří prodělali symptomatickou kampylobakteriózu.104 Ve studovaném souboru představovala přítomnost arteriální hypertenze rizikový faktor pro rozvoj invazivní formy onemocnění, tento vztah se však po adjustaci na věk nepotvrdil. Obdobně nebyla prokázána případná souvislost s dalšími rizikovými kardiovaskulárními faktory (cévní mozková příhoda, ischemická choroba srdeční a kouření). V literatuře je dobře dokumentována souvislost mezi uţíváním inhibitorů protonové pumpy (proton pump inhibitors, PPI) a gastrointestinálními bakteriálními infekcemi včetně kampylobakteriózy. Brophy analyzoval vliv dlouhodobého uţívání inhibitorů protonové pumpy na výskyt salmonelózy a kampylobakteriózy: ve skupině uţívající PPI bylo riziko rozvoje kampylobakteriózy 1,4x vyšší a salmonelózy 1,2x vyšší.83 V některých pracích dosahovalo relativní riziko rozvoje kampylobakteriózy během léčby PPI aţ 11,7.84 Ve studovaném souboru nebyl pozorován statisticky významný vztah mezi uţíváním PPI a rizikem invazivní formy kampylobakteriózy. Randall popsal zvýšený výskyt multirezistentních kmenů kampylobakterů při kultivaci s kyselinou acetylosalicylovou (acetylosalicylic acid, ASA) – průběţně docházelo k indukci rezistence k chloramphenicolu, ciprofloxacinu, erythromycinu a tetracyklinu. Pravděpodobným mechanismem je aktivace operonu obdobného operonu marRAB známého u Escherichia coli, který je zodpovědný za fenotyp vícečetné rezistence k antibiotikům.80 Zhangqi prokázal zvýšenou expresi genů cmeABC kódujících multifunkční efluxní pumpy u kampylobakterů v důsledku stimulace ASA, současně byl pozorován četnější výskyt spontánních mutací vedoucích k rezistenci kampylobakterů k chinolonům.105 Obdobnou práci publikoval Shen.106 Osterberg popsal negativní vliv selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) na imunitní funkci střeva.102 V prezentovaném souboru nebyl prokázán statisticky významný vztah mezi uţíváním ASA (neselektivní inhibitor COX) a invazivní formou onemocnění. Dlouhodobé uţívání opioidů má negativní vliv na imunitní funkce a současně ovlivňuje metabolismus ţlučových kyselin ve střevě.99 Kultivace kampylobakterů s deoxycholovou kyselinou vede ke zvýšené expresi fenotypu multirezistence k antibiotikům.78 Ve
57
studovaném souboru nebylo moţno posoudit případný vztah uţívání opioidů a invazivní formy kampylobakteriózy, protoţe opioidy dlouhodobě uţíval jen jeden pacient v souboru. U infekčních onemocnění zaţívacího traktu se běţně vyskytují transientní změny počtu leukocytů i trombocytů. Schattner publikoval roční retrospektivní studii výskytu poruch počtu krevních buněk u kampylobakteriózy – leukopenie byla pozorována celkem ve 30 %, trombopenie ve 25 % a bicytopenie v 5 % případů; vţdy se však jednalo o klinicky nezávaţné a přechodné změny.82 Ve studovaném souboru se poruchy počtu leukocytů a trombocytů vyskytovaly poměrně pravidelně a vţdy byly nekomplikované. Tyto změny v krevním obraze jsou klinicky relevantní, neboť leukopenie pod 4 × 109/l je jedním z kritérií SIRS a trombopenie můţe být hodnocena jako první projev konsumpce při rozvoji diseminované intravaskulární koagulace. Bakteriémie je při kampylobakterové infekci celkem vzácná. Španělští autoři pozorovali ve své obšírné 23leté retrospektivní analýze kampylobakterových infekcí bakteriémii s incidencí 0,06/1000,0 hospitalizací a rok; mezi hlavní predisponující faktory patřilo onemocnění jater, nádorové onemocnění, hypogamaglobulinémie, stav po orgánové transplantaci a nákaza HIV.69 Dánští autoři referují prevalenci bakteriémie 2,9/1 000 000,0 obyvatel a rok; mezi hlavní rizikové faktory patřil věk nad 80 let, alkoholismus, porucha imunitního systému, nákaza HIV a břišní operace v anamnéze.63 Kopecký popsal případ kampylobakterové sepse u deficitu podtřídy protilátek IgG.71 Relabující bakteriémii při poruše humorální imunity popsal i Ariganello.66 Izraelští autoři se zabývali výskytem invazivní formy kampylobakteriózy u dětí: tato byla častější u imunokompromitovaných a zpravidla nebyla doprovázena intestinálními příznaky. U imunokompromitovaných byl současně často pozorován rekurentní průběh onemocnění.67 Ve studovaném souboru nebyla bakteriémie zaznamenána, u většiny jedinců však nebylo provedeno hemokultivační vyšetření (v podskupině s invazivní formou onemocnění jen ve 29,2 %). V prezentované studii se potvrzuje vysoká pravěpodobnost invazivní formy onemocnění u pacientů s alespoň jedním z následujících faktorů: počet leukocytů nad 12,0 × 109/l, absolutní neutrofilie a/nebo s tělesná teplota nad 38,0 °C. Naopak hodnota C-reaktivního proteinu nebo přítomnost renální insuficience ani enterorhagie nepředstavují známky invazivní formy onemocnění. Ve studovaném souboru nebyl pozorován vztah mezi trváním příznaků onemocnění a rizikem invazivní formy.
58
Uţívání imunosupresivní terapie je ve studovaném souboru významný rizikový faktor pro rozvoj invazivní formy onemocnění. Přitom nebyly pozorovány rozdíly mezi jednotlivými typy medikamentózní imunosuprese. Ve studovaném souboru nebyla pozorována letalita. Smith a Blaser popsali 2 případy úmrtí na kampylobakterovou infekci – oba pacienti uţívali antimotilika a měli hypokalémii. Vypočítaná populační mortalita byla 2,4/100 000,0 obyvatel.107 Vzhledem k retrospektivnímu hodnocení klinických dat nebylo moţno vyhodnotit případný rozvoj autoimunitních následků kampylobakteriózy ve studovaném souboru. Ve své obsáhlé metaanalýze 14 kohortových studií odhaduje Ajene kumulovanou incidenci reaktivní artritidy na 9/1000,0 případů kampylobakteriózy.47 Během rozsáhlé epidemie intestinálních nákaz ve Finsku v roce 2007 byla pozorována reaktivní artritida u 3 % pacientů nakaţených kampylobaktery.49 Efekt prolongované terapie ciprofloxacinem na projevy reaktivní artritidy nebyl spolehlivě prokázán.108 Zautner zaznamenal výskyt protilátek proti kampylobakterům v séru u 65,0 % pacientů se syndromem Guillaina-Barrého, u 75,0 % pacientů s revmatoidní artritidou a u 40,0 % pacientů s nespecifickým střevním zánětem.92 Případ oligoartritidy s Raynaudovým fenoménem v návaznosti na kampylobakterovou infekci popsali slovenští autoři.97 Němečtí autoři zaznamenali při svém retrospektivním šetření rozvoj syndromu dráţdivého střeva u téměř 13 % pacientů, kteří prodělali kampylobakteriózu.50 Francouzští autoři se zabývali rozdíly v klinickém průběhu nákazy způsobené různými kmeny kampylobakterů.60 V prezentovaném souboru nebyly všechny kmeny kampylobakterů přesně určeny důvodu omezených moţností laboratorní diagnostiky; mezi určenými kmeny převaţoval C. jejuni. Prakticky všichni autoři se shodují ve stanovisku, ţe neinvazivní formy kampylobakteriózy nevyţadují antibiotickou léčbu – a to ani v případě enterorhagie, silných tenesmů či výrazně zvýšené hodnoty C-reaktivního proteinu.53,58,64,72,81 Pouţití antibiotické léčby rovněţ neovlivní případný rozvoj autoimunitních následků kampylobakteriózy. V klinické praxi je však často obtíţné správně indikovat empirickou antibiotickou terapii. Příčinou je nejasná diagnóza při přijetí (výsledky kultivačního vyšetření stolice na obligátně intestinální patogeny jsou dostupné v odstupu 48-72 hodin od získání biologického materiálu) a často výrazně horší klinický stav pacientů při přijetí do nemocnice neţ v odstupu po úvodní rehydratační léčbě. Indikace empirické antibiotické léčby tak nadále zůstává klíčovou otázkou v kaţdodenní praxi. Lékem volby invazivních forem kampylobakteriózy nadále zůstávají makrolidy,
59
protoţe jen zřídka indukují bodové mutace vedoucí k rozvoji rezistence. U gravidních ţen by bylo moţno pouţít spiramycin. Doba léčby by neměla překročit 7 dnů. V analyzovaném souboru byl často v úvodní léčbě pouţit co-trimoxazol, cefalosporiny III. generace a metronidazol. Cefalosporiny III. generace byly zpravidla pouţívány společně s metronidazolem v rámci empirické terapie za účelem pokrytí širokého spektra moţných patogenů. Tato léčba byla zpravidla dle mikrobiologických výsledků konvertována na makrolidy či rifaximin. U co-trimoxazolu byl popsán významný vliv na indukci bakteriální (poly-)rezistence k antibiotikům a proto by měla být vyvinuta maximální snaha o omezení jeho pouţití na indikované případy.55 Ostatní antibiotika jsou uvedena pro úplnost přehledu – amikacin a doxycyklin byly pouţity pro léčbu uroinfekce, phenoxymethylpenicilin jako profylaktická léčba kontaktu se suspektním invazivním meningokokovým onemocněním a ampicilin jako empirická léčba enteritidy suspektní listeriové etiologie u gravidní ţeny. Jistou alternativu by v tomto kontextu mohla představovat fágová terapie, nejsou však dostupné validní klinické studie.94,95
6.0. Výstupy pro praxi V klinické praxi je často obtíţné správně indikovat empirickou antibiotickou terapii. Příčinou je nejasná diagnóza při přijetí (výsledky kultivačního vyšetření stolice na obligátně intestinální patogeny jsou dostupné v odstupu 48-72 hodin od získání biologického materiálu) a často výrazně horší klinický stav pacientů při přijetí do nemocnice neţ v odstupu několika málo hodin po úvodní rehydratační léčbě. V provedené studii nebyla pozorována statisticky významná odlišnost ve studovaných klinických či laboratorních parametrech u pacientů se salmonelózou a u pacientů s kampylobakteriózou. Jediným, statisticky nepotvrzeným, parametrem nepřímo svědčícím pro moţnou salmonelovou infekci je rozvoj akutního renálního selhání (případně i s nutností akutní hemodialýzy). Letalita v obou studovaných souborech je velmi nízká. V souladu s výsledky prezentované studie si autor dovoluje navrhnout následující terapeutický algoritmus. Ošetřující lékař by při rozhodování o případné antibiotické léčbě měl vzít v úvahu kombinaci následujících faktorů: premorbidní stav pacienta (imunodeficit, přítomnost cizího tělesa v organismu, věk), jeho aktuální klinický stav (trvání onemocnění 1-3 dny, příznaky SIRS) a výsledky dalších laboratorních vyšetření (při nejasnostech hodnota prokalcitoninu v séru) na jedné straně a moţná rizika empirické antibiotické léčby na straně druhé (indukce bakteriální rezistence k antibiotikům, dlouhodobé vylučování
60
salmonel ve stolici, rozvoj kolitidy způsobené Clostridium difficile). Samotná i výrazně zvýšená hodnota C-reaktivního proteinu nepředstavuje adekvátní parametr k indikaci antibiotické léčby. Je nutné si uvědomovat dynamiku sledovaných parametrů zánětu: normální nebo jen mírně zvýšený počet leukocytů v periferní krvi po několika dnech trvání onemocnění je jevem příznivým (v obou studovaných souborech jev velmi častý); v akutní fázi onemocnění (zpravidla první den) bývá naopak často přítomna výrazná leukocytóza (reakce na stresový podnět), která se po intenzivní rehydrataci nezřídka rychle upraví do referenčního rozmezí (a to i bez antibiotické léčby). Naopak vzestup hodnot CRP lze očekávat s odstupem času nutného pro jeho syntézu, coţ je asi 16 hodin. Proto lze při absenci známek SIRS či sepse povaţovat hodnotu CRP 100-200 mg/l třetí aţ pátý den trvání onemocnění za poměrně příznivý nález. V případě pochybností o indikaci empirické antibiotické léčby lze v odstupu 8-12 hodin opětovně vyšetřit krevní obraz se zaměřením na počet leukocytů, renální parametry a CRP a dle jejich dynamiky se rozhodnout. Zvláště u imunitně oslabených jedinců by měla být preferenčně pouţita antibiotika s intracelulárním mechanismem účinku.
7.0. Závěry 1. Ve studovaném období byly vytvořeny velikostně a demograficky velmi podobné soubory, které se mírně lišily pouze mediánem věku (70 let u salmonelóz, 55 let u kampylobakterióz). Nebyl pozorován statisticky významný rozdíl mezi průběhem onemocnění u ţen a u muţů. 2. K rozlišení mezi invazivní a neinvazivní formou onemocnění bylo ve studovaném vzorku velmi omezeně uţito hemokultivační vyšetření a omezeně i vyšetření hodnoty prokalcitoninu v séru. Základním kritériem pro zařazení do skupiny invazivního onemocnění se stala klasifikace SIRS dle platné definice. V souboru salmonelóz se invazivní forma onemocnění vyskytovala poněkud častěji neţ v souboru kampylobakterióz (22,4 % versus 15 %). Průměrná doba hospitalizace byla poněkud delší u pacientů se salmonelózou (8,6 dnů při invazivní formě a 9 dnů při neinvazivní formě nemoci) neţ u kampylobakterióz (5,9 dnů versus 4,8 dnů). 3. S výskytem invazivní formy infekce nezávisle na etiologii (salmonelóza nebo kampylobakterióza) statisticky významně koreloval věk pod 70 let; nepřítomnost arteriální hypertenze a dále samostatně tělesná teplota nad 38,0 °C a počet leukocytů v periferní krvi nad 12 × 109/l. V podskupině salmonelóz byly dále zjištěny další
61
rizikové faktory pro invazivní formu onemocnění: neuţívání kyseliny acetylosalicylové; uţívání opioidů; trvání onemocnění méně neţ 3 dny a hodnota kreatininu v séru větší neţ 250 μmol/l. V podskupině kampylobakterióz korelovalo s výskytem invazivní formy onemocnění navíc uţívání imunosupresiv. 4. Ve skupině salmonelóz se akutní renální insuficience vyskytla ve 30,6 % případů invazivního onemocnění a ve 12 % případů neinvazivního onemocnění. U invazivní formy kampylobakteriózy se akutní renální insuficience nevyskytla vůbec, při neinvazivním průběhu pak ve 3,7 %. Statisticky nebyl tento rozdíl ve studovaných podskupinách významný. V ostatních studovaných parametrech se podskupiny zásadně nelišily. 5. Antibiotiky bylo léčeno 97,2 % pacientů s invazivní formou salmonelózy (v 66,7 % těchto případů byla pouţita kombinovaná antibiotická terapie) a 92,8 % pacientů s neinvazivní formou onemocnění (kombinovaná léčba ve 30,4 %). V podskupině kampylobakterióz byla antibiotická léčba pouţita ve 100 % případů invazivního onemocnění (v 75 % kombinovaná terapie) a v 96,3 % případů neinvazivní formy nemoci (v 57,3 % kombinovaná terapie). Indikace empirické antibiotické léčby v podskupinách neinvazivních forem onemocnění se zpravidla opírala pouze o zvýšenou hodnotu C-reaktivního proteinu v séru (např. počet leukocytů v referenčním rozmezí při přijetí do nemocnice byl zaznamenán ve 44,4 % pacientů s invazivní salmonelovou infekcí a u 79,2 % pacientů s neinvazivní formou infekce a v 16,7 % invazivních forem kampylobakterióz a 57,4 % neinvazivních kampylobakterióz). Z průměrné doby antibiotické léčby vyplývá, ţe jiţ jednou zahájená antibiotická léčba u neinvazivních forem onemocnění nebyla v souladu s literaturou adekvátně deeskalována. Ve značném procentu byla pouţita kombinovaná antibiotická léčba (zpravidla sekvenční). Příčinou je opoţděné získání výsledků mikrobiologických kultivačních metod (zpravidla 48 hodin a déle). Pouze u malého procenta celého souboru nebyla antibiotická terapie pouţita a proto jsou zkušenosti s přirozeným průběhem neinvazivních forem těchto infekcí (bez pouţití antibiotik) omezené. 6. Na základě výše uvedených faktů je třeba kriticky přehodnotit dosavadní přístup k indikaci empirické antibiotické léčby, která je v klinické praxi velmi často značně obtíţná (zpravidla výrazně horší klinický stav při přijetí do nemocnice neţ v odstupu několika hodin po úvodní rehydratační léčbě). Před zahájením empirické antibiotické léčby je třeba zváţit individuální rizika invazivní formy onemocnění: premorbidní
62
faktory (stav imunitního systému, přítomnost cizorodého tělesa v organismu), epidemiologické faktory (pobyt v zahraničí, kontakt se zvířaty apod.) a dále celkový klinický stav (tachykardie, tachypnoe, febrilie) a základní ukazatele zánětu (počet leukocytů v periferní krvi a hodnota C-reaktivního proteinu). Současně je třeba zváţit časový průběh onemocnění (trvání nemoci méně neţ 3 dny při splnění kritérií SIRS je velmi pravděpodobně spjato s invazivní formou nemoci), čas nezbytný pro syntézu CRP (16 hodin) a často vysokou reaktivní leukocytózu v úvodní fázi onemocnění, která se nezřídka upraví do referečního rozmezí po odeznění stresového stimulu (po rehydrataci). S výskytem invazivní formy onemocnění dobře koreluje splnění kritérií klasifikace SIRS, proto by měl klinik tuto klasifikaci při empirické indikaci antibiotické léčby zohlednit. Je naprosto zásadní, ţe samotná (i výrazně zvýšená) hodnota C-reaktivního proteinu nepředstavuje v této volbě adekvátní indikační parametr. V případě nejasné indikace antibiotik je z epidemiologického hlediska na individuální i populační úrovni vhodnější přehodnotit klinický stav a základní ukazatele zánětu v odstupu 8-16 hodin od přijetí pacienta do nemocnice a dle vývoje se rozhodnout. Při statistickém zpracování získaných dat byly potvrzeny následující hypotézy: 1) trvání onemocnění do 3 dnů je spjato s vyšším rizikem septického průběhu 2) u muţů se vyskytuje septický stav stejně často jako u ţen 3) pacienti uţívající imunosupresiva mají vyšší riziko septického průběhu v případě kampylobakteriózy 4) kuřáci nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu 5) pacienti s projevy aterosklerózy (ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda v minulosti) nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu 6) diabetici nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu 7) pacienti s chronickou renální insuficiencí nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu 8) pacienti s chronickým srdečním selháváním nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu 9) pacienti dlouhodobě uţívající opioidy mají vyšší riziko septického průběhu (v podskupině salmonelóz) 10) pacienti s projevy malnutrice nemají vyšší riziko septického průběhu
63
11) pacienti s onkologickým onemocněním v anamnéze nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu 12) počet leukocytů v krvi nad 12 × 109/l první den onemocnění je spjat s vyšším rizikem septického průběhu 13) tělesná teplota nad 38 °C první den onemocnění souvisí s vyšším rizikem septického průběhu 14) projevy syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) při přijetí korelují se septickým průběhem onemocnění 15) mírná trombocytopenie (nad 100 × 109/l) nesouvisí se septickým průběhem 16) pacienti uţívající dlouhodobě inhibitory protonové pumpy (proton pump inhibitors, PPI) nemají vyšší pravděpodobnost septického průběhu
64
8.0. Literatura 1. Bardoň J, Kolář M, Čekanová L, et al. Prevalence of Campylobacter jejuni and its Resistance to Antibiotics in Poultry in the Czech Republic. Zoonoses and Public Health. 2009;56:111-116. 2. Bardoň J, Ondrušková J, Oslíková M, et al. Zoonotický potenciál syrového kravského mléka v ČR. Klin Mikrobiol Inf Lek. 2012;18(2):32-37. 3. Lexová P, Beneš Č, Částková J, et al. Výskyt infekčních onemocnění přenášených potravinami a vodou v ČR – rok 2012 a trendy nemocnosti. Zprávy Centra epidemiologie a mikrobiologie. 2013;22(7):233-239. 4. Státní zdravotní ústav. Vybrané infekční nemoci v ČR v letech 2004-2013 – absolutně. http://www.szu.cz/publikace/data/vybrane-infekcni-nemoci-v-cr-v-letech-2004-2014absolutne. Accessed Nov 11th, 2013. 5. Myšková P, Karpíšková R, Dědičová D. Epidemické případy salmonelóz v České republice v roce 2012. Epidemiol Mikrobiol Imunol. 2013;62(2):59-63. 6. Ţemličková H, Dědičová D, Jakubů V et al. Antibiotická rezistence u netyfových sérovarů Salmonella spp. v České republice. Epidemiol Mikrobiol Imunol. 2013;62(2):43-49. 7. Chen PL, Lee HC, Lee NY, et al. Non-typhoidal Salmonella bacteraemia in elderly patients: an increased risk for endovascular infections, osteomyelitis and mortality. Epidemiol Infect. 2012;140(11):2037-2044. 8. Epps SV, Harvey RB, Hume ME, Phillips TD, Anderson RC, Nisbet DJ. Foodborne campylobacter: infections, metabolism, pathogenesis and reservoirs. Int J Environ Res Public Health. 2013;10(12):6292-6304. 9. Feasey NA, Dougan G, Kingsley RA, Heyderman RS, Gordon MA. Invasive nontyphoidal salmonella disease: an emerging and neglected tropical disease in Africa. Lancet. 2012;379(9835):2489-2499. 10. Gordon MA. Invasive nontyphoidal Salmonella disease: epidemiology, pathogenesis and diagnosis. Curr Opin Infect Dis. 2011;24(5):484-489. 11. Mather AE, Reid SW, Maskell DJ, et al. Distinguishable epidemics of multidrug-resistant Salmonella Typhimurium DT104 in different hosts. Science. 2013;341(6153):1514-1517. 12. Okoro CK, Kingsley RA, Connor TR, et al. Intracontinental spread of human invasive Salmonella Typhimurium pathovariants in sub-Saharan Africa. Nat Genet. 2012;44(11):1215-1221.
65
13. Hsu RB, Tsay YG, Chen RJ, Chu SH. Risk factors for primary bacteremia and endovascular infection in patients without acquired immunodeficiency syndrome who have nontyphoid salmonellosis. Clin Infect Dis. 2003;36(7):829-834. 14. Laupland KB, Schønheyder HC, Kennedy KJ, et al. Salmonella enterica bacteraemia: a multi-national population-based cohort study. BMC Infect Dis. 2010;10:95. doi: 10.1186/1471-2334-10-95. 15. Li CW, Chen PL, Lee NY, et al. Non-typhoidal Salmonella bacteremia among adults: an adverse prognosis in patients with malignancy. J Microbiol Immunol Infect. 2012;45(5):343349. 16. Parry CM, Thomas S, Aspinall EJ, et al. A retrospective study of secondary bacteraemia in hospitalised adults with community acquired non-typhoidal Salmonella gastroenteritis. BMC Infect Dis. 2013;13:107. doi: 10.1186/1471-2334-13-107. 17. Onwuezobe IA, Oshun PO, Odigwe CC. Antimicrobials for treating symptomatic nontyphoidal Salmonella infection. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD001167. doi: 10.1002/14651858.CD001167.pub2. 18. Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB, et al. Multidrug-resistant, extensively drugresistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Inf. 2011;18(3):268-281. 19. Center for Disease Control and Prevention. National antimicrobial resistance monitoring system for enteric bacteria. 2012 NARMS annual human isolates report. NARMS. 2012:1-88. http://www.cdc.gov/narms/pdf/2011-annual-report-narms-508c.pdf. Accessed Dec14th, 2013. 20. European Center for Disease Control and Prevention. Annual epidemiological report reporting on 2011 surveillance data and 2012 epidemic intelligence data. ECDC. 2013;1-260. http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-inzoonotic-and-indicator-bacteria-summary-report-2012.pdf. 21. Akwar HT, Poppe C, Wilson J, et al. Associations of antimicrobial uses with antimicrobial resistance of fecal Escherichia coli from pigs on 47 farrow-to-finish farms in Ontario and British Columbia. Can J Vet Res. 2008;72(2):202-210. 22. Botti V, Navillod FV, Domenis L, et al. Salmonella spp. and antibiotic-resistant strains in wild mammals and birds in north-western Italy from 2002 to 2010. Vet Ital. 2013;49(2):195202.
66
23. Elhadi N, Aljindan R, Aljeldah M. Prevalence of nontyphoidal Salmonella serogroups and their antimicrobial resistance patterns in a university teaching hospital in Eastern Province of Saudi Arabia. Infect Drug Resist. 2013;6:199-205. 24. Martins A, Hunyadi A, Amaral L. Mechanisms of resistance in bacteria: an evolutionary approach. Open Microbiol J. 2013;7:53-58. 25. Paytubi S, Aznar S, Madrid C, et al. A novel role for antibiotic resistance plasmids in facilitating Salmonella adaptation to non-host environments. Environ Microbiol. 2013;16(4):950-962. 26. Romero D, Traxler MF, López D, Kolter R. Antibiotics as signal molecules. Chem Rev. 2011;111(9):5492-5505. 27. Vega NM, Allison KR, Samuels AN, Klempner MS, Collins JJ. Salmonella typhimurium intercepts Escherichia coli signaling to enhance antibiotic tolerance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(35):14420-14425. 28. Velhner M, Kozoderović G, Grego E, et al. Clonal Spread of Salmonella enterica Serovar Infantis in Serbia: Acquisition of Mutations in the Topoisomerase Genes gyrA and parC Leads to Increased Resistance to Fluoroquinolones. Zoonoses Public Health. 2013;61(5):364-370. 29. Woodford N, Wareham DW, Guerra B, Teale C. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae and non-Enterobacteriaceae from animals and the environment: an emerging public health risk of our own making? J Antimicrob Chemother. 2014;69(2):287291. 30. Ahmer BM, Gunn JS. Interaction of Salmonella spp. with the Intestinal Microbiota. Front Microbiol. 2011;2(101):1-9. 31. Kocianová H, Litvová S, Štefkovičová M et al. Exotickí domáci miláčikovia jako potenciálny zdroj salmonel. Epidemiol Mikrobiol Imunol. 2010;59(1):9-12. 32. Sánchez-Vargas FM, Abu-El-Haija MA, Gómez-Duarte OG. Salmonella infections: an update on epidemiology, management, and prevention. Travel Med Infect Dis. 2011;9(6):263-277. 33. Hernández SB, Cota I, Ducret A, Aussel L, Casadesús J. Adaptation and preadaptation of Salmonella enterica to Bile. PLoS Genet. 2012;8(1):e1002459. doi:10.1371/journal.pgen.1002459.
67
34. Humphreys D, Hume PJ, Koronakis V. The Salmonella effector SptP dephosphorylates host AAA+ ATPase VCP to promote development of its intracellular replicative niche. Cell Host Microbe. 2009;5(3):225-233. 35. Velge P, Wiedemann A, Rosselin M, et al. Multiplicity of Salmonella entry mechanisms, a new paradigm for Salmonella pathogenesis. Microbiologyopen. 2012;1(3):243-258. 36. Geddes K, Rubino S, Streutker C, et al. Nod1 and Nod2 regulation of inflammation in the Salmonella colitis model. Infect Immun. 2010;78(12):5107-5115. 37. Patel JC, Rossanese OW, Galán JE. The functional interface between Salmonella and its host cell: opportunities for therapeutic intervention. Trends Pharmacol Sci. 2005;26(11):564570. 38. Radtke AL, Delbridge LM, Balachandran S, Barber GN, O‘Riordan MX. TBK1 protects vacuolar integrity during intracellular bacterial infection. PLoS Pathog. 2007;3(3):e29. 39. Yu LC, Wang JT, Wei SC, Ni YH. Host-microbial interactions and regulation of intestinal epithelial barrier function: From physiology to pathology. World J Gastrointest Pathophysiol. 2012;3(1):27-43. 40. McGhie EJ, Brawn LC, Hume PJ, Humphreys D, Koronakis V. Salmonella takes control: effector-driven manipulation of the host. Curr Opin Microbiol. 2009;12(1):117-124. 41. Haiko J, Suomalainen M, Ojala T, Lähteenmäki K, Korhonen TK. Invited review: Breaking barriers—attack on innate immune defences by omptin surface proteases of enterobacterial pathogens. Innate Immun. 2009;15(2):67-80. 42. Rosenstiel P, Sina C, End C, et al. Regulation of DMBT1 via NOD2 and TLR4 in intestinal epithelial cells modulates bacterial recognition and invasion. J Immunol. 2007;178(12):8203-8211. 443. Selleri S, Palazzo M, Deola S, et al. Induction of pro-inflammatory programs in enteroendocrine cells by the Toll-like receptor agonists flagellin and bacterial LPS. Int Immunol. 2008;20(8):961-970. 44. Song DH, Lee JO. Sensing of microbial molecular patterns by Toll-like receptors. Immunol Rev. 2012;250(1):216-229. 45. van Ampting MT, Schonewille AJ, Vink C, Brummer RJ, van der Meer R, BoveeOudenhoven IM. Intestinal barrier function in response to abundant or depleted mucosal glutathione in Salmonella-infected rats. BMC Physiol. 2009;9:6. doi:10.1186/1472-6793-9-6.
68
46. Weinberger M, Andorn N, Agmon V, Cohen D, Shohat T, Pitlik SD. Blood invasiveness of Salmonella enterica as a function of age and serotype. Epidemiol Infect. 2004;132(6):1023-1028. 47. Ajene AN, Fischer Walker CL, Black RE. Enteric pathogens and reactive arthritis: a systematic review of Campylobacter, salmonella and Shigella-associated reactive arthritis. J Health Popul Nutr. 2013;31(3):299-307. 48. Leirisalo-Repo M, Helenius P, Hannu T, et al. Long-term prognosis of reactive salmonella arthritis. Ann Rheum Dis. 1997;56(9):516-520. 49. Uotila TM, Antonen JA, Paakkala AS, Mustonen JT, Korpela MM, Group PWOS. Outcome of reactive arthritis after an extensive Finnish waterborne gastroenteritis outbreak: a 1-year prospective follow-up study. Clin Rheumatol. 2013;32(8):1139-1145. 50. Schwille-Kiuntke J, Enck P, Zendler C, et al. Postinfectious irritable bowel syndrome: follow-up of a patient cohort of confirmed cases of bacterial infection with Salmonella or Campylobacter. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(11):e479-488. 51. Kim M, Kim S, Park B et al. Core Lipopolysaccharide-specific phage SSU5 as an auxiliary component of a phage cocktail for Salmonella biocontrol. Appl Environ Microbiol. 2014;80(3):1026-1034. 52. Sharma M. Lytic bacteriophages: Potential interventions against enteric bacterial pathogens on produce. Bacteriophage. 2013;1(3):2:e25518. 53. Kotalová R. Léčba akutních gastroenteritid. Postgrad Med. 2010;12(suppl. 2):6-15. 54. Matheson N, Kingsley RA, Sturgess K, et al. Ten years experience of Salmonella infections in Cambridge, UK. J Infect. 2010;60(1):21-25. 55. van der Veen EL, Schilder AG, Timmers TK, et al. Effect of long-term trimethoprim/sulfamethoxazole treatment on resistance and integron prevalence in the intestinal flora: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in children. J Antimicrob Chemother. 2009;63(5):1011-1016. 56. Bardoň J., Kolář M, Karpíšková R, et al. Prevalence of thermotolerant Campylobacter spp. in broilers at retail in the Czech Republic and their antibiotic resistance. Food Control. 2011;22:328-332. 57. Schielke A, Rosner BM, Stark K. Epidemiology of campylobacteriosis in Germany insights from 10 years of surveillance. BMC Infect Dis. 2014;14(1):30. doi: 10.1186/14712334-14-30.
69
58. Wagenaar JA, French NP, Havelaar AH. Preventing Campylobacter at the source: why is it so difficult? Clin Infect Dis. 2013;57(11):1600-1606. 59. Whiley H, van den Akker B, Giglio S, Bentham R. The role of environmental reservoirs in human campylobacteriosis. Int J Environ Res Public Health. 2013;10(11):5886-5907. 60. Bessède E, Lehours P, Labadi L, et al. Comparison of characteristics of patients infected by Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, and Campylobacter fetus. J Clin Microbiol. 2014;52(1):328-330. 61. Désidéri-Vaillant C, Guichon JM, Noyer V, et al. Campylobacter fetus endocarditis: a case report. Ann Biol Clin (Paris). 2013;71(4):465-467. 62. Gazaigne L, Legrand P, Renaud B, et al. Campylobacter fetus bloodstream infection: risk factors and clinical features. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27(3):185-189. 63. Nielsen H, Hansen KK, Gradel KO, et al. Bacteraemia as a result of Campylobacter species: a population-based study of epidemiology and clinical risk factors. Clin Microbiol Infect. 2010;16(1):57-61. 64. Patrick ME, Gilbert MJ, Blaser MJ, Tauxe RV, Wagenaar JA, Fitzgerald C. Human infections with new subspecies of Campylobacter fetus. Emerg Infect Dis. 2013;19(10):16781680. 65. Virtová S, Táborská J, Valchová M, et al. Salmonelózy a kampylobakteriózy u dospělých. Prakt lék. 1998;78(6):295-298. 66. Ariganello P, Angelino G, Scarselli A, et al. Relapsing Campylobacter jejuni Systemic Infections in a Child with X-Linked Agammaglobulinemia. Case Rep Pediatr. 2013;2013:735108. doi: 10.1155/2013/735108. 67. Ben-Shimol S, Carmi A, Greenberg D. Demographic and clinical characteristics of Campylobacter bacteremia in children with and without predisposing factors. Pediatr Infect Dis J. 2013;32(11):e414-8. doi: 10.1097/INF.0b013e31829baae0. 68. Feodoroff B, de Haan CP, Ellström P, Sarna S, Hänninen ML, Rautelin H. Clonal distribution and virulence of Campylobacter jejuni isolates in blood. Emerg Infect Dis. 2013;19(10):1653-1655. 69. Fernández-Cruz A, Muñoz P, Mohedano R, et al. Campylobacter bacteremia: clinical characteristics, incidence, and outcome over 23 years. Medicine (Baltimore). 2010;89(5):319-330. 70. Jeţek P, Petráš P, Švec P, et al. Fatální septikémie u člověka vyvolaná Campylobacter fetus subsp. fetus. Zprávy Centra epidemiologie a mikrobiologie 2012;21(4):144-148.
70
71. Kopecký O, Horáček J, Černá Pařízková R, et al. Campylobacter sepsis with multiple organ failure in IgG subclass deficiency. Folia microbiologica. 2006;51(6):604-608. 72. Horn BJ, Lake RJ. Incubation period for campylobacteriosis and its importance in the estimation of incidence related to travel. Euro Surveill. 2013;18(40). pii:20602. 73. Iovine NM. Resistance mechanisms in Campylobacter jejuni. Virulence. 2013;4(3):230240. 74. On SL. Taxonomy of Campylobacter, Arcobacter, Helicobacter and related bacteria: current status, future prospects and immediate concerns. Symp Ser Soc Appl Microbiol. 2001;30:1S-15S. 75. Naughton JA, Mariño K, Dolan B, et al. Divergent mechanisms of interaction of Helicobacter pylori and Campylobacter jejuni with mucus and mucins. Infect Immun. 2013;81(8):2838-2850. 76. Iwata T, Chiku K, Amano K, et al. Effects of lipooligosaccharide inner core truncation on bile resistance and chick colonization by Campylobacter jejuni. PLoS One. 2013;8(2):e56900. doi: 10.1371/journal.pone.0056900. 77. Maue AC, Mohawk KL, Giles DK, et al. The polysaccharide capsule of Campylobacter jejuni modulates the host immune response. Infect Immun. 2013;81(3):665-672. 78. Malik-Kale P, Parker CT, Konkel ME. Culture of Campylobacter jejuni with sodium deoxycholate induces virulence gene expression. J Bacteriol. 2008;190(7):2286-2297. 79. Masanta WO, Heimesaat MM, Bereswill S, et al. Modification of intestinal microbiota and its consequences for innate immune response in the pathogenesis of campylobacteriosis. Clin Dev Immunol. 2013;2013:526860. doi: 10.1155/2013/526860. 80. Randall LP, Ridley AM, Cooles SW, et al. Prevalence of multiple antibiotic resistance in 443 Campylobacter spp. isolated from humans and animals. J Antimicrob Chemoth. 2003;52:507–510. 81. Wieczorek K, Osek J. Antimicrobial resistance mechanisms among Campylobacter. Biomed Res Int. 2013;2013:340605. doi: 10.1155/2013/340605. 82. Gaudreau C, Helferty M, Sylvestre JL, et al. Campylobacter coli outbreak in men who have sex with men, Quebec, Canada, 2010-2011. Emerg Infect Dis. 2013;19(5):764-767. 83. Brophy S, Jones KH, Rahman M, et al. Incidence of Campylobacter and Salmonella infections following first prescription for PPI: A cohort study using routine data. Am J Gastroenterol. 2013;108:1094–1100.
71
84. Reimer C. Safety of long-term PPI therapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013;27(3):443-454. 85. Backert S, Boehm M, Wessler S, Tegtmeyer N. Transmigration route of Campylobacter jejuni across polarized intestinal epithelial cells: paracellular, transcellular or both? Cell Commun Signal. 2013;11:72. doi: 10.1186/1478-811X-11-72. 86. Bouwman LI, Niewold P, van Putten JP. Basolateral invasion and trafficking of Campylobacter jejuni in polarized epithelial cells. PLoS One. 2013;8(1):e54759. doi: 10.1371/journal.pone.0054759. 87. Táborská J, Kobesová A. Kampylobakteriózy u hospitalizovaných dětí do tří let věku. Prakt lék. 1997;77(10):485-88. 88. Fischer J, Mackay B, Wakeman C. Caecal perforation in the absence of toxic dilatation in Campylobacter colitis. ANZ J Surg. 2013;83(7-8):583-584. 89. Hadano Y, Iwata H. An unusual cause of spontaneous bacterial peritonitis due to Campylobacter fetus with alcoholic liver cirrhosis. BMJ Case Rep. 2013;2013.pii: bcr2012008406. doi: 10.1136/bcr-2012-008406. 90. Ma TK, Lee KP, Chow KM, et al. Campylobacter peritonitis complicating peritoneal dialysis: a review of 12 consecutive cases. Perit Dial Int. 2013;33(2):189-194. 91. Schattner A. Campylobacter jejuni and cytopenias. Am J Med. 2013;126(11):1020-1021. 92. Zautner AE, Johann C, Strubel A, et al. Seroprevalence of campylobacteriosis and relevant post-infectious sequelae. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;33(6):1019-1027. 93. Piesecká L´, Votrubová A, Líšková A, et al. Kampylobakterová infekcia komplikovaná oligoartritídou a Raynaudovým fenoménom Postgrad Med. 2010;12(8):915-917. 94. Fischer S, Kittler S, Klein G, Glünder G. Impact of a single phage and a phage cocktail application in broilers on reduction of Campylobacter jejuni and development of resistance. PLoS One. 2013;8(10):e78543. doi: 10.1371/journal.pone.0078543. 95. Janeţ N, Loc-Carrillo C. Use of phages to control Campylobacter spp. J Microbiol Methods. 2013;95(1):68-75. 96. Černý Z, Nezval J, Latová Z et al. Salmoneloza u dospělých. Výskyt a klinické projevy na Klinice infekčních chorob v Brně v letech 1970-1975. Čas Lek Čes. 1977;116(12):373377. 97. Poracká L´, Kmeťová M, Schréter I et al. Niektoré klinické hľadiská pri vybraných bakteriálnych črevných nákazách. Časť 3. Retrospektívny pohľad na salmonelózu. Slov Lek. 2000;10(24):202-205.
72
98. Šrámová H, Karpíšková R, Beneš Č. Salmonelózy v České republice v letech 1989-1998. Epidemiol, mikrobiol, imunol. 2000;49(1):34-38. 99. Feng P, Rahim RT, Cowan A, et al. Effects of mu, kappa or delta opioids administered by pellet or pump on oral Salmonella infection and gastrointestinal transit. Eur J Pharmacol. 2006;534(1-3):250-257. 100. Bertelsen LS, Paesold G, Eckmann L et al. Salmonella infection induces a hypersecretory phenotype in human intestinal xenografts by inducing cyclooxygenase 2. Infect Immunol. 2003;71(4):2102-2109. 101. Osterberg J, Ljungdahl M, Haglund U. Influence of cyclooxygenase inhibitors on gut immune cell distribution and apoptosis rate in experimental sepsis. Shock. 2006;25(2):147154. 102. O‘Regan E, Quinn T, Pagès JM, McCusker M, Piddock L, Fanning S. Multiple regulatory pathways associated with high-level ciprofloxacin and multidrug resistance in Salmonella enterica serovar enteritidis: involvement of RamA and other global regulators. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1080-1087. 103. Bowman CC, Bost KL. Cyclooxygenase-2-mediated prostaglandin E2 production in mesenteric lymph nodes and in cultured macrophages and dendritic cells after infection with Salmonella. J Immunol. 2004;172(4):2469-2475. 104. Garg AX, Moist L, Matsell D, et al. Risk of hypertension and reduced kidney function after acute gastroenteritis from bacteria-contaminated drinking water. CMAJ. 2005;73(3):261-268. 105. Zhangqi S, Xiao-Ying P, Qijing Z. Salicylate functions as an efflux pump inducer and promotes the emergence of fluoroquinolone-resistant Campylobacter jejuni mutants. Appl Environ Microbiol. 2011;77(20):7128–7133. 106. Shen Z, Pu X-Y, Zhang Q. Salicylate functions as an efflux pump inducer and promotes the emergence of fluoroquinolone-resistant Campylobacter jejuni mutants. Appl Environ Microbiol. 2011;77(20):7128–7133. 107. Smith GS, Blaser MJ. Fatalities associated with Campylobacter jejuni infections. JAMA. 1985;253(19):2873-2875. 108. Yli-Kerttula T, Luukkainen R, Yli-Kerttula U, et al. Effect of a three month course of ciprofloxacin on the late prognosis of reactive arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62(9):880-884.
73
9.0. Seznam zkratek AIDP – acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (akutní zánětlivá demyelinizující polyneuropatie) AMAN – akutní motorická axonální neuropatie AMSAN – akutní motoricko-senzorická axonální neuropatie ASA – acetylosalicylic acid (kyselina acetylosalicylová) ATP – adenosintriphosphate (adenosintrifosfát) CCV – Campylobacter containing vacuoles (vakuoly obsahující kampylobaktery) CDC – Center for Disease Control and Prevention (Centrum pro kontrolu a prevenci infekcí) Cia – Campylobacter invasion antigens (invazní antigeny kampylobakterů) COX - cyklooxygenáza CVID – common variable immunodeficiency (běţný variabilní imunodeficit) ESBL – extended spectrum beta-lactamases (betalaktamázy s rozšířeným spektrem) GBS – Guillain-Barré syndrome (syndrom Guillaina-Barrého) HIV – human immunodeficiency virus (lidský virus imunitní nedostatečnosti) IgA – imunoglobuliny třídy A IgG – imunoglobuliny třídy G KICH – Klinika infekčních chorob LOS - lipooligosacharid MAPK – mithogen activation protein kinase (mitogeny aktivovaná proteinkináza) MDR – multidrug resistance (mnohonásobná rezistence) MFS – Miller Fisher syndrome (syndrom Miller Fisherův) mRNA – messenger-ribonukleová kyselina NFκ-B – nukleární faktor kappa-B NOD – nucleotide-oligomerization domain NOD/CARD - nucleotide-oligomerization domain-like/caspase activation and recruitment domain NTS – netyfové sérovary salmonel PGE2 – prostaglandin E2 PPI – proton pump inhibitor (inhibitor protonové pumpy) PRR – pathogen recognition receptor (receptor rozpoznávající patogeny) ReA – reaktivní artritida SCV – Salmonella-containing vacuole (vakuoly obsahující salmonely)
74
SIRS – systemic inflammatory response syndrome (syndrom systémové zánětlivé odpovědi) SopE – Salmonella-outer protein E (protein E zevní membrány salmonel) SPI – Salmonella pathogenicity island (ostrůvek patogenity salmonel) SptP – Salmonella protein thyrosine phosphatase (proteinová tyrozinfosfatáza salmonel) T3SS – sekreční systém III. typu TLR – toll-like receptor TNF-α – tumor necrosis factor-α (faktor nádorové nekrózy alfa)
75
10.0. Seznam tabulek Tabulka 1.0. Přehled základních mechanismů patogeneze salmonelové sepse Tabulka 2.1. Počty pacientů léčených se salmonelózou na Klinice infekčních chorob FN Brno Tabulka 2.2. Salmonelózy: Základní charakteristiky analyzovaného souboru Tabulka 2.3. Salmonelózy: Porovnání anamnézy pacientů dle formy onemocnění – potenciální prediktory výskytu invazivní formy onemocnění Tabulka 2.4. Salmonelózy: Porovnání charakteristik na počátku hospitalizace - spojitá škála Tabulka 2.5. Salmonelózy: Porovnání charakteristik na počátku hospitalizace - kategoriální Tabulka 2.6. Salmonelózy: Porovnání odds ratii neadjustovaných a adjustovaných na věk pacientů Tabulka 2.7. Salmonelózy: Porovnání odds ratii neadjustovaných a adjustovaných na věk pacientů Tabulka 3.1.: Počty pacientů léčených s kampylobakteriózou na Klinice infekčních chorob FN Brno Tabulka 3.2. Kampylobakteriózy: Základní charakteristiky studovaného souboru Tabulka 3.3. Kampylobakteriózy: Potenciální prediktory výskytu invazivní formy onemocnění dle anamnézy. Tabulka 3.4. Kampylobakteriózy: Porovnání charakteristik na počátku hospitalizace – spojitá škála Tabulka 3.5. Kampylobakteriózy: Porovnání charakteristik na počátku hospitalizace – kategoriální Tabulka 3.6. Kampylobakteriózy: Porovnání odds ratii neadjustovaných a adjustovaných na věk pacientů Tabulka 3.7. Kampylobakteriózy: Porovnání odds ratii neadjustovaných a adjustovaných na věk pacientů Tabulka 4.1. Salmonelózy a kampylobakteriózy: Základní charakteristiky analyzovaného souboru Tabulka 4.2. Salmonelózy a kampylobakteriózy: Porovnání anamnézy pacientů dle formy onemocnění - potenciální prediktory výskytu invazivní formy onemocnění
76
Tabulka 4.3. Salmonelózy a kampylobakteriózy: Porovnání charakteristik na počátku hospitalizace dle formy onemocnění Tabulka 4.4. Salmonelózy a kampylobakteriózy: Porovnání odds ratii neadjustovaných a adjustovaných na věk pacientů - anamnéza Tabulka 4.5. Salmonelózy a kampylobakteriózy: Porovnání odds ratii neadjustovaných a adjustovaných na věk pacientů - charakteristiky při počátku hospitalizace Schéma č. 1: Patogeneze salmonelové sepse v jednotlivých krocích
77
11.0. Seznam odborných publikací autora 1. Polák P, Freibergerová M, Juránková J, Kocourková H, Mikešová L, Svačinka R, Husa P. První zkušenosti s fekální bakterioterapií v léčbě relabující pseudomembranózní kolitidy způsobené Clostridium difficile. Klin Mikrobiol Inf Lék. 2011;17(6):214-217. 2. Polák P, Juránková J, Husa P. Struktura a funkce intestinální epiteliální bariéry. Gastroenterol Hepatol. 2013;67(6):494-497. 3. Polák P, Juránková J, Husa P. Patofyziologie a patogeneze salmonelové sepse. Klin Mikrobiol Inf Lék. 2014;20(1):11-14. 4. Polák P, Juránková J, Husa P. Kampylobakterióza. Klin Mikrobiol Inf Lék. 2014;20(2):50-54. 5. Polák P, Vrba M, Bortlíček Z, Juránková J, Freibergerová M, Husa P, et al. Infekce způsobené netyfovými sérovary salmonel na Klinice infekčních chorob Fakultní nemocnice Brno v letech 2011-2013: retrospektivní studie. Epidemiol Mikrobiol Imunol; 2014 – přijato redakcí k publikaci.
78
Souhrn poznatků dizertační práce V České republice panuje v současnosti relativně příznivá epidemiologická situace. Správná indikace antibiotické léčby u onemocnění způsobených netyfovými sérovary salmonel a kampylobakterů je z důvodu prodlevy způsobené mikrobiologickou diagnostikou v klinické praxi značně obtíţná. Ošetřující lékař by měl vzít v potaz základní charakteristiky pacienta (věk, komorbidity, přítomnost cizorodého materiálu, stav imunitního systému) a klinický stav se zaměřením na kritéria syndromu systémové zánětlivé odpovědi. Samotná hodnota Creaktivního proteinu nepředstavuje adekvátní parametr pro indikaci empirické antibiotické léčby a to ani v případě, ţe je značně zvýšená. V případě pochybností a při absenci rizikových faktorů pro invazivní formu onemocnění (věk, porušená funkce imunitního systému, syndrom systémové zánětlivé odpovědi) je vhodné zahájit pouze intenzivní parenterální rehydrataci a v odstupu několika hodin provést kontrolu klinického stavu a parametrů zánětu. Jakákoli neuváţená preskribce antibiotika představuje pro pacienta (a posléze pro celou populaci) rovněţ značnou zátěţ a rizika vyplývající z dysmikrobie a indukce bakteriální rezistence k antibiotikům. Je pravděpodobné, ţe s měnící se epidemiologickou situací bude nutno v budoucnu průběţně upravovat i tento terapeutický přístup. Polák P, Vrba M, Bortlíček Z, Juránková J, Freibergerová M, Husa P, et al. Infekce způsobené netyfovými sérovary salmonel na Klinice infekčních chorob Fakultní nemocnice Brno v letech 2011-2013: retrospektivní studie. Epidemiol Mikrobiol Imunol; 2014 – přijato redakcí k publikaci.
Jméno a podpis studenta
Jméno a podpis školitele
79